2.1
     
Selección del paciente

Seleccione pacientes para el tratamiento del CPNM metastásico con ZYKADIA basándose en la presencia de positividad de ALK en las muestras tumorales [véase Estudios clínicos (14.1)].

La información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para la detección de reordenamientos de ALK en el CPNM está disponible en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

2.2
     
Dosis recomendada

La dosis recomendada de ZYKADIA es de 450 mg por vía oral una vez al día con alimentos hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable [véase Farmacología clínica (12.3)].

Si se olvida una dosis de ZYKADIA, repóngala a menos que la siguiente dosis deba tomarse dentro de las 12 horas.

Si se producen vómitos durante el tratamiento, no administre una dosis adicional y continúe con la siguiente dosis programada de ZYKADIA.

2.3
     
Modificaciones de la dosis para reacciones adversas

Interrumpa ZYKADIA en pacientes que no toleren 150 mg administrados por vía oral una vez al día con alimentos.

Las modificaciones de la dosis para reacciones adversas seleccionadas de ZYKADIA se proporcionan en la Tabla 2. Si se requiere una reducción de la dosis debido a una reacción adversa no incluida en la Tabla 2, reduzca la dosis diaria de ZYKADIA en 150 mg.

2.4
     
Modificación de la dosis para inhibidores potentes del CYP3A

Evite el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A durante el tratamiento con ZYKADIA [véase Interacciones medicamentosas (7.1), Farmacología clínica (12.3)].

Si el uso concomitante de un inhibidor potente del CYP3A es inevitable, reduzca la dosis de ZYKADIA aproximadamente en un tercio, redondeando al múltiplo más cercano de la dosis de 150 mg. Después de suspender un inhibidor potente del CYP3A, reanude la dosis de ZYKADIA que se tomaba antes de iniciar el inhibidor potente del CYP3A.

2.5
     
Modificación de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática grave

Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), reduzca la dosis de ZYKADIA aproximadamente en un tercio, redondeando al múltiplo más cercano de la dosis de 150 mg [véase Uso en poblaciones específicas (8.6), Farmacología clínica (12.3)].

5.1
     
Reacciones adversas gastrointestinales

Se produjeron reacciones adversas gastrointestinales graves en pacientes tratados con ZYKADIA 750 mg en ayunas [véase Reacciones adversas (6.1)]. Diarrea, náuseas, vómitos o dolor abdominal se produjeron en el 95% de 925 pacientes, incluidos casos graves (Grado 3 o 4) en el 14% de los pacientes tratados con ZYKADIA en los estudios clínicos. La diarrea, las náuseas, los vómitos o el dolor abdominal que provocaron interrupciones o reducciones de la dosis se produjeron en el 36% de los pacientes y que provocaron la interrupción del tratamiento se produjeron en el 1,6% de los pacientes.

La incidencia y la gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales se redujeron en los pacientes tratados con ZYKADIA 450 mg con alimentos en un estudio de optimización de la dosis (ASCEND-8). Diarrea, náuseas, vómitos o dolor abdominal se produjeron en el 79% de los 108 pacientes tratados con ZYKADIA a la dosis recomendada de 450 mg con alimentos. De estos, el 53% fueron eventos de Grado 1 y el 24% fueron eventos de Grado 2. Un paciente (0,9%) experimentó diarrea de Grado 3 y un paciente (0,9%) experimentó vómitos de Grado 3. Un paciente (0,9%) requirió un ajuste de la dosis debido a los vómitos. Once (10%) pacientes presentaron diarrea, náuseas, vómitos o dolor abdominal que requirieron al menos una interrupción de la dosis.

Controle y maneje a los pacientes utilizando los estándares de atención, incluidos antidiarreicos, antieméticos o reposición de líquidos, según sea necesario. Suspenda ZYKADIA si la reacción adversa gastrointestinal es grave o intolerable y no responde a los antieméticos o antidiarreicos. Una vez que mejore, reanude la administración de ZYKADIA a una dosis reducida [véase Posología y administración (2.3)].

5.2
     
Hepatotoxicidad

Se produjo hepatotoxicidad inducida por fármacos en pacientes tratados con ZYKADIA [véase Reacciones adversas (6.1)]. Elevaciones en la alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) se produjeron en el 28% y elevaciones en la aspartato aminotransferasa (AST) > 5 veces el LSN se produjeron en el 16% de 925 pacientes en los estudios clínicos. Elevaciones concomitantes en ALT > 3 veces el LSN y bilirrubina total > 2 veces el LSN, con fosfatasa alcalina < 2 veces el LSN se produjeron en el 0,3% de los pacientes en los estudios clínicos. Aproximadamente el 1% de los pacientes requirieron la interrupción permanente debido a la hepatotoxicidad.

Controle con pruebas de laboratorio hepáticas, incluidas ALT, AST y bilirrubina total, una vez al mes y según esté clínicamente indicado, con pruebas más frecuentes en pacientes que desarrollan elevaciones de transaminasas. Según la gravedad de la reacción adversa, suspenda ZYKADIA con reanudación a una dosis reducida o suspenda permanentemente ZYKADIA [véase Posología y administración (2.3)].

5.3
     
Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis

Se produjeron enfermedades pulmonares intersticiales (EPI)/neumonitis graves, potencialmente mortales o mortales en pacientes tratados con ZYKADIA [véase Reacciones adversas (6.1)]. En los estudios clínicos, se informó EPI/neumonitis en el 2,4% de 925 pacientes tratados con ZYKADIA. Se informó EPI/neumonitis de Grado 3 o 4 en el 1,3% de los pacientes, con eventos mortales informados en el 0,2% de los pacientes. Diez pacientes (1,1%) interrumpieron el tratamiento con ZYKADIA en los estudios clínicos debido a EPI/neumonitis.

Controle a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis. Excluya otras causas potenciales de EPI/neumonitis e interrumpa permanentemente el tratamiento con ZYKADIA en pacientes diagnosticados con EPI/neumonitis relacionada con el tratamiento [véase Posología y administración (2.3)].

5.4
     
Prolongación del intervalo QT

Se produjo prolongación del intervalo QTc, que puede provocar un mayor riesgo de taquiarritmia ventricular (p. ej., torsades de pointes) o muerte súbita, en pacientes tratados con ZYKADIA [véase Reacciones adversas (6.1)]. En los estudios clínicos, el 6% de 919 pacientes con al menos una evaluación electrocardiográfica (ECG) posterior a la basal presentaron un aumento desde la basal de QTc > 60 mseg. Aproximadamente el 1,3% de los pacientes que tomaban ZYKADIA 750 mg en ayunas presentaron un QTc > 500 mseg. ZYKADIA causa aumentos dependientes de la concentración en el intervalo QTc [véase Farmacología clínica (12.2)]. En los estudios clínicos, el 0,2% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con ZYKADIA debido a la prolongación del QTc.

Cuando sea posible, evite el uso de ZYKADIA en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Realice un control periódico con ECG y electrolitos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, anomalías electrolíticas o aquellos que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc. Según la gravedad de la reacción adversa, suspenda ZYKADIA, con reanudación a una dosis reducida, o suspenda permanentemente ZYKADIA [véase Posología y administración (2.3)].

5.5
     
Hiperglucemia

Se produjo hiperglucemia en pacientes tratados con ZYKADIA [véase Reacciones adversas (6.1)]. En los estudios clínicos, la hiperglucemia de Grado 3 o 4, según los valores de laboratorio, se produjo en el 13% de 925 pacientes.

Controle la glucosa sérica en ayunas antes de comenzar el tratamiento con ZYKADIA y periódicamente a partir de entonces, según esté clínicamente indicado. Inicie u optimice los medicamentos antihiperglucémicos según sea necesario. Según la gravedad de la reacción adversa, suspenda ZYKADIA con reanudación a una dosis reducida o suspenda permanentemente ZYKADIA [véase Posología y administración (2.3)].

5.6
     
Bradicardia

Se produjo bradicardia en pacientes tratados con ZYKADIA [véase Reacciones adversas (6.1)]. En los estudios clínicos, la bradicardia sinusal, definida como una frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto, se observó como un hallazgo nuevo en el 1,1 % de 925 pacientes. La bradicardia se notificó como una reacción adversa en el 1 % de los pacientes. Ningún paciente requirió la interrupción del tratamiento y el 0,1 % requirió la interrupción con posterior reducción de la dosis por bradicardia.

Evite el uso de ZYKADIA en combinación con otros productos que se sabe que causan bradicardia (p. ej., betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos, clonidina y digoxina) en la medida de lo posible. Controle la frecuencia cardíaca y la presión arterial regularmente. Según la gravedad de la reacción adversa, suspenda ZYKADIA y reanude la administración a una dosis reducida una vez que se resuelva la bradicardia, o suspenda permanentemente ZYKADIA [véase Posología y administración (2.3)].

5.7
     
Pancreatitis

Se produjo pancreatitis en pacientes tratados con ZYKADIA [véase Reacciones adversas (6.1)]. La pancreatitis, incluida una muerte, se produjo en menos del 1 % de los pacientes que recibieron ZYKADIA en los estudios clínicos. Se produjeron elevaciones de grado 3 o 4 de amilasa en el 7 % de los pacientes que recibieron ZYKADIA en los estudios clínicos, mientras que se produjeron elevaciones de grado 3 o 4 de lipasa en el 14 % de los pacientes.

Controle la lipasa y la amilasa antes de iniciar el tratamiento con ZYKADIA y periódicamente a partir de entonces según lo indicado clínicamente. Según la gravedad de las anomalías de laboratorio, suspenda ZYKADIA y reanude la administración a una dosis reducida [véase Posología y administración (2.3)].

5.8
     
Toxicidad embriofetal

Según su mecanismo de acción y los hallazgos de los estudios en animales, ZYKADIA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios en animales, la administración de ceritinib a ratas y conejos durante la organogénesis a exposiciones plasmáticas maternas inferiores a la dosis humana recomendada provocó un aumento de las anomalías esqueléticas en ratas y conejos.

Avise a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. Avise a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ZYKADIA y durante 6 meses después de la finalización del tratamiento. Debido a la posibilidad de genotoxicidad, avise a los varones con parejas femeninas en edad fértil que utilicen preservativos durante el tratamiento con ZYKADIA y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento [véase Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3), Toxicología no clínica (13.1)].

6.1
     
Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de la sección Advertencias y precauciones reflejan la exposición a ZYKADIA 750 mg una vez al día en condiciones de ayuno en 925 pacientes con NSCLC ALK positivo en siete estudios clínicos, incluidos ASCEND-4 y ASCEND-1, que se describen a continuación, un estudio aleatorizado con control activo, dos estudios de un solo brazo y dos estudios de aumento de dosis. La mayoría de los pacientes inscritos en estos estudios habían recibido tratamiento previo con quimioterapia y/o crizotinib para el NSCLC. Entre estos 925 pacientes, las reacciones adversas más comunes (incidencia ≥ 25%) fueron diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal, disminución del apetito y pérdida de peso. Aproximadamente el 45% de los pacientes que iniciaron el tratamiento con ZYKADIA 750 mg en ayunas tuvieron una reacción adversa que requirió al menos una reducción de la dosis y el 66% de los pacientes tuvieron una reacción adversa que requirió al menos una interrupción de la dosis. La mediana del tiempo hasta la primera reducción de la dosis por cualquier motivo fue de 7 semanas.

Estudio de optimización de la dosis: régimen de dosificación de 450 mg al día con alimentos

En ASCEND-8, un estudio de optimización de dosis, se comparó ZYKADIA 450 mg al día con alimentos (N = 108) con 750 mg al día en ayunas (N = 110) tanto en pacientes previamente tratados como no tratados con NSCLC ALK positivo. El perfil de seguridad general de ZYKADIA 450 mg con alimentos fue consistente con ZYKADIA 750 mg en ayunas, excepto por una reducción en las reacciones adversas gastrointestinales, mientras que se logró una exposición comparable en estado estacionario [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Las reacciones adversas más comunes (incidencia ≥ 25%) en el grupo de 450 mg con alimentos fueron diarrea, náuseas, dolor abdominal, vómitos y fatiga. La incidencia y la gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales (diarrea 59%, náuseas 43% y vómitos 38%) se redujeron para los pacientes tratados con ZYKADIA 450 mg con alimentos; se informaron reacciones adversas de grado ≥ 3 en dos pacientes (1,9%): diarrea de grado 3 y vómitos de grado 3 en un paciente cada uno [see Warnings and Precautions (5.1)].

En pacientes tratados con ZYKADIA 450 mg con alimentos, el 24% de los pacientes tuvo una reacción adversa que requirió al menos una reducción de la dosis y el 56% de los pacientes tuvo una reacción adversa que requirió al menos una interrupción de la dosis. La mediana del tiempo hasta la primera reducción de la dosis por cualquier motivo fue de 8 semanas.

NSCLC metastásico ALK positivo no tratado previamente

La seguridad de ZYKADIA se evaluó en ASCEND-4, un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado y con control activo de 376 pacientes con NSCLC ALK positivo no tratados previamente [see Clinical Studies (14.1)]. Los pacientes recibieron ZYKADIA 750 mg al día (N = 189) en condiciones de ayuno o quimioterapia y quimioterapia de mantenimiento (N = 187). Los regímenes de quimioterapia fueron pemetrexed (500 mg/m2) y la elección del investigador de cisplatino (75 mg/m2) o carboplatino [área bajo la curva (AUC) de 5 – 6 mg*min/mL] administrados cada 21 días. Los pacientes que completaron 4 ciclos de quimioterapia sin enfermedad progresiva recibieron pemetrexed (500 mg/m2) como terapia de mantenimiento de agente único cada 21 días. La mediana de la duración de la exposición a ZYKADIA fue de 18 meses.

Las características demográficas de la población del estudio fueron 57% mujeres, mediana de edad 54 años (rango, 22 a 81 años), 22% de edad 65 años o mayor, 54% blancos, 42% asiáticos, 2% negros y 2% otras razas. Los pacientes se inscribieron en las regiones de Europa (53%), Asia Pacífico (42%) y América del Sur (5%). La mayoría de los pacientes tenían adenocarcinoma (97%), nunca habían fumado (61%) y el 32% tenía metástasis cerebrales en el momento del cribado.

Las siguientes reacciones adversas fatales ocurrieron en 4 pacientes tratados con ZYKADIA: infarto de miocardio, infección del tracto respiratorio, neumonitis y causa desconocida.

Se informaron reacciones adversas graves en el 38% de los pacientes tratados con ZYKADIA. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron neumonía (4%), derrame pleural (4%), vómitos (4%), náuseas (3%), disnea (3%), hiperglucemia (3%), aumento de AST (2%), infección pulmonar (2 %) y derrame pericárdico (2%).

Entre los pacientes tratados con ZYKADIA, se produjeron interrupciones de la dosis debido a reacciones adversas en el 77%, se requirieron reducciones de la dosis en el 66% y se produjeron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento en el 12% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes, informadas en al menos el 10% de los pacientes tratados con ZYKADIA, que llevaron a interrupciones o reducciones de la dosis fueron: aumento de ALT (48%), aumento de AST (34%), vómitos (15%), aumento de creatinina en sangre (14%), aumento de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) (13%), diarrea (13%) y náuseas (13%). Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción de ZYKADIA en el 1% o más de los pacientes en ASCEND-4 fueron aumento de creatinina en sangre (2,1%), aumento de amilasa (1,1%) y aumento de lipasa (1,1%).

Las Tablas 3 y 4 resumen las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio, respectivamente, en ASCEND-4.

Reacciones adversas clínicamente significativas adicionales que ocurren en el 2% o más de los pacientes tratados con ZYKADIA 750 mg en condiciones de ayuno incluyeron: trastorno de la visión (4% compuesto por deterioro de la visión, visión borrosa, fotopsia, trastorno de la acomodación, presbicia, agudeza visual reducida o flotadores vítreos), bradicardia (4%), EPI/neumonitis (2%), hepatotoxicidad (2%) e insuficiencia renal (2%). Además, la reacción adversa de fotosensibilidad se reportó en el 1.1% de los pacientes.

Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM) Metastásico ALK-Positivo Previamente Tratado

La seguridad de ZYKADIA se evaluó en ASCEND-1, un estudio clínico multicéntrico, de un solo brazo, abierto, de 255 pacientes ALK-positivos (246 pacientes con CPNM y 9 pacientes con otros cánceres que recibieron ZYKADIA a una dosis de 750 mg al día en condiciones de ayuno) [ver Estudios Clínicos (14.2)]. La mediana de la duración de la exposición a ZYKADIA fue de 6 meses.

Las características de la población del estudio fueron: Mediana de edad 53 años, edad menor de 65 (84%), mujeres (53%), blancos (63%), asiáticos (34%), histología de adenocarcinoma de CPNM (90%), nunca o exfumadores (97%), Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 o 1 (89%), metástasis cerebrales (49%) y número de terapias previas 2 o más (67%).

Las reacciones adversas fatales en pacientes tratados con ZYKADIA ocurrieron en el 5% de los pacientes, que consistieron en: Neumonía (4 pacientes), insuficiencia respiratoria, EPI/neumonitis, neumotórax, hemorragia gástrica, deterioro general de la salud física, tuberculosis pulmonar, taponamiento cardíaco y sepsis (1 paciente cada uno).

Las reacciones adversas graves notificadas en el 2% o más de los pacientes en ASCEND-1 fueron convulsiones, neumonía, EPI/neumonitis, disnea, deshidratación, hiperglucemia y náuseas.

Se produjeron reducciones de dosis debido a reacciones adversas en el 59% de los pacientes tratados con ZYKADIA. Las reacciones adversas más frecuentes, notificadas en al menos el 10% de los pacientes, que llevaron a reducciones o interrupciones de la dosis fueron: aumento de la ALT (29%), náuseas (20%), aumento de la AST (16%), diarrea (16%) y vómitos (16%). La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas se produjo en el 10% de los pacientes tratados con ZYKADIA. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción en el 1% o más de los pacientes en ASCEND-1 fueron neumonía, EPI/neumonitis y disminución del apetito.

Las Tablas 5 y 6 resumen las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio, respectivamente, en ASCEND-1.

Reacciones adversas clínicamente significativas adicionales que ocurrieron en el 2% o más de los pacientes tratados con ZYKADIA 750 mg en ayunas incluyeron neuropatía (17% compuesta por parestesia, debilidad muscular, alteración de la marcha, neuropatía periférica, hipoestesia, neuropatía sensorial periférica, disestesia, neuralgia, neuropatía motora periférica, hipotonía o polineuropatía), trastorno de la visión (9% compuesto por deterioro de la visión, visión borrosa, fotopsia, trastorno de la acomodación, presbicia o reducción de la agudeza visual), intervalo QT prolongado (4%) y bradicardia (3%). Además, la reacción adversa de fotosensibilidad se reportó en el 1.2% de los pacientes.

7.1
     
Efecto de otros medicamentos en ZYKADIA

Inhibidores potentes del CYP3A

Un inhibidor potente del CYP3A4/P-gp (ketoconazol) aumentó la exposición sistémica a ceritinib [ver Farmacología clínica (12.3)], lo que puede aumentar la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas de ZYKADIA. Evite el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A durante el tratamiento con ZYKADIA. Si el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A es inevitable, reduzca la dosis de ZYKADIA [ver Posología y administración (2.4)].

No consuma pomelo ni zumo de pomelo, ya que pueden inhibir el CYP3A.

Inductores potentes del CYP3A

Un inductor potente del CYP3A4/P-gp (rifampicina) disminuyó la exposición sistémica a ceritinib [ver Farmacología clínica (12.3)], lo que puede disminuir la eficacia de ZYKADIA. Evite el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A durante el tratamiento con ZYKADIA.

7.2
     
Efecto de ZYKADIA en otros medicamentos

Sustratos del CYP3A

El ceritinib aumentó la exposición sistémica a un sustrato sensible del CYP3A (midazolam) [ver Farmacología clínica (12.3)]. Evite la administración conjunta de ZYKADIA con sustratos sensibles del CYP3A. Si el uso concomitante es inevitable, considere la reducción de la dosis del(de los) sustrato(s) sensible(s) del CYP3A. Si ZYKADIA se administra conjuntamente con otros sustratos del CYP3A, consulte el etiquetado del sustrato del CYP3A para obtener recomendaciones sobre la dosificación con inhibidores potentes del CYP3A.

Sustratos del CYP2C9

El ceritinib aumentó la exposición sistémica a un sustrato del CYP2C9 (warfarina) [ver Farmacología clínica (12.3)]. Aumente la frecuencia de la monitorización del INR si la administración conjunta con warfarina es inevitable, ya que el efecto anticoagulante de la warfarina puede verse aumentado.

Evite la administración conjunta de ZYKADIA con sustratos del CYP2C9 para los que unos cambios mínimos en la concentración pueden provocar toxicidades graves. Si el uso concomitante de dichos sustratos del CYP2C9 es inevitable, considere la reducción de la dosis de los sustratos del CYP2C9 administrados conjuntamente.

7.3
     
Medicamentos que prolongan el intervalo QT

ZYKADIA causa aumentos dependientes de la concentración en el intervalo QTc. Cuando sea posible, evite la administración conjunta de ZYKADIA con otros productos con un potencial conocido para prolongar el intervalo QTc [ver Advertencias y precauciones (5.4), Farmacología clínica (12.2)].

7.4
     
Medicamentos que causan bradicardia

ZYKADIA puede causar bradicardia. Cuando sea posible, evite la administración conjunta de ZYKADIA con otros productos conocidos por causar bradicardia [ver Advertencias y precauciones (5.6), Farmacología clínica (12.2)].

8.1
     
Embarazo

Resumen del riesgo

Basándose en estudios en animales y en su mecanismo de acción [ver Farmacología clínica (12.1)], ZYKADIA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los datos limitados disponibles sobre el uso de ZYKADIA en mujeres embarazadas son insuficientes para informar sobre un riesgo. La administración de ceritinib a ratas y conejas durante el período de organogénesis a exposiciones plasmáticas maternas inferiores a la dosis humana recomendada provocó un aumento de las anomalías esqueléticas en ratas y conejas (ver Datos). Avise a la mujer embarazada del riesgo potencial para el feto.

En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En un estudio de desarrollo embriofetal en el que se administraron dosis diarias de ceritinib a ratas embarazadas durante la organogénesis, se observaron anomalías esqueléticas relacionadas con la dosis a dosis tan bajas como 50 mg/kg (menos de 0,5 veces la exposición humana por AUC a la dosis recomendada). Los hallazgos incluyeron osificaciones retardadas y variaciones esqueléticas.

En conejas embarazadas a las que se administró ceritinib diariamente durante la organogénesis, se observaron anomalías esqueléticas relacionadas con la dosis, incluida la osificación incompleta, a dosis iguales o > 2 mg/kg/día (aproximadamente 0,015 veces la exposición humana por AUC a la dosis recomendada). Se observó una baja incidencia de anomalías viscerales, incluida la vesícula biliar ausente o mal posicionada y la arteria cardíaca subclavia retroesofágica, a dosis iguales o > 10 mg/kg/día (aproximadamente 0,13 veces la exposición humana por AUC a la dosis recomendada). Se produjo toxicidad materna y aborto en conejas a dosis de 35 mg/kg o más. Además, se observó embrioletalidad en conejas a una dosis de 50 mg/kg.

8.2
     
Lactancia

Resumen del riesgo

No hay datos sobre la presencia de ceritinib o sus metabolitos en la leche materna, los efectos de ceritinib en el niño amamantado o sus efectos sobre la producción de leche. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los niños amamantados, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con ZYKADIA y durante las 2 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.

8.3
     
Mujeres y hombres en edad fértil

Prueba de embarazo

Verificar el estado del embarazo en mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con ZYKADIA [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Anticoncepción

ZYKADIA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ZYKADIA y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.

Hombres

Basándose en la posibilidad de genotoxicidad, se debe aconsejar a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que utilicen preservativos durante el tratamiento con ZYKADIA y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento [ver Toxicología no clínica (13.1)].

8.4
     
Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZYKADIA en pacientes pediátricos.

8.5
     
Uso en geriatría

De los 925 pacientes en los estudios clínicos de ZYKADIA, el 18% tenía 65 años o más, mientras que el 5% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes.

8.6
     
Insuficiencia hepática

Para los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), reduzca la dosis de ZYKADIA [ver Posología y administración (2.5)]. No se recomienda ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B).

12.1
     
Mecanismo de acción

Ceritinib es un inhibidor de la quinasa. Los objetivos de la inhibición de ceritinib identificados en ensayos bioquímicos o celulares a concentraciones clínicamente relevantes incluyen ALK, el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R), el receptor de insulina (InsR) y ROS1. Entre estos, ceritinib es más activo contra ALK. Ceritinib inhibió la autofosforilación de ALK, la fosforilación mediada por ALK de la proteína de señalización STAT3 y la proliferación de células cancerosas dependientes de ALK en ensayos in vitro e in vivo.

Ceritinib inhibió la proliferación in vitro de líneas celulares que expresan las proteínas de fusión EML4-ALK y NPM-ALK y demostró una inhibición dependiente de la dosis del crecimiento de xenoinjertos de NSCLC positivo para EML4-ALK en ratones y ratas. Ceritinib exhibió actividad antitumoral dependiente de la dosis en ratones portadores de xenoinjertos de NSCLC positivos para EML4-ALK con resistencia demostrada a crizotinib, a concentraciones dentro de un rango clínicamente relevante.

12.2
     
Farmacodinámica

Electrofisiología cardíaca

Se encontró que doce de 919 pacientes (1.3%) tratados con ZYKADIA 750 mg una vez al día en condiciones de ayuno con al menos una evaluación de ECG posterior al inicio tenían un QTc > 500 mseg y 58 pacientes (6%) tuvieron un aumento del QTc > 60 mseg desde el inicio. En ASCEND-4, un análisis de tendencia central de los datos de QTc a concentraciones promedio en estado estacionario demostró que el límite superior del IC del 90 % bilateral para QTc fue de 15.3 mseg con ZYKADIA 750 mg una vez al día en condiciones de ayuno. Un análisis farmacocinético/farmacodinámico sugirió una prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Diez de 925 pacientes (1.1%) tuvieron bradicardia definida como < 50 latidos por minuto [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

12.3
     
Farmacocinética

Después de una sola administración oral de ZYKADIA en pacientes, el AUC y la Cmáx aumentaron proporcionalmente a la dosis de 50 mg a 750 mg en condiciones de ayuno.

Después de ZYKADIA 750 mg una vez al día en condiciones de ayuno, se alcanzó el estado estacionario a los 15 días con una razón de acumulación media geométrica de 6.2 después de 3 semanas. La exposición sistémica aumentó de forma mayor que proporcional a la dosis después de dosis repetidas de 50 mg a 750 mg una vez al día en condiciones de ayuno.

Absorción

Después de una sola administración oral de ZYKADIA en pacientes, los niveles plasmáticos máximos (Cmáx) de ceritinib se alcanzaron alrededor de 4 a 6 horas.

Efecto de los alimentos

Un estudio del efecto de los alimentos realizado en sujetos sanos con una dosis única de 500 mg de cápsulas de ZYKADIA mostró que una comida rica en grasas (que contiene aproximadamente 1000 calorías y 58 gramos de grasa) aumentó el AUC de ceritinib en un 73 % y la Cmáx en un 41 % y una comida baja en grasas (que contiene aproximadamente 330 calorías y 9 gramos de grasa) aumentó el AUC de ceritinib en un 58 % y la Cmáx en un 43 % en comparación con las condiciones de ayuno.

Un estudio del efecto de los alimentos realizado en sujetos sanos con una dosis única de 750 mg de comprimidos de ZYKADIA mostró que una comida rica en grasas (que contiene aproximadamente 1000 calorías y 58 gramos de grasa) aumentó el AUC de ceritinib en un 64 % y la Cmáx en un 58 % y una comida baja en grasas (que contiene aproximadamente 330 calorías y 9 gramos de grasa) aumentó el AUC de ceritinib en un 39 % y la Cmáx en un 42 % en comparación con las condiciones de ayuno.

Estudio de optimización de dosis: Régimen de dosificación de 450 mg al día con alimentos

En un estudio de optimización de dosis (ASCEND-8) en pacientes que recibieron una dosis de 450 mg de cápsulas de ZYKADIA al día con alimentos (aproximadamente 100 a 500 calorías y 1.5 a 15 gramos de grasa) o 750 mg al día en ayunas, no hubo diferencias clínicamente significativas en la exposición sistémica en estado estacionario de ceritinib (AUC) entre el grupo de 450 mg con alimentos y el grupo de 750 mg en ayunas.

Distribución

Ceritinib se une en un 97 % a las proteínas plasmáticas humanas, independientemente de la concentración del fármaco. El volumen de distribución aparente medio geométrico (Vd/F) es de 4230 L después de una dosis única de 750 mg de ZYKADIA en condiciones de ayuno en pacientes. Ceritinib también tiene una ligera distribución preferencial a los glóbulos rojos, en relación con el plasma, con una relación sangre-plasma in vitro media de 1.35.

Eliminación

Después de una dosis única de 750 mg de ZYKADIA en condiciones de ayuno, la vida media terminal plasmática aparente media geométrica (t1/2) de ceritinib fue de 41 horas en pacientes. Ceritinib demuestra una FC no lineal a lo largo del tiempo. El aclaramiento aparente medio geométrico (CL/F) de ceritinib fue menor en estado estacionario (33.2 L/h) después de una dosis diaria de 750 mg que después de una dosis única de 750 mg (88.5 L/h).

Metabolismo: Los estudios in vitro demostraron que el CYP3A era la principal enzima implicada en el aclaramiento metabólico de ceritinib. Después de la administración oral de una dosis única de 750 mg radiomarcada en condiciones de ayuno, ceritinib fue el principal componente circulante (82 %) en el plasma humano.

Excreción: Después de la administración oral de una dosis única de 750 mg radiomarcada en condiciones de ayuno, el 92 % de la dosis administrada se recuperó en las heces (con un 68 % como compuesto original sin cambios), mientras que el 1.3 % de la dosis administrada se recuperó en la orina.

Poblaciones específicas

La edad, el sexo, la raza, el peso corporal y la insuficiencia renal leve a moderada (CLcr de 30 a < 90 ml/min estimada con Cockcroft-Gault) no tienen un efecto clínicamente importante sobre la exposición sistémica a ceritinib según los análisis farmacocinéticos poblacionales. Los pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) no se incluyeron en el ensayo clínico.

Pacientes con insuficiencia hepática: Después de una dosis única de 750 mg de ZYKADIA en ayunas, la media geométrica de la exposición sistémica (AUC0-INF) de ceritinib aumentó en un 66% y el AUC0-INF de ceritinib no unido aumentó en un 108% en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) en comparación con sujetos con función hepática normal [ver Dosis y administración (2.5)]. La exposición sistémica total y no unida de ceritinib fue similar en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B) en comparación con sujetos con función hepática normal.

Estudios de interacción farmacológica

Efecto de los inhibidores potentes de CYP3A/P-gp sobre ceritinib: La coadministración de una dosis única de 450 mg de ZYKADIA en ayunas con ketoconazol (un inhibidor potente de CYP3A/P-gp) durante 14 días aumentó el AUC de ceritinib en 2.9 veces y la Cmax en un 22%. Se predijo que el AUC en estado estacionario de ceritinib a una dosis de 450 mg una vez al día en ayunas con ketoconazol durante 14 días sería similar al AUC en estado estacionario de ceritinib a una dosis de 750 mg solo en ayunas.

Efecto de los inductores potentes de CYP3A/P-gp sobre ceritinib: La coadministración de una dosis única de 750 mg de ZYKADIA en ayunas con rifampina (un inductor potente de CYP3A/P-gp) durante 14 días disminuyó el AUC de ceritinib en un 70% y la Cmax en un 44%.

Efecto de ceritinib sobre los sustratos de CYP3A: La coadministración de una dosis única de midazolam (un sustrato sensible de CYP3A) después de 3 semanas de ZYKADIA (750 mg al día en ayunas) aumentó el AUC de midazolam en 5.4 veces y la Cmax en 1.8 veces en comparación con midazolam administrado solo [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Efecto de ceritinib sobre los sustratos de CYP2C9: La coadministración de una dosis única de warfarina (un sustrato de CYP2C9) después de 3 semanas de ZYKADIA (750 mg al día en ayunas) aumentó el AUC de S-warfarina en un 54% sin cambios en la Cmax en comparación con la warfarina administrada sola [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Efecto de los agentes reductores de ácido sobre ceritinib: La coadministración de una dosis única de 750 mg de ZYKADIA en ayunas con un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) durante 6 días en sujetos sanos disminuyó el AUC de ceritinib en un 76% y la Cmax en un 79%; sin embargo, la coadministración de una dosis única de 750 mg de ZYKADIA en ayunas con inhibidores de la bomba de protones durante 6 días en un subgrupo de pacientes de ASCEND-1 sugirió un menor efecto sobre la exposición a ceritinib que el observado en sujetos sanos, ya que el AUC disminuyó en un 30% y la Cmax disminuyó en un 25% y no se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición a ceritinib en estado estacionario.

Efecto de los transportadores sobre la disposición de ceritinib: Ceritinib es un sustrato del transportador de salida P-gp, pero no es un sustrato de BCRP, MRP2, OCT1, OAT2 o OATP1B1 in vitro.

Efecto de ceritinib sobre los transportadores: Según los datos in vitro, es poco probable que ceritinib inhiba P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 u OCT2 a concentraciones clínicas.

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

No hubo diferencias significativas en la supervivencia global en un análisis intermedio preespecificado realizado con el 42% de los eventos necesarios para el análisis final.

Figura 1: Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión según la evaluación de BIRC por brazo de tratamiento en ASCEND-4

La actividad antitumoral de ZYKADIA en el cerebro se evaluó en pacientes con enfermedad medible según lo determinado por el neurorradiólogo de BIRC al inicio del estudio (N = 55) de acuerdo con RECIST 1.1.

Los análisis exploratorios de las medidas de resultados informadas por el paciente sugirieron un retraso en el tiempo hasta el desarrollo o el empeoramiento de la disnea en los pacientes tratados con ZYKADIA en comparación con la quimioterapia. El retraso en la aparición o el empeoramiento de la disnea informado por el paciente puede ser una sobreestimación, ya que los pacientes no estaban cegados a la asignación del tratamiento.

14.2
     
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK-positivo previamente tratado

La eficacia de ZYKADIA se evaluó en un ensayo clínico multicéntrico, de un solo brazo y abierto (ASCEND-1, NCT01283516). Se inscribió un total de 163 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK-positivo que progresaron mientras recibían crizotinib o eran intolerantes a éste. La principal medida de resultado de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) según RECIST v1.0, evaluada tanto por los investigadores como por el BIRC. La duración de la respuesta fue una medida de resultado adicional. Todos los pacientes recibieron ZYKADIA a una dosis de 750 mg una vez al día en ayunas.

Las características de la población del estudio fueron: mediana de edad 52 años, edad menor de 65 años (87%), mujeres (54%), blancos (66%), asiáticos (29%), nunca fumadores o exfumadores (97%), estado funcional ECOG 0 o 1 (87%), progresión con crizotinib previo (91%), número de tratamientos previos 2 o más (84%) e histología de adenocarcinoma (93%). Los sitios de metástasis extratorácicas incluyeron el cerebro (60%), el hígado (42%) y los huesos (42%). La positividad de ALK se verificó retrospectivamente mediante la revisión de los resultados de las pruebas locales para el 99% de los pacientes.

Los resultados de eficacia de ASCEND-1 se resumen en la Tabla 9.

El análisis de la evaluación del BIRC fue similar al análisis de la evaluación del investigador.