Infecciones graves

En los siete ensayos controlados con placebo, durante la exposición de 0 a 3 meses, se notificaron infecciones graves en 1 paciente (0,5 eventos por cada 100 pacientes-año) que recibió placebo y en 11 pacientes (1,7 eventos por cada 100 pacientes-año) que recibieron XELJANZ 5 mg o 10 mg dos veces al día. La diferencia de tasas entre los grupos de tratamiento (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%) fue de 1,1 (-0,4; 2,5) eventos por cada 100 pacientes-año para el grupo combinado de XELJANZ 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día menos placebo.

En los siete ensayos controlados con placebo, durante la exposición de 0 a 12 meses, se notificaron infecciones graves en 34 pacientes (2,7 eventos por cada 100 pacientes-año) que recibieron 5 mg dos veces al día de XELJANZ y en 33 pacientes (2,7 eventos por cada 100 pacientes-año) que recibieron 10 mg dos veces al día de XELJANZ. La diferencia de tasas entre las dosis de XELJANZ (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%) fue de -0,1 (-1,3; 1,2) eventos por cada 100 pacientes-año para XELJANZ 10 mg dos veces al día menos XELJANZ 5 mg dos veces al día.

Las infecciones graves más frecuentes fueron neumonía, celulitis, herpes zóster e infección de las vías urinarias [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Tuberculosis

En los siete ensayos controlados con placebo, durante la exposición de 0 a 3 meses, no se informó tuberculosis en pacientes que recibieron placebo, 5 mg dos veces al día de XELJANZ o 10 mg dos veces al día de XELJANZ.

En los siete ensayos controlados con placebo, durante la exposición de 0 a 12 meses, se informó tuberculosis en 0 pacientes que recibieron 5 mg dos veces al día de XELJANZ y 6 pacientes (0,5 eventos por 100 años-paciente) que recibieron 10 mg dos veces al día de XELJANZ. La diferencia de tasa entre las dosis de XELJANZ (y el intervalo de confianza del 95% correspondiente) fue de 0,5 (0,1, 0,9) eventos por 100 años-paciente para 10 mg dos veces al día de XELJANZ menos 5 mg dos veces al día de XELJANZ.

También se informaron casos de tuberculosis diseminada. La exposición media a XELJANZ antes del diagnóstico de tuberculosis fue de 10 meses (rango de 152 a 960 días) [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Infecciones oportunistas (excluyendo la tuberculosis)

En los siete ensayos controlados con placebo, durante la exposición de 0 a 3 meses, no se informaron infecciones oportunistas en pacientes que recibieron placebo, 5 mg dos veces al día de XELJANZ o 10 mg dos veces al día de XELJANZ.

En los siete ensayos controlados con placebo, durante la exposición de 0 a 12 meses, se informaron infecciones oportunistas en 4 pacientes (0,3 eventos por 100 años-paciente) que recibieron 5 mg dos veces al día de XELJANZ y 4 pacientes (0,3 eventos por 100 años-paciente) que recibieron 10 mg dos veces al día de XELJANZ. La diferencia de tasa entre las dosis de XELJANZ (y el intervalo de confianza del 95% correspondiente) fue de 0 (-0,5, 0,5) eventos por 100 años-paciente para 10 mg dos veces al día de XELJANZ menos 5 mg dos veces al día de XELJANZ.

La exposición media a XELJANZ antes del diagnóstico de una infección oportunista fue de 8 meses (rango de 41 a 698 días) [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Linfopenia

En los ensayos clínicos controlados con placebo, las disminuciones confirmadas en los recuentos absolutos de linfocitos por debajo de 500 células/mm3 ocurrieron en el 0,04% de los pacientes para los grupos combinados de XELJANZ 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día durante los primeros 3 meses de exposición.

Los recuentos de linfocitos confirmados inferiores a 500 células/mm3 se asociaron con una mayor incidencia de infecciones tratadas y graves [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Neutropenia

En los ensayos clínicos controlados con placebo, las disminuciones confirmadas en el ANC por debajo de 1000 células/mm3 ocurrieron en el 0,07% de los pacientes para los grupos combinados de XELJANZ 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día durante los primeros 3 meses de exposición.

No se observaron disminuciones confirmadas en el ANC por debajo de 500 células/mm3 en ningún grupo de tratamiento.

No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves.

En la población de seguridad a largo plazo, el patrón y la incidencia de disminuciones confirmadas en el ANC se mantuvieron consistentes con lo que se observó en los ensayos clínicos controlados con placebo [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Elevaciones de las enzimas hepáticas

Se observaron aumentos confirmados en las enzimas hepáticas superiores a 3 veces el límite superior de lo normal (3× ULN) en pacientes tratados con XELJANZ. En pacientes que experimentaron elevación de las enzimas hepáticas, la modificación del régimen de tratamiento, como la reducción de la dosis de DMARD concomitante, la interrupción de XELJANZ o la reducción de la dosis de XELJANZ, dio como resultado una disminución o normalización de las enzimas hepáticas.

En los ensayos de monoterapia controlados con placebo (0–3 meses), no se observaron diferencias en la incidencia de elevaciones de ALT o AST entre los grupos de placebo y XELJANZ 5 mg y 10 mg dos veces al día.

En los ensayos controlados con placebo de DMARD de fondo (0–3 meses), se observaron elevaciones de ALT mayores que 3× ULN en el 1.0%, 1.3% y 1.2% de los pacientes que recibieron placebo, 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En estos ensayos, se observaron elevaciones de AST mayores que 3× ULN en el 0.6%, 0.5% y 0.4% de los pacientes que recibieron placebo, 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

Se informó un caso de lesión hepática inducida por fármacos en un paciente tratado con XELJANZ 10 mg dos veces al día durante aproximadamente 2.5 meses. El paciente desarrolló elevaciones sintomáticas de AST y ALT mayores que 3× ULN y elevaciones de bilirrubina mayores que 2× ULN, que requirieron hospitalizaciones y una biopsia hepática.

Elevaciones de lípidos

En los ensayos clínicos controlados con placebo, se observaron elevaciones relacionadas con la dosis en los parámetros lipídicos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos) a un mes de exposición y se mantuvieron estables a partir de entonces. Los cambios en los parámetros lipídicos durante los primeros 3 meses de exposición en los ensayos clínicos controlados con placebo se resumen a continuación:

•

El colesterol LDL medio aumentó un 15% en el brazo de XELJANZ 5 mg dos veces al día y un 19% en el brazo de XELJANZ 10 mg dos veces al día.

•

El colesterol HDL medio aumentó un 10% en el brazo de XELJANZ 5 mg dos veces al día y un 12% en el brazo de XELJANZ 10 mg dos veces al día.

•

Las razones LDL/HDL medias fueron esencialmente sin cambios en los pacientes tratados con XELJANZ.

En un ensayo clínico controlado con placebo, las elevaciones del colesterol LDL y la ApoB disminuyeron a los niveles previos al tratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas.

En la población de seguridad a largo plazo, las elevaciones en los parámetros lipídicos se mantuvieron consistentes con lo que se observó en los ensayos clínicos controlados con placebo.

Elevaciones de creatinina sérica

En los ensayos clínicos controlados con placebo, se observaron elevaciones relacionadas con la dosis en la creatinina sérica con el tratamiento con XELJANZ. El aumento medio de la creatinina sérica fue <0.1 mg/dL en el análisis de seguridad agrupado de 12 meses; sin embargo, con el aumento de la duración de la exposición en las extensiones a largo plazo, hasta el 2% de los pacientes fueron retirados del tratamiento con XELJANZ debido al criterio de interrupción del protocolo de un aumento de la creatinina en más del 50% del valor basal. Se desconoce la importancia clínica de las elevaciones de creatinina sérica observadas.

Artritis psoriásica

XELJANZ 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día se estudiaron en 2 ensayos clínicos de fase 3 doble ciego en pacientes con artritis psoriásica (PsA) activa. Aunque se han estudiado otras dosis de XELJANZ, la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. La dosis recomendada para XELJANZ XR es de 11 mg una vez al día. No se recomienda una dosis de XELJANZ 10 mg dos veces al día o XELJANZ XR 22 mg una vez al día para el tratamiento de la PsA [ver Dosificación y administración (2.2)].

El estudio PsA-I (NCT01877668) tuvo una duración de 12 meses y reclutó pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada a un DMARD no biológico y que no habían recibido tratamiento con un bloqueador del TNF. El estudio PsA-I incluyó un período controlado con placebo de 3 meses y también incluyó adalimumab 40 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas durante 12 meses.

El estudio PsA-II (NCT01882439) tuvo una duración de 6 meses y reclutó pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada a al menos un bloqueador del TNF aprobado. Este ensayo clínico incluyó un período controlado con placebo de 3 meses.

En estos ensayos clínicos combinados de fase 3, 238 pacientes fueron aleatorizados y tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día y 236 pacientes fueron aleatorizados y tratados con XELJANZ 10 mg dos veces al día. Todos los pacientes en los ensayos clínicos debían recibir tratamiento con una dosis estable de un DMARD no biológico [la mayoría (79%) recibió metotrexato]. La población del estudio aleatorizada y tratada con XELJANZ (474 pacientes) incluyó 45 (9.5%) pacientes de 65 años o más y 66 (13.9%) pacientes con diabetes al inicio del estudio.

Durante los 2 ensayos clínicos controlados de PsA, hubo 3 malignidades (excluyendo NMSC) en 474 pacientes que recibieron XELJANZ más DMARD no biológico (exposición de 6 a 12 meses) en comparación con 0 malignidades en 236 pacientes en el grupo placebo más DMARD no biológico (exposición de 3 meses) y 0 malignidades en 106 pacientes en el grupo adalimumab más DMARD no biológico (exposición de 12 meses). No se reportaron linfomas. También se han observado malignidades en el estudio de extensión a largo plazo en pacientes con artritis psoriásica tratados con XELJANZ.

El perfil de seguridad observado en pacientes con artritis psoriásica activa tratados con XELJANZ fue consistente con el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis reumatoide.

Espondilitis anquilosante

XELJANZ 5 mg dos veces al día se estudió en pacientes con espondilitis anquilosante (AS) activa en un ensayo clínico confirmatorio de fase 3 doble ciego controlado con placebo (Estudio AS-I) y en un ensayo clínico de fase 2 de rango de dosis (Estudio AS-II).

El estudio AS-I (NCT03502616) tuvo una duración de 48 semanas y reclutó pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada a al menos 2 AINE. El estudio AS-I incluyó un período doble ciego de 16 semanas en el que los pacientes recibieron XELJANZ 5 mg o placebo dos veces al día y un período de tratamiento abierto de 32 semanas en el que todos los pacientes recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día.

El estudio AS-II (NCT01786668) tuvo una duración de 16 semanas y reclutó pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada a al menos 2 AINE. Este ensayo clínico incluyó un período de tratamiento de 12 semanas en el que los pacientes recibieron XELJANZ 2 mg, 5 mg, 10 mg o placebo dos veces al día.

En los ensayos clínicos combinados de fase 2 y fase 3, un total de 420 pacientes fueron tratados con XELJANZ 2 mg, 5 mg o 10 mg dos veces al día. De estos, 316 pacientes fueron tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día durante un máximo de 48 semanas. En el período doble ciego combinado, 185 pacientes fueron aleatorizados y tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día y 187 con placebo durante un máximo de 16 semanas. Se permitió el tratamiento concomitante con dosis estables de DMARD no biológicos, AINE o corticosteroides (≤10 mg/día). La población del estudio aleatorizada y tratada con XELJANZ incluyó 13 (3.1%) pacientes de 65 años o más y 18 (4.3%) pacientes con diabetes al inicio del estudio.

El perfil de seguridad observado en pacientes con AS tratados con XELJANZ fue consistente con el perfil de seguridad observado en pacientes con AR y PsA.

Colitis ulcerosa

XELJANZ se ha estudiado en pacientes con UC de moderada a gravemente activa en 4 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (UC-I, UC-II, UC-III y UC-V de rango de dosis) y un estudio de extensión a largo plazo de etiqueta abierta (UC-IV) [ver Estudios clínicos (14.4)].

Las reacciones adversas notificadas en ≥5 % de los pacientes tratados con 5 mg o 10 mg dos veces al día de XELJANZ y ≥1 % más que las notificadas en pacientes que recibieron placebo en los ensayos clínicos de inducción o mantenimiento fueron: nasofaringitis, niveles elevados de colesterol, dolor de cabeza, infección de las vías respiratorias superiores, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, erupción cutánea, diarrea y herpes zóster.

Curso Poliarticular Artritis Idiopática Juvenil

XELJANZ/XELJANZ Solución Oral 5 mg dos veces al día o equivalente basado en el peso dos veces al día se estudió en 225 pacientes de 2 a 17 años de edad en el Estudio pcJIA-I [ver Estudios clínicos (14.5)] y un estudio de extensión de etiqueta abierta. La exposición total del paciente (definida como pacientes que recibieron al menos una dosis de XELJANZ/XELJANZ Solución Oral) fue de 351 años-paciente.

En general, los tipos de reacciones adversas a los medicamentos en pacientes con pcJIA fueron consistentes con los observados en pacientes adultos con AR [ver Reacciones adversas (6.1)].

Registro de Exposición Durante el Embarazo

Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Solución Oral durante el embarazo. Se debe animar a las pacientes a inscribirse en el registro de embarazo de XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Solución Oral si quedan embarazadas. Para inscribirse u obtener información del registro, las pacientes pueden llamar al número gratuito 1-877-311-8972.

Resumen de Riesgos

Los datos disponibles sobre el uso de XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Solución Oral en mujeres embarazadas son insuficientes para establecer un riesgo asociado al medicamento de defectos de nacimiento importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con la artritis reumatoide y la CU durante el embarazo (consulte Consideraciones Clínicas). En estudios de reproducción animal, se observaron efectos fetocidas y teratogénicos cuando ratas y conejas preñadas recibieron tofacitinib durante el período de organogénesis a exposiciones múltiples de 73 veces y 6.3 veces la dosis máxima recomendada de 10 mg dos veces al día, respectivamente. Además, en un estudio peri y posnatal en ratas, tofacitinib provocó reducciones en el tamaño de la camada viva, la supervivencia posnatal y el peso corporal de las crías a exposiciones múltiples de aproximadamente 73 veces la dosis recomendada de 5 mg dos veces al día y aproximadamente 36 veces la dosis máxima recomendada de 10 mg dos veces al día, respectivamente (consulte Datos).

Se desconocen los riesgos estimados de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Todos los embarazos tienen un riesgo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. Los riesgos de fondo en la población general de los EE. UU. de defectos de nacimiento importantes y abortos espontáneos son del 2 al 4% y del 15 al 20% de los embarazos clínicamente reconocidos, respectivamente.

Consideraciones Clínicas

Datos

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de tofacitinib en la leche humana, los efectos en los lactantes o los efectos sobre la producción de leche. El tofacitinib está presente en la leche de ratas lactantes (consulte Datos). Cuando un fármaco está presente en la leche animal, es probable que también lo esté en la leche humana. Dadas las reacciones adversas graves observadas en pacientes tratados con XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Solución oral, como el aumento del riesgo de infecciones graves, se debe advertir a las pacientes que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento ni durante al menos 18 horas después de la última dosis de XELJANZ/XELJANZ Solución oral o 36 horas después de la última dosis de XELJANZ XR (aproximadamente 6 vidas medias de eliminación).

Datos

Tras la administración de tofacitinib a ratas lactantes, las concentraciones de tofacitinib en la leche a lo largo del tiempo fueron paralelas a las del suero, y fueron aproximadamente 2 veces superiores en la leche en relación con el suero materno en todos los puntos de tiempo medidos.

Anticoncepción

Infertilidad

Insuficiencia moderada y grave

Los pacientes tratados con XELJANZ con insuficiencia renal moderada o grave tuvieron concentraciones sanguíneas de tofacitinib más altas que los pacientes tratados con XELJANZ con función renal normal. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis de XELJANZ/XELJANZ XR/Solución Oral de XELJANZ en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (incluidos, entre otros, aquellos con insuficiencia grave que se someten a hemodiálisis) [ver Dosificación y administración (2.2, 2.3, 2.4)].

Insuficiencia leve

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

Insuficiencia grave

XELJANZ/XELJANZ XR/Solución Oral de XELJANZ no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no se recomienda el uso de XELJANZ/XELJANZ XR/Solución Oral de XELJANZ en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia moderada

Los pacientes tratados con XELJANZ con insuficiencia hepática moderada tuvieron concentraciones sanguíneas de tofacitinib más altas que los pacientes tratados con XELJANZ con función hepática normal [ver Farmacología clínica (12.3)]. Las concentraciones sanguíneas más altas pueden aumentar el riesgo de algunas reacciones adversas. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis de XELJANZ/XELJANZ XR/Solución Oral de XELJANZ en pacientes con insuficiencia hepática moderada [ver Dosificación y administración (2.2, 2.3, 2.4)].

Insuficiencia leve

No se requiere ajuste de dosis de XELJANZ/XELJANZ XR/Solución Oral de XELJANZ en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Serología del virus de la hepatitis B o C

La seguridad y eficacia de XELJANZ/XELJANZ XR/Solución Oral de XELJANZ no se han estudiado en pacientes con serología positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.

XELJANZ/Solución oral de XELJANZ

Tras la administración oral de XELJANZ/Solución oral de XELJANZ, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en un plazo de 0,5 a 1 hora, la semivida de eliminación es de unas 3 horas y se observó un aumento proporcional a la dosis en la exposición sistémica en el rango de dosis terapéutico. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan en 24-48 horas con una acumulación insignificante después de la administración dos veces al día.

XELJANZ XR

Tras la administración oral de XELJANZ XR, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 4 horas y la semivida es de unas 6 a 8 horas. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan en un plazo de 48 horas con una acumulación insignificante después de la administración una vez al día.

Absorción

Distribución

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución es de 87 L. La unión a proteínas de tofacitinib es aproximadamente del 40%. Tofacitinib se une principalmente a la albúmina y no parece unirse a la α1-ácido glicoproteína. Tofacitinib se distribuye por igual entre los glóbulos rojos y el plasma.

Metabolismo y excreción

Los mecanismos de eliminación de tofacitinib son aproximadamente un 70% de metabolismo hepático y un 30% de excreción renal del fármaco original. El metabolismo de tofacitinib está mediado principalmente por CYP3A4 con una contribución menor de CYP2C19. En un estudio radiomarcado en humanos, más del 65% de la radioactividad total circulante se atribuyó a tofacitinib sin cambios, y el 35% restante se atribuyó a 8 metabolitos, cada uno de los cuales representó menos del 8% de la radioactividad total. La actividad farmacológica de tofacitinib se atribuye a la molécula original.

Farmacocinética en poblaciones de pacientes

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que las características farmacocinéticas fueron similares entre los pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y UC. El coeficiente de variación (%) en el AUC de tofacitinib fue generalmente similar en los pacientes con diferentes enfermedades, variando del 22% al 34% (Tabla 8).

Tabla 8: Exposición a XELJANZ en poblaciones de pacientes a dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día

Parámetros farmacocinéticos* Media geométrica (CV%)	XELJANZ 5 mg Dos veces al día				XELJANZ 10 mg Dos veces al día
	Artritis reumatoide	Artritis psoriásica	Espondilitis anquilosante	Colitis ulcerosa	Colitis ulcerosa
Abreviaturas: AUC0–24,ss=área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo durante 24 horas en estado estacionario; CV=coeficiente de variación.
* Parámetros farmacocinéticos estimados en base al análisis farmacocinético poblacional.
AUC0–24,ss (ng∙h/mL)	504 (22.0%)	419 (34.1%)	381 (25.4%)	423 (22.6%)	807 (24.6%)

Poblaciones específicas

La evaluación de covariables como parte de los análisis de PK poblacionales en poblaciones de pacientes adultos no indicó ningún cambio clínicamente relevante en la exposición a tofacitinib, después de tener en cuenta las diferencias en la función renal (es decir, aclaramiento de creatinina) entre los pacientes, según la edad, el peso, el sexo y la raza (Figura 1). Se observó una relación aproximadamente lineal entre el peso corporal y el volumen de distribución, lo que resultó en concentraciones máximas (Cmax) más altas y concentraciones mínimas (Cmin) más bajas en pacientes más ligeros. Sin embargo, esta diferencia no se considera clínicamente relevante.

La evaluación de covariables como parte de los análisis de PK poblacionales en pacientes con pcJIA identificó que el peso corporal afecta significativamente la exposición a tofacitinib, lo que respalda la dosificación basada en el peso en esta población. No se necesita ningún ajuste de dosis adicional en función de la edad, el sexo, la raza o la gravedad de la enfermedad en pacientes con pcJIA.

El efecto del deterioro renal y hepático y otros factores intrínsecos en la farmacocinética de tofacitinib se muestra en la Figura 1.

Figura 1: Impacto de los factores intrínsecos en la farmacocinética de tofacitinib

Nota: Los valores de referencia para las comparaciones de peso, edad, sexo y raza son 70 kg, 55 años, masculino y blanco, respectivamente; los grupos de referencia para los datos de deterioro renal y hepático son sujetos con función renal y hepática normal. a Consulte Dosificación y administración (2.2, 2.3, 2.4) para el ajuste de la dosis en pacientes con AR, PsA, AS, UC y pcJIA.

En sujetos con ESRD mantenidos en hemodiálisis, el AUC medio fue aproximadamente un 40% más alto en comparación con los datos históricos de sujetos sanos, lo que es consistente con una contribución aproximada del 30% del aclaramiento renal al aclaramiento total de tofacitinib. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con AR, PsA, AS, UC y pcJIA con ESRD mantenidos en hemodiálisis [ver Dosificación y administración (2.2, 2.3, 2.4)].

Estudios de interacción medicamentosa

Potencial de XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Solución Oral para influir en la PK de otros medicamentos

In vitro los estudios indican que tofacitinib no inhibe ni induce significativamente la actividad de los principales CYP metabolizadores de fármacos humanos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) a concentraciones correspondientes a la Cmax en estado estacionario de una dosis de 10 mg dos veces al día. Estos resultados in vitro fueron confirmados por un estudio de interacción medicamentosa en humanos que no mostró cambios en la farmacocinética de midazolam, un sustrato de CYP3A4 altamente sensible, cuando se administró conjuntamente con XELJANZ.

In vitro los estudios indican que tofacitinib no inhibe significativamente la actividad de las principales uridina 5′-difosfato-glucuronosiltransferasas (UGT) metabolizadoras de fármacos humanos [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7] a concentraciones que exceden 250 veces la Cmax en estado estacionario de una dosis de 10 mg dos veces al día.

En pacientes con artritis reumatoide, el aclaramiento oral de tofacitinib no varía con el tiempo, lo que indica que tofacitinib no normaliza la actividad de la enzima CYP en pacientes con artritis reumatoide. Por lo tanto, no se espera que la coadministración con XELJANZ/XELJANZ XR resulte en aumentos clínicamente relevantes en el metabolismo de los sustratos de CYP en pacientes con artritis reumatoide.

In vitro los datos indican que el potencial de tofacitinib para inhibir transportadores como la glicoproteína P, los transportadores aniónicos u catiónicos orgánicos a concentraciones terapéuticas es bajo.

Las recomendaciones de dosificación para los medicamentos coadministrados después de la administración con XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Solución Oral se muestran en la Figura 2.

Figura 2: Impacto de tofacitinib en la farmacocinética de otros medicamentos

Nota: El grupo de referencia es la administración del medicamento concomitante solo; OCT = Transportador catiónico orgánico; MATE = Extrusión de compuestos tóxicos y multifármacos.

Potencial de otros medicamentos para influir en la farmacocinética de tofacitinib

Dado que tofacitinib se metaboliza por CYP3A4, es probable que interactúe con medicamentos que inhiben o inducen CYP3A4. Es poco probable que los inhibidores de CYP2C19 solos o la glicoproteína P alteren sustancialmente la farmacocinética de tofacitinib (ver Figura 3).

Figura 3: Impacto de otros medicamentos en la farmacocinética de tofacitinib

Nota: El grupo de referencia es la administración de tofacitinib solo. a [ver Dosificación y administración (2.2, 2.3, 2.4), Interacciones medicamentosas (7)].

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Artritis Reumatoide

El programa de desarrollo clínico de XELJANZ incluyó seis ensayos confirmatorios. Aunque se han estudiado otras dosis, la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. XELJANZ 10 mg dos veces al día no está recomendado para el tratamiento de la artritis reumatoide [ver Dosificación y administración (2.2)].

Ensayos Confirmatorios

El estudio RA-I (NCT00814307) fue un ensayo de monoterapia de 6 meses en el que 610 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que habían tenido una respuesta inadecuada a un DMARD (no biológico o biológico) recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día o placebo. En la visita del mes 3, todos los pacientes aleatorizados al tratamiento con placebo fueron avanzados de forma ciega a un segundo tratamiento predeterminado de XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día. Los criterios de valoración primarios en el mes 3 fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20, los cambios en el Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-DI) y las tasas de Puntuación de Actividad de la Enfermedad DAS28-4(ESR) menor de 2,6.

El estudio RA-II (NCT00856544) fue un ensayo de 12 meses en el que 792 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que habían tenido una respuesta inadecuada a un DMARD no biológico recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día o placebo añadido al tratamiento DMARD de fondo (excluyendo tratamientos inmunosupresores potentes como azatioprina o ciclosporina). En la visita del mes 3, los pacientes que no respondieron fueron avanzados de forma ciega a un segundo tratamiento predeterminado de XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día. Al final del mes 6, todos los pacientes con placebo fueron avanzados a su segundo tratamiento predeterminado de forma ciega. Los criterios de valoración primarios fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el mes 6, los cambios en el HAQ-DI en el mes 3 y las tasas de DAS28-4(ESR) menor de 2,6 en el mes 6.

El estudio RA-III (NCT00853385) fue un ensayo de 12 meses en 717 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que habían tenido una respuesta inadecuada a MTX. Los pacientes recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día, adalimumab 40 mg por vía subcutánea cada dos semanas, o placebo añadido al MTX de fondo. Los pacientes con placebo fueron avanzados como en el estudio II. Los criterios de valoración primarios fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el mes 6, el HAQ-DI en el mes 3 y el DAS28-4(ESR) menor de 2,6 en el mes 6.

El estudio RA-IV (NCT00847613) fue un ensayo de 2 años con un análisis planificado a 1 año en el que 797 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que habían tenido una respuesta inadecuada a MTX recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día o placebo añadido al MTX de fondo. Los pacientes con placebo fueron avanzados como en el estudio II. Los criterios de valoración primarios fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el mes 6, el cambio medio desde el inicio en la puntuación total de Sharp modificada por van der Heijde (mTSS) en el mes 6, el HAQ-DI en el mes 3 y el DAS28-4(ESR) menor de 2,6 en el mes 6.

El estudio RA-V (NCT00960440) fue un ensayo de 6 meses en el que 399 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que habían tenido una respuesta inadecuada a al menos un agente biológico bloqueador del TNF aprobado recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día o placebo añadido al MTX de fondo. En la visita del mes 3, todos los pacientes aleatorizados al tratamiento con placebo fueron avanzados de forma ciega a un segundo tratamiento predeterminado de XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día. Los criterios de valoración primarios en el mes 3 fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20, el HAQ-DI y el DAS28-4(ESR) menor de 2,6.

El estudio RA-VI (NCT01039688) fue un ensayo de monoterapia de 2 años con un análisis planificado a 1 año en el que 952 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que no habían recibido MTX recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día o MTX con dosis ajustadas durante 8 semanas hasta alcanzar 20 mg semanales. Los criterios de valoración primarios fueron el cambio medio desde el inicio en la puntuación total de Sharp modificada por van der Heijde (mTSS) en el mes 6 y la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR70 en el mes 6.

Respuesta Clínica

Los porcentajes de pacientes tratados con XELJANZ que lograron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 en los estudios RA-I, IV y V se muestran en la Tabla 9. Se observaron resultados similares con los estudios RA-II y III. En los ensayos RA-I a V, los pacientes tratados con 5 mg dos veces al día de XELJANZ tuvieron tasas de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 más altas en comparación con el placebo, con o sin tratamiento DMARD de fondo, en el mes 3 y el mes 6. Se observaron tasas de respuesta ACR20 más altas en las 2 semanas siguientes en comparación con el placebo. En los ensayos de 12 meses, las tasas de respuesta ACR en los pacientes tratados con XELJANZ fueron consistentes a los 6 y 12 meses.

Tabla 9: Proporción de pacientes con una respuesta ACR

	Porcentaje de pacientes
	Monoterapia en respondedores inadecuados a DMARD no biológicos o biológicos*		Respondedores inadecuados a MTX†		Respondedores inadecuados a bloqueadores del TNF‡
	Estudio I		Estudio IV		Estudio V
N§	PBO	XELJANZ 5 mg Dos veces al día	PBO + MTX	XELJANZ 5 mg Dos veces al día + MTX	PBO + MTX	XELJANZ 5 mg Dos veces al día + MTX
	122	243	160	321	132	133
* Respuesta inadecuada a al menos un DMARD (biológico o no biológico) debido a la falta de eficacia o toxicidad. † Respuesta inadecuada a MTX definida como la presencia de suficiente actividad residual de la enfermedad para cumplir con los criterios de entrada. ‡ Respuesta inadecuada a al menos un bloqueador del TNF debido a la falta de eficacia y/o intolerancia. § N es el número de pacientes aleatorizados y tratados. ¶ NA No aplicable, ya que los datos para el tratamiento con placebo no están disponibles más allá de los 3 meses en los estudios I y V debido al avance del placebo.
ACR20
Mes 3	26%	59%	27%	55%	24%	41%
Mes 6	NA¶	69%	25%	50%	NA	51%
ACR50
Mes 3	12%	31%	8%	29%	8%	26%
Mes 6	NA	42%	9%	32%	NA	37%
ACR70
Mes 3	6%	15%	3%	11%	2%	14%
Mes 6	NA	22%	1%	14%	NA	16%

En el Estudio RA-IV, una mayor proporción de pacientes tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día más MTX logró un bajo nivel de actividad de la enfermedad, medido por un DAS28-4(ESR) menor que 2.6 a los 6 meses en comparación con aquellos tratados con MTX solo (Tabla 10).

Tabla 10: Proporción de pacientes con DAS28-4(ESR) menor que 2.6 con número de articulaciones activas residuales

	Estudio IV
DAS28-4(ESR) menor que 2.6	Placebo + MTX	XELJANZ 5 mg dos veces al día + MTX
	160	321
Proporción de respondedores al mes 6 (n)	1% (2)	6% (19)
De los respondedores, proporción con 0 articulaciones activas (n)	50% (1)	42% (8)
De los respondedores, proporción con 1 articulación activa (n)	0	5% (1)
De los respondedores, proporción con 2 articulaciones activas (n)	0	32% (6)
De los respondedores, proporción con 3 o más articulaciones activas (n)	50% (1)	21% (4)

Los resultados de los componentes de los criterios de respuesta ACR para el Estudio RA-IV se muestran en la Tabla 11. Se observaron resultados similares para XELJANZ en los Estudios RA-I, II, III, V y VI.

Tabla 11: Componentes de la respuesta ACR al mes 3

	Estudio IV
	XELJANZ 5 mg Dos veces al día + MTX		Placebo + MTX
	N=321		N=160
Componente (media) *	Línea de base	Mes 3*	Línea de base	Mes 3*
* Los datos que se muestran son la media (desviación estándar) en el mes 3. † Escala analógica visual: 0 = mejor, 100 = peor. ‡ Índice de discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud: 0 = mejor, 3 = peor; 20 preguntas; categorías: vestirse y arreglarse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividades.
Número de articulaciones sensibles (0–68)	24 (14)	13 (14)	23 (13)	18 (14)
Número de articulaciones inflamadas (0–66)	14 (8)	6 (8)	14 (9)	10 (9)
Dolor†	58 (23)	34 (23)	55 (24)	47 (24)
Evaluación global del paciente†	58 (24)	35 (23)	54 (23)	47 (24)
Índice de discapacidad (HAQ-DI)‡	1.41 (0.68)	0.99 (0.65)	1.32 (0.67)	1.19 (0.68)
Evaluación global del médico†	59 (16)	30 (19)	56 (18)	43 (22)
PCR (mg/L)	15.3 (19.0)	7.1 (19.1)	13.7 (14.9)	14.6 (18.7)

El porcentaje de respondedores ACR20 por visita para el Estudio RA-IV se muestra en la Figura 4. Se observaron respuestas similares para XELJANZ en los Estudios RA-I, II, III, V y VI.

Figura 4: Porcentaje de respondedores ACR20 por visita para el Estudio RA-IV

Respuesta radiográfica

Se realizaron dos estudios para evaluar el efecto de XELJANZ en el daño estructural de las articulaciones. En el Estudio RA-IV y el Estudio RA-VI, la progresión del daño estructural de las articulaciones se evaluó radiográficamente y se expresó como el cambio desde el inicio en mTSS y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del espacio articular, a los 6 y 12 meses. También se evaluó la proporción de pacientes sin progresión radiográfica (cambio de mTSS menor o igual a 0).

En el Estudio RA-IV, XELJANZ 5 mg dos veces al día redujo la progresión media del daño estructural (no estadísticamente significativo) como se muestra en la Tabla 12. Los análisis de las puntuaciones de erosión y estrechamiento del espacio articular fueron consistentes con los resultados generales.

En el grupo placebo más MTX, el 74% de los pacientes no experimentaron progresión radiográfica a los 6 meses en comparación con el 84% de los pacientes tratados con XELJANZ más MTX 5 mg dos veces al día.

En el Estudio RA-VI, XELJANZ en monoterapia inhibió la progresión del daño estructural en comparación con MTX a los 6 y 12 meses como se muestra en la Tabla 12. Los análisis de las puntuaciones de erosión y estrechamiento del espacio articular fueron consistentes con los resultados generales.

En el grupo MTX, el 55% de los pacientes no experimentaron progresión radiográfica a los 6 meses en comparación con el 73% de los pacientes tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día.

Tabla 12: Cambios radiográficos a los 6 y 12 meses

* SD = Desviación estándar † Diferencia entre las medias de mínimos cuadrados XELJANZ menos placebo o MTX (IC del 95% = intervalo de confianza del 95%) ‡ Los datos del mes 6 y del mes 12 son el cambio medio desde el inicio.
	Estudio IV
	Placebo N=139 Media (SD)*	XELJANZ 5 mg dos veces al día N=277 Media (SD) *	XELJANZ 5 mg dos veces al día Diferencia media con respecto al placebo† (IC)
mTSS‡
Inicio	33 (42)	31 (48)	–
Mes 6	0.5 (2.0)	0.1 (1.7)	-0.3 (-0.7, 0.0)
	Estudio VI
	MTX N=166 Media (SD)*	XELJANZ 5 mg dos veces al día N=346 Media (SD) *	XELJANZ 5 mg dos veces al día Diferencia media con respecto a MTX† (IC)
mTSS‡
Inicio	17 (29)	20 (40)	–
Mes 6	0.8 (2.7)	0.2 (2.3)	-0.7 (-1.0, -0.3)
Mes 12	1.3 (3.7)	0.4 (3.0)	-0.9 (-1.4, -0.4)

Respuesta de la función física

La mejora en la función física se midió mediante el HAQ-DI. Los pacientes que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día demostraron una mayor mejora desde el inicio en la función física en comparación con el placebo al mes 3.

La diferencia media (IC del 95%) con respecto al placebo en la mejora del HAQ-DI desde el inicio al mes 3 en el estudio RA-III fue de -0,22 (-0,35, -0,10) en los pacientes que recibieron 5 mg de XELJANZ dos veces al día. Se obtuvieron resultados similares en los estudios RA-I, II, IV y V. En los ensayos de 12 meses, los resultados del HAQ-DI en los pacientes tratados con XELJANZ fueron consistentes a los 6 y 12 meses.

Otros resultados relacionados con la salud

El estado general de salud se evaluó mediante la encuesta de salud de forma corta (SF-36). En los estudios RA-I, IV y V, los pacientes que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día demostraron una mayor mejora desde el inicio en comparación con el placebo en el resumen del componente físico (PCS), las puntuaciones del resumen del componente mental (MCS) y en los 8 dominios del SF-36 al mes 3.

14.2 Artritis psoriásica

El programa de desarrollo clínico de XELJANZ para evaluar la eficacia y la seguridad incluyó 2 ensayos confirmatorios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en 816 pacientes de 18 años de edad o mayores (PsA-I y PsA-II). Aunque se han estudiado otras dosis, la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. No se recomienda XELJANZ 10 mg dos veces al día para el tratamiento de la artritis psoriásica [ver Dosificación y administración (2.2)]. Todos los pacientes tenían artritis psoriásica activa durante al menos 6 meses según los criterios de clasificación para la artritis psoriásica (CASPAR), al menos 3 articulaciones sensibles/dolorosas y al menos 3 articulaciones inflamadas, y psoriasis en placa activa. Los pacientes aleatorizados y tratados en los 2 ensayos clínicos representaron diferentes subtipos de artritis psoriásica en la selección, incluyendo <5 articulaciones o afectación asimétrica (21%), ≥5 articulaciones afectadas (90%), afectación de la articulación interfalángica distal (DIP) (61%), artritis mutilans (8%) y espondilitis (19%). Los pacientes de estos ensayos clínicos tenían un diagnóstico de artritis psoriásica durante una media (DE) de 7,7 (7,2) años. En el inicio, el 80% y el 53% de los pacientes tenían entesitis y dactilitis, respectivamente. En el inicio, todos los pacientes debían recibir tratamiento con una dosis estable de un FAME no biológico (el 79% recibió metotrexato, el 13% recibió sulfasalazina, el 7% recibió leflunomida, el 1% recibió otros FAME no biológicos). En ambos ensayos clínicos, las variables principales fueron la respuesta ACR20 y el cambio desde el inicio en el HAQ-DI al mes 3.

El estudio PsA-I fue un ensayo clínico de 12 meses en 422 pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada a un FAME no biológico (el 67% y el 33% fueron respondedores inadecuados a 1 FAME no biológico y ≥2 FAME no biológicos, respectivamente) y que eran naive al tratamiento con un bloqueador del TNF. Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 2:2:2:1:1 para recibir XELJANZ 5 mg dos veces al día, XELJANZ 10 mg dos veces al día, adalimumab 40 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas, placebo a XELJANZ 5 mg dos veces al día en secuencia de tratamiento, o placebo a XELJANZ 10 mg dos veces al día en secuencia de tratamiento, respectivamente; el fármaco del estudio se añadió al tratamiento de fondo con FAME no biológico. En la visita del mes 3, todos los pacientes aleatorizados al tratamiento con placebo fueron avanzados de forma ciega a una dosis predeterminada de XELJANZ de 5 mg o 10 mg dos veces al día. El estudio PsA-I no estaba diseñado para demostrar la no inferioridad o la superioridad frente al adalimumab.

El estudio PsA-II fue un ensayo clínico de 6 meses en 394 pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada a al menos 1 bloqueador del TNF aprobado (el 66%, el 19% y el 15% fueron respondedores inadecuados a 1 bloqueador del TNF, 2 bloqueadores del TNF y ≥3 bloqueadores del TNF, respectivamente). Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 2:2:1:1 para recibir XELJANZ 5 mg dos veces al día, XELJANZ 10 mg dos veces al día, placebo a XELJANZ 5 mg dos veces al día en secuencia de tratamiento, o placebo a XELJANZ 10 mg dos veces al día en secuencia de tratamiento, respectivamente; el fármaco del estudio se añadió al tratamiento de fondo con FAME no biológico. En la visita del mes 3, los pacientes con placebo fueron avanzados de forma ciega a una dosis predeterminada de XELJANZ de 5 mg o 10 mg dos veces al día, como en el estudio PsA-I.

Respuesta clínica

Al mes 3, los pacientes tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día tuvieron tasas de respuesta más altas (p≤0,05) frente al placebo para ACR20, ACR50 y ACR70 en el estudio PsA-I y para ACR20 y ACR50 en el estudio PsA-II; las tasas de respuesta ACR70 también fueron más altas para XELJANZ 5 mg dos veces al día frente al placebo en el estudio PsA-II, aunque las diferencias frente al placebo no fueron estadísticamente significativas (p>0,05) (Tablas 13 y 14).

Tabla 13: Proporción de pacientes con una respuesta ACR en el estudio PsA-I* [Respondedores inadecuados a FAME no biológico (naive a bloqueador del TNF)]

Grupo de tratamiento	Placebo	XELJANZ 5 mg Dos veces al día
N†	105	107
	Tasa de respuesta	Tasa de respuesta	Diferencia (%) IC del 95% con respecto al placebo
Los sujetos con datos faltantes fueron tratados como no respondedores.
* Los sujetos recibieron un DMARD no biológico concomitante. † N es el número de pacientes aleatorizados y tratados.
Mes 3
ACR20	33%	50%	17.1 (4.1, 30.2)
ACR50	10%	28%	18.5 (8.3, 28.7)
ACR70	5%	17%	12.1 (3.9, 20.2)

Tabla 14: Proporción de pacientes con una respuesta ACR en el estudio PsA-II* (Respondedores inadecuados al bloqueador de TNF)

Grupo de tratamiento	Placebo	XELJANZ 5 mg Dos veces al día
N†	131	131
	Tasa de respuesta	Tasa de respuesta	Diferencia (%) IC del 95% del placebo
Los sujetos con datos faltantes fueron tratados como no respondedores.
* Los sujetos recibieron un DMARD no biológico concomitante. † N es el número de pacientes aleatorizados y tratados.
Mes 3
ACR20	24%	50%	26.0 (14.7, 37.2)
ACR50	15%	30%	15.3 (5.4, 25.2)
ACR70	10%	17%	6.9 (-1.3, 15.1)

Las mejoras desde el inicio en los componentes de los criterios de respuesta ACR para ambos estudios se muestran en la Tabla 15.

Tabla 15: Componentes de la respuesta ACR al inicio y al mes 3 en los estudios PsA-I y PsA-II

	Respondedores inadecuados a DMARD no biológicos (ingenuos a bloqueadores del TNF)		Respondedores inadecuados a bloqueadores del TNF
	Estudio PsA-I*		Estudio PsA-II*
Grupo de tratamiento	Placebo	XELJANZ 5 mg Dos veces al día	Placebo	XELJANZ 5 mg Dos veces al día
N al inicio	105	107	131	131
* Los sujetos recibieron un DMARD no biológico concomitante. † Los datos que se muestran son el valor medio al inicio y al mes 3. ‡ Escala analógica visual (VAS): 0 = mejor, 100 = peor. § HAQ-DI = Índice de discapacidad del Cuestionario de evaluación de la salud: 0 = mejor, 3 = peor; 20 preguntas; categorías: vestirse y acicalarse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividades.
Componente ACR†
Número de articulaciones sensibles/dolorosas (0–68)
Inicio	20.6	20.5	19.8	20.5
Mes 3	14.6	12.2	15.1	11.5
Número de articulaciones inflamadas (0–66)
Inicio	11.5	12.9	10.5	12.1
Mes 3	7.1	6.3	7.7	4.8
Evaluación del paciente del dolor de la artritis‡
Inicio	53.2	55.7	54.9	56.4
Mes 3	44.7	34.7	48.0	36.1
Evaluación global del paciente de la artritis‡
Línea de base	53.9	54.7	55.8	57.4
Mes 3	44.4	35.5	49.2	36.9
HAQ-DI§
Línea de base	1.11	1.16	1.25	1.26
Mes 3	0.95	0.81	1.09	0.88
Evaluación global del médico de la artritis‡
Línea de base	53.8	54.6	53.7	53.5
Mes 3	35.4	29.5	36.4	27.0
CRP (mg/L)
Línea de base	10.4	10.5	12.1	13.8
Mes 3	8.6	4.0	11.4	7.7

El porcentaje de respondedores ACR20 por visita para el Estudio PsA-I se muestra en la Figura 5. Se observaron respuestas similares en el Estudio PsA-II. En ambos estudios, se observó una mejora en la respuesta ACR20 a XELJANZ en la primera visita después de la línea de base (Semana 2).

BID=dos veces al día; SE=error estándar. Los sujetos con datos faltantes fueron tratados como no respondedores.

* Los sujetos recibieron un DMARD no biológico concomitante.

Figura 5: Porcentaje de respondedores ACR20 por visita hasta el mes 3 en el Estudio PsA-I*

En pacientes con artritis psoriásica activa, se observó evidencia de beneficio en la entesitis y la dactilitis con el tratamiento con XELJANZ.

Función física

La mejora en la función física se midió mediante el HAQ-DI. Los pacientes que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día demostraron una mejora significativamente mayor (p ≤0,05) desde el inicio en la función física en comparación con el placebo al mes 3 (Tabla 16).

Tabla 16: Cambio desde el inicio en HAQ-DI en los estudios PsA-I y PsA-II

	Cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio en HAQ-DI al mes 3
	Respondedores inadecuados a DMARD no biológicos* (Naïve a bloqueador de TNF)		Respondedores inadecuados a bloqueador de TNF†
	Estudio PsA-I‡		Estudio PsA-II‡
Grupo de tratamiento	Placebo	XELJANZ 5 mg Dos veces al día	Placebo	XELJANZ 5 mg Dos veces al día
N§	104	107	131	129
* Respuesta inadecuada a al menos un DMARD no biológico debido a la falta de eficacia y/o intolerancia. † Respuesta inadecuada a al menos un bloqueador de TNF debido a la falta de eficacia y/o intolerancia. ‡ Los sujetos recibieron un DMARD no biológico concomitante. § N es el número total de sujetos en el análisis estadístico.
Cambio LSM desde el inicio	-0,18	-0,35	-0,14	-0,39
Diferencia del placebo (IC del 95%)	–	-0,17 (-0,29, -0,05)	–	-0,25 (-0,38, -0,13)

En el Estudio PsA-I, la tasa de respuesta HAQ-DI (respuesta definida como una mejora desde el inicio de ≥0,35) en el Mes 3 fue del 53% en los pacientes que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día y del 31% en los pacientes que recibieron placebo. Se observaron respuestas similares en el Estudio PsA-II.

Otros resultados relacionados con la salud

El estado general de salud se evaluó mediante la encuesta de salud de forma corta (SF-36). En los Estudios PsA-I y PsA-II, los pacientes que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día tuvieron una mayor mejora desde el inicio en comparación con el placebo en la puntuación del Resumen del Componente Físico (PCS), pero no en la puntuación del Resumen del Componente Mental (MCS) en el Mes 3. Los pacientes que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día informaron consistentemente una mayor mejora en relación con el placebo en los dominios de Funcionamiento Físico, Dolor Corporal, Vitalidad y Función Social, pero no en Función Física, Salud General, Función Emocional o Salud Mental.

Respuesta radiográfica

No se pudo establecer el efecto del tratamiento sobre la inhibición de la progresión radiográfica en la artritis psoriásica a partir de los resultados del Estudio PsA-I.

14.3 Espondilitis anquilosante

El programa de desarrollo clínico de XELJANZ para evaluar la eficacia y la seguridad incluyó un ensayo confirmatorio controlado con placebo (Estudio AS-I). Los pacientes tenían enfermedad activa, definida por el Índice de Actividad de la Enfermedad de la Espondilitis Anquilosante de Bath (BASDAI) y la puntuación del dolor de espalda (pregunta 2 del BASDAI) de mayor o igual a 4 a pesar de la terapia con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).

Ensayo confirmatorio (Estudio AS-I)

El Estudio AS-I fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 48 semanas en 269 pacientes adultos que habían tenido una respuesta inadecuada (respuesta clínica inadecuada o intolerancia) a al menos 2 AINE. Los pacientes fueron aleatorizados y tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día o placebo durante 16 semanas de tratamiento ciego y luego todos recibieron tratamiento con XELJANZ 5 mg dos veces al día durante 32 semanas adicionales. El criterio de valoración principal fue evaluar la proporción de pacientes que lograron una respuesta ASAS20 en la Semana 16.

Aproximadamente el 7% y el 21% de los pacientes utilizaron metotrexato o sulfasalazina concomitantes, respectivamente, desde el inicio hasta la Semana 16. El 22% de los pacientes tuvieron una respuesta inadecuada a 1 o 2 bloqueadores del TNF.

Respuesta clínica

Los pacientes tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día lograron mayores mejoras en las respuestas ASAS20 y ASAS40 en comparación con el placebo en la Semana 16 (Tabla 17). Se observaron resultados consistentes en el subgrupo de pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a los bloqueadores del TNF tanto para el ASAS20 (criterio de valoración principal) como para el ASAS40 (criterio de valoración secundario) en la Semana 16 (Tabla 17).

Tabla 17: Respuestas ASAS20 y ASAS40 en la Semana 16, Estudio AS-I

	Placebo	XELJANZ 5 mg dos veces al día	Diferencia del placebo (IC del 95%)
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; TNFi-IR = respuesta inadecuada al inhibidor del factor de necrosis tumoral.
* error tipo I controlado. † valor p <0,0001.
Todos los pacientes (N)	N=136	N=133
Respuesta ASAS20*, %	29	56	27 (16, 38)†
Respuesta ASAS40*, %	13	41	28 (18, 38)†
Pacientes TNFi-IR (N)	N=30	N=29
Respuesta ASAS20, %	17	41	25 (2, 47)
Respuesta ASAS40, %	7	28	21 (2, 39)

Las mejoras en los componentes de la respuesta ASAS y otras medidas de la actividad de la enfermedad fueron mayores en XELJANZ 5 mg dos veces al día en comparación con placebo, como se muestra en la Tabla 18.

Tabla 18: Componentes ASAS y otras medidas de la actividad de la enfermedad en la semana 16, estudio AS-I

	Placebo (N=136)		XELJANZ 5 mg dos veces al día (N=133)
	Línea de base (media)	Semana 16 (cambio LSM desde la línea de base)*	Línea de base (media)	Semana 16 (cambio LSM desde la línea de base)*	Diferencia del placebo (IC del 95%)*
LSM = media de mínimos cuadrados.
* Las estimaciones se generan en función de un modelo mixto para medidas repetidas utilizando datos tanto de tratamiento como de fuera de tratamiento. † Medido en una escala de calificación numérica con 0 = no activo o sin dolor, 10 = muy activo o dolor más severo. ‡ tipo I error-controlado. § p < 0.0001. ¶ Índice funcional de la espondilitis anquilosante de Bath medido en una escala de calificación numérica con 0 = fácil y 10 = imposible. # La inflamación es la media de dos autoevaluaciones de rigidez informadas por el paciente en BASDAI. Þ Puntuación total del índice de actividad de la enfermedad de la espondilitis anquilosante de Bath. ß Índice de metrología de la espondilitis anquilosante de Bath. à Proteína C reactiva de alta sensibilidad.
Componentes ASAS
• Evaluación global del paciente de la actividad de la enfermedad (0–10)†,‡	7.0	-1.0	6.9	-2.5	-1.5 (-2.00, -0.97)§
• Dolor espinal total (0–10)†,‡	6.9	-1.1	6.9	-2.6	-1.5 (-2.00, -1.03)§
• BASFI (0–10)¶,‡	5.9	-0.8	5.8	-2.0	-1.2 (-1.64, -0.79)§
• Inflamación (0–10)#,‡	6.8	-1.1	6.6	-2.8	-1.7 (-2.13, -1.18)§
Puntuación BASDAIÞ	6.5	-1.2	6.4	-2.6	-1.4 (-1.86, -0.98)§
BASMIß,‡	4.4	-0.1	4.5	-0.6	-0.5 (-0.66, -0.36)§
hsCRPà,‡ (mg/dL)	1.8	-0.1	1.6	-1.1	-0.9 (-1.17, -0.69)§

El porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ASAS20 por visita se muestra en la Figura 6.

Figura 6: Respuesta ASAS20 a lo largo del tiempo hasta la semana 16, Estudio AS-I

SE=error estándar.
Los pacientes con datos faltantes fueron tratados como no respondedores.

Otros resultados relacionados con la salud

Los pacientes tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día lograron mayores mejoras desde el inicio en la Calidad de Vida en Espondilitis Anquilosante (ASQoL) (-4.0 vs -2.0) en comparación con los pacientes tratados con placebo en la semana 16.

14.5 Curso Poliarticular Artritis Idiopática Juvenil

La eficacia de XELJANZ/XELJANZ Solución Oral para pcJIA se evaluó en el estudio pcJIA-I (NCT02592434), un estudio de 44 semanas, de dos partes (que consiste en una fase de inclusión de 18 semanas, abierta, seguida de una fase de retiro aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas) en pacientes de 2 a 17 años de edad con poliartritis activa negativa a FR, poliartritis positiva a FR, oligoartritis extendida y JIA sistémica sin manifestaciones sistémicas que habían tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a al menos un DMARD que podría haber incluido MTX o agentes biológicos; el estudio también incluyó pacientes de 2 a 17 años de edad con artritis psoriásica juvenil activa (JPsA) y artritis relacionada con entesitis (ERA) que habían tenido una respuesta inadecuada a los AINE.

Los pacientes recibieron XELJANZ/XELJANZ Solución Oral (dosis de 5 mg dos veces al día o equivalente basado en el peso corporal dos veces al día) durante 18 semanas (fase de inclusión) seguido de la aleatorización a XELJANZ/XELJANZ Solución Oral (dosis de 5 mg dos veces al día o equivalente basado en el peso corporal dos veces al día) o placebo durante 26 semanas (fase doble ciego). Solo los pacientes que lograron al menos una respuesta JIA ACR30 al final de la fase de inclusión fueron aleatorizados (1:1) a la fase doble ciego. Se permitió el tratamiento con una dosis estable de MTX, pero no fue obligatorio durante el estudio. No se permitió el uso concomitante de biológicos o DMARD distintos de MTX en el estudio.

Se inscribieron en la fase de inclusión un total de 225 pacientes con JIA (56 hombres y 169 mujeres) con poliartritis activa, incluidos negativos a FR (104), positivos a FR (39), oligoartritis extendida (28), JIA sistémica sin manifestaciones sistémicas (13), JPsA (20) y ERA (21). Los pacientes tenían una duración media (DE) de la enfermedad de 3,8 ± 3,5 años y un número medio (DE) de articulaciones activas de 12,2 ± 8,1.

De los 225 pacientes, 173 (76,9%) pacientes lograron una respuesta JIA ACR30 en la semana 18 y fueron aleatorizados a la fase doble ciego a XELJANZ/XELJANZ Solución Oral activa (n=88) o placebo (n=85). Al final de la fase de inclusión abierta de 18 semanas, las respuestas ACR 30/50/70 pediátricas fueron del 77%, 70% y 49%, respectivamente.

Tanto en la fase de inclusión como en la fase doble ciego, aproximadamente un tercio de los pacientes estaban tomando corticosteroides orales concomitantes y aproximadamente dos tercios estaban tomando MTX concomitante.

El criterio de valoración principal fue la aparición de un brote de la enfermedad en la semana 44 en relación con la línea de base de la fase doble ciego en la semana 18. El brote de la enfermedad se definió (de acuerdo con los criterios de brote de la enfermedad del Grupo de Estudio Colaborativo de Reumatología Pediátrica (PRCSG)/Organización Internacional de Ensayos Clínicos de Reumatología Pediátrica (PRINTO)) como un empeoramiento de ≥30% en 3 o más de las 6 variables de respuesta principales de la JIA sin que más de 1 de las variables de respuesta principales restantes de la JIA mejore en ≥30%.

Los pacientes tratados con XELJANZ/XELJANZ Solución Oral experimentaron significativamente menos brotes de la enfermedad en la semana 44 en comparación con los pacientes tratados con placebo (31% [27/88] vs. 55% [47/85]; diferencia en las proporciones -25% [IC del 95%: -39%, -10%]; p=0,0007). La aparición de brotes de la enfermedad por visita en el estudio pcJIA-I se muestra en la Figura 7.

Figura 7: Aparición de brotes de la enfermedad por visita en la fase doble ciego en el estudio pcJIA-I

BID = dos veces al día; SE = error estándar; N = número total de sujetos. La fase doble ciego de 26 semanas es desde la semana 18 hasta la semana 44 en adelante y después del día de aleatorización.

16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

La información sobre la presentación de XELJANZ/XELJANZ XR se muestra en la Tabla 22.

La información sobre la presentación de XELJANZ Solución Oral se muestra en la Tabla 23.

17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos e Instrucciones de uso).

SECCIÓN NO CLASIFICADA DE SPL

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LAB-0445-25.0

Guía de medicación

Esta Guía de Medicación ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.                          Revisada: Mayo 2024

Instrucciones de uso

XELJANZ® (ZEL’ JANS’)

(tofacitinib)

Solución Oral

Lea estas Instrucciones de Uso antes de comenzar a tomar XELJANZ Solución Oral y cada vez que obtenga una nueva receta. Puede haber nueva información. Este folleto no reemplaza hablar con su proveedor de atención médica sobre su condición médica o tratamiento.

Información importante sobre la medición de XELJANZ Solución Oral:

Siempre use la jeringa oral de dosificación que viene con XELJANZ Solución Oral para medir y tomar su dosis prescrita. Pídale a su proveedor de atención médica o farmacéutico que le muestre cómo medir su dosis prescrita si no está seguro.

¿Cómo debo almacenar XELJANZ?

•

Almacene XELJANZ Solución Oral a temperatura ambiente entre 68°F a 77°F (20°C a 25°C).

•

Siempre almacene XELJANZ Solución Oral en el frasco y la caja originales para protegerlo de la luz.

Mantenga XELJANZ y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Use XELJANZ Solución Oral dentro de los 60 días posteriores a la apertura del frasco. Deseche (tire) la XELJANZ Solución Oral restante después de 60 días.

Para ayudarlo a recordar cuándo desechar su frasco de XELJANZ Solución Oral, puede escribir la fecha en que comenzó a usarlo por primera vez en la caja y debajo:

Fecha de primer uso ____ / ____ / ____.

Antes de cada uso:

Lávese las manos con agua y jabón y coloque los artículos de la caja sobre una superficie limpia y plana.

Cada caja de XELJANZ Solución Oral contiene:

•

1 adaptador de frasco a presión

•

1 frasco de XELJANZ Solución Oral

•

1 jeringa oral de dosificación

Paso 1. Retire el frasco de la caja

Abra la caja y retire el frasco de XELJANZ Solución Oral.

Paso 2. Abra el frasco

Abra el frasco presionando hacia abajo la tapa a prueba de niños y girándola hacia la izquierda (en sentido contrario a las agujas del reloj) como se muestra. Retire el sello de la parte superior del frasco (solo la primera vez).

No deseche la tapa a prueba de niños.

Nota: No es necesario agitar el frasco antes de usarlo.

Paso 3. Inserte el adaptador de frasco a presión (solo la primera vez)

Retire el adaptador de frasco a presión y la jeringa oral de dosificación del envoltorio de plástico. Con el frasco sobre una superficie plana, empuje el extremo acanalado del adaptador de frasco a presión hasta el fondo del cuello del frasco con los pulgares mientras sostiene el frasco firmemente.

Nota: No retire el adaptador de frasco a presión del frasco una vez que esté insertado.

Paso 4. Retire el aire de la jeringa oral de dosificación

Empuje el émbolo de la jeringa oral de dosificación hasta el fondo de la punta del barril de la jeringa para eliminar el exceso de aire.

Paso 5. Inserte la jeringa oral de dosificación

Inserte la punta de la jeringa oral de dosificación en el frasco vertical a través de la abertura del adaptador de frasco a presión hasta que quede firmemente en su lugar.

Paso 6. Retire la dosis del frasco

Con la jeringa oral de dosificación en su lugar, voltee el frasco. Tire del émbolo hacia abajo hasta que la parte inferior del émbolo esté a la altura de las marcas en la jeringa oral de dosificación para su dosis prescrita de solución oral.

Si ve burbujas de aire en la jeringa oral de dosificación, empuje completamente el émbolo hacia adentro para que la solución oral vuelva al frasco. Luego, retire su dosis prescrita de solución oral.

Paso 7. Retire la jeringa oral de dosificación

Vuelva a colocar el frasco en posición vertical y coloque el frasco sobre una superficie plana. Retire la jeringa oral de dosificación del adaptador de frasco a presión y el frasco tirando hacia arriba del barril de la jeringa oral de dosificación.

Paso 8. Verifique la dosis

Verifique que la dosis correcta se haya extraído en la jeringa oral de dosificación.

Si la dosis no es correcta, inserte la punta de la jeringa oral de dosificación firmemente en el adaptador de frasco a presión. Empuje completamente el émbolo hacia adentro para que la solución oral vuelva al frasco. Repita el Paso 6 y el Paso 7.

Paso 9. Tome la dosis de XELJANZ

Coloque la punta de la jeringa oral de dosificación en el interior de la mejilla.

Empuje lentamente el émbolo hasta el fondo para administrar todo el medicamento de la jeringa oral de dosificación. Asegúrese de que haya tiempo para tragar el medicamento.

Paso 10. Cierre el frasco

Cierre el frasco herméticamente girando la tapa a prueba de niños hacia la derecha (en el sentido de las agujas del reloj), dejando el adaptador de frasco a presión en su lugar.

Vuelva a colocar el frasco en la caja.

Cierre la caja para proteger XELJANZ Solución Oral de la luz.

Paso 11. Limpie la jeringa oral de dosificación

Retire el émbolo del barril tirando del émbolo y el barril uno del otro.

Enjuague ambos con agua después de cada uso.

Deje secar al aire. Cuando el barril y el émbolo estén secos, vuelva a armar la jeringa oral de dosificación insertando el émbolo en el barril.

Almacene la jeringa oral de dosificación con XELJANZ Solución Oral.

No deseche la jeringa oral de dosificación.

LAB-1422-2.0

El etiquetado de este producto puede haberse actualizado. Para obtener la información de prescripción más reciente, visite www.pfizer.com

Estas Instrucciones de Uso han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.
Aprobado: Mayo de 2024

PANEL PRINCIPAL DE EXHIBICIÓN – Etiqueta de la botella de tabletas de 5 mg

MUESTRA PROFESIONAL – NO PARA LA VENTA

DISPENSAR SIEMPRE CON LA GUÍA DE MEDICAMENTOS

NDC 63539-012-02

Pfizer

Xeljanz™

(tofacitinib tablets)

5 mg*

60 Tablets
Rx only

PANEL PRINCIPAL DE VISUALIZACIÓN – Etiqueta de frasco de tableta de 11 mg

MUESTRA PROFESIONAL-PROHIBIDA SU VENTA

DISPENSE SIEMPRE CON LA GUÍA DEL MEDICAMENTO

NDC 63539-501-30

Pfizer

Xeljanz® XR

(tofacitinib) comprimidos

Comprimidos de liberación prolongada

11 mg*

30 Comprimidos
Rx only

Panel principal de visualización – Etiqueta del frasco de 10 mg Tablet

MUESTRA PROFESIONAL – NO PARA LA VENTA

DISPENSAR SIEMPRE CON LA GUÍA DE MEDICAMENTOS

NDC 63539-016-02

Pfizer

Xeljanz®

(tofacitinib) tablets

10 mg*

10 mg se recomienda solo en

Colitis ulcerosa

60 Tabletas
Rx solamente

PANEL PRINCIPAL DE VISUALIZACIÓN – Etiqueta de frasco de tableta de 22 mg

MUESTRA PROFESIONAL-NO PARA LA VENTA
DISPENSAR SIEMPRE CON LA GUÍA DE MEDICAMENTOS

Pfizer

NDC 63539-502-30

Xeljanz® XR
(tofacitinib) tablets

Tabletas de liberación prolongada

22 mg*

22 mg se recomienda solo en
Colitis ulcerosa

30 Tabletas
Rx solamente