2.1 Dosificación en la enfermedad de von Willebrand

La proporción entre las actividades de VWF:RCo y FVIII en Wilate es aproximadamente 1:1.

La dosis debe ajustarse según la extensión y la ubicación del sangrado. En pacientes con la enfermedad tipo 3 de VWD, especialmente en aquellos con hemorragias gastrointestinales (GI), pueden requerirse dosis más altas.

2.2 Programación de la dosificación

Se requiere la supervisión del médico en el régimen de tratamiento. Un guía para la dosificación en el tratamiento de hemorragias mayores y menores se proporciona en
Tabla 1
.

El control cuidadoso del tratamiento de reemplazo es especialmente importante en hemorragias que amenazan la vida. Cuando se utiliza un producto de VWF que contiene FVIII, el médico tratante debe ser consciente de que el tratamiento continuo puede causar un incremento excesivo de la actividad de FVIII.[
1
]

Tabla 1 Guía de dosificación de Wilate para el tratamiento de hemorragias menores y mayores

* Esto puede necesitar continuar durante hasta 3 días en hemorragias leves y 5-7 días en hemorragias graves.

Las dosis repetidas se administran durante el tiempo que sea necesario en función del seguimiento reiterado de las medidas clínicas y de laboratorio adecuadas.

Aunque la dosis puede estimarse de acuerdo con las pautas anteriores, se recomienda encarecidamente que siempre que sea posible, se realicen pruebas de laboratorio adecuadas en el plasma del paciente en intervalos apropiados para garantizar que se han alcanzado y mantenido niveles adecuados de actividad VWF:RCo y FVIII.

En el improbable caso de que un paciente que esté sangrando activamente se salte una dosis, puede ser apropiado adoptar una dosificación en función del nivel de los factores de coagulación medidos, la extensión del sangrado y la condición clínica del paciente.

2.3 Administración

Wilate se administra por infusión intravenosa. Wilate se suministra con un dispositivo de transferencia Mix2Vial
TM
para la reconstitución del polvo liofilizado en diluyente, una jeringa de 10 mL, un conjunto de infusión y dos hisopos con alcohol.

Instrucciones para la reconstitución:

• El polvo debe reconstituirse solo inmediatamente antes de la inyección. Como Wilate no contiene conservantes, la solución debe usarse inmediatamente después de la reconstitución.
• Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan.
• La solución filtrada es clara o ligeramente opalescente, incolora o ligeramente amarilla. Si el concentrado no se disuelve por completo o se forma un agregado, la preparación no debe usarse.

Instrucciones para la inyección:

1. Con el vial de Wilate aún en posición vertical, conectar una jeringa plástica desechable al Mix2Vial™ (parte transparente de plástico). Invertir el sistema y extraer el Wilate reconstituido en la jeringa.
2. Una vez que Wilate se haya transferido a la jeringa, sujetar firmemente el cilindro de la jeringa (manteniendo el émbolo de la jeringa hacia abajo) y desconectar el Mix2Vial™ de la jeringa. Desechar el Mix2Vial™ (parte transparente de plástico) y el vial de Wilate vacío.
3. Limpiar el sitio de inyección previsto con un hisopo con alcohol.
4. Conectar una aguja de infusión adecuada a la jeringa.
5. Inyectar la solución intravenosamente a una velocidad lenta de 2-4 mL/minuto.

• Como medida de precaución, se debe medir la frecuencia del pulso del paciente antes y durante la inyección. Si se produce un aumento marcado en la frecuencia del pulso, la velocidad de inyección debe reducirse o la administración debe interrumpirse.
• Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

Incompatibilidades

Wilate no debe mezclarse con otros productos medicinales ni administrarse simultáneamente con otras preparaciones intravenosas en el mismo conjunto de infusión.

5.1 Hipersensibilidad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas (que pueden incluir angioedema, ardor y picazón en el sitio de infusión, escalofríos, enrojecimiento, urticaria generalizada, dolor de cabeza, ronchas, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, hormigueo, vómitos, sibilancias) al usar Wilate, y en algunos casos pueden progresar a anafilaxia grave (incluido el shock) con o sin fiebre.[
2
] Monitoree de cerca a los pacientes que reciben Wilate y observe cuidadosamente cualquier síntoma durante el período de infusión.

Informe a los pacientes sobre los primeros signos de reacciones de hipersensibilidad, que incluyen ronchas, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancias, hipotensión y anafilaxia. Si se presentan síntomas alérgicos, suspenda la administración de inmediato y comuníquese con el médico. Dado que los anticuerpos inhibidores pueden ocurrir simultáneamente con reacciones anafilácticas, los pacientes que experimenten una reacción anafiláctica también deben evaluarse para detectar la presencia de inhibidores.[
2
]

5.2 Riesgo tromboembólico

Cuando se utiliza un producto que contiene FVIII y VWF, el médico tratante debe tener en cuenta que el tratamiento continuado puede causar un aumento excesivo de la actividad de FVIII.[
1
] Monitoree los niveles plasmáticos de VWF:RCo y las actividades de FVIII en los pacientes que reciben Wilate para evitar niveles sostenidamente elevados de actividad de VWF y FVIII, lo que puede aumentar el riesgo de eventos trombóticos.

5.3 Formación de inhibidores

Los pacientes con VWD, especialmente los pacientes de tipo
3
, pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra VWF. Si un paciente desarrolla inhibidores de VWF (o FVIII), la afección se manifestará como una respuesta clínica inadecuada. Por lo tanto, si no se alcanzan los niveles plasmáticos de actividad de VWF esperados, o si el sangrado no se controla con una dosis adecuada o dosis repetidas, realice un análisis adecuado para determinar si hay un inhibidor de VWF presente. En pacientes con anticuerpos contra VWF, el VWF no es efectivo y la infusión de esta proteína puede provocar eventos adversos graves. Considere otras opciones terapéuticas para dichos pacientes. La atención de estos pacientes debe ser dirigida por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con trastornos hemostáticos.[
3
] En todos estos casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en trastornos hemorrágicos.

Dado que los anticuerpos inhibidores pueden ocurrir simultáneamente con reacciones anafilácticas, los pacientes que experimenten una reacción anafiláctica también deben evaluarse para detectar la presencia de inhibidores.[
2
]

5.4 Riesgo de infección por plasma humano

Wilate se fabrica a partir de plasma humano. Debido a que este producto se fabrica a partir de sangre humana, puede llevar un riesgo de transmisión de agentes infecciosos, como virus, y teóricamente, el agente de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD). También existe la posibilidad de que haya agentes infecciosos desconocidos en dichos productos. El riesgo de que estos productos transmitan virus se ha reducido mediante la selección de donantes de plasma que hayan estado expuestos previamente a ciertos virus, mediante pruebas para detectar la presencia de ciertas infecciones virales actuales, y mediante la inactivación y eliminación de ciertos virus durante la fabricación. A pesar de estas medidas, estos productos aún pueden transmitir enfermedades. [
4
]

Registre el número de lote del producto cada vez que se administre Wilate a un paciente y considere la vacunación adecuada (contra el virus de la hepatitis A y B) de los pacientes que reciben Wilate de forma regular o repetida. TODAS las infecciones que un médico sospeche que posiblemente hayan sido transmitidas por este producto deben ser informadas por el médico u otro proveedor de atención médica a Octapharma USA, Inc., número de teléfono 1-866-766-4860.

5.5 Monitoreo y pruebas de laboratorio

Monitoree los niveles plasmáticos de VWF:RCo y las actividades de FVIII en los pacientes que reciben Wilate para evitar niveles sostenidamente elevados de actividad de VWF y FVIII, lo que puede aumentar el riesgo de eventos trombóticos, especialmente en pacientes con factores de riesgo clínicos o de laboratorio conocidos.

Monitoree el desarrollo de inhibidores de VWF y FVIII. Realice análisis para determinar si hay inhibidores de VWF y/o FVIII presentes si el sangrado no se controla con la dosis esperada de Wilate. [
5
]

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

Hubo 92 pacientes con VWD que recibieron Wilate en 5676 ocasiones, incluyendo estudios clínicos que involucraron el uso profiláctico, tratamiento a demanda, cirugía y farmacocinética. Sus datos de seguridad mostraron que las reacciones adversas más comunes fueron urticaria y mareos (cada una con 2 pacientes; 2.2%). También hubo cuatro pacientes (4.4%) que mostraron seroconversión de anticuerpos contra el parvovirus B19 sin signos clínicos de enfermedad. No se ha informado de seroconversión desde la implementación de pruebas de minipool en el plasma utilizado para la fabricación de Wilate.

6.2 Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de Wilate. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al producto.

Las reacciones adversas posteriores a la comercialización informadas en pacientes tratados por VWD incluyen reacciones de hipersensibilidad, disnea, náuseas, vómitos y tos.

8.1 Embarazo

Categoría C en el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción animal con Wilate. Tampoco se sabe si Wilate puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o puede afectar la capacidad reproductiva. Wilate solo debe administrarse a una mujer embarazada si es claramente necesario.

8.2 Trabajo de parto y parto

Wilate no se ha estudiado en el trabajo de parto o el parto. Sólo debe administrarse a mujeres deficientes en VWF durante el trabajo de parto o el parto si está claramente indicado. [
6
]

8.3 Madres en período de lactancia

Wilate no se ha estudiado en mujeres en periodo de lactancia.

8.4 Uso pediátrico

Once pacientes pediátricos con VWD entre 5 y 16 años de edad (8 de tipo 3, 1 de tipo 2, 2 de tipo 1) fueron tratados con Wilate por 234 episodios de hemorragia (EHs) en estudios clínicos. Estos estudios mostraron que el 88% de las EHs fueron tratadas con éxito en esta población (
Tabla 7
). No se necesita ajuste de dosis para pacientes pediátricos ya que las dosis administradas fueron similares a las utilizadas en la población adulta (
Tabla 8
).

8.5 Uso geriátrico

Aunque algunos de los pacientes que participaron en los estudios de Wilate tenían más de 65 años, el número de pacientes fue insuficiente para permitir un análisis de subgrupo que apoyara recomendaciones en la población geriátrica.

12.1 Mecanismo de acción

VWF y FVIII son constituyentes normales del plasma humano. VWF es una proteína multimérica con dos funciones clave. Es una molécula adhesiva, que media la unión entre las plaquetas y los tejidos subendoteliales dañados. También es una proteína portadora, involucrada en el transporte y la estabilización de FVIII. Los pacientes que sufren de VWD tienen una deficiencia o anormalidad de VWF. Esta reducción en la concentración de VWF en el flujo sanguíneo resulta en una actividad de FVIII correspondientemente baja y una función anormal de la plaqueta, lo que resulta en hemorragia excesiva. [
8
]

El VWF en Wilate se deriva del plasma humano normal y se espera que se comporte de la misma manera que el VWF endógeno. Por lo tanto, la administración de VWF permite la corrección de las anormalidades hemostáticas en pacientes con VWD en dos niveles:

• El VWF restablece la adhesión de las plaquetas al subendotelio vascular en el sitio del daño vascular (ya que se une tanto al subendotelio vascular como a la membrana de la plaqueta), proporcionando hemostasia primaria, como se muestra por la reducción del tiempo de sangrado. Este efecto se produce inmediatamente.
• El VWF induce la corrección de la deficiencia asociada de FVIII en VWD. Administrada por vía intravenosa, VWF se une con FVIII endógeno (que es producido normalmente por el paciente), y al estabilizar este factor, evita su rápida degradación. Esta acción se retrasa ligeramente. Sin embargo, la administración de una preparación de VWF que contiene FVIII como Wilate restaura rápidamente el nivel de actividad de FVIII a lo normal. [
  8
  ]

12.2 Farmacodinámica

No se han realizado estudios farmacodinámicos específicos sobre Wilate.

12.3 Farmacocinética

Se realizó un estudio abierto, prospectivo, aleatorizado, controlado, de dos brazos en cruce de fase 2 con Wilate y un producto comparador en 6 sitios en los EE. UU. En este estudio, los perfiles farmacocinéticos (PC) de Wilate se determinaron por la actividad de FVIII, VWF: RCo, VWF: Ag y VWF: CB.

Cada uno de los veintidós sujetos con VWD hereditario [Tipo 1, n = 6; Tipo 2, n = 9 (6 Tipo 2A, 1 Tipo 2B y 2 Tipo 2M); y Tipo 3, n = 7] recibió una dosis intravenosa en bolo de Wilate que contenía aproximadamente 40 UI de VWF: RCo / kg PC. Veinte sujetos completaron el estudio según el protocolo. Los parámetros de PC de VWF: RCo y FVIII se resumen en
Tabla 3
y
Tabla 4
, respectivamente.

Tabla 3 Parámetros farmacocinéticos de VWF: RCo: media ± DE (rango)

Recuperación

(%IU/kg)

1.8 ± 0.2

(1.5 – 2.0)

1.8 ± 0.5

(1.0 – 2.4)

2.1 ± 0.3

(1.8 – 2.6)

1.9 ± 0.4

(1.0 – 2.6)