2.1 Dosis recomendada

La dosis recomendada de XTANDI es de 160 mg administrada por vía oral una vez al día con o sin alimentos [ver Farmacología clínica (12.3)] hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Indique a los pacientes que tomen cada cápsula o comprimido entero con una cantidad suficiente de agua para asegurar que todo el medicamento se trague correctamente. NO mastique, disuelva ni abra las cápsulas. NO corte, triture ni mastique los comprimidos.

Los pacientes con CPRC o mCSPC que reciben XTANDI también deben recibir un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) de forma concomitante o deben haberse sometido a una orquiectomía bilateral.

Los pacientes con nmCSPC con BCR de alto riesgo pueden ser tratados con XTANDI con o sin un análogo de GnRH. Para los pacientes que reciben XTANDI con o sin un análogo de GnRH, el tratamiento puede suspenderse si el PSA es indetectable (< 0,2 ng/mL) después de 36 semanas de terapia. Reinicie el tratamiento cuando el PSA haya aumentado a ≥ 2,0 ng/mL para los pacientes que se sometieron a una prostatectomía radical previa o ≥ 5,0 ng/mL para los pacientes que se sometieron a radioterapia primaria previa [ver Estudios clínicos (14)].

2.2 Modificaciones de la dosis para reacciones adversas

Si un paciente experimenta una reacción adversa ≥ Grado 3 o intolerable, suspenda XTANDI durante una semana o hasta que los síntomas mejoren a ≤ Grado 2, luego reanude con la misma dosis o una dosis reducida (120 mg u 80 mg) si es necesario [ver Advertencias y precauciones (5.1, 5.2)].

2.3 Modificaciones de la dosis para interacciones medicamentosas

Inhibidores potentes del CYP2C8

Evite la coadministración de inhibidores potentes del CYP2C8. Si no se puede evitar la coadministración de un inhibidor potente del CYP2C8, reduzca la dosis de XTANDI a 80 mg una vez al día. Si se suspende la coadministración del inhibidor potente, aumente la dosis de XTANDI a la dosis utilizada antes del inicio del inhibidor potente del CYP2C8 [ver Farmacología clínica (12.3)].

Inductores potentes del CYP3A4

Evite la coadministración de inductores potentes del CYP3A4. Si no se puede evitar la coadministración de un inductor potente del CYP3A4, aumente la dosis de XTANDI de 160 mg a 240 mg por vía oral una vez al día. Si se suspende la coadministración del inductor potente del CYP3A4, disminuya la dosis de XTANDI a la dosis utilizada antes del inicio del inductor potente del CYP3A4 [ver Farmacología clínica (12.3)].

5.1 Convulsiones

Las convulsiones se produjeron en el 0,6% de los pacientes que recibieron XTANDI en ocho ensayos clínicos aleatorizados. En estos ensayos, generalmente se excluyó a los pacientes con factores predisponentes para las convulsiones. Las convulsiones se produjeron de 13 a 2250 días después del inicio del tratamiento con XTANDI. Los pacientes que experimentaron convulsiones se suspendieron permanentemente del tratamiento, y todos los episodios convulsivos se resolvieron.

En un ensayo de un solo brazo diseñado para evaluar el riesgo de convulsiones en pacientes con factores predisponentes para las convulsiones, 8 de 366 (2,2%) pacientes tratados con XTANDI experimentaron una convulsión. Tres de los 8 pacientes experimentaron una segunda convulsión durante el tratamiento continuado con XTANDI después de que se resolviera su primera convulsión. Se desconoce si los medicamentos antiepilépticos prevendrán las convulsiones con XTANDI. Los pacientes del estudio tenían uno o más de los siguientes factores predisponentes: el uso de medicamentos que pueden disminuir el umbral convulsivo (~ 54%), antecedentes de traumatismo craneoencefálico (~ 28%), antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (~ 24%), y enfermedad de Alzheimer, meningioma o enfermedad leptomeníngea por cáncer de próstata, pérdida de conocimiento inexplicable en los últimos 12 meses, antecedentes de convulsiones, presencia de una lesión ocupante de espacio en el cerebro, antecedentes de malformación arteriovenosa o antecedentes de infección cerebral (todos < 5%). Aproximadamente el 17% de los pacientes tenían más de un factor de riesgo.

Avise a los pacientes del riesgo de desarrollar una convulsión mientras reciben XTANDI y de participar en cualquier actividad en la que una pérdida repentina del conocimiento pueda causar daño grave a sí mismos o a otros.

Suspenda permanentemente XTANDI en pacientes que desarrollen una convulsión durante el tratamiento.

5.2 Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) en pacientes que reciben XTANDI [véase Reacciones adversas (6.2)]. El PRES es un trastorno neurológico que puede presentarse con síntomas de evolución rápida, como convulsiones, dolor de cabeza, letargo, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de PRES requiere confirmación mediante imágenes cerebrales, preferiblemente resonancia magnética (RM). Suspenda XTANDI en pacientes que desarrollen PRES.

5.3 Hipersensibilidad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluido edema de la cara (0,5%), la lengua (0,1%) o el labio (0,1%) con enzalutamida en ocho ensayos clínicos aleatorizados. Se ha notificado edema faríngeo en casos posteriores a la comercialización. Avise a los pacientes que experimenten cualquier síntoma de hipersensibilidad para que suspendan temporalmente XTANDI y busquen atención médica inmediata. Suspenda permanentemente XTANDI en caso de reacciones de hipersensibilidad graves.

5.4 Cardiopatía isquémica

En los datos combinados de cinco estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo, la cardiopatía isquémica se produjo con más frecuencia en los pacientes del grupo de XTANDI que en los pacientes del grupo de placebo (3,5% frente a 2%). Los eventos isquémicos de grado 3-4 se produjeron en el 1,8% de los pacientes del grupo de XTANDI en comparación con el 1,1% del grupo de placebo. Los eventos isquémicos provocaron la muerte en el 0,4% de los pacientes del grupo de XTANDI en comparación con el 0,1% del grupo de placebo.

Controle los signos y síntomas de cardiopatía isquémica. Optimice el manejo de los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, la diabetes o la dislipidemia. Suspenda XTANDI en caso de cardiopatía isquémica de grado 3-4.

5.5 Caídas y fracturas

Se produjeron caídas y fracturas en pacientes que recibieron XTANDI. Evalúe a los pacientes para detectar el riesgo de fracturas y caídas. Controle y maneje a los pacientes con riesgo de fracturas de acuerdo con las pautas de tratamiento establecidas y considere el uso de agentes dirigidos al hueso.

En los datos combinados de cinco estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo, las caídas se produjeron en el 12% de los pacientes tratados con XTANDI en comparación con el 6% de los pacientes tratados con placebo. Las caídas no se asociaron con pérdida del conocimiento o convulsiones. Las fracturas se produjeron en el 13% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 6% de los pacientes tratados con placebo. Las fracturas de grado 3-4 se produjeron en el 3,4% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 1,9% de los pacientes tratados con placebo. El tiempo medio hasta el inicio de la fractura fue de 420 días (rango: 1 a 2348 días) para los pacientes tratados con XTANDI. En los estudios no se realizó una evaluación rutinaria de la densidad ósea ni el tratamiento de la osteoporosis con agentes dirigidos al hueso.

5.6 Toxicidad embriofetal

No se ha establecido la seguridad y eficacia de XTANDI en mujeres. Según los estudios de reproducción en animales y el mecanismo de acción, XTANDI puede causar daño fetal y pérdida del embarazo cuando se administra a una mujer embarazada. Avise a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con XTANDI y durante 3 meses después de la última dosis de XTANDI [véase Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3)].

5.7 Disfagia o atragantamiento

La disfagia o el atragantamiento graves, incluidos los eventos que podrían ser potencialmente mortales y requerir intervención médica o ser fatales, pueden producirse debido al tamaño del producto XTANDI. Avise a los pacientes que tomen cada cápsula o comprimido entero con una cantidad suficiente de agua para asegurar que todo el medicamento se trague correctamente. Considere el uso de un comprimido de menor tamaño de XTANDI en pacientes que tengan dificultad para tragar. Suspenda XTANDI en pacientes que no puedan tragar cápsulas o comprimidos.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Los datos de ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES reflejan ocho ensayos aleatorizados y controlados [AFFIRM, PREVAIL, TERRAIN, PROSPER, ARCHES, EMBARK, Asian PREVAIL (NCT02294461) y STRIVE (NCT01664923)] que se agruparon para realizar análisis de seguridad en pacientes con CRPC (N = 3651), mCSPC (N = 752) o nmCSPC con BCR de alto riesgo (N = 707) tratados con XTANDI. Los pacientes recibieron XTANDI 160 mg (N = 5110) o placebo por vía oral una vez al día (N = 2829) o bicalutamida 50 mg por vía oral una vez al día (N = 387). En estos ocho ensayos, la mediana de la duración del tratamiento fue de 22,1 meses (rango: < 0,1 a 95,0) en pacientes que recibieron XTANDI.

En cinco ensayos controlados con placebo (AFFIRM, PROSPER, PREVAIL, ARCHES y EMBARK), la mediana de la duración del tratamiento fue de 19,4 meses (rango: < 0,1 a 90,4) en el grupo XTANDI [ver Estudios clínicos (14)]. En estos cinco ensayos, las reacciones adversas más comunes (≥ 10 %) que ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 2 % sobre placebo) en los pacientes tratados con XTANDI fueron dolor musculoesquelético, fatiga, sofocos, estreñimiento, disminución del apetito, diarrea, hipertensión, hemorragia, caídas, fracturas y dolor de cabeza.

AFFIRM: XTANDI versus placebo en CRPC metastásico después de la quimioterapia

AFFIRM incluyó a 1199 pacientes con CRPC metastásico que habían recibido docetaxel previamente. La mediana de la duración del tratamiento fue de 8,3 meses con XTANDI y 3,0 meses con placebo. Durante el ensayo, el 48 % de los pacientes en el brazo de XTANDI y el 46 % de los pacientes en el brazo de placebo recibieron glucocorticoides.

Se informaron reacciones adversas de grado 3 y superior entre el 47 % de los pacientes tratados con XTANDI. Se informaron interrupciones debido a reacciones adversas para el 16 % de los pacientes tratados con XTANDI. La reacción adversa más común que condujo a la interrupción del tratamiento fueron las convulsiones, que ocurrieron en el 0,9 % de los pacientes tratados con XTANDI en comparación con ninguno (0 %) de los pacientes tratados con placebo. La Tabla 1 muestra las reacciones adversas informadas en AFFIRM que ocurrieron con una frecuencia ≥ 2 % mayor en el brazo de XTANDI en comparación con el brazo de placebo.

PREVAIL: XTANDI versus Placebo en CRPC Metastásico sin Quimioterapia Previa

PREVAIL incluyó a 1717 pacientes con CRPC metastásico que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa, de los cuales 1715 recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. La duración media del tratamiento fue de 17,5 meses con XTANDI y 4,6 meses con placebo. Se informaron reacciones adversas de grado 3-4 en el 44% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 37% de los pacientes tratados con placebo. Se informaron interrupciones debido a reacciones adversas para el 6% de los pacientes tratados con XTANDI. La reacción adversa más común que condujo a la interrupción del tratamiento fue fatiga/astenia, que ocurrió en el 1% de los pacientes en cada brazo de tratamiento. Tabla 2 incluye las reacciones adversas informadas en PREVAIL que ocurrieron con una frecuencia ≥ 2% mayor en el brazo de XTANDI en comparación con el brazo de placebo.

TERRAIN: XTANDI versus Bicalutamide en CRPC Metastásico sin Quimioterapia Previa

TERRAIN incluyó a 375 pacientes con CRPC metastásico que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa, de los cuales 372 recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. La duración media del tratamiento fue de 11,6 meses con XTANDI y de 5,8 meses con bicalutamida. Se notificaron interrupciones con una reacción adversa como razón principal en el 8% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 6% de los pacientes tratados con bicalutamida. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron dolor de espalda y fractura patológica, que ocurrieron en el 3,8% de los pacientes tratados con XTANDI para cada evento y en el 2,1% y el 1,6% de los pacientes tratados con bicalutamida, respectivamente. Tabla 3 muestra las reacciones adversas generales y comunes (≥ 10%) en pacientes tratados con XTANDI.

PROSPER: XTANDI versus Placebo en Pacientes con CRPC No Metastásico

PROSPER incluyó a 1401 pacientes con CRPC no metastásico, de los cuales 1395 recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 y recibieron XTANDI a una dosis de 160 mg una vez al día (N = 930) o placebo (N = 465). La mediana de la duración del tratamiento en el momento del análisis fue de 18.4 meses (rango: 0.0 a 42 meses) con XTANDI y 11.1 meses (rango: 0.0 a 43 meses) con placebo.

En general, 32 pacientes (3.4%) que recibieron XTANDI murieron por reacciones adversas. Las razones de muerte con ≥ 2 pacientes incluyeron trastornos de las arterias coronarias (n = 7), muerte súbita (n = 2), arritmias cardíacas (n = 2), deterioro general de la salud física (n = 2), accidente cerebrovascular (n = 2) y neoplasia maligna secundaria (n = 5; una de leucemia mieloide aguda, neoplasia cerebral, mesotelioma, cáncer de pulmón de células pequeñas y neoplasia maligna de sitio primario desconocido). Tres pacientes (0.6%) que recibieron placebo murieron por reacciones adversas de paro cardíaco (n = 1), insuficiencia ventricular izquierda (n = 1) y carcinoma pancreático (n = 1). Se informaron reacciones adversas de Grado 3 o superior entre el 31% de los pacientes tratados con XTANDI y el 23% de los pacientes tratados con placebo. Se informaron interrupciones con una reacción adversa como razón principal para el 9% de los pacientes tratados con XTANDI y el 6% de los pacientes tratados con placebo. De estas, la reacción adversa más común que condujo a la interrupción del tratamiento fue la fatiga, que ocurrió en el 1.6% de los pacientes tratados con XTANDI en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo. Tabla 4 muestra las reacciones adversas informadas en PROSPER que ocurrieron con una frecuencia ≥ 2% mayor en el brazo de XTANDI que en el brazo de placebo.

ARCHES: XTANDI versus Placebo en Pacientes con CSPC Metastásico

ARCHES aleatorizó a 1150 pacientes con mCSPC, de los cuales 1146 recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Todos los pacientes recibieron un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) simultáneamente o se sometieron a una orquiectomía bilateral. Los pacientes recibieron XTANDI en una dosis de 160 mg una vez al día (N = 572) o placebo (N = 574). La mediana de la duración del tratamiento fue de 12,8 meses (rango: 0,2 a 26,6 meses) con XTANDI y de 11,6 meses (rango: 0,2 a 24,6 meses) con placebo.

En general, 10 pacientes (1,7%) que recibieron XTANDI murieron por reacciones adversas. Las razones de muerte en ≥ 2 pacientes incluyeron enfermedad cardíaca (n = 3), sepsis (n = 2) y embolia pulmonar (n = 2). Ocho pacientes (1,4%) que recibieron placebo murieron por reacciones adversas. Las razones de muerte en ≥ 2 pacientes incluyeron enfermedad cardíaca (n = 2) y muerte súbita (n = 2). Se informaron reacciones adversas de Grado 3 o superior en el 24% de los pacientes tratados con XTANDI. La interrupción permanente debido a reacciones adversas como la razón principal se informó en el 4,9% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 3,7% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que resultaron en la interrupción permanente en los pacientes tratados con XTANDI fueron aumento de la alanina aminotransferasa, elevación de la aspartato aminotransferasa y convulsiones, cada una en un 0,3%. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción permanente en los pacientes tratados con placebo fueron artralgia y fatiga, cada una en un 0,3%.

Las reducciones de dosis debido a una reacción adversa ocurrieron en el 4,4% de los pacientes que recibieron XTANDI. La fatiga/astenia fue la reacción adversa más frecuente que requirió una reducción de la dosis en el 2,1% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 0,7% de los pacientes tratados con placebo.

Tabla 5 muestra las reacciones adversas informadas en ARCHES que ocurrieron con una frecuencia ≥ 2% mayor en el grupo de XTANDI que en el grupo de placebo.

EMBARK: XTANDI versus Placebo en Pacientes con CSPC No Metastásico con BCR de Alto Riesgo

EMBARK inscribió a 1068 pacientes con BCR de alto riesgo, de los cuales 1061 pacientes recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Los pacientes recibieron XTANDI a una dosis de 160 mg una vez al día simultáneamente con leuprolida (N = 353), XTANDI a una dosis de 160 mg una vez al día como monoterapia abierta (N = 354) o placebo simultáneamente con leuprolida (N = 354). En la semana 37, se suspendió el tratamiento para los pacientes cuyos valores de PSA no eran detectables (<0.2 ng/mL) en la semana 36. El tratamiento se reinició cuando los valores de PSA aumentaron a ≥2.0 ng/mL para pacientes con prostatectomía previa o ≥5.0 ng/mL para pacientes sin prostatectomía previa. Para los pacientes cuyos valores de PSA eran detectables (≥0.2 ng/mL) en la semana 36, el tratamiento continuó sin suspensión hasta que se cumplieron los criterios de interrupción permanente del tratamiento.

Tabla 6 muestra la duración total del tratamiento para los tres grupos de tratamiento.

En general, las muertes por reacciones adversas durante la duración total del tratamiento ocurrieron en 6 pacientes (1.7%) que recibieron XTANDI más leuprolida, 8 pacientes (2.3%) que recibieron XTANDI como agente único y 3 pacientes (0.8%) que recibieron placebo más leuprolida. La razón de la muerte en ≥ 2 pacientes que recibieron XTANDI más leuprolida fue infección (n = 2), y la razón de la muerte en ≥ 2 pacientes que recibieron XTANDI como agente único fue tromboembolismo arterial (n = 2).

Se informaron reacciones adversas de Grado 3 o superior durante la duración total del tratamiento en el 46% de los pacientes tratados con XTANDI más leuprolida, el 50% de los pacientes que recibieron XTANDI como agente único y el 43% de los pacientes que recibieron placebo más leuprolida. La interrupción permanente del tratamiento debido a reacciones adversas durante la duración total del tratamiento como razón principal se informó en el 21% de los pacientes tratados con XTANDI más leuprolida, el 18% de los pacientes que recibieron XTANDI como agente único y el 10% de los pacientes que recibieron placebo más leuprolida. Las reacciones adversas más comunes que resultaron en la interrupción permanente incluyeron fatiga (3.4% de los pacientes tratados con XTANDI más leuprolida, 3.7% de los pacientes que recibieron XTANDI como agente único y 1.4% de los pacientes que recibieron placebo más leuprolida), sofocos (2% de los pacientes tratados con XTANDI más leuprolida, 0% de los pacientes que recibieron XTANDI como agente único y 1.1% de los pacientes que recibieron placebo más leuprolida), náuseas (1.1% de los pacientes tratados con XTANDI más leuprolida, 0.6% de los pacientes que recibieron XTANDI como agente único y 0.3% de los pacientes que recibieron placebo más leuprolida) y trastorno cognitivo (1.1% de los pacientes tratados con XTANDI más leuprolida, 1.4% de los pacientes que recibieron XTANDI como agente único y 0.8% de los pacientes que recibieron placebo más leuprolida).

Las reducciones de dosis debido a una reacción adversa ocurrieron en el 7% de los pacientes que recibieron XTANDI más leuprolida, el 16% de los pacientes que recibieron XTANDI como agente único y el 4.5% de los pacientes que recibieron placebo más leuprolida. La fatiga fue la reacción adversa más frecuente que requirió una reducción de la dosis en el 3.1% de los pacientes tratados con XTANDI más leuprolida, el 10% de los pacientes que recibieron XTANDI como agente único y el 1.7% de los pacientes que recibieron placebo más leuprolida.

La Tabla 7 muestra las reacciones adversas informadas en EMBARK que ocurrieron con una frecuencia ≥ 5% (Grado 1-4) o ≥ 2% (Grado 3-4) mayor en cualquiera de los brazos de XTANDI que en el brazo de placebo.

Las reacciones adversas clínicamente relevantes que no cumplieron con los criterios para su inclusión en la Tabla 7 incluyen hipertensión (XTANDI más leuprolida, 25%; XTANDI como agente único, 21%), angioedema (XTANDI más leuprolida, 2.5%; XTANDI como agente único, 2%) y convulsiones (XTANDI más leuprolida, 1.1%; XTANDI como agente único, 0.8%).

Anomalías de Laboratorio

La Tabla 8 muestra las anomalías de laboratorio que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes y con mayor frecuencia (> 2%) en el grupo de XTANDI en comparación con el placebo en los estudios combinados, aleatorizados y controlados con placebo.

Hipertensión

En los datos combinados de cinco ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, se reportó hipertensión en el 14% de los pacientes que recibieron XTANDI y en el 7% de los pacientes que recibieron placebo. El historial médico de hipertensión fue equilibrado entre los brazos. La hipertensión condujo a la interrupción del estudio en < 1% de los pacientes en cada brazo.

6.2 Experiencia Posterior a la Comercialización

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de XTANDI. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos Gastrointestinales: vómitos, disfagia (incluyendo asfixia relacionada con el tamaño del producto XTANDI)

Trastornos del Sistema Inmunitario: hipersensibilidad (edema de la cara, lengua, labio o faringe)

Trastornos Neurológicos: síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), disgeusia

Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo: erupción cutánea, reacciones adversas cutáneas graves (incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica (TEN), reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP))

7.1 Efecto de otros medicamentos sobre XTANDI

Inhibidores potentes del CYP2C8

La administración conjunta de XTANDI con gemfibrozil (un inhibidor potente del CYP2C8) aumenta las concentraciones plasmáticas de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida, lo que puede aumentar la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas de XTANDI. Evite la administración conjunta de XTANDI con inhibidores potentes del CYP2C8. Si no se puede evitar la administración conjunta de XTANDI con un inhibidor potente del CYP2C8, reduzca la dosis de XTANDI [ver Posología y administración (2.3), Farmacología clínica (12.3)].

Inductores potentes del CYP3A4

La administración conjunta de XTANDI con rifampicina (un inductor potente del CYP3A4 y un inductor moderado del CYP2C8) disminuye las concentraciones plasmáticas de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida, lo que puede disminuir la eficacia de XTANDI. Evite la administración conjunta de XTANDI con inductores potentes del CYP3A4. Si no se puede evitar la administración conjunta de XTANDI con un inductor potente del CYP3A4, aumente la dosis de XTANDI [ver Posología y administración (2.3), Farmacología clínica (12.3)].

7.2 Efecto de XTANDI sobre otros medicamentos

Ciertos sustratos del CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19

XTANDI es un inductor potente del CYP3A4 y un inductor moderado del CYP2C9 y del CYP2C19. La administración conjunta de XTANDI disminuye las concentraciones de ciertos sustratos del CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 [ver Farmacología clínica (12.3)], lo que puede reducir la eficacia de estos sustratos. Evite la administración conjunta de XTANDI con ciertos sustratos del CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 para los que una disminución mínima de la concentración puede provocar un fracaso terapéutico del sustrato. Si no se puede evitar la administración conjunta, aumente la dosis de estos sustratos de acuerdo con su información de prescripción. En los casos en que se formen metabolitos activos, puede haber una mayor exposición a los metabolitos activos.

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

No se ha establecido la seguridad y eficacia de XTANDI en mujeres. De acuerdo con los estudios de reproducción animal y el mecanismo de acción, XTANDI puede causar daño fetal y pérdida del embarazo. No existen datos en humanos sobre el uso de XTANDI en mujeres embarazadas. En estudios de reproducción animal, la administración oral de enzalutamida en ratones preñadas durante la organogénesis causó efectos adversos en el desarrollo a dosis menores que la dosis máxima recomendada en humanos (ver Datos).

Datos

Datos en animales

En un estudio de toxicidad en el desarrollo embriofetal en ratones, la enzalutamida causó toxicidad en el desarrollo cuando se administró en dosis orales de 10 o 30 mg/kg/día durante todo el período de organogénesis (días de gestación 6-15). Los hallazgos incluyeron letalidad embriofetal (mayor pérdida y resorciones posteriores a la implantación) y disminución de la distancia anogenital a ≥ 10 mg/kg/día, y paladar hendido y ausencia de hueso palatino a 30 mg/kg/día. Las dosis de 30 mg/kg/día causaron toxicidad materna. Las dosis probadas en ratones (1, 10 y 30 mg/kg/día) resultaron en exposiciones sistémicas (AUC) de aproximadamente 0.04, 0.4 y 1.1 veces, respectivamente, las exposiciones en pacientes. La enzalutamida no causó toxicidad en el desarrollo en conejos cuando se administró durante todo el período de organogénesis (días de gestación 6-18) a niveles de dosis de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 0.4 veces las exposiciones en pacientes según el AUC).

En un estudio farmacocinético en ratas preñadas con una sola administración oral de 30 mg/kg de enzalutamida en el día 14 de gestación, la enzalutamida y/o sus metabolitos estuvieron presentes en el feto a una Cmáx que fue aproximadamente 0.3 veces la concentración encontrada en el plasma materno y ocurrió 4 horas después de la administración.

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de XTANDI en mujeres. No hay información disponible sobre la presencia de XTANDI en la leche humana, los efectos del medicamento en el lactante o los efectos del medicamento en la producción de leche. La enzalutamida y/o sus metabolitos estuvieron presentes en la leche de ratas lactantes (ver Datos).

Datos

Después de una sola administración oral en ratas lactantes en el día 14 posnatal, la enzalutamida y/o sus metabolitos estuvieron presentes en la leche a una Cmáx que fue 4 veces mayor que las concentraciones en el plasma y ocurrió 4 horas después de la administración.

8.3 Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Anticoncepción

Hombres

Según los hallazgos en estudios de reproducción animal, se debe aconsejar a los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de XTANDI [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Infertilidad

Hombres

Según estudios en animales, XTANDI puede afectar la fertilidad en hombres con potencial reproductivo [ver Toxicología no clínica (13.1)].

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de XTANDI en pacientes pediátricos.

8.5 Uso geriátrico

De los 5110 pacientes que recibieron XTANDI en ocho ensayos clínicos aleatorizados y controlados, el 78% tenía 65 años o más, mientras que el 33% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

8.6 Insuficiencia renal

No se recomienda modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina [CLcr] ≥ 30 ml/min). XTANDI no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) o enfermedad renal en etapa terminal [ver Farmacología clínica (12.3)].

8.7 Insuficiencia hepática

No se recomienda modificar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave [ver Farmacología clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

Enzalutamida es un inhibidor del receptor de andrógenos que actúa en diferentes etapas de la vía de señalización del receptor de andrógenos. Se ha demostrado que la enzalutamida inhibe competitivamente la unión de andrógenos a los receptores de andrógenos; y, en consecuencia, inhibe la translocación nuclear de los receptores de andrógenos y su interacción con el ADN. Un metabolito principal, la N-desmetil enzalutamida, exhibió una actividad in vitro similar a la enzalutamida. La enzalutamida disminuyó la proliferación e indujo la muerte celular de las células de cáncer de próstata in vitro, y disminuyó el volumen tumoral en un modelo de xenotrasplante de cáncer de próstata en ratón.

12.2 Farmacodinamia

La dosis diaria de 160 mg de enzalutamida además de ADT redujo los niveles de PSA a niveles indetectables (< 0,2 ng/mL) en el 68% de los pacientes con mCSPC (ARCHES).

Basándose en los resultados de eficacia de AFFIRM después de una dosis diaria de 160 mg de enzalutamida, no se pudo identificar ninguna relación exposición-respuesta para el criterio de valoración de eficacia de la supervivencia global. Además, no hubo una relación exposición-respuesta clínicamente significativa para los efectos adversos (p. ej., fatiga, rubor, dolor de cabeza o hipertensión) dentro del rango de exposición limitado para 160 mg/día.

Electrofisiología cardíaca

A la dosis recomendada, XTANDI no causa aumentos medios grandes (es decir, > 20 mseg) en el intervalo QT.

12.3 Farmacocinética

Enzalutamida alcanza el estado estacionario en el día 28 y su AUC se acumula aproximadamente 8,3 veces en relación con una dosis única. En estado estacionario, la concentración máxima media (%CV) (Cmax) para enzalutamida y N-desmetil enzalutamida son 16,6 µg/mL (23%) y 12,7 µg/mL (30%), respectivamente, y las concentraciones mínimas medias (%CV) (Cmin) son 11,4 µg/mL (26%) y 13,0 µg/mL (30%), respectivamente.

Enzalutamida mostró una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de dosis diarias de 30 (0,2 veces la dosis recomendada aprobada) a 360 mg (2,25 veces la dosis recomendada aprobada).

Absorción

La Tmax mediana es de 1 hora (0,5 a 3 horas) después de una dosis única de 160 mg de cápsulas y de 2 horas (0,5 a 6 horas) después de una dosis única de 160 mg de comprimidos.

Efecto de los alimentos

No hubo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de enzalutamida o N-desmetil enzalutamida después de la administración de XTANDI con una comida alta en grasas (aproximadamente 150 calorías de proteínas, 250 calorías de carbohidratos y 500 a 600 calorías de grasas).

Distribución

El volumen de distribución medio (%CV) después de una dosis oral única es de 110 L (29%).

Enzalutamida está unida en un 97% a 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. La N-desmetil enzalutamida está unida en un 95% a las proteínas plasmáticas.

Eliminación

Enzalutamida se elimina principalmente por metabolismo hepático.

El aclaramiento aparente medio (CL/F) de enzalutamida después de una dosis única es de 0,56 L/h (0,33 a 1,02 L/h). La semivida terminal media (t1/2) para enzalutamida después de una dosis oral única es de 5,8 días (2,8 a 10,2 días). La t1/2 terminal media para N-desmetil enzalutamida es de aproximadamente 7,8 a 8,6 días.

Metabolismo

Enzalutamida se metaboliza por CYP2C8 y CYP3A4. CYP2C8 es el principal responsable de la formación del metabolito activo (N-desmetil enzalutamida). La carboxilesterasa 1 metaboliza la N-desmetil enzalutamida y la enzalutamida al metabolito inactivo del ácido carboxílico.

Poblaciones específicas

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de enzalutamida en función de la edad (41 a 92 años), la raza (blanca, china y japonesa), el peso corporal (46 kg a 163 kg), la insuficiencia renal leve a moderada (CLcr ≥ 30 mL/min) y la insuficiencia hepática (Child-Pugh A, B y C). No se ha estudiado la insuficiencia renal grave y la enfermedad renal en etapa terminal (CLcr < 30 mL/min).

Estudios de interacción medicamentosa

Estudios clínicos

Efecto de los inhibidores de CYP2C8 en XTANDI: La coadministración de 160 mg de XTANDI con gemfibrozilo (inhibidor potente de CYP2C8) aumentó el AUC de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida en 2,2 veces con un efecto mínimo en Cmax.

Efecto de los inductores de CYP3A4 y CYP2C8 en XTANDI: La coadministración de 160 mg de XTANDI después de múltiples dosis orales de rifampicina (inductor potente de CYP3A4 e inductor moderado de CYP2C8) disminuyó el AUC de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida en un 37% sin afectar a Cmax.

Efecto de los inhibidores de CYP3A4 en XTANDI: La coadministración de 160 mg de XTANDI después de múltiples dosis orales de itraconazol (inhibidor potente de CYP3A4) aumentó el AUC de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida en 1,3 veces sin afectar a Cmax.

Efecto de XTANDI en otros medicamentos:

La coadministración de 160 mg de XTANDI por vía oral una vez al día con midazolam (un sustrato sensible de CYP3A4) disminuyó el AUC de midazolam en un 86% y la Cmax en un 77%.

La coadministración de 160 mg de XTANDI por vía oral una vez al día con warfarina (un sustrato sensible de CYP2C9) disminuyó el AUC de S-warfarina en un 56% y la Cmax en un 17%.

La coadministración de 160 mg de XTANDI por vía oral una vez al día con omeprazol (un sustrato sensible de CYP2C19) disminuyó el AUC de omeprazol en un 72% y la Cmax en un 62%.

La coadministración de 160 mg de XTANDI por vía oral una vez al día con digoxina (un sustrato de P-glicoproteína) aumentó el AUC de digoxina en un 33% y la Cmax en un 17%.

No se observaron cambios clínicamente significativos en la exposición a pioglitazona (un sustrato sensible de CYP2C8), cafeína (un sustrato sensible de CYP1A2), dextrometorfano (un sustrato sensible de CYP2D6) o rosuvastatina (un sustrato de BCRP) después de la coadministración con XTANDI.

Estudios in vitro

Enzimas del citocromo P450 (CYP): Enzalutamida induce CYP2B6 a concentraciones clínicamente alcanzables.

Sistemas de transporte: Enzalutamida, N-desmetil enzalutamida y el principal metabolito inactivo del ácido carboxílico no son sustratos de P-glicoproteína o BCRP.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra con dosis orales de enzalutamida de 10, 30 y 100 mg/kg/día. La enzalutamida aumentó la incidencia de tumores benignos de células de Leydig en los testículos en todos los niveles de dosis probados (≥ 0,3 veces la exposición humana basada en el AUC) e incidencia combinada de papiloma y carcinoma urotelial en la vejiga urinaria en ratas macho a 100 mg/kg/día (1,4 veces la exposición humana basada en el AUC). Los hallazgos en los testículos se consideran relacionados con la actividad farmacológica de la enzalutamida. Las ratas se consideran más sensibles que los humanos al desarrollo de tumores de células intersticiales en los testículos. La administración de enzalutamida a ratones transgénicos rasH2 machos y hembras por sonda gástrica oral diariamente durante 26 semanas no produjo un aumento en la incidencia de neoplasias en dosis de hasta 20 mg/kg/día.

La enzalutamida no indujo mutaciones en el ensayo de reversión de mutación bacteriana (Ames) y no fue genotóxica ni en el ensayo de mutación del gen de la timidina quinasa (Tk) del linfoma de ratón in vitro ni en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo.

Según los hallazgos no clínicos en estudios de toxicología de dosis repetidas, que fueron consistentes con la actividad farmacológica de la enzalutamida, la fertilidad masculina puede verse afectada por el tratamiento con XTANDI. En un estudio de 26 semanas en ratas, se observó atrofia de la próstata y las vesículas seminales a ≥ 30 mg/kg/día (igual a la exposición humana basada en el AUC). En estudios de 4, 13 y 39 semanas en perros, se observó hipospermatogénesis y atrofia de la próstata y los epidídimos a ≥ 4 mg/kg/día (0,3 veces la exposición humana basada en el AUC).