1.1 Cáncer de pulmón no microcítico metastásico positivo para ALK o ROS1

XALKORI está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico cuyos tumores son positivos para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) o ROS1, según lo detectado por una prueba aprobada por la FDA [ver Dosificación y administración (2.1)].

1.2 Linfoma de células grandes anaplásicas sistémico positivo para ALK, recidivante o refractario

XALKORI está indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos de 1 año de edad o mayores y adultos jóvenes con linfoma de células grandes anaplásicas (LCGA) sistémico recidivante o refractario que es positivo para ALK.

1.3 Tumor miofibroblástico inflamatorio positivo para ALK, irresecable, recurrente o refractario

XALKORI está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 1 año de edad o mayores con tumor miofibroblástico inflamatorio (TMI) irresecable, recurrente o refractario que es positivo para ALK.

2.1 Selección de pacientes

Seleccione a los pacientes para el tratamiento del NSCLC metastásico con XALKORI en función de la presencia de ALK o ROS1 positivo en muestras tumorales [consulte Estudios clínicos (14.1, 14.2, 14.3)].

La información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para la detección de rearreglos de ALK y ROS1 en NSCLC está disponible en http://www.fda.gov/companiondiagnostics.

2.2 Pruebas recomendadas durante el tratamiento con XALKORI

•

Controle las pruebas de función hepática, incluidas la alanina aminotransferasa (ALT), la aspartato aminotransferasa (AST) y la bilirrubina total, cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento, luego una vez al mes y según esté clínicamente indicado, con pruebas repetidas más frecuentes para detectar un aumento de las transaminasas hepáticas, la fosfatasa alcalina o la bilirrubina total en pacientes que desarrollan un aumento de las transaminasas [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

•

Controle los hemogramas completos, incluido el diferencial semanal durante el primer mes de tratamiento y luego al menos mensualmente, con un control más frecuente si se producen anomalías de grado 3 o 4, fiebre o infección [consulte Reacciones adversas (6.1)].

•

Para pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT, obtenga exámenes oftalmológicos basales y de seguimiento, incluido un examen de retina, dentro de 1 mes después de comenzar XALKORI y cada 3 meses a partir de entonces [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].

2.3 Dosis recomendadas

La dosis recomendada de XALKORI se proporciona en la Tabla 1.

Dosis recomendada para pacientes adultos con CPNM con ALK o ROS1 positivo metastásico

•

La dosis recomendada para pacientes adultos con CPNM con ALK o ROS1 positivo metastásico es de 250 mg de cápsulas de XALKORI por vía oral, dos veces al día, con o sin alimentos hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

•

Para los adultos que no pueden tragar cápsulas, la dosis recomendada de gránulos de XALKORI es de 250 mg (2 x 50 mg + 1 x 150 mg) por vía oral, dos veces al día, con o sin alimentos hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LCAL ALK positivo

•

La dosis recomendada para pacientes pediátricos de 1 año de edad en adelante y adultos jóvenes con LCAL ALK positivo sistémico, recidivante o refractario se basa en el área de superficie corporal (ASC) y se proporciona en la Tabla 2.

•

Administrar cápsulas o gránulos de XALKORI por vía oral, dos veces al día, con o sin alimentos hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La Tabla 2 proporciona la dosis basada en el área de superficie corporal (ASC) para las cápsulas o gránulos de XALKORI.

Dosis recomendada para pacientes pediátricos y adultos con IMT ALK positivo

•

La dosis recomendada para pacientes adultos con IMT ALK positivo irresecable, recurrente o refractario se proporciona en la Tabla 1.

•

La dosis recomendada para pacientes pediátricos de 1 año de edad en adelante con IMT ALK positivo irresecable, recurrente o refractario se basa en el BSA y se proporciona en la Tabla 3.

•

Administre las cápsulas o gránulos de XALKORI por vía oral dos veces al día, con o sin alimentos, hasta que se produzca la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

La Tabla 3 proporciona la dosis basada en el BSA para las cápsulas o gránulos de XALKORI.

2.4 Administración

•

Administre las cápsulas o gránulos de XALKORI por vía oral, dos veces al día, con o sin alimentos.

•

Si olvida una dosis de las cápsulas o gránulos de XALKORI, tome esa dosis a menos que falten menos de 6 horas para la siguiente dosis.

•

Si vomita después de tomar una dosis de las cápsulas o gránulos de XALKORI, no tome una dosis adicional. Tome la siguiente dosis a la hora programada habitual.

Cápsulas de XALKORI

•

Trague las cápsulas de XALKORI enteras, con o sin alimentos, dos veces al día.

•

No mastique, triture ni parta las cápsulas de XALKORI.

Gránulos de XALKORI

•

Los gránulos de XALKORI se suministran encapsulados en cubiertas.

•

No mastique ni triture los gránulos de XALKORI.

•

No trague los gránulos de XALKORI encapsulados en la cubierta.

•

Los gránulos de XALKORI pueden administrarse mediante 2 opciones:

1.

Abra la(s) cubierta(s) que contienen los gránulos de XALKORI y vacíe el contenido directamente en la boca del paciente.

2.

Abra la(s) cubierta(s) que contienen los gránulos de XALKORI y vacíe el contenido en un dispositivo de administración oral proporcionado por el consumidor (p. ej., una cuchara, un vaso medidor). Administre los gránulos de XALKORI a través del dispositivo de administración directamente en la boca del paciente.

•

Inmediatamente después de la administración, dé una cantidad suficiente de agua para asegurarse de que se trague toda la medicación.

2.5 Tratamientos concomitantes para pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT

Se recomienda la administración de antieméticos antes y durante el tratamiento con XALKORI para prevenir las náuseas y los vómitos. Administre antieméticos y antidiarreicos estándar para tratar la toxicidad gastrointestinal.

Considere la posibilidad de administrar hidratación intravenosa u oral a los pacientes con riesgo de deshidratación y reemplace los electrolitos según esté clínicamente indicado [consulte Advertencias y precauciones (5.6)].

2.6 Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

Las modificaciones de la dosis recomendadas para las reacciones adversas en pacientes adultos con NSCLC o IMT se proporcionan en la Tabla 4.

Las modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas para pacientes pediátricos con ALCL o IMT y adultos jóvenes con ALCL se basan en el área de superficie corporal y se proporcionan en la Tabla 5.

Modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas hematológicas en pacientes adultos con NSCLC o IMT

Las modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas hematológicas en pacientes adultos con NSCLC o IMT se proporcionan en la Tabla 6.

Controle los hemogramas completos, incluido el recuento diferencial semanal durante el primer mes de terapia y luego al menos mensualmente, con un control más frecuente si se producen anomalías de grado 3 o 4, fiebre o infección.

Modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas hematológicas en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LACG o pacientes pediátricos con IMT

Las modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas hematológicas en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LACG o pacientes pediátricos con IMT se proporcionan en la Tabla 7.

Modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas no hematológicas

Las modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas no hematológicas se proporcionan en la Tabla 8.

2.7 Modificaciones de la dosis para el deterioro hepático moderado y grave

La dosis recomendada de XALKORI en pacientes con insuficiencia hepática moderada [cualquier aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina total superior a 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) e inferior o igual a 3 veces el LSN] es la primera reducción de dosis que se muestra en la Tabla 4 para pacientes adultos con NSCLC o IMT y en la Tabla 5 para pacientes pediátricos con ALCL o IMT y adultos jóvenes con ALCL [see Use in Specific Populations (8.7), Clinical Pharmacology (12.3)].

La dosis recomendada de XALKORI en pacientes con insuficiencia hepática grave (cualquier AST y bilirrubina total superior a 3 veces el LSN) es la segunda reducción de dosis que se muestra en la Tabla 4 para pacientes adultos con NSCLC o IMT y en la Tabla 5 para pacientes pediátricos con ALCL o IMT y adultos jóvenes con ALCL [see Dosage and Administration (2.6), Use in Specific Populations (8.7), Clinical Pharmacology (12.3)].

2.8 Modificación de la dosis para el deterioro renal grave

La dosis recomendada de XALKORI en pacientes con insuficiencia renal grave [aclaramiento de creatinina (CLcr) inferior a 30 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault modificada para pacientes adultos y la ecuación de Schwartz para pacientes pediátricos] que no requieren diálisis es la segunda reducción de dosis que se muestra en la Tabla 4 para pacientes adultos con NSCLC o IMT y en la Tabla 5 para pacientes pediátricos con ALCL o IMT y adultos jóvenes con ALCL [see Use in Specific Populations (8.7), Clinical Pharmacology (12.3)].

2.9 Modificación de la dosis para el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A

Evite el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A [see Drug Interactions (7.1)]. Si no se puede evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A, reduzca la dosis de XALKORI a la segunda reducción de dosis que se muestra en la Tabla 4 para pacientes adultos con NSCLC o IMT y en la Tabla 5 para pacientes pediátricos con ALCL o IMT y adultos jóvenes con ALCL. Después de la suspensión de un inhibidor potente del CYP3A, reanude la dosis de XALKORI utilizada antes de iniciar el inhibidor potente del CYP3A.

5.1 Hepatotoxicidad

La hepatotoxicidad inducida por fármacos con desenlace fatal se produjo en el 0,1% de los 1719 pacientes tratados con XALKORI para el CPNPC en ensayos clínicos [ver Reacciones adversas (6.1)]. Las elevaciones concomitantes de ALT o AST ≥3 veces el LSN y bilirrubina total ≥2 veces el LSN, con fosfatasa alcalina normal, se produjeron en <1% de los pacientes tratados con XALKORI. El aumento de ALT o AST >5 veces el LSN se produjo en el 11% y el 6% de los pacientes, respectivamente. El uno por ciento (1,0%) de los pacientes requirió la interrupción permanente debido a la elevación de las transaminasas. El aumento de las transaminasas generalmente se produjo dentro de los primeros 2 meses de tratamiento.

En el estudio ADVL0912, de 121 pacientes de 1 a ≤21 años tratados con XALKORI para tumores recidivantes o refractarios, incluidos el LNH-AL y el IMT, el 71% y el 79% tuvieron aumentos de AST y ALT, respectivamente, con un aumento de ALT o AST >5 veces el LSN en el 6% de cada uno. De los 26 pacientes con LNH-AL tratados con XALKORI, el 65% y el 81% tuvieron aumentos de AST y ALT, respectivamente, con aumentos >5 veces el LSN en el 4% de cada uno. De los 14 pacientes pediátricos con IMT tratados con XALKORI, el 71% tuvo aumentos de AST y el 71% tuvo aumentos de ALT.

En el estudio A8081013, de los 7 pacientes adultos con IMT tratados con XALKORI, el 57% y el 43% tuvieron aumentos de AST y ALT, respectivamente.

Controle las pruebas de función hepática, incluidas ALT, AST y bilirrubina total, cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento, luego una vez al mes y según esté clínicamente indicado, con pruebas de repetición más frecuentes para el aumento de las transaminasas hepáticas, la fosfatasa alcalina o la bilirrubina total en pacientes que desarrollan un aumento de las transaminasas. Suspenda, reduzca la dosis o interrumpa permanentemente XALKORI para la hepatotoxicidad según se recomienda [ver Dosificación y administración (2.6)].

5.2 Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis

Puede ocurrir enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis grave, potencialmente mortal o fatal en pacientes tratados con XALKORI. En ensayos clínicos en pacientes con CPNPC (n=1719), el 2,9% de los pacientes tratados con XALKORI tuvieron EPI de cualquier grado, el 1% tuvo EPI de grado 3 o 4 y el 0,5% tuvo EPI fatal [ver Reacciones adversas (6.1)]. La enfermedad pulmonar intersticial generalmente ocurrió dentro de los 3 meses posteriores al inicio de XALKORI.

En el estudio ADVL0912, entre 121 pacientes de 1 a ≤21 años con tumores recidivantes o refractarios, incluidos el LNH-AL y el IMT, la EPI se produjo en el 0,8% de los pacientes.

Controle a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis. Excluya otras causas potenciales de EPI/neumonitis e interrumpa permanentemente XALKORI en pacientes diagnosticados con EPI/neumonitis relacionada con el fármaco [ver Dosificación y administración (2.6)].

5.3 Prolongación del intervalo QT

La prolongación del QTc puede ocurrir en pacientes tratados con XALKORI. En ensayos clínicos en pacientes con CPNPC, el 2,1% de 1616 pacientes tuvieron QTcF (QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia) mayor o igual a 500 ms y el 5% de 1582 pacientes tuvieron un aumento desde el QTcF basal mayor o igual a 60 ms mediante la evaluación automatizada por lectura de máquinas de ECG.

En el estudio ADVL0912, la prolongación del QTc se informó como una reacción adversa en el 4,1% de los pacientes, incluidos el 8% de los pacientes con LNH-AL y el 7% de los pacientes pediátricos con IMT.

Evite el uso de XALKORI en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Controle los ECG y los electrolitos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, anomalías electrolíticas o que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT. Suspenda, reduzca la dosis o interrumpa permanentemente XALKORI para la prolongación del intervalo QT/QTc según se recomienda [ver Dosificación y administración (2.6), Farmacología clínica (12.2)].

5.4 Bradicardia

La bradicardia sintomática puede ocurrir en pacientes que reciben XALKORI. En ensayos clínicos en pacientes con CPNPC, la bradicardia se produjo en el 13% de los 1719 pacientes tratados con XALKORI. El síncope de grado 3 se produjo en el 2,4% de los pacientes tratados con XALKORI y en el 0,6% de los pacientes tratados con quimioterapia [ver Reacciones adversas (6.1)].

En el estudio ADVL0912, entre 121 pacientes de 1 a ≤21 años tratados con XALKORI, la bradicardia se informó en el 14%, incluido la bradicardia de grado 3 en el 0,8% de los pacientes. De los 26 pacientes con LNH-AL tratados con XALKORI, la bradicardia (todos de grado 1) se informó en el 19%. De los 14 pacientes pediátricos con IMT tratados con XALKORI, la bradicardia se informó en el 14% de los pacientes, incluida la bradicardia de grado 3 en el 7% de los pacientes.

Evite el uso de XALKORI en combinación con otros medicamentos que se sabe que causan bradicardia (por ejemplo, betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos, clonidina y digoxina) en la medida de lo posible. Controle la frecuencia cardíaca y la presión arterial con regularidad. Si se produce bradicardia, vuelva a evaluar el uso de medicamentos concomitantes que se sabe que causan bradicardia. Suspenda, reduzca la dosis o interrumpa permanentemente XALKORI para la bradicardia según se recomienda [ver Dosificación y administración (2.6)].

5.5 Pérdida visual grave

En todos los ensayos clínicos en pacientes con CPNPC, la incidencia de defecto del campo visual de grado 4 con pérdida visual fue del 0,2% de 1719 pacientes [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se ha informado de atrofia óptica y trastorno del nervio óptico como posibles causas de pérdida visual.

En el estudio ADVL0912, los trastornos visuales se produjeron en el 46% de los 121 pacientes con XALKORI, incluidos el 65% de los 26 pacientes con LNH-AL y el 50% de los 14 pacientes con IMT. De los 56 pacientes que experimentaron trastornos visuales, un paciente pediátrico con IMT experimentó un trastorno del nervio óptico miópico de grado 3. Los síntomas visuales más comunes fueron visión borrosa y discapacidad visual.

Se recomienda la evaluación de los síntomas visuales para todos los pacientes mensualmente durante el tratamiento. Informe los nuevos síntomas visuales a un especialista en ojos.

Para pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT, obtenga exámenes oftalmológicos de referencia y de seguimiento, incluido el examen de la retina, dentro de 1 mes de comenzar XALKORI y cada 3 meses a partir de entonces. La evaluación oftalmológica debe consistir en agudeza visual corregida al máximo, fotografías de la retina, campos visuales, tomografía de coherencia óptica (OCT) y otras evaluaciones según corresponda [ver Dosificación y administración (2.6), Reacciones adversas (6.1)].

Suspenda permanentemente XALKORI para trastornos oculares de grado 3 o 4 o pérdida visual grave (visión corregida al máximo inferior a 20/200 en uno o ambos ojos) a menos que se identifique otra causa [ver Dosificación y administración (2.6)]. No hay suficiente información para caracterizar los riesgos de reanudación de XALKORI en pacientes que desarrollan síntomas visuales o pérdida visual. La decisión de reanudar XALKORI debe considerar los posibles beneficios frente a los riesgos para el paciente.

5.6 Toxicidad gastrointestinal en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT

XALKORI puede causar toxicidades gastrointestinales graves en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT [ver Reacciones adversas (6.1)]. En pacientes con ALCL (n=26), la toxicidad gastrointestinal ocurrió en el 100% de los pacientes; la toxicidad gastrointestinal de grado 3 ocurrió en el 27% de los pacientes e incluyó diarrea, náuseas, vómitos y estomatitis. En pacientes pediátricos con IMT (n=14), los vómitos ocurrieron en el 93%, las náuseas ocurrieron en el 86% y la diarrea ocurrió en el 64% de los pacientes.

Proporcione agentes antieméticos y antidiarreicos estándar para las toxicidades gastrointestinales en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT. Se recomiendan antieméticos antes y durante el tratamiento con XALKORI para prevenir las náuseas y los vómitos. Si los pacientes desarrollan náuseas de grado 3 que duran 3 días o diarrea o vómitos de grado 3 o 4 a pesar de la terapia médica máxima, suspenda XALKORI hasta que se resuelva y luego reanude en el siguiente nivel de dosis más bajo. Considere cuidados de apoyo como hidratación, suplementación electrolítica y apoyo nutricional según esté clínicamente indicado [ver Dosificación y administración (2.6)].

5.7 Toxicidad embrio-fetal

Con base en su mecanismo de acción, XALKORI puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales, la administración oral de crizotinib en ratas embarazadas durante la organogénesis a exposiciones similares a las observadas con la dosis humana máxima recomendada resultó en embriotoxicidad y fetotoxicidad. Advierta a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto. Advierta a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con XALKORI y durante 45 días después de la última dosis. Advierta a los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil que usen condones durante el tratamiento con XALKORI y durante 90 días después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3), Toxicología no clínica (13.1)].

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos en las Advertencias y precauciones reflejan la exposición a XALKORI en 1719 pacientes con CPNPC que recibieron XALKORI 250 mg dos veces al día inscritos en los Estudios 1 (incluidos 109 pacientes adicionales que pasaron del brazo de control), 2, 3, un ensayo de un solo brazo (n=1063) de CPNPC positivo para ALK, y una cohorte de expansión adicional de CPNPC positivo para ALK de un estudio de búsqueda de dosis (n=154). Los datos también reflejan la exposición a XALKORI en 121 pacientes de 1 a ≤21 años con tumores recurrentes o refractarios, incluidos 26 pacientes con ALCL sistémico y 14 pacientes pediátricos con IMT, en un ensayo de un solo brazo (Estudio ADVL0912). Los datos también se describen para 7 pacientes adultos con IMT tratados con XALKORI en un ensayo de un solo brazo (Estudio A8081013).

6.2 Experiencia postcomercialización

Durante el uso posterior a la aprobación de XALKORI se ha identificado la siguiente reacción adversa adicional. Dado que esta reacción se reporta voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Investigaciones: Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre

7.1 Efecto de otros medicamentos en XALKORI

7.2 Efecto de XALKORI en otros medicamentos

7.3 Medicamentos que prolongan el intervalo QT

XALKORI puede prolongar el intervalo QT/QTc. Evite el uso concomitante de XALKORI con medicamentos que prolongan el intervalo QT [ver Advertencias y precauciones (5.3), Farmacología clínica (12.2)].

7.4 Medicamentos que causan bradicardia

XALKORI puede causar bradicardia. Evite el uso concomitante de XALKORI con medicamentos que causan bradicardia (p. ej., betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio no dihidropiridínicos, clonidina y digoxina) [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.3 Mujeres y Hombres con Potencial Reproductivo

8.4 Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de XALKORI se han establecido en pacientes pediátricos de 1 año de edad o mayores con ALCL sistémico positivo para ALK recidivante o refractario o con IMT positivo para ALK irresecable, recurrente o refractario [ver Reacciones Adversas (6.1), Estudios Clínicos (14.2, 14.3)]. La seguridad y eficacia no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 1 año de edad con ALCL o con IMT, o en ningún paciente pediátrico con CNPC.

En un estudio que evaluó XALKORI en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos con ALCL de nuevo diagnóstico (Estudio ANHL12P1; NCT01979536), 13 de 66 (20%) pacientes tuvieron un evento tromboembólico de Grado 2 o superior, incluida la embolia pulmonar en el 6%. La seguridad y eficacia de XALKORI en combinación con quimioterapia no se han establecido en pacientes con ALCL de nuevo diagnóstico.

Datos de Toxicidad en Animales Jóvenes

Se observó una disminución de la formación ósea en los huesos largos en crecimiento en ratas inmaduras a 150 mg/kg/día después de la dosificación una vez al día durante 28 días (aproximadamente 5,4 veces la dosis humana recomendada basada en AUC). Otras toxicidades de posible preocupación para los pacientes pediátricos no se han evaluado en animales jóvenes.

8.5 Uso en poblaciones específicas

De la cantidad total de pacientes con NSCLC metastásico positivo para ALK en estudios clínicos de XALKORI (n=1669), el 16% tenía 65 años o más y el 3.8% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Los estudios clínicos de XALKORI en pacientes con NSCLC metastásico positivo para ROS1 no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

8.6 Insuficiencia hepática

Las concentraciones de crizotinib aumentaron en pacientes con insuficiencia hepática preexistente moderada (cualquier AST y bilirrubina total mayor que 1.5 veces el LSN y menor que o igual a 3 veces el LSN) o grave (cualquier AST y bilirrubina total mayor que 3 veces el LSN) [ver Farmacología clínica (12.3)]. Reduzca la dosis de XALKORI en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave [ver Dosis y administración (2.7)]. No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente (AST > LSN y bilirrubina total menor que o igual a 1 vez el LSN o cualquier AST y bilirrubina total mayor que 1 vez el LSN pero menor que o igual a 1.5 veces el LSN).

8.7 Insuficiencia renal

Se produjo una mayor exposición a crizotinib en pacientes con insuficiencia renal preexistente grave (CLcr menor que 30 mL/min calculado utilizando la ecuación modificada de Cockcroft-Gault para pacientes adultos y la ecuación de Schwartz para pacientes pediátricos) que no requieren diálisis, por lo tanto, reduzca la dosis de XALKORI en estos pacientes [ver Dosis y administración (2.8), Farmacología clínica (12.3)]. No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (CLcr 30 a 89 mL/min).

11 DESCRIPCIÓN

Crizotinib es un inhibidor de quinasa. La fórmula molecular del crizotinib es C21H22Cl2FN5O y el peso molecular es 450,34 daltons. Crizotinib se describe químicamente como (R)-3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluorofenilo)etoxilo]-5-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina.

La estructura química del crizotinib se muestra a continuación:

Crizotinib es un polvo blanco a amarillo pálido con un pKa de 9,4 (cation piperidinio) y 5,6 (cation piridinio). La solubilidad del crizotinib en medios acuosos disminuye en el rango pH 1,6 a pH 8,2 de más de 10 mg/mL a menos de 0,1 mg/mL. El log del coeficiente de distribución (octanol/agua) a pH 7,4 es 1,65.

Cápsulas:

XALKORI (crizotinib) cápsulas para administración oral se suministran como cápsulas rígidas impresas que contienen 250 mg o 200 mg de crizotinib junto con dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, fosfato bicálcico anhidro, glicolato sódico de almidón, estearato de magnesio y cápsulas rígidas de gelatina como ingredientes inactivos.

Los componentes de la cápsula opaca rosa contienen gelatina, dióxido de titanio y óxido ferroso rojo. Los componentes de la cápsula opaca blanca contienen gelatina y dióxido de titanio. La tinta de impresión contiene laca, propilenglicol, solución de amoníaco fuerte, hidróxido de potasio y óxido ferroso negro.

Pélets orales:

XALKORI (crizotinib) pélets orales para administración oral se suministran como 20 mg, 50 mg, 150 mg de crizotinib contenidos en cápsulas rígidas de gelatina. Los ingredientes inactivos en los pélets sin recubrimiento son poloxámero y alcohol estearílico. El recubrimiento de película consiste en hipromelosa, monostearato de glicerilo, triglicéridos de cadena media, polietilenglicol/macrogol, sacarosa y talco.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción

Crizotinib es un inhibidor de las tirosina quinasas receptoras, incluidas ALK, el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) y Recepteur d’Origine Nantais (RON). Las translocaciones pueden afectar al gen ALK, lo que da lugar a la expresión de proteínas de fusión oncogénicas. La formación de proteínas de fusión ALK da lugar a la activación y desregulación de la expresión y señalización del gen, lo que puede contribuir al aumento de la proliferación celular y la supervivencia en los tumores que expresan estas proteínas. Crizotinib demostró una inhibición dependiente de la concentración de la fosforilación de ALK, ROS1 y c-Met en ensayos basados en células utilizando líneas celulares tumorales y demostró actividad antitumoral en ratones portadores de xenotrasplantes tumorales que expresaban proteínas de fusión EML4 o nucleofosmina (NPM)-ALK o c-Met.

In vitro, crizotinib indujo la apoptosis e inhibió la proliferación y la señalización mediada por ALK en líneas celulares derivadas de ALCL (que contienen NPM-ALK) a exposiciones clínicamente alcanzables. Los datos in vivo obtenidos en un modelo de ratón derivado de ALCL mostraron una regresión completa del tumor a una dosis de 100 mg/kg una vez al día.

12.2 Farmacodinamia

Electrofisiología cardíaca

En un subestudio de ECG realizado en 52 pacientes con NSCLC positivo para ALK, el cambio máximo medio de QTcF (QT corregido por el método de Fridericia) desde el inicio fue de 12,3 ms (IC superior del 90% de 2 caras: 19,5 ms) tras la administración de XALKORI 250 mg por vía oral dos veces al día. Un análisis de exposición-QT sugirió un aumento dependiente de la concentración plasmática de crizotinib en QTcF [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

12.3 Farmacocinética

Tras la administración de cápsulas de XALKORI 250 mg dos veces al día, se alcanzó el estado estacionario en 15 días con una razón de acumulación mediana de 4,8. La concentración mínima en estado estacionario (Cmin.ss) y el AUC aumentaron de forma superior a la proporcional a la dosis en el rango de dosis de 200 mg a 300 mg dos veces al día (0,8 a 1,2 veces la dosis recomendada aprobada).

Absorción

Una dosis única de cápsula de crizotinib se absorbió con un tiempo mediano para alcanzar la concentración máxima (Tmax) de 4 a 6 horas, y la biodisponibilidad absoluta media fue del 43% (rango: 32% a 66%).

Las micropelículas orales tuvieron una biodisponibilidad de crizotinib comparable a la de las cápsulas.

Efecto de los alimentos

Una comida rica en grasas redujo el AUC0-INF y la concentración plasmática máxima (Cmax) de crizotinib en un 14% para la formulación en cápsulas; redujo el AUC0-INF y la Cmax de crizotinib en un 15% y un 23%, respectivamente, para la formulación en micropelículas en comparación con las condiciones de ayuno.

Distribución

El volumen de distribución medio geométrico (Vss) de crizotinib fue de 1772 L tras una dosis intravenosa única. La unión a proteínas de crizotinib es del 91% e independiente de la concentración del fármaco in vitro. Crizotinib es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) in vitro. La relación de concentración sangre-plasma es de aproximadamente 1.

Eliminación

La semivida terminal plasmática aparente media de crizotinib fue de 42 horas tras dosis únicas de crizotinib en pacientes. El aclaramiento plasmático aparente medio (CL/F) de crizotinib fue menor en estado estacionario (60 L/h) tras 250 mg dos veces al día que tras una dosis oral única de 250 mg (100 L/h).

Metabolismo

Crizotinib se metaboliza principalmente por el CYP3A.

Excreción

Tras la administración de una dosis única de 250 mg por vía oral de crizotinib radiactivo a sujetos sanos, se recuperó el 63% (53% como sin cambios) de la dosis administrada en las heces y el 22% (2,3% como sin cambios) en la orina.

Poblaciones específicas

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de crizotinib en función de la edad, el sexo o la etnia (asiático, no asiático). Para los pacientes <18 años, el peso corporal tiene un efecto significativo en la farmacocinética de crizotinib, observándose exposiciones más bajas a crizotinib en los pacientes con mayor peso corporal.

Pacientes pediátricos

En los pacientes pediátricos, la exposición en estado estacionario de crizotinib aumentó proporcionalmente con la dosis en el rango de dosis de 165 mg/m2 a 280 mg/m2 por vía oral dos veces al día. A un régimen de dosificación de 280 mg/m2 (aproximadamente 2 veces la dosis recomendada para adultos), la concentración plasmática máxima media geométrica (CV%) en estado estacionario (Cmax) de crizotinib fue de 621 (73%) ng/mL y el AUC0–tau fue de 6530 (34%) ng∙hr/mL.

Pacientes con insuficiencia hepática

El AUC y la Cmax media en estado estacionario de crizotinib disminuyeron un 9% en pacientes con insuficiencia hepática leve (AST >ULN y bilirrubina total ≤1 veces ULN o cualquier AST y bilirrubina total >1 veces ULN pero ≤1,5 veces ULN) en comparación con pacientes con función hepática normal después de XALKORI 250 mg por vía oral dos veces al día.

El AUC media en estado estacionario de crizotinib aumentó un 14% y la Cmax aumentó un 9% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (cualquier AST y bilirrubina total >1,5 veces ULN y ≤3 veces ULN) después de XALKORI 200 mg por vía oral dos veces al día en comparación con pacientes con función hepática normal después de XALKORI 250 mg por vía oral dos veces al día.

El AUC media de crizotinib disminuyó un 35% y la Cmax disminuyó un 27% en pacientes con insuficiencia hepática grave (cualquier AST y bilirrubina total >3 veces ULN) después de XALKORI 250 mg por vía oral una vez al día en comparación con pacientes con función hepática normal después de XALKORI 250 mg por vía oral dos veces al día [ver Dosificación y administración (2.7), Uso en poblaciones específicas (8.6)].

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal leve o moderada (CLcr de 60–89 ml/min o 30–59 ml/min, respectivamente, calculada utilizando la ecuación modificada de Cockcroft-Gault) no tiene un efecto clínicamente significativo en la exposición a crizotinib. Después de una dosis única de 250 mg, el AUC0–INF media de crizotinib aumentó un 79% y la Cmax media aumentó un 34% en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 mL/min) que no requirieron diálisis en comparación con aquellos con función renal normal (CLcr ≥90 mL/min). Se observaron cambios similares en el AUC0–INF y la Cmax para el metabolito activo de crizotinib [ver Dosificación y administración (2.8), Uso en poblaciones específicas (8.7)].

Estudios de interacción medicamentosa

Estudios clínicos

Agentes reductores del ácido gástrico: No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de crizotinib cuando se usó de forma concomitante con esomeprazol, un inhibidor de la bomba de protones.

Inhibidores potentes del CYP3A: La coadministración de una dosis oral única de 150 mg de crizotinib con ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A, aumentó el AUC0–INF de crizotinib en un 216% y la Cmax en un 44% en comparación con crizotinib solo. La coadministración de XALKORI 250 mg por vía oral una vez al día con itraconazol, un inhibidor potente del CYP3A, aumentó el AUC en estado estacionario de crizotinib en un 57% y la Cmax en un 33% en comparación con crizotinib solo [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Inductores potentes del CYP3A: La coadministración de XALKORI 250 mg por vía oral dos veces al día con rifampicina, un inductor potente del CYP3A, disminuyó el AUC0–Tau en estado estacionario de crizotinib en un 84% y la Cmax en un 79%, en comparación con crizotinib solo [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Sustratos del CYP3A: La coadministración de XALKORI 250 mg por vía oral dos veces al día durante 28 días aumentó el AUC0–INF de midazolam oral (sustrato del CYP3A) 3,7 veces en comparación con midazolam solo [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Estudios in vitro

Enzimas CYP: Crizotinib inhibe CYP2B6 in vitro. Crizotinib no inhibe CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Crizotinib no induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A.

UDP-glucuronosiltransferasa (UGT): Crizotinib no inhibe UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 o UGT2B7.

Transportadores: Crizotinib inhibe P-gp, transportador de cationes orgánicos (OCT) 1 y OCT2. Crizotinib no inhibe los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) B1, OATP1B3, transportador de aniones orgánicos (OAT) 1, OAT3 o la bomba de exportación de sales biliares (BSEP).

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con crizotinib.

Crizotinib fue genotóxico en un ensayo de micronúcleos in vitro en cultivos de ovario de hámster chino, en un ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro y en ensayos de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo. Crizotinib no fue mutagénico in vitro en el ensayo de reversión de mutación bacteriana (Ames).

No se han realizado estudios específicos con crizotinib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad; sin embargo, se considera que crizotinib tiene el potencial de afectar la función reproductiva y la fertilidad en humanos en base a los hallazgos en estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas. Los hallazgos observados en el tracto reproductivo masculino incluyeron degeneración de espermatocitos paquitenos testiculares en ratas que recibieron más de 50 mg/kg/día durante 28 días (más de 1,7 veces la dosis humana recomendada basada en el AUC). Los hallazgos observados en el tracto reproductivo femenino incluyeron necrosis unicelular de los folículos ováricos de una rata que recibió 500 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la dosis humana recomendada basada en el área de superficie corporal) durante 3 días.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico positivo para ALK o ROS1

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico positivo para ALK no tratado previamente – Estudio 1 (PROFILE 1014; NCT01154140)

La eficacia de XALKORI para el tratamiento de pacientes con NSCLC metastásico positivo para ALK, que no habían recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada, se demostró en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado con activo (Estudio 1). Se requirió que los pacientes tuvieran NSCLC positivo para ALK, según lo identificado por el ensayo aprobado por la FDA, Vysis ALK Break-Apart fluorescence in situ hybridization (FISH) Probe Kit, antes de la aleatorización. La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (PFS) de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1, según la evaluación del comité de revisión radiológica independiente (IRR). Las medidas de resultado de eficacia adicionales incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR) según la evaluación de IRR, DOR y la supervivencia general (OS). Los síntomas de cáncer de pulmón informados por el paciente se evaluaron al inicio y periódicamente durante el tratamiento.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir XALKORI (n=172) o quimioterapia (n=171). La aleatorización se estratificó por estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0–1, 2), raza (asiático, no asiático) y metástasis cerebrales (presentes, ausentes). Los pacientes en el brazo de XALKORI recibieron XALKORI 250 mg por vía oral dos veces al día hasta la progresión documentada de la enfermedad, la intolerancia a la terapia o el investigador determinó que el paciente ya no estaba experimentando beneficio clínico. La quimioterapia consistió en pemetrexed 500 mg/m2 con cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC de 5 o 6 mg×min/mL por infusión intravenosa cada 3 semanas durante un máximo de 6 ciclos. Los pacientes en el brazo de quimioterapia no podían recibir quimioterapia de mantenimiento. En el momento de la progresión documentada de la enfermedad, según la revisión radiológica independiente, a los pacientes aleatorizados a la quimioterapia se les ofreció XALKORI.

Las características demográficas de la población total del estudio fueron 62% mujeres, edad media de 53 años, estado de rendimiento ECOG basal 0 o 1 (95%), 51% blancos y 46% asiáticos, 4% fumadores actuales, 32% ex fumadores y 64% nunca fumadores. Las características de la enfermedad de la población total del estudio fueron enfermedad metastásica en el 98% de los pacientes, el 92% de los tumores de los pacientes se clasificaron como histología de adenocarcinoma, el 27% de los pacientes tenían metástasis cerebrales y el 7% recibió quimioterapia sistémica como terapia adyuvante o neoadyuvante. En el momento del análisis final de la supervivencia general, el 84% de los pacientes aleatorizados al brazo de quimioterapia recibieron posteriormente XALKORI.

El estudio 1 demostró una mejora estadísticamente significativa en la PFS en los pacientes tratados con XALKORI. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la OS entre los pacientes tratados con XALKORI y los pacientes tratados con quimioterapia. La Tabla 16 y la Figura 1 resumen los resultados de eficacia. Las medidas exploratorias de los síntomas informados por el paciente de disnea, tos y dolor en el pecho al inicio y después del tratamiento sugirieron un retraso en el tiempo hasta el desarrollo o el empeoramiento de la disnea, pero no de la tos o el dolor en el pecho, en los pacientes tratados con XALKORI en comparación con la quimioterapia. El retraso informado por el paciente en el inicio o el empeoramiento de la disnea puede ser una sobreestimación porque los pacientes no estaban cegados a la asignación del tratamiento.

Tabla 16. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico positivo para ALK no tratado previamente – Resultados de eficacia en el estudio 1

	XALKORI (N=172)	Quimioterapia (N=171)
HR=razón de riesgo; CI=intervalo de confianza; IRR=revisión radiológica independiente; NR=no alcanzado; CR=respuesta completa; PR=respuesta parcial.
* Basado en el análisis de riesgos proporcionales de Cox estratificado. † Basado en la prueba de rango logarítmico estratificado. ‡ Basado en la prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel.
Supervivencia libre de progresión (basada en IRR)
Número de eventos (%)	100 (58%)	137 (80%)
Enfermedad progresiva	89 (52%)	132 (77%)
Muerte	11 (6%)	5 (3%)
Mediana, Meses (IC del 95%)	10.9 (8.3, 13.9)	7.0 (6.8, 8.2)
HR (IC del 95%)*	0.45 (0.35, 0.60)
Valor p†	<0.001
Supervivencia general
Número de eventos (%)	71 (41%)	81 (47%)
Mediana, Meses (IC del 95%)	NR (45.8, NR)	47.5 (32.2, NR)
HR (IC del 95%)*	0.76 (0.55, 1.05)
Valor p†	0.098
Respuestas tumorales (basadas en IRR)
Tasa de respuesta objetiva % (IC del 95%)	74% (67, 81)	45% (37, 53)
CR, n (%)	3 (1.7%)	2 (1.2%)
PR, n (%)	125 (73%)	75 (44%)
Valor p‡	<0.001
Duración de la respuesta
Mediana, Meses (IC del 95%)	11.3 (8.1, 13.8)	5.3 (4.1, 5.8)

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión según la evaluación de IRR en el estudio 1

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNPC) metastásico positivo para ALK previamente tratado – Estudio 2 (PROFILE 1007; NCT00932893)

La eficacia de XALKORI como monoterapia para el tratamiento de 347 pacientes con CPNPC metastásico positivo para ALK, previamente tratados con 1 régimen de quimioterapia a base de platino, se demostró en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado con activo (Estudio 2). El principal resultado de eficacia fue la SPP según RECIST versión 1.1, evaluada por IRR. Los resultados de eficacia adicionales incluyeron la RTO evaluada por IRR, la DDO y la SO.

Los pacientes se aleatorizaron para recibir XALKORI 250 mg por vía oral dos veces al día (n=173) o quimioterapia (n=174). La quimioterapia consistió en pemetrexed 500 mg/m2 (si era naive a pemetrexed; n=99) o docetaxel 75 mg/m2 (n=72) por vía intravenosa (IV) cada 21 días. Los pacientes de ambos brazos de tratamiento continuaron el tratamiento hasta la progresión documentada de la enfermedad, la intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinó que el paciente ya no experimentaba un beneficio clínico. La aleatorización se estratificó por estado de rendimiento ECOG (0-1, 2), metástasis cerebrales (presentes, ausentes) y tratamiento previo con inhibidor de la tirosina quinasa de EGFR (sí, no). Los pacientes debían tener CPNPC positivo para ALK, identificado mediante la prueba aprobada por la FDA, Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit, antes de la aleatorización.

Las características demográficas de la población total del estudio fueron: 56% mujeres, mediana de edad de 50 años, estado de rendimiento ECOG basal 0 o 1 (90%), 52% blancos y 45% asiáticos, 4% fumadores actuales, 33% exfumadores y 63% no fumadores. Las características de la enfermedad de la población total del estudio fueron: enfermedad metastásica en al menos el 95% de los pacientes y al menos el 93% de los tumores de los pacientes se clasificaron como histología de adenocarcinoma. En el momento del análisis final de la supervivencia general, el 89% de los pacientes aleatorizados al brazo de quimioterapia recibieron posteriormente XALKORI.

El estudio 2 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SPP en los pacientes tratados con XALKORI. La Tabla 17 y la Figura 2 resumen los resultados de eficacia.

Tabla 17. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNPC) metastásico positivo para ALK previamente tratado – Resultados de eficacia en el Estudio 2

	XALKORI (N=173)	Quimioterapia (N=174)
HR=razón de riesgos; IC=intervalo de confianza; IRR=revisión radiológica independiente; CR=respuesta completa; RP=respuesta parcial.
* Para pemetrexed, la SPP mediana fue de 4,2 meses. Para docetaxel, la SPP mediana fue de 2,6 meses. † Basado en el análisis de riesgos proporcionales de Cox estratificado. ‡ Basado en la prueba de rango logarítmico estratificada. § Basado en la prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel.
Supervivencia libre de progresión (basada en IRR)
Número de eventos (%)	100 (58%)	127 (73%)
Enfermedad progresiva	84 (49%)	119 (68%)
Muerte	16 (9%)	8 (5%)
Mediana, Meses (IC del 95%)	7,7 (6,0, 8,8)	3,0* (2,6, 4,3)
HR (IC del 95%)†	0,49 (0,37, 0,64)
Valor p‡	<0,001
Supervivencia general
Número de eventos (%)	116 (67%)	126 (72%)
Mediana, Meses (IC del 95%)	21,7 (18,9,30,5)	21,9 (16,8,26,0)
HR (IC del 95%)†	0,85 (0,66, 1,10)
Valor p‡	0,229
Respuestas del tumor (basadas en IRR)
Tasa de respuesta objetiva % (IC del 95%)	65% (58, 72)	20% (14, 26)
CR, n (%)	1 (0.6%)	0
PR, n (%)	112 (65%)	34 (20%)
p-value§	<0.001
Duración de la respuesta
Mediana, Meses (IC del 95%)	7.4 (6.1, 9.7)	5.6 (3.4, 8.3)

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión según la evaluación por IRR en el estudio 2

NSCLC metastásico positivo para ROS1 – Estudio 3 (PROFILE 1001; NCT00585195)

La eficacia y seguridad de XALKORI se investigó en un estudio multicéntrico de un solo brazo (Estudio 3), en el que pacientes con NSCLC metastásico positivo para ROS1 recibieron XALKORI 250 mg por vía oral dos veces al día. Los pacientes debían tener NSCLC avanzado confirmado histológicamente con una reordenación de ROS1, tener 18 años o más, un estado de rendimiento ECOG de 0, 1 o 2, y enfermedad medible. Las medidas de resultado de eficacia fueron la Tasa de respuesta objetiva (ORR) y la Duración de la respuesta (DOR) según RECIST versión 1.0, según la evaluación por IRR e investigador, con imágenes realizadas cada 8 semanas durante las primeras 60 semanas.

Las características demográficas y de la enfermedad de referencia fueron mujeres (56%), edad media de 53 años, estado de rendimiento ECOG de referencia de 0 o 1 (98%), blancos (54%), asiáticos (42%), exfumadores (22%), nunca fumadores (78%), enfermedad metastásica (92%), adenocarcinoma (96%), sin terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica (14%) y quimioterapia previa basada en platino para la enfermedad metastásica (80%). El estado de ROS1 de las muestras de tejido de NSCLC se determinó mediante ensayos de prueba clínica de hibridación in situ fluorescente (FISH) de separación (96%) o reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) (4%). Para la evaluación por FISH, la positividad de ROS1 requirió que ≥15% de un mínimo de 50 núcleos evaluados contuvieran una reordenación del gen ROS1.

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 18.

Tabla 18. NSCLC metastásico positivo para ROS1 – Resultados* en el estudio 3

Parámetros de eficacia	IRR (N=50)	Evaluación por el investigador (N=50)
IRR=revisión radiológica independiente; IC=intervalo de confianza; NR=no alcanzado.
* Según la evaluación por RECIST versión 1.0.
Tasa de respuesta objetiva (IC del 95%)	66% (51, 79)	72% (58, 84)
Respuesta completa, n	1	5
Respuesta parcial, n	32	31
Duración de la respuesta
Mediana, Meses (IC del 95%)	18.3 (12.7, NR)	NR (14.5, NR)

14.2 Linfoma anaplásico de células grandes sistémico ALK positivo recurrente o refractario

La eficacia de XALKORI se evaluó en el estudio ADVL0912 (NCT00939770), un estudio multicéntrico, de un solo brazo, abierto en pacientes de 1 a ≤21 años de edad que incluyó a 26 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico ALK positivo recurrente o refractario después de al menos un tratamiento sistémico. El estado ALK positivo (confirmación de una fusión ALK) se determinó localmente mediante inmunohistoquímica o hibridación in situ de fluorescencia. El estudio excluyó a pacientes con linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario o con afectación del sistema nervioso central por linfoma.

Los pacientes recibieron XALKORI 280 mg/m2 (20 pacientes) o 165 mg/m2 (6 pacientes) por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes se les permitió suspender XALKORI para someterse a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).

De los 26 pacientes evaluados, la edad media era de 11 años (rango: 3 a 20); el 69% eran varones, el 54% eran blancos, el 19% negros, el 8% asiáticos. La inscripción de pacientes por categoría de edad fue de 4 pacientes de 3 a <6 años, 11 pacientes de 6 a <12 años, 7 pacientes de 12 a <18 años y 4 pacientes de 18 a ≤21 años.

Todos los pacientes habían recibido terapia sistémica de múltiples agentes, 2 (8%) habían recibido un HSCT previo y 4 (15%) habían recibido al menos 3 terapias previas.

La eficacia se basó en la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta, evaluadas por un comité de revisión independiente (Tabla 19). El tiempo medio hasta la primera respuesta fue de 3,9 semanas (rango: 3,5 a 9,1 semanas).

Tabla 19. Eficacia en el linfoma anaplásico de células grandes sistémico ALK positivo recurrente o refractario

Parámetro de eficacia	N=26
CI = intervalo de confianza; N/n = número de pacientes
* Basado en la Clasificación de Lugano. † 95% CI basado en el método de puntuación de Wilson. ‡ De los 23 pacientes con respuesta objetiva, 2 tuvieron progresión de la enfermedad y el resto (91% de los pacientes que respondieron) se censuraron.
Tasa de respuesta objetiva (95% CI, %)*,†	88% (71, 96)
Respuesta completa, n	21 (81%)
Respuesta parcial, n	2 (8%)
Duración de la respuesta‡
Pacientes que mantuvieron la respuesta a los 3 meses, n/N	13/23 (57%)
Pacientes que mantuvieron la respuesta a los 6 meses, n/N	9/23 (39%)
Pacientes que mantuvieron la respuesta a los 12 meses, n/N	5/23 (22%)

14.3 Tumor inflamatorio miofibroblástico ALK positivo irresecable, recurrente o refractario

Pacientes pediátricos con IMT ALK positivo

Estudio ADVL0912

La eficacia de XALKORI se evaluó en el estudio ADVL0912 (NCT00939770), un estudio multicéntrico, de brazo único, abierto en pacientes de 1 a ≤21 años de edad que incluyó a 14 pacientes pediátricos con IMT ALK positivo irresecable, recurrente o refractario. Los pacientes debían tener una fusión ALK determinada localmente mediante inmunohistoquímica o hibridación in situ de fluorescencia. Los pacientes (n = 12) recibieron XALKORI 280 mg/m2 dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Dos pacientes recibieron una dosis más baja.

Las características demográficas fueron: edad media de 6,5 años (rango: 2 a 13); 64% mujeres; 71% blancos; 7% negros, 21% desconocidos; 21% hispanos; y 71% tenían un puntaje Lansky/Karnofsky de 100. La inscripción de pacientes por edad fue de 4 pacientes de 2 a <6 años, 8 pacientes de 6 a <12 años y 2 pacientes de 12 a <18 años.

Un total de 12 (86%) pacientes recibieron terapia previa. La terapia previa más común fue la cirugía (57%).

El principal resultado de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva de acuerdo con la versión 1.0 de RECIST evaluada por un comité de revisión independiente (Tabla 20).

Tabla 20. Eficacia en pacientes pediátricos con IMT ALK positivo irresecable, recurrente o relapsado

Parámetro de eficacia	N = 14
CI = intervalo de confianza; N/n = número de pacientes.
* 95% CI basado en el método exacto de Clopper–Pearson. † Estimado utilizando estadísticas descriptivas.
Tasa de respuesta objetiva (95% CI, %)*	86% (57, 98)
Respuesta completa, n (%)	5 (36)
Respuesta parcial n (%)	7 (50)
Duración de la respuesta†	N = 12
≥6 meses, n (%)	7 (58)
≥12 meses, n (%)	7 (58)

Pacientes adultos con IMT ALK positivo

Estudio A8081013

La eficacia de XALKORI se evaluó en el estudio A8081013 (NCT01121588), un estudio multicéntrico, de brazo único, abierto que incluyó a 7 pacientes adultos con IMT ALK positivo irresecable, recurrente o refractario. La fusión ALK se determinó localmente mediante inmunohistoquímica o hibridación in situ de fluorescencia. Los pacientes recibieron XALKORI 250 mg dos veces al día.

Las características demográficas fueron: edad media de 38 años (rango: 23 a 73); 57% hombres; 57% blancos, 43% asiáticos; y 86% con un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1. Dos (29%) pacientes tuvieron al menos un tratamiento sistémico previo.

El principal resultado de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva de acuerdo con la versión 1.1 de RECIST según la evaluación del investigador. De los 7 pacientes con IMT ALK positivo, 5 tuvieron una respuesta, incluyendo 1 respuesta completa. La duración de la respuesta fue ≥6 meses para todos los 5 pacientes y ≥12 meses para 2 pacientes.

16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

Cápsulas:

•

Cápsulas de 200 mg
Cápsula de gelatina dura con tapa opaca rosa y cuerpo opaco blanco, impresa con tinta negra “Pfizer” en la tapa, “CRZ 200” en el cuerpo; disponible en:
Frascos de 60 cápsulas:     NDC 0069-8141-20

•

Cápsulas de 250 mg
Cápsula de gelatina dura con tapa opaca rosa y cuerpo opaco rosa, impresa con tinta negra “Pfizer” en la tapa, “CRZ 250” en el cuerpo; disponible en:
Frascos de 60 cápsulas:     NDC 0069-8140-20

Almacenar a temperatura ambiente de 20° a 25°C (68° a 77°F); se permiten excursiones entre 15° a 30°C (59° a 86°F) [ver USP Controlled Room Temperature].

        

Pellets orales:

•

Pellets orales de 20 mg
Cápsula de gelatina dura, tamaño 4, tapa opaca azul claro y cuerpo opaco blanco, impresa con tinta negra “Pfizer” en la tapa, “CRZ 20” en el cuerpo; disponible en:
Frascos de 60 cápsulas:     NDC 0069-0251-60

•

Pellets orales de 50 mg
Cápsula de gelatina dura, tamaño 3, tapa opaca gris y cuerpo opaco gris claro, impresa con tinta negra “Pfizer” en la tapa, “CRZ 50” en el cuerpo; disponible en:
Frascos de 60 cápsulas:     NDC 0069-0507-60

•

Pellets orales de 150 mg
Cápsula de gelatina dura, tamaño 0, tapa opaca azul claro y cuerpo opaco azul claro, impresa con tinta negra “Pfizer” en la tapa, “CRZ 150” en el cuerpo; disponible en:
Frascos de 60 cápsulas:     NDC 0069-1500-60

Almacenar a 20°C a 25°C (68°F a 77°F); se permiten excursiones entre 15°C a 30°C (59°F a 86°F) [ver USP Controlled Room Temperature].

17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

Aconseje al paciente o cuidador que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos; Instrucciones de uso).

Hepatotoxicidad

Informe a los pacientes que reporten inmediatamente los síntomas de hepatotoxicidad [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Enfermedad pulmonar intersticial (neumonitis)

Aconseje a los pacientes que reporten inmediatamente cualquier síntoma pulmonar nuevo o que empeore [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Bradicardia

Aconseje a los pacientes que reporten cualquier síntoma de bradicardia y que informen a su proveedor de atención médica sobre el uso de cualquier medicamento para el corazón o la presión arterial [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Pérdida visual grave

Informe a los pacientes sobre el riesgo potencial de pérdida visual grave y que contacten inmediatamente a su proveedor de atención médica si desarrollan pérdida visual grave. Informe a los pacientes que los cambios visuales como destellos de luz percibidos, visión borrosa, sensibilidad a la luz y flotadores son reacciones adversas comúnmente reportadas y pueden ocurrir mientras conducen o operan maquinaria. El inicio de los trastornos visuales ocurre con mayor frecuencia durante la primera semana de tratamiento [ver Advertencias y precauciones (5.5), Reacciones adversas (6)].

Toxicidad gastrointestinal en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT

Informe a los pacientes con ALCL o pacientes pediátricos con IMT sobre el riesgo de náuseas graves, vómitos, diarrea y estomatitis. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente a su proveedor de atención médica sobre problemas para tragar, vómitos o diarrea [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Interacciones medicamentosas

Informe a los pacientes que eviten el pomelo o el jugo de pomelo mientras toman XALKORI. Aconseje a los pacientes que informen a sus proveedores de atención médica sobre todos los medicamentos concomitantes, incluidos los medicamentos recetados, los medicamentos de venta libre, las vitaminas y los productos herbales [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Fotosensibilidad

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de fotosensibilidad. Aconseje a los pacientes que eviten la exposición prolongada al sol y que usen protector solar o ropa protectora durante el tratamiento con XALKORI [ver Reacciones adversas (6.1)].

Dosificación y administración

Aconseje a los pacientes que tomen XALKORI con o sin alimentos. Si un paciente olvida una dosis, aconseje al paciente que la tome tan pronto como la recuerde, a menos que falten menos de 6 horas para la siguiente dosis, en cuyo caso, aconseje al paciente que no tome la dosis olvidada. Si un paciente vomita después de tomar una dosis de XALKORI, aconseje al paciente que no tome una dosis adicional, sino que tome la siguiente dosis a la hora habitual [ver Dosificación y administración (2.4)].

Cápsulas:

Aconseje a los pacientes que traguen las cápsulas de XALKORI enteras [ver Dosificación y administración (2.4)].

Pellets orales:

Informe al paciente o cuidador que abra las cápsulas de pellets orales de XALKORI y administre los pellets orales directamente en la boca del paciente o con un auxiliar de dosificación oral suministrado por el consumidor, por ejemplo, una cuchara o un vaso de medicina. Aconseje al paciente o cuidador que los pellets orales no deben masticarse y que se administre una cantidad suficiente de agua después de administrar los pellets para asegurar que todos los pellets orales se traguen [ver Dosificación y administración (2.4)].

Toxicidad embrio-fetal

Aconseje a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para un feto y que informen a su proveedor de atención médica sobre un embarazo conocido o sospechado [ver Advertencias y precauciones (5.7), Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Mujeres y hombres en edad fértil

Aconseje a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con XALKORI y durante 45 días después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].

Aconseje a los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil que usen condones durante el tratamiento con XALKORI y durante 90 días después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.3), Toxicología no clínica (13.1)].

Lactancia

Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con XALKORI y durante 45 días después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.2)].

Infertilidad

Aconseje a las mujeres y hombres en edad fértil sobre la posibilidad de reducción de la fertilidad por XALKORI [ver Uso en poblaciones específicas (8.3), Toxicología no clínica (13.1)].

SECCIÓN NO CLASIFICADA DE SPL

El etiquetado de este producto puede haberse actualizado. Para obtener la información de prescripción más reciente, visite www.Pfizer.com. Para obtener información médica sobre XALKORI, visite www.pfizermedinfo.com o llame al 1-800-438-1985.

LAB-0440-28.0

Guía de medicación

Esta Guía del Medicamento ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.     Revisada: Sep 2023
GUÍA DEL MEDICAMENTO
XALKORI® (zal-KOR-ee) (crizotinib) cápsulas		XALKORI® (zal-KOR-ee) (crizotinib) gránulos orales
¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre XALKORI? XALKORI puede causar efectos secundarios graves, que incluyen: • Problemas hepáticos. XALKORI puede causar daño hepático potencialmente mortal que puede provocar la muerte. Su proveedor de atención médica debe realizar análisis de sangre para controlar su hígado cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento con XALKORI, luego 1 vez al mes y según lo recomendado por su proveedor de atención médica durante el tratamiento. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si desarrolla alguno de los siguientes síntomas nuevos o que empeoran:
	o amarillento de la piel o la parte blanca de los ojos o cansancio severo o orina oscura o marrón (color té) o náuseas o vómitos		o pérdida del apetito o dolor en el lado derecho del estómago o sangrar o tener moretones más fácilmente de lo normal o picazón
• Problemas pulmonares (neumonitis). XALKORI puede causar problemas pulmonares potencialmente mortales que pueden provocar la muerte. Los síntomas pueden ser similares a los síntomas del cáncer de pulmón. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene algún síntoma nuevo o que empeora, que incluye: o dificultad para respirar o falta de aliento o tos con o sin mucosidad o fiebre • Problemas cardíacos. XALKORI puede causar latidos cardíacos muy lentos, muy rápidos o anormales. Su proveedor de atención médica puede controlar su frecuencia cardíaca y presión arterial regularmente durante el tratamiento con XALKORI. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si se siente mareado o débil o tiene latidos cardíacos anormales. Informe a su proveedor de atención médica si toma algún medicamento para el corazón o la presión arterial. • Problemas graves de visión. Los problemas de visión son comunes con XALKORI. Estos problemas generalmente ocurren dentro de la 1 semana de comenzar el tratamiento con XALKORI. Los problemas de visión con XALKORI pueden ser graves y pueden causar pérdida parcial o total de la visión en uno o ambos ojos. Su proveedor de atención médica puede suspender o detener permanentemente su tratamiento con XALKORI y derivarlo a un especialista en ojos si se desarrolla algún problema de visión durante el tratamiento con XALKORI. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene algún problema de visión nuevo, pérdida de visión o cualquier cambio en la visión, que incluye:
	o visión doble o ver destellos de luz o visión borrosa		o la luz le lastima los ojos o nuevos o más flotadores
	Además, para los niños o adultos jóvenes que toman XALKORI para tratar el linfoma de células grandes anaplásicas (ALCL) o los niños que toman XALKORI para tratar el tumor miofibroblástico inflamatorio (IMT): Su proveedor de atención médica puede derivarlo a un especialista en ojos antes de comenzar XALKORI y dentro del 1 mes de comenzar XALKORI para verificar si hay problemas de visión. Debe realizarse un examen de la vista cada 3 meses durante el tratamiento con XALKORI y con más frecuencia si hay algún problema de visión nuevo.
• Problemas graves de estómago, intestino y boca (gastrointestinales) en niños o adultos jóvenes con ALCL o niños con IMT. XALKORI puede causar diarrea grave, náuseas, vómitos o llagas en la boca. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si se desarrollan problemas para tragar, vómitos o diarrea durante el tratamiento con XALKORI. o Su proveedor de atención médica puede administrar medicamentos según sea necesario para prevenir o tratar la diarrea, las náuseas y los vómitos. o Su proveedor de atención médica puede recomendar beber más líquidos o puede recetarle suplementos electrolíticos u otros tipos de apoyo nutricional si se desarrollan síntomas graves. Vea “¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de XALKORI?” para obtener más información sobre los efectos secundarios.
¿Qué es XALKORI? XALKORI es un medicamento de venta con receta que se usa para tratar: • adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que se ha diseminado a otras partes del cuerpo y es causado por un defecto en un gen llamado ALK (cinasa del linfoma anaplásico) o un gen llamado ROS1. • niños de 1 año de edad o mayores y adultos jóvenes con ALCL cuando su ALCL con un defecto en un gen llamado ALK ha regresado o ha probado un tratamiento y no funcionó o ya no funciona. o No se sabe si XALKORI es seguro y eficaz en adultos mayores con ALCL. • adultos y niños de 1 año de edad o mayores con IMT cuando su IMT con un defecto en un gen llamado ALK no se puede extirpar mediante cirugía, ha regresado o ha probado un tratamiento y no funcionó o ya no funciona. No se sabe si XALKORI es seguro y eficaz en niños menores de 1 año de edad con ALCL o IMT, o en ningún niño con CPCNP.
Antes de tomar XALKORI, informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluso si: • tiene problemas hepáticos o renales • tiene problemas pulmonares • tiene problemas cardíacos, incluida una afección llamada síndrome de QT largo • tiene problemas de visión u oculares • está embarazada o planea quedar embarazada. XALKORI puede dañar a su bebé nonato. Mujeres que pueden quedar embarazadas: o Su proveedor de atención médica verificará si está embarazada antes de comenzar el tratamiento con XALKORI. o Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz (anticoncepción) durante el tratamiento con XALKORI y durante 45 días después de la última dosis de XALKORI. o Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si queda embarazada o cree que podría estar embarazada durante el tratamiento con XALKORI.   Hombres que tienen parejas femeninas que pueden quedar embarazadas: o Debe usar condones durante el tratamiento con XALKORI y durante 90 días después de la última dosis de XALKORI. • está amamantando o planea amamantar. No se sabe si XALKORI pasa a la leche materna. No amamante durante el tratamiento con XALKORI y durante 45 días después de la última dosis. Hable con su proveedor de atención médica sobre la mejor manera de alimentar a su bebé durante este tiempo. Informe a su proveedor de atención médica sobre los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos herbales. XALKORI puede afectar la forma en que funcionan otros medicamentos y otros medicamentos pueden afectar la forma en que funciona XALKORI.
¿Cómo debo tomar XALKORI? • Tome XALKORI exactamente como se lo indique su proveedor de atención médica. XALKORI viene en cápsulas y gránulos orales. • Si su proveedor de atención médica le receta cápsulas de XALKORI: o Trague las cápsulas de XALKORI enteras. No mastique, triture ni divida las cápsulas de XALKORI. o Tome las cápsulas de XALKORI con o sin alimentos. • Si su proveedor de atención médica le receta gránulos orales de XALKORI: o Consulte las Instrucciones de uso al final de esta Guía de medicamentos para obtener instrucciones sobre la forma correcta de preparar y administrar o tomar gránulos orales de XALKORI. o Los gránulos orales de XALKORI deben verterse de la(s) cápsula(s) directamente en la boca, o administrarse o tomarse con una cuchara o taza de medicamento. Inmediatamente después de administrar o tomar los gránulos orales, administre o beba suficiente agua para asegurarse de que se traguen todos los gránulos orales. o No trague las cápsulas que contienen gránulos orales de XALKORI. o No mastique ni triture los gránulos orales de XALKORI. o Tome los gránulos orales de XALKORI con o sin alimentos. • Su proveedor de atención médica verificará su recuento de células sanguíneas semanalmente durante el primer mes de tratamiento con XALKORI y luego al menos mensualmente durante el tratamiento. • Su proveedor de atención médica puede cambiar su dosis, suspender temporalmente o suspender permanentemente el tratamiento con XALKORI si tiene ciertos efectos secundarios. No cambie la dosis ni suspenda el tratamiento con XALKORI a menos que su proveedor de atención médica se lo indique. • Si se olvida de una dosis de XALKORI, tómela tan pronto como lo recuerde. Si está cerca de la hora de la próxima dosis (dentro de las 6 horas), omita la dosis olvidada y tome la próxima dosis a la hora habitual. • Si vomita después de tomar una dosis de XALKORI, no tome una dosis adicional. La próxima dosis debe tomarse a la hora habitual. • XALKORI debe administrarse a los niños bajo la supervisión de un adulto.
¿Qué debo evitar mientras tomo XALKORI? • No beba jugo de toronja, coma toronja ni tome suplementos que contengan extracto de toronja durante el tratamiento con XALKORI. Estos pueden aumentar la cantidad de XALKORI en la sangre. • XALKORI puede causar cambios en la visión, mareos y cansancio. No conduzca ni opere maquinaria si tiene alguno de estos síntomas. • Evite pasar tiempo prolongado bajo la luz solar. XALKORI puede hacer que su piel sea sensible al sol (fotosensibilidad) y puede quemarse más fácilmente. Debe usar protector solar y ropa protectora que cubra su piel para ayudar a protegerse de las quemaduras solares si tiene que estar bajo la luz solar durante el tratamiento con XALKORI.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de XALKORI? XALKORI puede causar efectos secundarios graves, que incluyen: • Consulte “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre XALKORI?“ Los efectos secundarios más comunes de XALKORI en adultos con CPCNP incluyen:
• Problemas de visión • Náuseas, diarrea o vómitos • Hinchazón de las manos, pies, cara o ojos • Estreñimiento • Aumento de las pruebas de función hepática en sangre		• Cansancio • Pérdida de apetito • Infección de las vías respiratorias superiores • Vértigo • Sensación de entumecimiento o hormigueo en los brazos o las piernas
Los efectos secundarios más comunes de XALKORI en personas con ALCL incluyen:
• Diarrea, vómitos o náuseas • Problemas de visión • Dolor de cabeza • Dolor muscular y articular • Úlceras bucales • Cansancio		• Pérdida de apetito • Fiebre • Dolor en el área del estómago (abdominal) • Tos • Picores en la piel • Baja cuenta sanguínea
Los efectos secundarios más comunes de XALKORI en adultos con IMT incluyen:
• Problemas de visión • Náuseas • Hinchazón de las manos, pies, cara o ojos
Los efectos secundarios más comunes de XALKORI en niños con IMT incluyen:
• Vómitos, náuseas o diarrea • Dolor en el área del estómago (abdominal) • Erupción cutánea • Problemas de visión • Infección de las vías respiratorias superiores • Tos		• Fiebre • Dolor muscular y articular • Cansancio • Hinchazón de las manos, pies, cara o ojos • Estreñimiento • Dolor de cabeza
XALKORI puede causar problemas de fertilidad en mujeres y hombres, lo que puede afectar la capacidad de tener hijos. Hable con su proveedor de atención médica si tiene preocupaciones sobre la fertilidad. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de XALKORI. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.
¿Cómo debo almacenar XALKORI? • Almacene las cápsulas de XALKORI a temperatura ambiente entre 68°F y 77°F (20°C y 25°C). • Almacene las pastillas orales de XALKORI a temperatura ambiente entre 68°F y 77°F (20°C y 25°C). Mantenga XALKORI y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Información general sobre el uso seguro y eficaz de XALKORI. Los medicamentos a veces se prescriben para fines distintos a los enumerados en una Guía de Medicación. No use XALKORI para una condición para la que no se haya prescrito. No le dé XALKORI a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede dañarlos. Puede pedir más información a su proveedor de atención médica o farmacéutico sobre XALKORI que esté escrita para profesionales de la salud.
¿Cuáles son los ingredientes de XALKORI? Ingrediente activo: crizotinib Ingredientes inactivos de las cápsulas: dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, fosfato bicálcico anhidro, glicolato sódico de almidón, estearato de magnesio y cápsulas de gelatina dura. La cápsula opaca rosa contiene: gelatina, dióxido de titanio y óxido de hierro rojo. La cápsula opaca blanca contiene: gelatina y dióxido de titanio. La tinta de impresión contiene: laca, propilenglicol, solución fuerte de amoníaco, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro. Ingredientes inactivos de las pastillas orales: Las pastillas sin recubrimiento contienen poloxámero y alcohol estearílico. El recubrimiento de película contiene hipromelosa, monoestearato de glicerilo, triglicéridos de cadena media, polietilenglicol/macrogol, sacarosa y talco. LAB-0441-12.0 Para más información, vaya a www.Pfizer.com o llame al 1-800-438-1985.

INSTRUCCIONES DE USO

INSTRUCCIONES DE USO

XALKORI® [zal-KOR-ee]

(crizotinib)

gránulos orales

Estas Instrucciones de uso contienen información sobre cómo administrar o tomar los gránulos orales de XALKORI. Lea estas Instrucciones de uso cada vez que usted o su hijo surtan una nueva receta. Es posible que haya nueva información. Esta información no sustituye a las conversaciones con su profesional de la salud o farmacéutico sobre su estado de salud o el de su hijo, o sobre su tratamiento.

Información importante que debe saber antes de administrar o tomar los gránulos orales de XALKORI:

•

Los gránulos orales de XALKORI vienen en una “cápsula” que se debe abrir antes de administrar o tomar una dosis. No trague la cápsula que contiene los gránulos orales. No mastique ni triture los gránulos orales.

•

Los gránulos orales de XALKORI vienen en 3 concentraciones: 20 mg, 50 mg y 150 mg. Es posible que su profesional de la salud combine diferentes concentraciones para la dosis que le recetó. No se deben usar más de 4 cápsulas de gránulos orales de XALKORI para una sola dosis.

•

Su profesional de la salud decidirá cuál es la dosis adecuada de gránulos orales de XALKORI para usted o su hijo. Siga las instrucciones de su profesional de la salud sobre la dosis de gránulos orales de XALKORI que debe administrarle a su hijo o que usted debe tomar.

•

Vacíe los gránulos orales de XALKORI de las cápsulas como se describe en los pasos 1 a 4 a continuación.

•

Revise la fecha de vencimiento en el frasco que contiene los gránulos orales de XALKORI. No use los gránulos orales de XALKORI después de la fecha de vencimiento que figura en el frasco.

•

Consulte a su profesional de la salud o farmacéutico si no está seguro de cómo preparar y administrar o tomar la dosis recetada de gránulos orales de XALKORI.

Suministros necesarios para administrar o tomar los gránulos orales de XALKORI:

•

Gránulos orales de XALKORI, según lo recetado por su profesional de la salud.

•

Cuchara o vaso medidor (opcional). Consulte el paso 4 “Administración o toma de los gránulos orales de XALKORI”.

Preparación de los gránulos orales de XALKORI (pasos 1 a 3):

Paso 1	Retire la cantidad de cápsulas de gránulos orales de XALKORI necesarias para la dosis recetada de cada frasco.
Paso 2	• Sostenga la cápsula con la inscripción “Pfizer” en la parte superior (consulte la Figura A). • Golpee ligeramente la cápsula para asegurarse de que los gránulos orales caigan al fondo. Apriete suavemente la parte inferior de la cápsula para aflojar la parte superior de la parte inferior.
	Figura A
Paso 3	Con cuidado, sostenga y gire las partes superior e inferior de la cápsula en direcciones opuestas y sepárelas para abrir la cápsula (consulte la Figura B). Figura B

Administración de los gránulos orales de XALKORI (Paso 4): Hay 2 opciones para administrar los gránulos orales.

Paso 4	Opción 1 (Verter directamente en la boca)	• Verter todos los gránulos orales de 1 cápsula directamente en su boca o en la de su hijo (ver Figura C). • Golpear suavemente el cuerpo de la cápsula con un dedo según sea necesario para asegurarse de que salgan todos los gránulos. • Inmediatamente después de administrar los gránulos orales de XALKORI, administre o beba suficiente agua para asegurarse de que se traguen todos los gránulos orales. • Si se necesita más de 1 cápsula para la dosis recetada, repita los Pasos 1 a 4 para administrar los gránulos orales de cada cápsula.
		Figura C
	Opción 2 (Verter de una cuchara o vaso medidor)	• Vaciar los gránulos orales de la(s) cápsula(s) que componen la dosis recetada en una cuchara o vaso medidor seco (ver Figura D). • Verter los gránulos orales de la cuchara o vaso medidor seco en su boca o en la de su hijo. • Inmediatamente después de administrar los gránulos orales de XALKORI, administre o beba suficiente agua para asegurarse de que se traguen todos los gránulos orales. • Si no se puede tomar toda la dosis recetada a la vez, administre los gránulos orales en porciones más pequeñas seguidas de agua hasta que se haya administrado toda la dosis recetada.
		Figura D
Después de completar el Paso 4, se pueden administrar o tomar otras bebidas o alimentos, excepto jugo de toronja (pomelo), toronja o suplementos que contengan extracto de toronja.

Almacenamiento de los gránulos orales de XALKORI:

•

Conservar los gránulos orales de XALKORI a temperatura ambiente entre 20 °C y 25 °C (68 °F y 77 °F).

•

Mantenga los gránulos orales de XALKORI y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Eliminación de las cápsulas vacías de gránulos orales de XALKORI:

•

Deseche (tire) la(s) cápsula(s) vacía(s) de gránulos orales de XALKORI en la basura doméstica.

•

Pregunte a su farmacéutico cómo desechar los medicamentos que ya no usa o que están caducados.

Para obtener más información, visite www.Pfizer.com o llame al 1-800-438-1985.

LAB-1526-1.0

Estas Instrucciones de Uso han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.

Emitido: 09/2023

PANEL PRINCIPAL DE EXHIBICIÓN – Etiqueta del frasco de cápsula de 250 mg

SIEMPRE DISPENSE LA GUÍA DE MEDICACIÓN INCLUIDA
A CADA PACIENTE

Pfizer
NDC 0069-8140-20

XALKORI®

(crizotinib) cápsulas
250 mg

Tragar la cápsula entera

60 Cápsulas
Receta médica únicamente

PANEL PRINCIPAL DE VISUALIZACIÓN – Etiqueta de frasco de cápsula de 200 mg

SIEMPRE DISPENSE LA MEDICACIÓN INCLUIDA
GUÍA PARA CADA PACIENTE

Pfizer
NDC 0069-8141-20

XALKORI®

(crizotinib) cápsulas
200 mg

Tragar la cápsula entera

60 Cápsulas
Rx solamente

PANEL PRINCIPAL DE PRESENTACIÓN – Etiquetas de gránulos orales de 20 mg

SIEMPRE DISPENSE LA GUÍA DE MEDICAMENTOS INCLUIDA
A CADA PACIENTE

NDC 0069-0251-60
Pfizer

XALKORI®

(crizotinib) pellets orales
20 mg

Abra la cápsula para administrar los pellets.
No trague la cápsula entera.
No triture ni mastique los pellets.

60 Cápsulas
Receta médica únicamente

PANEL PRINCIPAL DE PRESENTACIÓN – Etiqueta de Películas Orales de 50 mg

DISPENSAR SIEMPRE LA GUÍA DE MEDICACIÓN INCLUIDA
A CADA PACIENTE

NDC 0069-0507-60
Pfizer

XALKORI®

(crizotinib) pellets orales
50 mg

Abra la cápsula para administrar los pellets.
No trague la cápsula entera.
No triture ni mastique los pellets.

60 Cápsulas
Receta médica únicamente

PANEL PRINCIPAL DE PRESENTACIÓN – Etiquetas de gránulos orales de 150 mg

DISPENSAR SIEMPRE LA GUÍA DE MEDICAMENTOS INCLUIDA
A CADA PACIENTE

NDC 0069-1500-60
Pfizer

XALKORI®

(crizotinib) pellets orales
150 mg

Abra la cápsula para administrar los pellets.
No trague la cápsula entera.
No triture ni mastique los pellets.

60 Cápsulas
Receta médica únicamente

Tags: ALKc-Met Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico positivo para ALK o ROS1 Linfoma anaplásico de células grandes ALK-positivo sistémico MST1R ROS tumor inflamatorio miofibroblástico ALK-positivo

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