7.1
     
Efecto de Otros Medicamentos en ZYKADIA

Inhibidores Fuertes de CYP3A

Un inhibidor fuerte de CYP3A4/P-gp (ketoconazol) aumentó la exposición sistémica de ceritinib [ver Farmacología Clínica (12.3)], lo que puede aumentar la incidencia y gravedad de las reacciones adversas de ZYKADIA. Evite el uso concomitante de inhibidores fuertes de CYP3A durante el tratamiento con ZYKADIA. Si el uso concomitante de inhibidores fuertes de CYP3A es inevitable, reduzca la dosis de ZYKADIA [ver Dosificación y Administración (2.4)].

No consuma toronja ni jugo de toronja ya que pueden inhibir CYP3A.

Inductores Fuertes de CYP3A

Un inductor fuerte de CYP3A4/P-gp (rifampicina) disminuyó la exposición sistémica de ceritinib [ver Farmacología Clínica (12.3)], lo que puede disminuir la eficacia de ZYKADIA. Evite el uso concomitante de inductores fuertes de CYP3A durante el tratamiento con ZYKADIA.

7.2
     
Efecto de ZYKADIA en Otros Medicamentos

Sustratos de CYP3A

Ceritinib aumentó la exposición sistémica de un sustrato sensible de CYP3A (midazolam) [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Evite la administración conjunta de ZYKADIA con sustratos sensibles de CYP3A. Si el uso concomitante es inevitable, considere la reducción de la dosis del sustrato(s) sensible de CYP3A. Si ZYKADIA se administra conjuntamente con otros sustratos de CYP3A, consulte el etiquetado del sustrato de CYP3A para obtener recomendaciones de dosificación con inhibidores fuertes de CYP3A.

Sustratos de CYP2C9

Ceritinib aumentó la exposición sistémica de un sustrato de CYP2C9 (warfarina) [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Aumente la frecuencia del monitoreo de INR si la administración conjunta con warfarina es inevitable, ya que el efecto anticoagulante de la warfarina puede verse aumentado.

Evite la administración conjunta de ZYKADIA con sustratos de CYP2C9 para los cuales cambios mínimos en la concentración pueden conducir a toxicidades graves. Si el uso concomitante de tales sustratos de CYP2C9 es inevitable, considere la reducción de la dosis para los sustratos de CYP2C9 administrados conjuntamente.

7.3
     
Medicamentos Que Prolongan el Intervalo QT

ZYKADIA causa aumentos dependientes de la concentración en el intervalo QTc. Cuando sea posible, evite la administración conjunta de ZYKADIA con otros productos con un potencial conocido para prolongar el intervalo QTc [ver Advertencias y Precauciones (5.4), Farmacología Clínica (12.2)].

7.4
     
Medicamentos Que Causan Bradicardia

ZYKADIA puede causar bradicardia. Cuando sea posible, evite la administración conjunta de ZYKADIA con otros productos conocidos por causar bradicardia [ver Advertencias y Precauciones (5.6), Farmacología Clínica (12.2)].

8.1
     
Embarazo

Resumen de Riesgos

Basado en estudios en animales y su mecanismo de acción [ver Farmacología Clínica (12.1)], ZYKADIA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los datos limitados disponibles sobre el uso de ZYKADIA en mujeres embarazadas son insuficientes para informar un riesgo. La administración de ceritinib a ratas y conejos durante el período de organogénesis a exposiciones plasmáticas maternas por debajo de la dosis humana recomendada causó aumentos en las anomalías esqueléticas en ratas y conejos (ver Datos). Advierta a una mujer embarazada del riesgo potencial para un feto.

En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos de animales

En un estudio de desarrollo embrio-fetal en el que se administraron dosis diarias de ceritinib a ratas embarazadas durante la organogénesis, se observaron anomalías esqueléticas relacionadas con la dosis a dosis tan bajas como 50 mg/kg (menos de 0,5 veces la exposición humana por AUC a la dosis recomendada). Los hallazgos incluyeron osificaciones retardadas y variaciones esqueléticas.

En conejos preñados a los que se administró ceritinib diariamente durante la organogénesis, se observaron anomalías esqueléticas relacionadas con la dosis, incluida la osificación incompleta, a dosis iguales o > 2 mg/kg/día (aproximadamente 0,015 veces la exposición humana por AUC a la dosis recomendada). Se observó una baja incidencia de anomalías viscerales, incluida la vesícula biliar ausente o mal posicionada y la arteria cardíaca subclavia retroesofágica, a dosis iguales o > 10 mg/kg/día (aproximadamente 0,13 veces la exposición humana por AUC a la dosis recomendada). La toxicidad materna y el aborto ocurrieron en conejos a dosis de 35 mg/kg o más. Además, se observó embrioletalidad en conejos a una dosis de 50 mg/kg.

8.2
     
Lactancia

Resumen de Riesgos

No hay datos sobre la presencia de ceritinib o sus metabolitos en la leche materna, los efectos de ceritinib en el niño amamantado o sus efectos sobre la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los niños amamantados, se recomienda a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con ZYKADIA y durante 2 semanas después de completar la terapia.

8.3
     
Mujeres y Hombres con Potencial Reproductivo

Prueba de Embarazo

Verifique el estado de embarazo en mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar ZYKADIA [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

Anticoncepción

ZYKADIA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

Mujeres

Se recomienda a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ZYKADIA y durante 6 meses después de completar la terapia.

Hombres

Basado en el potencial de genotoxicidad, se recomienda a los hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo que usen condones durante el tratamiento con ZYKADIA y durante 3 meses después de completar la terapia [ver Toxicología No Clínica (13.1)].

8.4
     
Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de ZYKADIA en pacientes pediátricos no se han establecido.

8.5
     
Uso Geriátrico

De los 925 pacientes en estudios clínicos de ZYKADIA, el 18% tenía 65 años o más, mientras que el 5% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes.

8.6
     
Insuficiencia Hepática

Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), reduzca la dosis de ZYKADIA [ver Dosificación y Administración (2.5)]. No se recomienda ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B).

12.1
     
Mecanismo de acción

Ceritinib es un inhibidor de la cinasa. Los objetivos de la inhibición de ceritinib identificados en ensayos bioquímicos o celulares a concentraciones clínicamente relevantes incluyen ALK, receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R), receptor de insulina (InsR) y ROS1. Entre estos, ceritinib es más activo contra ALK. Ceritinib inhibió la autofosforilación de ALK, la fosforilación mediada por ALK de la proteína de señalización aguas abajo STAT3 y la proliferación de células cancerosas dependientes de ALK en ensayos in vitro e in vivo.

Ceritinib inhibió la proliferación in vitro de líneas celulares que expresan proteínas de fusión EML4-ALK y NPM-ALK y demostró una inhibición dependiente de la dosis del crecimiento de xenotrasplantes de NSCLC positivos para EML4-ALK en ratones y ratas. Ceritinib exhibió una actividad antitumoral dependiente de la dosis en ratones portadores de xenotrasplantes de NSCLC positivos para EML4-ALK con resistencia demostrada a crizotinib, a concentraciones dentro de un rango clínicamente relevante. 

12.2
     
Farmacodinamia

Electrofisiología cardíaca

Se encontró que doce de 919 pacientes (1.3%) tratados con ZYKADIA 750 mg una vez al día en ayunas con al menos una evaluación de ECG posterior a la línea de base tenían un QTc > 500 mseg y 58 pacientes (6%) tuvieron un aumento desde la línea de base QTc > 60 mseg. En ASCEND-4, un análisis de tendencia central de los datos de QTc a concentraciones promedio en estado estacionario demostró que el límite superior del IC de dos caras del 90% para QTc fue de 15.3 mseg a ZYKADIA 750 mg una vez al día en ayunas. Un análisis farmacocinético/farmacodinámico sugirió una prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Diez de 925 pacientes (1.1%) tuvieron bradicardia definida como < 50 latidos por minuto [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

12.3
     
Farmacocinética

Después de una sola administración oral de ZYKADIA en pacientes, el AUC y el Cmax aumentaron proporcionalmente a la dosis de 50 mg a 750 mg en ayunas.

Después de ZYKADIA 750 mg una vez al día en ayunas, el estado estacionario se alcanzó a los 15 días con una razón de acumulación geométrica media de 6.2 después de 3 semanas. La exposición sistémica aumentó de manera mayor que proporcional a la dosis después de dosis repetidas de 50 mg a 750 mg una vez al día en ayunas.

Absorción

Después de una sola administración oral de ZYKADIA en pacientes, los niveles plasmáticos máximos (Cmax) de ceritinib se alcanzaron alrededor de 4 a 6 horas.

Efecto de los alimentos

Un estudio de efecto de los alimentos realizado en sujetos sanos con una sola dosis de 500 mg de cápsulas de ZYKADIA mostró que una comida rica en grasas (que contiene aproximadamente 1000 calorías y 58 gramos de grasa) aumentó el AUC de ceritinib en un 73% y el Cmax en un 41% y una comida baja en grasas (que contiene aproximadamente 330 calorías y 9 gramos de grasa) aumentó el AUC de ceritinib en un 58% y el Cmax en un 43% en comparación con las condiciones de ayuno.

Un estudio de efecto de los alimentos realizado en sujetos sanos con una sola dosis de 750 mg de tabletas de ZYKADIA mostró que una comida rica en grasas (que contiene aproximadamente 1000 calorías y 58 gramos de grasa) aumentó el AUC de ceritinib en un 64% y el Cmax en un 58% y una comida baja en grasas (que contiene aproximadamente 330 calorías y 9 gramos de grasa) aumentó el AUC de ceritinib en un 39% y el Cmax en un 42% en comparación con las condiciones de ayuno.

Estudio de optimización de la dosis: Régimen de dosificación de 450 mg diarios con alimentos

En un estudio de optimización de la dosis (ASCEND-8) en pacientes que recibieron una dosis de 450 mg de cápsulas de ZYKADIA diariamente con alimentos (aproximadamente 100 a 500 calorías y 1.5 a 15 gramos de grasa) o 750 mg diariamente en ayunas, no hubo una diferencia clínicamente significativa en la exposición sistémica en estado estacionario de ceritinib (AUC) entre el brazo de 450 mg con alimentos y el brazo de 750 mg en ayunas.

Distribución

Ceritinib está unido en un 97% a las proteínas plasmáticas humanas, independientemente de la concentración del fármaco. El volumen de distribución aparente geométrico medio (Vd/F) es de 4230 L después de una sola dosis de 750 mg de ZYKADIA en ayunas en pacientes. Ceritinib también tiene una ligera distribución preferencial a los glóbulos rojos, en relación con el plasma, con una razón media in vitro sangre-plasma de 1.35.

Eliminación

Después de una sola dosis de 750 mg de ZYKADIA en ayunas, la vida media terminal plasmática aparente geométrica media (t1/2) de ceritinib fue de 41 horas en pacientes. Ceritinib demuestra una PK no lineal con el tiempo. El aclaramiento aparente geométrico medio (CL/F) de ceritinib fue menor en estado estacionario (33.2 L/h) después de la dosificación diaria de 750 mg que después de una sola dosis de 750 mg (88.5 L/h).

Metabolismo: Los estudios in vitro demostraron que CYP3A fue la enzima principal involucrada en el aclaramiento metabólico de ceritinib. Después de la administración oral de una sola dosis radiomarcada de 750 mg en ayunas, ceritinib fue el principal componente circulante (82%) en el plasma humano.

Excreción: Después de la administración oral de una sola dosis radiomarcada de 750 mg en ayunas, se recuperó el 92% de la dosis administrada en las heces (con el 68% como compuesto parental sin cambios), mientras que el 1.3% de la dosis administrada se recuperó en la orina.

Poblaciones específicas

La edad, el sexo, la raza, el peso corporal y la insuficiencia renal leve a moderada (CLcr 30 a < 90 mL/min estimado con Cockcroft-Gault) no tienen un efecto clínicamente importante en la exposición sistémica de ceritinib según los análisis farmacocinéticos poblacionales. Los pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 mL/min) no fueron incluidos en el ensayo clínico.

Pacientes con insuficiencia hepática: Tras una dosis única de 750 mg de ZYKADIA en ayunas, la exposición sistémica media geométrica (AUC0-INF) de ceritinib aumentó un 66% y la AUC0-INF de ceritinib no unido aumentó un 108% en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) en comparación con sujetos con función hepática normal [ver Dosis y administración (2.5)]. La exposición sistémica total y no unida de ceritinib fue similar en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B) en comparación con sujetos con función hepática normal.

Estudios de interacción medicamentosa

Efecto de los inhibidores potentes de CYP3A/P-gp sobre ceritinib: La coadministración de una dosis única de 450 mg de ZYKADIA en ayunas con ketoconazol (un inhibidor potente de CYP3A/P-gp) durante 14 días aumentó el AUC de ceritinib 2,9 veces y la Cmax un 22%. Se predijo que el AUC en estado estacionario de ceritinib a una dosis de 450 mg una vez al día en ayunas con ketoconazol durante 14 días sería similar al AUC en estado estacionario de ceritinib a una dosis de 750 mg solo en ayunas.

Efecto de los inductores potentes de CYP3A/P-gp sobre ceritinib: La coadministración de una dosis única de 750 mg de ZYKADIA en ayunas con rifampicina (un inductor potente de CYP3A/P-gp) durante 14 días disminuyó el AUC de ceritinib un 70% y la Cmax un 44%.

Efecto de ceritinib sobre los sustratos de CYP3A: La coadministración de una dosis única de midazolam (un sustrato sensible de CYP3A) después de 3 semanas de ZYKADIA (750 mg diarios en ayunas) aumentó el AUC de midazolam 5,4 veces y la Cmax 1,8 veces en comparación con midazolam administrado solo [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Efecto de ceritinib sobre los sustratos de CYP2C9: La coadministración de una dosis única de warfarina (un sustrato de CYP2C9) después de 3 semanas de ZYKADIA (750 mg diarios en ayunas) aumentó el AUC de S-warfarina un 54% sin cambios en la Cmax en comparación con warfarina administrada solo [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Efecto de los agentes reductores del ácido sobre ceritinib: La coadministración de una dosis única de 750 mg de ZYKADIA en ayunas con un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) durante 6 días en sujetos sanos disminuyó el AUC de ceritinib un 76% y la Cmax un 79%; sin embargo, la coadministración de una dosis única de 750 mg de ZYKADIA en ayunas con inhibidores de la bomba de protones durante 6 días en un subgrupo de pacientes de ASCEND-1 sugirió un menor efecto sobre la exposición a ceritinib que el observado en sujetos sanos, ya que el AUC disminuyó un 30% y la Cmax disminuyó un 25% y no se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición a ceritinib en estado estacionario.

Efecto de los transportadores sobre la disposición de ceritinib: Ceritinib es un sustrato del transportador de eflujo P-gp, pero no es un sustrato de BCRP, MRP2, OCT1, OAT2 u OATP1B1 in vitro.

Efecto de ceritinib sobre los transportadores: Según los datos in vitro, es poco probable que ceritinib inhiba P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 u OCT2 a concentraciones clínicas.

13.1
     
Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con ceritinib.

Ceritinib no fue mutagénico in vitro en la prueba de mutación inversa bacteriana (Ames), pero indujo aberraciones numéricas (aneugénicas) en la prueba citogenética in vitro utilizando linfocitos humanos y micronúcleos en la prueba de micronúcleos in vitro utilizando células TK6. Ceritinib no fue clastogénico en la prueba de micronúcleos in vivo en ratas.

No hay datos sobre el efecto de ceritinib en la fertilidad humana. No se realizaron estudios de fertilidad/desarrollo embrionario temprano con ceritinib. No hubo efectos adversos en los órganos reproductores masculinos o femeninos en los estudios de toxicología general realizados en monos y ratas a exposiciones ≥ 0,5 y 1,5 veces, respectivamente, de la exposición humana por AUC en la dosis recomendada.

13.2
     
Toxicología y/o Farmacología Animal

Los órganos diana en modelos animales no clínicos incluyeron, pero no se limitaron a, el páncreas, los conductos biliopancreáticos/biliares, el tracto gastrointestinal y el hígado. Se observó atrofia focal de las células acinares pancreáticas en ratas a 1,5 veces la exposición humana por AUC en la dosis recomendada. Se observó necrosis del conducto biliopancreático y del conducto biliar en ratas a exposiciones ≥ 5% de la exposición humana por AUC en la dosis recomendada. También se observó inflamación y vacuolación del conducto biliar en monos a exposiciones ≥ 0,5 veces la exposición humana por AUC en la dosis recomendada. Se observó necrosis y hemorragia mínima frecuente del duodeno en monos a 0,5 veces la exposición humana por AUC, y en ratas a una exposición similar a la observada clínicamente.

Ceritinib cruzó la barrera hematoencefálica en ratas con una relación de exposición cerebro-sangre (AUCinf) de aproximadamente el 15%.

14.1
     
NSCLC metastásico positivo para ALK sin tratamiento previo

La eficacia de ZYKADIA en el tratamiento de pacientes con NSCLC positivo para ALK que no habían recibido terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado activo y abierto (ASCEND-4, NCT01828099). Se requirió que los pacientes tuvieran un estado de funcionamiento de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-2 y NSCLC positivo para ALK identificado mediante el ensayo VENTANA ALK (D5F3) CDx. Se permitió la inscripción de pacientes neurológicamente estables con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) que no requerían dosis crecientes de esteroides para controlar los síntomas del SNC. No eran elegibles los pacientes con diabetes mellitus no controlada; antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (ILD) o neumonitis intersticial; o antecedentes de pancreatitis, o amilasa aumentada o lipasa que fuera debido a enfermedad pancreática.

La medida principal de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (PFS) determinada por el Comité de Revisión Independiente Ciego (BIRC) de acuerdo con RECIST v1.1. Las medidas de resultado de eficacia adicionales fueron la supervivencia global (OS), la tasa de respuesta global (ORR) y la duración de la respuesta (DOR) determinadas por BIRC, la tasa de respuesta intracraneal global (OIRR), la duración de la respuesta intracraneal (DOIR) determinada por el neurorradiólogo de BIRC y los resultados informados por el paciente.

Los pacientes se aleatorizaron 1:1 para recibir ZYKADIA 750 mg por vía oral diariamente en condiciones de ayuno o quimioterapia y quimioterapia de mantenimiento. La aleatorización se estratificó por el estado de funcionamiento de la OMS, la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa y la presencia o ausencia de metástasis cerebrales. Los pacientes aleatorizados a la quimioterapia recibieron pemetrexed (500 mg/m2) y la elección del investigador de cisplatino (75 mg/m2) o carboplatino (AUC de 5 – 6 mg*min/mL) administrado el Día 1 de cada ciclo de 21 días durante un máximo de 4 ciclos seguido de pemetrexed (500 mg/m2) cada 21 días. El tratamiento en ambos brazos se continuó hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Las características de la población del estudio fueron: 57% mujeres, edad mediana de 54 años (rango, 22 a 81 años), 22% de 65 años o más, 54% blancos, 42% asiáticos, 2% negros y 2% de otras razas. La mayoría de los pacientes tenían adenocarcinoma (97%) y nunca habían fumado (61%). Las metástasis en el SNC estaban presentes en el 32% (n = 121) de los pacientes. Aproximadamente la mitad (n = 55) tenía metástasis cerebrales mensurables según el neurorradiólogo de BIRC y el 71% (n = 39) de estos pacientes no había recibido radioterapia intracraneal previa. De los aleatorizados a la quimioterapia, el 43% recibió ZYKADIA como la siguiente terapia antineoplásica después de la quimioterapia basada en platino.

Los resultados de eficacia de ASCEND-4 se resumen en la Tabla 7 y la Figura 1.