Reacciones adversas de estudios clínicos en pacientes adultos y adolescentes de 12 años de edad o mayores con asma

Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a XOLAIR para 2076 pacientes adultos y adolescentes de 12 años o mayores, incluidos 1687 pacientes expuestos durante seis meses y 555 expuestos durante un año o más, en estudios de asma controlados con placebo u otros controlados. La edad media de los pacientes que recibieron XOLAIR fue de 42 años, con 134 pacientes de 65 años de edad o mayores; el 60% eran mujeres y el 85% caucásicos. Los pacientes recibieron XOLAIR de 150 mg a 375 mg cada 2 o 4 semanas o, para los pacientes asignados a grupos de control, terapia estándar con o sin placebo.

Las reacciones adversas que con mayor frecuencia dieron lugar a una intervención clínica (por ejemplo, la interrupción de XOLAIR o la necesidad de medicación concomitante para tratar una reacción adversa) fueron la reacción en el lugar de la inyección (45%), las infecciones víricas (23%), la infección de las vías respiratorias superiores (20%), la sinusitis (16%), el dolor de cabeza (15%) y la faringitis (11%). Estas reacciones se observaron a tasas similares en los pacientes tratados con XOLAIR y en los pacientes de control.

Tabla 7 muestra las reacciones adversas de cuatro ensayos de asma controlados con placebo que ocurrieron ≥1% y con mayor frecuencia en pacientes adultos y adolescentes de 12 años de edad o mayores que recibieron XOLAIR que en aquellos que recibieron placebo. Las reacciones adversas se clasificaron utilizando términos preferidos del diccionario de la nomenclatura médica internacional (IMN). Las reacciones en el lugar de la inyección se registraron por separado de la notificación de otras reacciones adversas.

No hubo diferencias en la incidencia de reacciones adversas según la edad (entre pacientes menores de 65 años), el sexo o la raza.

Reacciones adversas del estudio clínico en adultos sanos

Anafilaxia: Según los informes espontáneos y una exposición estimada de aproximadamente 57 300 pacientes desde junio de 2003 hasta diciembre de 2006, la frecuencia de anafilaxia atribuida al uso de XOLAIR se estimó en al menos el 0,2% de los pacientes.

Los criterios de diagnóstico de anafilaxia fueron la afectación de los tejidos cutáneos o de las mucosas y, ya sea compromiso de las vías respiratorias, y/o reducción de la presión arterial con o sin síntomas asociados, y una relación temporal con la administración de XOLAIR sin otra causa identificable. Los signos y síntomas en estos casos notificados incluyeron broncoespasmo, hipotensión, síncope, urticaria, angioedema de la garganta o la lengua, disnea, tos, opresión en el pecho y/o angioedema cutáneo. Se notificó afectación pulmonar en el 89% de los casos. Se notificó hipotensión o síncope en el 14% de los casos. El quince por ciento de los casos notificados requirieron hospitalización. Se notificó un antecedente de anafilaxia no relacionada con XOLAIR en el 24% de los casos.

De los casos notificados de anafilaxia atribuidos a XOLAIR, el 39% se produjo con la primera dosis, el 19% con la segunda dosis, el 10% con la tercera dosis y el resto después de dosis posteriores. Un caso se produjo después de 39 dosis (después de 19 meses de terapia continua, se produjo anafilaxia cuando se reinició el tratamiento después de un intervalo de 3 meses). El tiempo de aparición de la anafilaxia en estos casos fue de hasta 30 minutos en el 35%, superior a 30 y hasta 60 minutos en el 16%, superior a 60 y hasta 90 minutos en el 2%, superior a 90 y hasta 120 minutos en el 6%, superior a 2 horas y hasta 6 horas en el 5%, superior a 6 horas y hasta 12 horas en el 14%, superior a 12 horas y hasta 24 horas en el 8%, y superior a 24 horas y hasta 4 días en el 5%. En el 9% de los casos, se desconocía el tiempo de aparición.

Veintitrés pacientes que experimentaron anafilaxia fueron reexpuestos a XOLAIR y 18 pacientes presentaron una recurrencia de síntomas similares de anafilaxia. Además, se produjo anafilaxia tras la reexposición a XOLAIR en 4 pacientes que previamente solo habían experimentado urticaria.

Afecciones eosinofílicas: Se han notificado afecciones eosinofílicas [véase Advertencias y precauciones (5.5)].

Fiebre, artralgia y erupción cutánea: Se ha notificado en el uso posterior a la aprobación de XOLAIR un conjunto de signos y síntomas que incluyen artritis/artralgia, erupción cutánea (urticaria u otras formas), fiebre y linfadenopatía similares al suero [véase Advertencias y precauciones (5.6)].

Hematología: Se ha notificado trombocitopenia grave.

Piel: Se ha notificado pérdida de cabello.

Resumen de riesgos

Un estudio de registro de la exposición a XOLAIR durante el embarazo no mostró un aumento en la tasa de defectos congénitos importantes o abortos espontáneos. Hubo una mayor tasa de bajo peso al nacer entre los bebés del registro en comparación con los bebés de las otras cohortes, a pesar de la edad gestacional promedio al nacer; sin embargo, las mujeres que tomaron XOLAIR durante el embarazo también tenían asma más grave, lo que dificulta determinar si el bajo peso al nacer se debe al medicamento o a la gravedad de la enfermedad [ver Datos]. Existen riesgos asociados con el asma mal o moderadamente controlada en el embarazo [ver Consideraciones clínicas].

Se sabe que los anticuerpos IgG humanos atraviesan la barrera placentaria; por lo tanto, XOLAIR puede transmitirse de la madre al feto en desarrollo.

En estudios de reproducción animal, no se observó evidencia de daño fetal en monos Cynomolgus con dosis subcutáneas de omalizumab de hasta aproximadamente 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) [ver Datos].

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la(s) población(es) indicada(s). Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Datos

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de omalizumab en la leche humana ni sobre los efectos en la producción de leche. Sin embargo, el omalizumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG1 kappa) y la inmunoglobulina (IgG) está presente en la leche humana en pequeñas cantidades.

La mayoría de los bebés (80,9 %, 186/230) en el registro de exposición al embarazo fueron amamantados. Los eventos clasificados como “infecciones e infestaciones” no aumentaron significativamente en los bebés que estuvieron expuestos a XOLAIR a través de la lactancia materna en comparación con los bebés que no fueron amamantados o los bebés que fueron amamantados sin exposición a XOLAIR.

Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de XOLAIR y cualquier posible efecto adverso sobre el niño amamantado por el omalizumab o por la afección materna subyacente.

Asma

Se ha establecido la seguridad y eficacia de XOLAIR para el asma persistente de moderada a grave que tuvo una prueba cutánea positiva o reactividad in vitro a un aeroalergeno perenne y cuyos síntomas no se controlan adecuadamente con corticosteroides inhalados, en pacientes pediátricos de 6 años o mayores. El uso de XOLAIR para esta indicación está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados. XOLAIR se evaluó en 2 ensayos en 926 (XOLAIR 624; placebo 302) pacientes pediátricos de 6 a <12 años de edad con asma persistente de moderada a grave que tuvieron una prueba cutánea positiva o reactividad in vitro a un aeroalergeno perenne. Un ensayo fue un ensayo pivotal de diseño y conducta similar al de los Ensayos de Asma 1 y 2 en adultos y adolescentes. El otro ensayo fue principalmente un estudio de seguridad e incluyó la evaluación de la eficacia como resultado secundario. En el ensayo pivotal, los pacientes tratados con XOLAIR tuvieron una reducción estadísticamente significativa en la tasa de exacerbaciones (la exacerbación se definió como el empeoramiento del asma que requirió tratamiento con corticosteroides sistémicos o una duplicación de la dosis inicial de ICS) [see Clinical Studies (14.1)].

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos con asma menores de 6 años.

Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos con rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) menores de 18 años.

IgE-Mediated Food Allergy

Se ha establecido la seguridad y la eficacia de XOLAIR para la reducción de las reacciones alérgicas (Tipo I), incluida la anafilaxia, que pueden ocurrir con la exposición accidental a uno o más alimentos en pacientes pediátricos de 1 año o mayores con alergia alimentaria mediada por IgE. El uso de XOLAIR para esta indicación está respaldado por la evidencia de un estudio adecuado y bien controlado que incluyó un total de 165 pacientes pediátricos; 61 pacientes de 1 año a menos de 6 años de edad y 104 pacientes de 6 a menos de 18 años de edad. Un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con XOLAIR en comparación con los pacientes tratados con placebo pudo consumir una dosis única de alimento (maní, anacardo, leche, huevo) sin síntomas limitantes de la dosis [see Clinical Studies (14.3)].

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos con alergia alimentaria mediada por IgE menores de 1 año.

Chronic Spontaneous Urticaria

La seguridad y la eficacia de XOLAIR para la urticaria espontánea crónica (CSU) que permanece sintomática a pesar del tratamiento con antihistamínicos H1 se ha establecido en pacientes pediátricos de 12 años o mayores. El uso de XOLAIR en esta población está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados. Los pacientes adolescentes con CSU se evaluaron en 39 pacientes de 12 a 17 años de edad (XOLAIR 29, placebo 10) incluidos en tres ensayos de CSU aleatorizados, controlados con placebo. Se observó una disminución numérica en la puntuación semanal de picazón y las reacciones adversas fueron similares a las informadas en pacientes de 18 años o mayores.

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos con CSU menores de 12 años.

Asma, rinosinusitis crónica con pólipos nasales y alergia alimentaria mediada por IgE

El omalizumab inhibe la unión de la IgE al receptor de alta afinidad para IgE (FcεRI) en la superficie de los mastocitos, basófilos y células dendríticas, lo que resulta en una disminución de la regulación de FcεRI en estas células.

En pacientes asmáticos alérgicos, el tratamiento con omalizumab inhibe la inflamación mediada por IgE, como lo demuestra la reducción de eosinófilos en sangre y tejido y la reducción de mediadores inflamatorios, incluidos IL-4, IL-5 e IL-13.

Urticaria espontánea crónica

El omalizumab se une a la IgE y disminuye los niveles de IgE libre. Posteriormente, los receptores de IgE (FcεRI) en las células disminuyen su regulación. Se desconoce el mecanismo por el cual estos efectos del omalizumab producen una mejoría de los síntomas de la urticaria espontánea crónica (UEC).

Asma

En estudios clínicos, los niveles séricos de IgE libre se redujeron de manera dosis-dependiente dentro de 1 hora después de la primera dosis y se mantuvieron entre dosis. La disminución media de la IgE sérica libre fue superior al 96% utilizando las dosis recomendadas. Los niveles séricos totales de IgE (es decir, unidos y no unidos) aumentaron después de la primera dosis debido a la formación de complejos omalizumab:IgE, que tienen una tasa de eliminación más lenta en comparación con la IgE libre. A las 16 semanas después de la primera dosis, los niveles séricos totales de IgE promedio fueron cinco veces más altos en comparación con el tratamiento previo cuando se utilizan ensayos estándar. Después de la interrupción de la administración de XOLAIR, el aumento inducido por XOLAIR en la IgE total y la disminución de la IgE libre fueron reversibles, sin observar un rebote en los niveles de IgE después de la eliminación del fármaco. Los niveles totales de IgE no volvieron a los niveles previos al tratamiento hasta un año después de la interrupción de XOLAIR.

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales

En estudios clínicos en pacientes con rinosinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP), el tratamiento con omalizumab provocó una reducción en la IgE sérica libre y un aumento en los niveles séricos totales de IgE, similar a las observaciones en pacientes con asma. Las concentraciones medias totales de IgE en la línea de base fueron 168 UI/ml y 218 UI/ml en los ensayos CRSwNP 1 y 2, respectivamente. Después de la administración repetida cada 2 o 4 semanas, con la dosis y la frecuencia según la Tabla 3, las concentraciones medias de IgE libre antes de la dosis en la semana 16 fueron 10,0 UI/ml en el ensayo CRSwNP 1 y 11,7 UI/ml en el ensayo CRSwNP 2 y se mantuvieron estables en las 24 semanas de tratamiento. Los niveles totales de IgE en suero aumentaron debido a la formación de complejos omalizumab-IgE, que tienen una tasa de eliminación más lenta en comparación con la IgE libre. Después de la administración repetida cada 2 o 4 semanas, con la dosis y la frecuencia según la Tabla 3, los niveles séricos totales de IgE medios y medianos antes de la dosis en la semana 16 fueron de 3 a 4 veces más altos en comparación con los niveles previos al tratamiento, y se mantuvieron estables entre las 16 y las 24 semanas de tratamiento.

Alergia alimentaria mediada por IgE

En un estudio clínico en pacientes con alergia alimentaria mediada por IgE, el tratamiento con omalizumab provocó una reducción en la IgE sérica libre y un aumento en los niveles séricos totales de IgE, similar a las observaciones en pacientes con asma. La concentración media total de IgE en la línea de base fue de 810 UI/ml. Después de la administración repetida cada 2 o 4 semanas, con la dosis y la frecuencia según la Tabla 4, la concentración media de IgE libre antes de la dosis en la semana 16 fue de 10,0 UI/ml. Los niveles medios totales de IgE en suero aumentaron aproximadamente 2,4 veces debido a la formación de complejos omalizumab-IgE, que tienen una vida media más larga en comparación con la IgE libre.

Urticaria espontánea crónica

En estudios clínicos en pacientes con urticaria espontánea crónica (UEC), el tratamiento con XOLAIR provocó una reducción dosis-dependiente de la IgE sérica libre y un aumento de los niveles séricos totales de IgE, similar a las observaciones en pacientes con asma. La supresión máxima de la IgE libre se observó 3 días después de la primera dosis subcutánea. Después de la administración repetida una vez cada 4 semanas, los niveles séricos de IgE libre antes de la dosis se mantuvieron estables entre las 12 y las 24 semanas de tratamiento. Los niveles totales de IgE en suero aumentaron después de la primera dosis debido a la formación de complejos omalizumab-IgE, que tienen una tasa de eliminación más lenta en comparación con la IgE libre. Después de la administración repetida una vez cada 4 semanas a 75 mg hasta 300 mg, los niveles séricos totales de IgE promedio antes de la dosis en la semana 12 fueron de dos a tres veces más altos en comparación con los niveles previos al tratamiento, y se mantuvieron estables entre las 12 y las 24 semanas de tratamiento. Después de la interrupción de la administración de XOLAIR, los niveles de IgE libre aumentaron y los niveles totales de IgE disminuyeron hacia los niveles previos al tratamiento durante un período de seguimiento de 16 semanas.

Poblaciones específicas

Pacientes adultos y adolescentes de 12 años de edad o mayores

La seguridad y eficacia de XOLAIR se evaluaron en tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos.

Los ensayos incluyeron pacientes de 12 a 76 años de edad, con asma persistente de moderada a grave (criterios NHLBI) durante al menos un año, y una reacción positiva de la prueba cutánea a un aeroalérgeno perenne. En todos los ensayos, la dosificación de XOLAIR se basó en el peso corporal y la concentración basal de IgE sérica total. Todos los pacientes debían tener una IgE basal entre 30 y 700 UI/ml y un peso corporal no superior a 150 kg. Los pacientes fueron tratados de acuerdo con una tabla de dosificación para administrar al menos 0,016 mg/kg/UI (IgE/ml) de XOLAIR o un volumen equivalente de placebo durante cada período de 4 semanas. La dosis máxima de XOLAIR por 4 semanas fue de 750 mg.

En los tres ensayos, una exacerbación se definió como un empeoramiento del asma que requirió tratamiento con corticosteroides sistémicos o una duplicación de la dosis de ICS basal. La mayoría de las exacerbaciones se manejaron en el ámbito ambulatorio y la mayoría se trataron con esteroides sistémicos. Las tasas de hospitalización no fueron significativamente diferentes entre los pacientes tratados con XOLAIR y con placebo; sin embargo, la tasa general de hospitalización fue pequeña. Entre los pacientes que experimentaron una exacerbación, la distribución de la gravedad de la exacerbación fue similar entre los grupos de tratamiento.

Pacientes pediátricos de 6 a < 12 años de edad

La seguridad y eficacia de XOLAIR en pacientes pediátricos de 6 a < 12 años de edad con asma moderada a grave se basa en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (Ensayo de Asma 4 [NCT00079937]) y un estudio de apoyo adicional (Ensayo de Asma 5).

El Ensayo de Asma 4 fue un estudio de 52 semanas que evaluó la seguridad y eficacia de XOLAIR como terapia adicional en 628 pacientes pediátricos de 6 a < 12 años de edad con asma moderada a grave que no estaba controlada adecuadamente a pesar del uso de corticosteroides inhalados (propionato de fluticasona DPI ≥ 200 mcg/día o equivalente) con o sin otros medicamentos controladores del asma. Los pacientes elegibles eran aquellos con un diagnóstico de asma > 1 año, una prueba cutánea positiva a al menos un alérgeno aeroalérgeno perenne y un historial de características clínicas como síntomas diurnos y/o nocturnos y exacerbaciones dentro del año anterior al inicio del estudio. Durante las primeras 24 semanas de tratamiento, las dosis de esteroides se mantuvieron constantes desde la línea de base. Esto fue seguido por un período de 28 semanas durante el cual se permitió el ajuste de los corticosteroides inhalados.

La variable de eficacia primaria fue la tasa de exacerbaciones del asma durante la fase de tratamiento con esteroides fijos de 24 semanas. Una exacerbación del asma se definió como un empeoramiento de los síntomas del asma según la evaluación clínica del investigador, que requería el doble de la dosis de corticosteroides inhalados de la línea de base durante al menos 3 días y/o el tratamiento con corticosteroides sistémicos de rescate (orales o IV) durante al menos 3 días. A las 24 semanas, el grupo de XOLAIR tuvo una tasa de exacerbaciones del asma estadísticamente significativamente menor (0,45 frente a 0,64) con una razón de tasas estimada de 0,69 (95% IC: 0,53, 0,90).

El grupo de XOLAIR también tuvo una tasa de exacerbaciones del asma menor en comparación con el placebo durante todo el período de tratamiento doble ciego de 52 semanas (0,78 frente a 1,36; razón de tasas: 0,57; 95% IC: 0,45, 0,72). Otras variables de eficacia como las puntuaciones de síntomas nocturnos, el uso de beta-agonistas y las medidas de flujo aéreo (FEV1) no fueron significativamente diferentes en los pacientes tratados con XOLAIR en comparación con el placebo.

El Ensayo de Asma 5 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 28 semanas que evaluó principalmente la seguridad en 334 pacientes pediátricos, 298 de los cuales tenían de 6 a < 12 años de edad, con asma moderada a grave que estaba bien controlada con corticosteroides inhalados (dipropionato de beclometasona 168 – 420 mcg/día). Un período de tratamiento con esteroides de 16 semanas fue seguido por un período de reducción de la dosis de esteroides de 12 semanas. Los pacientes tratados con XOLAIR tuvieron menos exacerbaciones del asma en comparación con el placebo tanto durante el período de tratamiento con esteroides fijos de 16 semanas (0,18 frente a 0,32; razón de tasas: 0,58; 95% IC: 0,35, 0,96) como durante el período de tratamiento de 28 semanas (0,38 frente a 0,76; razón de tasas: 0,50; 95% IC: 0,36, 0,71).

Pacientes adultos de 18 años de edad y mayores

La seguridad y eficacia de XOLAIR se evaluó en dos ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo (Ensayo 1 de CRSwNP [NCT03280550] y Ensayo 2 de CRSwNP [NCT03280537]) que incluyeron a pacientes con rinossinusitis crónica con pólipos nasales (CRSwNP) que no respondieron adecuadamente a los corticosteroides nasales (Ensayo 1 de CRSwNP, n = 138; Ensayo 2 de CRSwNP, n = 127). Los pacientes recibieron XOLAIR o placebo SC cada 2 o 4 semanas, con la dosis y la frecuencia de XOLAIR de acuerdo con la Tabla 3, durante 24 semanas seguidas de un período de seguimiento de 4 semanas. Todos los pacientes recibieron terapia nasal de mometasona de fondo durante el período de tratamiento y durante un período de 5 semanas de periodo de entrada. Antes de la randomización, se requería que los pacientes tuvieran evidencia de pólipos bilaterales según lo determinado por una puntuación de pólipos nasales (NPS) ≥ 5 con NPS ≥ 2 en cada fosa nasal, a pesar del uso de mometasona nasal durante el periodo de entrada. La NPS se midió mediante endoscopia y se puntuó (rango 0 – 4 por fosa nasal: 0 = sin pólipos; 1 = pólipos pequeños en el meato medio que no alcanzan por debajo del borde inferior del cornete medio; 2 = pólipos que alcanzan por debajo del borde inferior del cornete medio; 3 = pólipos grandes que alcanzan el borde inferior del cornete inferior o pólipos mediales al cornete medio; 4 = pólipos grandes que causan obstrucción completa de la cavidad nasal inferior) para una NPS total (rango 0 – 8). Además, se requería que los pacientes tuvieran un promedio semanal de puntuación de congestión nasal (NCS) > 1 antes de la randomización, a pesar del uso de mometasona nasal. La congestión nasal se midió mediante una evaluación diaria en una escala de severidad de 0 a 3 puntos (0 = ninguno, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = severo). No se requirió cirugía sinusal previa o uso previo de corticosteroides sistémicos para la inclusión en los ensayos y no se realizaron tomografías computarizadas de los senos paranasales para evaluar la opacificación sinusal. Las características demográficas y basales, incluidas las comorbilidades alérgicas, se describen en la Tabla 14.