2.4 Administración

•

Administre las cápsulas o gránulos de XALKORI por vía oral, dos veces al día, con o sin alimentos.

•

Si olvida una dosis de cápsulas o gránulos de XALKORI, tome esa dosis a menos que la siguiente dosis deba tomarse dentro de las 6 horas.

•

Si vomita después de tomar una dosis de cápsulas o gránulos de XALKORI, no tome una dosis adicional. Tome la siguiente dosis a la hora programada regularmente.

Cápsulas de XALKORI

•

Trague las cápsulas de XALKORI enteras, con o sin alimentos, dos veces al día.

•

No mastique, triture ni parta las cápsulas de XALKORI.

Gránulos de XALKORI

•

Los gránulos de XALKORI se suministran encapsulados en cubiertas.

•

No mastique ni triture los gránulos de XALKORI.

•

No trague los gránulos de XALKORI encapsulados en la cubierta.

•

Los gránulos de XALKORI se pueden administrar mediante 2 opciones:

1.

Abra la(s) cubierta(s) que contiene(n) los gránulos de XALKORI y vacíe el contenido directamente en la boca del paciente.

2.

Abra la(s) cubierta(s) que contiene(n) los gránulos de XALKORI y vacíe el contenido en un dispositivo de dosificación oral proporcionado por el consumidor (por ejemplo, una cuchara, un vaso medidor). Administre los gránulos de XALKORI a través del dispositivo de dosificación directamente en la boca del paciente.

•

Inmediatamente después de la administración, dé una cantidad suficiente de agua para asegurar que se trague todo el medicamento.

2.5 Tratamientos concomitantes para pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT

Se recomiendan antieméticos antes y durante el tratamiento con XALKORI para prevenir las náuseas y los vómitos. Proporcione antieméticos y antidiarreicos estándar para las toxicidades gastrointestinales.

Considere la hidratación intravenosa u oral para los pacientes con riesgo de deshidratación y reponga los electrolitos según esté clínicamente indicado [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

2.6 Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

Las modificaciones de dosis recomendadas para las reacciones adversas para pacientes adultos con NSCLC o IMT se proporcionan en la Tabla 4.

Las modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas en pacientes pediátricos con ALCL o IMT y adultos jóvenes con ALCL se basan en el área de superficie corporal y se proporcionan en la Tabla 5.

Modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas hematológicas para pacientes adultos con NSCLC o IMT

Las modificaciones de dosis recomendadas para las reacciones adversas hematológicas para pacientes adultos con NSCLC o IMT se proporcionan en la Tabla 6.

Monitoree los hemogramas completos, incluyendo el diferencial, semanalmente durante el primer mes de terapia y luego al menos mensualmente, con un monitoreo más frecuente si se presentan anomalías de Grado 3 o 4, fiebre o infección.

Modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas hematológicas en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LCAL o pacientes pediátricos con TIM

Las modificaciones de dosis recomendadas para las reacciones adversas hematológicas en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LCAL o pacientes pediátricos con TIM se proporcionan en la Tabla 7.

Modificaciones de dosis recomendadas para las reacciones adversas no hematológicas

Las modificaciones de dosis recomendadas para las reacciones adversas no hematológicas se proporcionan en la Tabla 8.

2.7 Modificaciones de la dosis para insuficiencia hepática moderada y grave

La dosis recomendada de XALKORI en pacientes con insuficiencia hepática moderada [cualquier aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina total mayor que 1.5 veces el límite superior de lo normal (LSN) y menor o igual a 3 veces el LSN] es la primera reducción de dosis que se muestra en la Tabla 4 para pacientes adultos con NSCLC o IMT y la Tabla 5 para pacientes pediátricos con ALCL o IMT y adultos jóvenes con ALCL [see Use in Specific Populations (8.7), Clinical Pharmacology (12.3)].

La dosis recomendada de XALKORI en pacientes con insuficiencia hepática grave (cualquier AST y bilirrubina total mayor que 3 veces el LSN) es la segunda reducción de dosis que se muestra en la Tabla 4 para pacientes adultos con NSCLC o IMT y la Tabla 5 para pacientes pediátricos con ALCL o IMT y adultos jóvenes con ALCL [see Dosage and Administration (2.6), Use in Specific Populations (8.7), Clinical Pharmacology (12.3)].

2.8 Modificación de la dosis para insuficiencia renal grave

La dosis recomendada de XALKORI en pacientes con insuficiencia renal grave [depuración de creatinina (CLcr) menor de 30 mL/min, calculada utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault modificada para pacientes adultos y la ecuación de Schwartz para pacientes pediátricos] que no requieren diálisis es la segunda reducción de dosis que se muestra en la Tabla 4 para pacientes adultos con NSCLC o IMT y la Tabla 5 para pacientes pediátricos con ALCL o IMT y adultos jóvenes con ALCL [see Use in Specific Populations (8.7), Clinical Pharmacology (12.3)].

2.9 Modificación de la dosis para el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A

Evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A [see Drug Interactions (7.1)]. Si el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A es inevitable, reduzca la dosis de XALKORI a la segunda reducción de dosis que se muestra en la Tabla 4 para pacientes adultos con NSCLC o IMT y la Tabla 5 para pacientes pediátricos con ALCL o IMT y adultos jóvenes con ALCL. Después de la suspensión de un inhibidor potente del CYP3A, reanude la dosis de XALKORI utilizada antes de iniciar el inhibidor potente del CYP3A.

5.1 Hepatotoxicidad

Se produjo hepatotoxicidad inducida por fármacos con desenlace mortal en el 0,1 % de los 1719 pacientes tratados con XALKORI para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNC) en ensayos clínicos [véase Reacciones adversas (6.1)]. Se produjeron elevaciones concomitantes de ALT o AST ≥3 veces el LSN y bilirrubina total ≥2 veces el LSN, con fosfatasa alcalina normal, en <1 % de los pacientes tratados con XALKORI. Se produjo un aumento de ALT o AST >5 veces el LSN en el 11 % y el 6 % de los pacientes, respectivamente. El uno por ciento (1,0 %) de los pacientes requirieron la interrupción permanente del tratamiento debido a las transaminasas elevadas. El aumento de las transaminasas generalmente se produjo en los dos primeros meses de tratamiento.

En el estudio ADVL0912, de 121 pacientes de 1 a ≤21 años tratados con XALKORI para tumores recidivantes o refractarios, incluidos el linfoma anaplásico de células grandes (LACG) y el tumor de células de estirpe mixta (TCM), el 71 % y el 79 % presentaron aumentos de AST y ALT, respectivamente, con un aumento de ALT o AST >5 veces el LSN en el 6 % en cada caso. De los 26 pacientes con LACG tratados con XALKORI, el 65 % y el 81 % presentaron aumentos de AST y ALT, respectivamente, con aumentos >5 veces el LSN en el 4 % en cada caso. De los 14 pacientes pediátricos con TCM tratados con XALKORI, el 71 % presentó aumentos de AST y el 71 % presentó aumentos de ALT.

En el estudio A8081013, de los 7 pacientes adultos con TCM tratados con XALKORI, el 57 % y el 43 % presentaron aumentos de AST y ALT, respectivamente.

Controle las pruebas de función hepática, incluidas ALT, AST y bilirrubina total, cada 2 semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento, luego una vez al mes y según esté clínicamente indicado, con pruebas repetidas más frecuentes para el aumento de las transaminasas hepáticas, la fosfatasa alcalina o la bilirrubina total en pacientes que desarrollan un aumento de las transaminasas. Suspenda, reduzca la dosis o interrumpa permanentemente el tratamiento con XALKORI en caso de hepatotoxicidad según se recomienda [véase Posología y administración (2.6)].

5.2 Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis

Puede producirse enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis grave, potencialmente mortal o mortal en pacientes tratados con XALKORI. En los ensayos clínicos en pacientes con CPNC (n=1719), el 2,9 % de los pacientes tratados con XALKORI presentaron EPI de cualquier grado, el 1 % presentó EPI de grado 3 o 4 y el 0,5 % presentó EPI mortal [véase Reacciones adversas (6.1)]. La enfermedad pulmonar intersticial generalmente se produjo en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento con XALKORI.

En el estudio ADVL0912, entre 121 pacientes de 1 a ≤21 años con tumores recidivantes o refractarios, incluidos el LACG y el TCM, la EPI se produjo en el 0,8 % de los pacientes.

Controle a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis. Excluya otras causas potenciales de EPI/neumonitis e interrumpa permanentemente el tratamiento con XALKORI en pacientes diagnosticados con EPI/neumonitis relacionada con el fármaco [véase Posología y administración (2.6)].

5.3 Prolongación del intervalo QT

Puede producirse prolongación del QTc en pacientes tratados con XALKORI. En los ensayos clínicos en pacientes con CPNC, el 2,1 % de 1616 pacientes presentaron un QTcF (corrección del QT para la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia) mayor o igual a 500 ms y el 5 % de 1582 pacientes presentaron un aumento desde el valor basal del QTcF mayor o igual a 60 ms mediante la evaluación automatizada por lectura de máquina de los ECG.

En el estudio ADVL0912, la prolongación del QTc se notificó como reacción adversa en el 4,1 % de los pacientes, incluido el 8 % de los pacientes con LACG y el 7 % de los pacientes pediátricos con TCM.

Evite el uso de XALKORI en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Controle los ECG y los electrolitos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, anomalías electrolíticas o que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT. Suspenda, reduzca la dosis o interrumpa permanentemente el tratamiento con XALKORI en caso de prolongación del intervalo QT/QTc según se recomienda [véase Posología y administración (2.6), Farmacología clínica (12.2)].

5.4 Bradicardia

Puede producirse bradicardia sintomática en pacientes que reciben XALKORI. En los ensayos clínicos en pacientes con CPNC, la bradicardia se produjo en el 13 % de los 1719 pacientes tratados con XALKORI. Se produjo síncope de grado 3 en el 2,4 % de los pacientes tratados con XALKORI y en el 0,6 % de los pacientes tratados con quimioterapia [véase Reacciones adversas (6.1)].

En el estudio ADVL0912, entre 121 pacientes de 1 a ≤21 años tratados con XALKORI, se notificó bradicardia en el 14 %, incluida bradicardia de grado 3 en el 0,8 % de los pacientes. De los 26 pacientes con LACG tratados con XALKORI, se notificó bradicardia (todos de grado 1) en el 19 %. De los 14 pacientes pediátricos con TCM tratados con XALKORI, se notificó bradicardia en el 14 % de los pacientes, incluida bradicardia de grado 3 en el 7 % de los pacientes.

Evite el uso de XALKORI en combinación con otros medicamentos que se sabe que causan bradicardia (p. ej., betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos, clonidina y digoxina) en la medida de lo posible. Controle la frecuencia cardíaca y la presión arterial con regularidad. Si se produce bradicardia, vuelva a evaluar el uso de medicamentos concomitantes que se sabe que causan bradicardia. Suspenda, reduzca la dosis o interrumpa permanentemente el tratamiento con XALKORI en caso de bradicardia según se recomienda [véase Posología y administración (2.6)].

5.5 Pérdida visual grave

En todos los ensayos clínicos en pacientes con CPNC, la incidencia de defecto del campo visual de grado 4 con pérdida visual fue del 0,2 % de 1719 pacientes [véase Reacciones adversas (6.1)]. Se han notificado atrofia óptica y trastorno del nervio óptico como posibles causas de pérdida visual.

En el estudio ADVL0912, se produjeron trastornos visuales en el 46 % de los 121 pacientes tratados con XALKORI, incluido el 65 % de los 26 pacientes con LACG y el 50 % de los 14 pacientes con TCM. De los 56 pacientes que experimentaron trastornos visuales, un paciente pediátrico con TCM experimentó un trastorno del nervio óptico miópico de grado 3. Los síntomas visuales más frecuentes fueron visión borrosa y discapacidad visual.

Se recomienda una evaluación mensual de los síntomas visuales para todos los pacientes durante el tratamiento. Informe de nuevos síntomas visuales a un especialista en oftalmología.

Para pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LNH de células grandes anaplásicas (ALCL) o pacientes pediátricos con tumor de células de estirpe indiferenciada (IMT), obtener exámenes oftalmológicos iniciales y de seguimiento, incluyendo examen de retina, dentro del mes posterior al inicio del tratamiento con XALKORI y cada 3 meses a partir de entonces. La evaluación oftalmológica debe consistir en agudeza visual corregida al máximo, fotografías de retina, campos visuales, tomografía de coherencia óptica (OCT) y otras evaluaciones según corresponda [ver Posología y administración (2.6), Reacciones adversas (6.1)].

Suspender permanentemente XALKORI en caso de trastornos oculares de Grado 3 o 4 o pérdida visual grave (agudeza visual corregida inferior a 20/200 en uno o ambos ojos), a menos que se identifique otra causa [ver Posología y administración (2.6)]. No hay información suficiente para caracterizar los riesgos de reanudar el tratamiento con XALKORI en pacientes que desarrollan síntomas visuales o pérdida de visión. La decisión de reanudar el tratamiento con XALKORI debe considerar los posibles beneficios frente a los riesgos para el paciente.

5.6 Toxicidad gastrointestinal en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT

XALKORI puede causar toxicidades gastrointestinales graves en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT [ver Reacciones adversas (6.1)]. En pacientes con ALCL (n=26), la toxicidad gastrointestinal se produjo en el 100% de los pacientes; la toxicidad gastrointestinal de Grado 3 se produjo en el 27% de los pacientes e incluyó diarrea, náuseas, vómitos y estomatitis. En pacientes pediátricos con IMT (n=14), los vómitos se produjeron en el 93%, las náuseas en el 86% y la diarrea en el 64% de los pacientes.

Administrar agentes antieméticos y antidiarreicos estándar para las toxicidades gastrointestinales en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT. Se recomiendan antieméticos antes y durante el tratamiento con XALKORI para prevenir las náuseas y los vómitos. Si los pacientes desarrollan náuseas de Grado 3 que duran 3 días o diarrea o vómitos de Grado 3 o 4 a pesar del tratamiento médico máximo, suspender XALKORI hasta que se resuelvan y luego reanudar con el siguiente nivel de dosis inferior. Considerar cuidados de apoyo como hidratación, suplementos electrolíticos y apoyo nutricional según esté clínicamente indicado [ver Posología y administración (2.6)].

5.7 Toxicidad embriofetal

Basándose en su mecanismo de acción, XALKORI puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales, la administración oral de crizotinib en ratas embarazadas durante la organogénesis a exposiciones similares a las observadas con la dosis máxima recomendada en humanos provocó embriopatía y fetotoxicidad. Advertir a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con XALKORI y durante 45 días después de la última dosis. Aconsejar a los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil que utilicen preservativos durante el tratamiento con XALKORI y durante 90 días después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3), Toxicología no clínica (13.1)].

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos en las Advertencias y precauciones reflejan la exposición a XALKORI en 1719 pacientes con CPNM que recibieron XALKORI 250 mg dos veces al día inscritos en los Estudios 1 (incluidos 109 pacientes adicionales que pasaron del brazo de control), 2, 3, un ensayo de un solo brazo (n=1063) de CPNM ALK-positiva, y una cohorte de expansión adicional de CPNM ALK-positiva de un estudio de búsqueda de dosis (n=154). Los datos también reflejan la exposición a XALKORI en 121 pacientes de 1 a ≤21 años con tumores recidivantes o refractarios, incluidos 26 pacientes con LCAL sistémica y 14 pacientes pediátricos con MTI, en un ensayo de un solo brazo (Estudio ADVL0912). Los datos también se describen para 7 pacientes adultos con MTI tratados con XALKORI en un ensayo de un solo brazo (Estudio A8081013).

6.2 Experiencia postcomercialización

La siguiente reacción adversa adicional se ha identificado durante el uso posterior a la aprobación de XALKORI. Debido a que esta reacción se notifica voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Investigaciones: Aumento de la creatina fosfocinasa en sangre

7.1 Efecto de otros medicamentos en XALKORI

7.2 Efecto de XALKORI en otros medicamentos

7.3 Medicamentos que prolongan el intervalo QT

XALKORI puede prolongar el intervalo QT/QTc. Evite el uso concomitante de XALKORI con medicamentos que prolongan el intervalo QT [ver Advertencias y precauciones (5.3), Farmacología clínica (12.2)].

7.4 Medicamentos que causan bradicardia

XALKORI puede causar bradicardia. Evite el uso concomitante de XALKORI con medicamentos que causan bradicardia (p. ej., betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos, clonidina y digoxina) [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.3 Mujeres y hombres en edad fértil

8.4 Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de XALKORI se han establecido en pacientes pediátricos de 1 año de edad o mayores con LCAL ALK-positiva recidivante o refractaria, sistémica o con LMI ALK-positiva irresecable, recidivante o refractaria [ver Reacciones adversas (6.1), Estudios clínicos (14.2), 14.3)]. La seguridad y eficacia no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 1 año de edad con LCAL o con LMI, ni en ningún paciente pediátrico con CPNM.

En un estudio que evaluó XALKORI en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos con LCAL de nuevo diagnóstico (Estudio ANHL12P1; NCT01979536), 13 de 66 (20%) pacientes presentaron un evento tromboembólico de grado 2 o superior, incluida la embolia pulmonar en el 6%. La seguridad y eficacia de XALKORI en combinación con quimioterapia no se han establecido en pacientes con LCAL de nuevo diagnóstico.

8.5 Uso en pacientes geriátricos

Del número total de pacientes con CPNM ALK-positivo metastásico en estudios clínicos de XALKORI (n=1669), el 16% tenía 65 años o más y el 3,8% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Los estudios clínicos de XALKORI en pacientes con CPNM ROS1-positivo metastásico no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

8.6 Insuficiencia hepática

Las concentraciones de crizotinib aumentaron en pacientes con insuficiencia hepática preexistente moderada (cualquier AST y bilirrubina total mayor que 1,5 veces el LSN y menor o igual a 3 veces el LSN) o grave (cualquier AST y bilirrubina total mayor que 3 veces el LSN) [ver Farmacología clínica (12.3)]. Reduzca la dosis de XALKORI en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave [ver Posología y administración (2.7)]. No se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente (AST > LSN y bilirrubina total menor o igual a 1 vez el LSN o cualquier AST y bilirrubina total mayor que 1 vez el LSN pero menor o igual a 1,5 veces el LSN).

8.7 Insuficiencia renal

Se produjo un aumento de la exposición a crizotinib en pacientes con insuficiencia renal preexistente grave (CLcr menor de 30 mL/min calculado utilizando la ecuación modificada de Cockcroft-Gault para pacientes adultos y la ecuación de Schwartz para pacientes pediátricos) que no requieren diálisis, por lo tanto, reduzca la dosis de XALKORI en estos pacientes [ver Posología y administración (2.8), Farmacología clínica (12.3)]. No se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (CLcr 30 a 89 mL/min).

12.1 Mecanismo de acción

Crizotinib es un inhibidor de las tirosina quinasas receptoras, incluyendo ALK, el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) y Recepteur d’Origine Nantais (RON). Las translocaciones pueden afectar al gen ALK, dando como resultado la expresión de proteínas de fusión oncogénicas. La formación de proteínas de fusión ALK resulta en la activación y desregulación de la expresión y señalización del gen, lo que puede contribuir al aumento de la proliferación y supervivencia celular en tumores que expresan estas proteínas. Crizotinib demostró una inhibición dependiente de la concentración de la fosforilación de ALK, ROS1 y c-Met en ensayos basados en células utilizando líneas celulares tumorales y demostró actividad antitumoral en ratones con xenotrasplantes tumorales que expresaban proteínas de fusión echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) o nucleofosmina (NPM)-ALK o c-Met.

In vitro, crizotinib indujo apoptosis e inhibió la proliferación y la señalización mediada por ALK en líneas celulares derivadas de LCAL (que contienen NPM-ALK) a exposiciones clínicamente alcanzables. Los datos in vivo obtenidos en un modelo de ratón derivado de LCAL mostraron una regresión completa del tumor a una dosis de 100 mg/kg una vez al día.

12.2 Farmacodinamia

12.3 Farmacocinética

Tras la administración de cápsulas de XALKORI de 250 mg dos veces al día, se alcanzó el estado estacionario en 15 días con una razón de acumulación mediana de 4,8. La concentración mínima en estado estacionario (Cmin.ss) y el AUC aumentaron de una manera superior a la proporcional a la dosis en el rango de dosis de 200 mg a 300 mg dos veces al día (0,8 a 1,2 veces la dosis recomendada aprobada).

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con crizotinib.

Crizotinib fue genotóxico en un ensayo in vitro de micronúcleos en cultivos de ovario de hámster chino, en un ensayo in vitro de aberración cromosómica en linfocitos humanos y en ensayos in vivo de micronúcleos en médula ósea de rata. Crizotinib no fue mutagénico in vitro en el ensayo de reversión de mutación bacteriana (Ames).

No se han realizado estudios específicos con crizotinib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad; sin embargo, se considera que crizotinib tiene el potencial de afectar la función reproductiva y la fertilidad en humanos basándose en los hallazgos en estudios de toxicidad por dosis repetidas en ratas. Los hallazgos observados en el tracto reproductor masculino incluyeron degeneración de espermatocitos de paquiteno testiculares en ratas a las que se administraron 50 mg/kg/día o más durante 28 días (más de 1,7 veces la dosis humana recomendada basada en el AUC). Los hallazgos observados en el tracto reproductor femenino incluyeron necrosis unicelular de folículos ováricos en una rata a la que se administraron 500 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la dosis humana recomendada basada en el área de superficie corporal) durante 3 días.

14.1 Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico positivo para ALK o ROS1

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNP) metastásico positivo para ALK previamente no tratado – Estudio 1 (PROFILE 1014; NCT01154140)

La eficacia de XALKORI para el tratamiento de pacientes con CPNP metastásico positivo para ALK, que no habían recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada, se demostró en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado con activo (Estudio 1). Los pacientes debían tener CPNP positivo para ALK, según lo identificado por el ensayo aprobado por la FDA, Vysis ALK Break-Apart fluorescence in situ hybridization (FISH) Probe Kit, antes de la aleatorización. La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1, según la evaluación de un comité de revisión radiológica independiente (CRI). Las medidas de resultado de eficacia adicionales incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO) según la evaluación del CRI, la duración de la respuesta (DOR) y la supervivencia general (SG). Los síntomas de cáncer de pulmón notificados por el paciente se evaluaron al inicio del estudio y periódicamente durante el tratamiento.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir XALKORI (n=172) o quimioterapia (n=171). La aleatorización se estratificó por estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0–1, 2), raza (asiática, no asiática) y metástasis cerebrales (presentes, ausentes). Los pacientes del brazo de XALKORI recibieron XALKORI 250 mg por vía oral dos veces al día hasta la progresión documentada de la enfermedad, la intolerancia a la terapia o la determinación del investigador de que el paciente ya no experimentaba un beneficio clínico. La quimioterapia consistió en pemetrexed 500 mg/m2 con cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC de 5 o 6 mg×min/mL mediante infusión intravenosa cada 3 semanas hasta un máximo de 6 ciclos. Los pacientes del brazo de quimioterapia no podían recibir quimioterapia de mantenimiento. En el momento de la progresión documentada de la enfermedad, según la revisión radiológica independiente, a los pacientes aleatorizados a quimioterapia se les ofreció XALKORI.

Las características demográficas de la población total del estudio fueron 62% mujeres, mediana de edad de 53 años, estado de rendimiento ECOG basal 0 o 1 (95%), 51% blancos y 46% asiáticos, 4% fumadores actuales, 32% exfumadores y 64% no fumadores. Las características de la enfermedad de la población total del estudio fueron enfermedad metastásica en el 98% de los pacientes, el 92% de los tumores de los pacientes se clasificaron como adenocarcinoma, el 27% de los pacientes tenían metástasis cerebrales y el 7% recibieron quimioterapia sistémica como terapia adyuvante o neoadyuvante. En el momento del análisis final de la supervivencia general, el 84% de los pacientes aleatorizados al brazo de quimioterapia recibieron posteriormente XALKORI.

El Estudio 1 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP en pacientes tratados con XALKORI. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la SG entre los pacientes tratados con XALKORI y los pacientes tratados con quimioterapia. La Tabla 16 y la Figura 1 resumen los resultados de eficacia. Las medidas exploratorias de los síntomas notificados por el paciente de disnea, tos y dolor torácico basal y posterior al tratamiento sugirieron un retraso en el tiempo hasta el desarrollo o el empeoramiento de la disnea, pero no de la tos o el dolor torácico, en los pacientes tratados con XALKORI en comparación con la quimioterapia. El retraso en la aparición o el empeoramiento de la disnea notificado por el paciente puede ser una sobreestimación porque los pacientes no estaban cegados a la asignación del tratamiento.

Tabla 16. Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico positivo para ALK previamente no tratado – Resultados de eficacia en el Estudio 1

	XALKORI (N=172)	Quimioterapia (N=171)
HR=hazard ratio; CI=intervalo de confianza; IRR=revisión radiológica independiente; NR=no alcanzado; CR=respuesta completa; PR=respuesta parcial.
* Basado en el análisis de riesgos proporcionales de Cox estratificado. † Basado en la prueba de rango logarítmico estratificada. ‡ Basado en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada.
Supervivencia libre de progresión (basada en IRR)
Número de eventos (%)	100 (58%)	137 (80%)
Enfermedad progresiva	89 (52%)	132 (77%)
Muerte	11 (6%)	5 (3%)
Mediana, Meses (IC 95%)	10.9 (8.3, 13.9)	7.0 (6.8, 8.2)
HR (IC 95%)*	0.45 (0.35, 0.60)
p-valor†	<0.001
Supervivencia general
Número de eventos (%)	71 (41%)	81 (47%)
Mediana, Meses (IC del 95%)	NR (45.8, NR)	47.5 (32.2, NR)
HR (IC del 95%)*	0.76 (0.55, 1.05)
Valor p†	0.098
Respuestas tumorales (basadas en IRR)
Tasa de respuesta objetiva % (IC del 95%)	74% (67, 81)	45% (37, 53)
CR, n (%)	3 (1.7%)	2 (1.2%)
PR, n (%)	125 (73%)	75 (44%)
Valor p‡	<0.001
Duración de la respuesta
Mediana, Meses (IC del 95%)	11.3 (8.1, 13.8)	5.3 (4.1, 5.8)

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión según la evaluación por IRR en el Estudio 1

Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (CPNM) ALK-positivo previamente tratado – Estudio 2 (PROFILE 1007; NCT00932893)

La eficacia de XALKORI como monoterapia para el tratamiento de 347 pacientes con CPNM metastásico ALK-positivo, previamente tratados con 1 régimen de quimioterapia a base de platino, se demostró en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado con activo (Estudio 2). El principal resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según la versión 1.1 de RECIST, evaluada mediante revisión radiológica independiente (RRI). Los resultados de eficacia adicionales incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada mediante RRI, la duración de la respuesta (DOR) y la supervivencia general (SG).

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir XALKORI 250 mg por vía oral dos veces al día (n=173) o quimioterapia (n=174). La quimioterapia consistió en pemetrexed 500 mg/m2 (si el paciente no había recibido pemetrexed; n=99) o docetaxel 75 mg/m2 (n=72) por vía intravenosa (IV) cada 21 días. Los pacientes de ambos brazos de tratamiento continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad documentada, la intolerancia a la terapia o hasta que el investigador determinó que el paciente ya no experimentaba un beneficio clínico. La aleatorización se estratificó por estado de rendimiento ECOG (0–1, 2), metástasis cerebrales (presentes, ausentes) y tratamiento previo con inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR (sí, no). Los pacientes debían tener CPNM ALK-positivo, identificado mediante el ensayo aprobado por la FDA, Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit, antes de la aleatorización.

Las características demográficas de la población total del estudio fueron 56% mujeres, mediana de edad de 50 años, estado de rendimiento ECOG basal 0 o 1 (90%), 52% blancos y 45% asiáticos, 4% fumadores actuales, 33% exfumadores y 63% no fumadores. Las características de la enfermedad de la población total del estudio fueron enfermedad metastásica en al menos el 95% de los pacientes y al menos el 93% de los tumores de los pacientes se clasificaron como adenocarcinoma.

En el momento del análisis final de la supervivencia general, el 89% de los pacientes aleatorizados al brazo de quimioterapia recibieron posteriormente XALKORI.

El Estudio 2 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP en los pacientes tratados con XALKORI. La Tabla 17 y la Figura 2 resumen los resultados de eficacia.

Tabla 17. Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK-positivo previamente tratado – Resultados de eficacia en el Estudio 2

	XALKORI (N=173)	Quimioterapia (N=174)
HR=hazard ratio; CI=intervalo de confianza; IRR=revisión radiológica independiente; CR=respuesta completa; PR=respuesta parcial.
* Para pemetrexed, la SLP mediana fue de 4,2 meses. Para docetaxel, la SLP mediana fue de 2,6 meses. † Basado en el análisis de riesgos proporcionales de Cox estratificado. ‡ Basado en la prueba de rango logarítmico estratificada. § Basado en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada.
Supervivencia libre de progresión (basada en RRI)
Número de eventos (%)	100 (58%)	127 (73%)
Enfermedad progresiva	84 (49%)	119 (68%)
Muerte	16 (9%)	8 (5%)
Mediana, Meses (IC 95%)	7.7 (6.0, 8.8)	3.0* (2.6, 4.3)
HR (IC 95%)†	0.49 (0.37, 0.64)
p-valor‡	<0.001
Supervivencia general
Número de eventos (%)	116 (67%)	126 (72%)
Mediana, Meses (IC 95%)	21.7 (18.9,30.5)	21.9 (16.8,26.0)
HR (IC 95%)†	0.85 (0.66, 1.10)
p-valor‡	0.229
Respuestas Tumorales (Basadas en IRR)
Tasa de Respuesta Objetiva % (IC 95%)	65% (58, 72)	20% (14, 26)
CR, n (%)	1 (0.6%)	0
PR, n (%)	112 (65%)	34 (20%)
p-value§	<0.001
Duración de la Respuesta
Mediana, Meses (IC 95%)	7.4 (6.1, 9.7)	5.6 (3.4, 8.3)

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión según la evaluación por IRR en el Estudio 2

14.2 Linfoma Anaplásico de Célula Grande ALK-positivo Sistémico, Recidivante o Refractario

La eficacia de XALKORI se evaluó en el Estudio ADVL0912 (NCT00939770), un estudio multicéntrico, de un solo brazo y abierto en pacientes de 1 a ≤21 años de edad que incluyó a 26 pacientes con LAGC ALK-positivo sistémico recidivante o refractario después de al menos un tratamiento sistémico. El estado ALK-positivo (confirmación de una fusión ALK) se determinó localmente mediante inmunohistoquímica o hibridación in situ con fluorescencia. El estudio excluyó a pacientes con LAGC cutáneo primario o afectación del sistema nervioso central por linfoma.

Los pacientes recibieron XALKORI 280 mg/m2 (20 pacientes) o 165 mg/m2 (6 pacientes) por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se permitió a los pacientes interrumpir el tratamiento con XALKORI para someterse a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

De los 26 pacientes evaluados, la mediana de edad fue de 11 años (rango: 3 a 20); el 69% eran hombres, el 54% blancos, el 19% negros, el 8% asiáticos. La inscripción de pacientes por categoría de edad fue de 4 pacientes de 3 a <6 años, 11 pacientes de 6 a <12 años, 7 pacientes de 12 a <18 años y 4 pacientes de 18 a ≤21 años.

Todos los pacientes habían recibido terapia sistémica multiagente, 2 (8%) habían recibido un TCMH previo y 4 (15%) habían recibido al menos 3 terapias previas.

La eficacia se basó en la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta, según la evaluación de un comité de revisión independiente (Tabla 19). La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 3,9 semanas (rango: 3,5 a 9,1 semanas).

14.3 Tumor miofibroblástico inflamatorio positivo para ALK irresecable, recurrente o refractario

Hepatotoxicidad

Informe a los pacientes que deben reportar inmediatamente los síntomas de hepatotoxicidad [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Enfermedad Pulmonar Intersticial (Neumonitis)

Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente cualquier síntoma pulmonar nuevo o que empeore [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Bradicardia

Aconseje a los pacientes que informen cualquier síntoma de bradicardia y que informen a su proveedor de atención médica sobre el uso de cualquier medicamento para el corazón o la presión arterial [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Pérdida Visual Severa

Informe a los pacientes sobre el riesgo potencial de pérdida visual severa y que se comuniquen inmediatamente con su proveedor de atención médica si desarrollan pérdida visual severa. Informe a los pacientes que los cambios visuales como destellos de luz percibidos, visión borrosa, sensibilidad a la luz y moscas volantes son reacciones adversas comúnmente reportadas y pueden ocurrir mientras se conduce o se opera maquinaria. La aparición de trastornos visuales ocurre con mayor frecuencia durante la primera semana de tratamiento [ver Advertencias y precauciones (5.5), Reacciones adversas (6)].

Toxicidad Gastrointestinal en Pacientes Pediátricos y Adultos Jóvenes con ALCL o Pacientes Pediátricos con IMT

Informe a los pacientes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT sobre el riesgo de náuseas, vómitos, diarrea y estomatitis graves. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente a su proveedor de atención médica sobre problemas para tragar, vómitos o diarrea [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Interacciones Medicamentosas

Informe a los pacientes que eviten la toronja o el jugo de toronja mientras toman XALKORI. Aconseje a los pacientes que informen a sus proveedores de atención médica sobre todos los medicamentos concomitantes, incluidos los medicamentos recetados, los medicamentos de venta libre, las vitaminas y los productos a base de hierbas [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Fotosensibilidad

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de fotosensibilidad. Aconseje a los pacientes que eviten la exposición prolongada al sol y que usen protector solar o ropa protectora durante el tratamiento con XALKORI [ver Reacciones adversas (6.1)].

Dosis y Administración

Aconseje a los pacientes que tomen XALKORI con o sin alimentos. Si un paciente olvida una dosis, aconseje al paciente que la tome tan pronto como lo recuerde, a menos que falten menos de 6 horas para la siguiente dosis, en cuyo caso, aconseje al paciente que no tome la dosis olvidada. Si un paciente vomita después de tomar una dosis de XALKORI, aconseje al paciente que no tome una dosis adicional, sino que tome la siguiente dosis a la hora habitual [ver Dosis y Administración (2.4)].

Cápsulas:

Aconseje a los pacientes que traguen las cápsulas de XALKORI enteras [ver Dosis y Administración (2.4)].

Gránulos Orales:

Informe al paciente o cuidador que abra los gránulos orales encapsulados de XALKORI y administre los gránulos orales directamente en la boca del paciente o con una ayuda para la dosificación oral proporcionada por el consumidor, por ejemplo, una cuchara o un vaso medidor. Aconseje al paciente o cuidador que no se deben masticar los gránulos orales y que se debe administrar una cantidad suficiente de agua después de administrar los gránulos para asegurar que todos los gránulos orales se traguen [ver Dosis y Administración (2.4)].

Toxicidad Embrio-Fetal

Aconseje a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto y que informen a su proveedor de atención médica de un embarazo conocido o sospechado [ver Advertencias y precauciones (5.7), Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Mujeres y Hombres en Edad Fértil

Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con XALKORI y durante 45 días después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].

Aconseje a los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil que usen condones durante el tratamiento con XALKORI y durante 90 días después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.3), Toxicología no clínica (13.1)].

Lactancia

Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con XALKORI y durante 45 días después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.2)].

Infertilidad

Aconseje a las mujeres y hombres en edad fértil sobre la posibilidad de una reducción de la fertilidad por XALKORI [ver Uso en poblaciones específicas (8.3), Toxicología no clínica (13.1)].