2.1
     
Información General sobre la Dosis

VRAYLAR se administra por vía oral una vez al día y se puede tomar con o sin alimentos.

Debido a la larga semivida de cariprazina y sus metabolitos activos, los cambios en la dosis no se reflejarán completamente en el plasma durante varias semanas. Los médicos deben controlar a los pacientes en busca de reacciones adversas y respuesta al tratamiento durante varias semanas después de comenzar el tratamiento con VRAYLAR y después de cada cambio de dosis [ver Advertencias y precauciones (5.6), Farmacología clínica (12.3)].

2.2
     
Dosis recomendada en Esquizofrenia

La dosis inicial de VRAYLAR es de 1,5 mg por vía oral una vez al día. El rango de dosis recomendado es de 1,5 mg a 6 mg por vía oral una vez al día. La dosis se puede aumentar a 3 mg el día 2. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, se pueden realizar ajustes adicionales de la dosis en incrementos de 1,5 mg o 3 mg. La dosis máxima recomendada es de 6 mg por vía oral una vez al día. En ensayos controlados a corto plazo, las dosis superiores a 6 mg diarios no confieren una mayor eficacia suficiente como para compensar las reacciones adversas relacionadas con la dosis [ver Reacciones adversas (6.1), Estudios clínicos (14.1)].

2.3
     
Dosis recomendada en Episodios Maníacos o Mixtos Asociados con Trastorno Bipolar I

La dosis inicial de VRAYLAR es de 1,5 mg por vía oral una vez al día. Aumente la dosis a 3 mg por vía oral una vez al día el día 2. El rango de dosis recomendado es de 3 mg a 6 mg por vía oral una vez al día. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, se pueden realizar ajustes adicionales de la dosis en incrementos de 1,5 mg o 3 mg. La dosis máxima recomendada es de 6 mg por vía oral una vez al día. En ensayos controlados a corto plazo, las dosis superiores a 6 mg diarios no confieren una mayor eficacia suficiente como para compensar las reacciones adversas relacionadas con la dosis [ver Reacciones adversas (6.1), Estudios clínicos (14.2)].

2.4
     
Dosis recomendada en Episodios Depresivos Asociados con Trastorno Bipolar I (Depresión Bipolar)

La dosis inicial de VRAYLAR es de 1,5 mg por vía oral una vez al día. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis se puede aumentar a 3 mg por vía oral una vez al día el día 15. La dosis máxima recomendada es de 3 mg por vía oral una vez al día.

2.5
     
Dosis recomendada para terapia adjunta a antidepresivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor

La dosis inicial de VRAYLAR es de 1,5 mg por vía oral una vez al día. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis se puede aumentar a 3 mg por vía oral una vez al día el día 15. En los ensayos clínicos, la titulación de la dosis en intervalos de menos de 14 días provocó una mayor incidencia de reacciones adversas [ver Reacciones adversas (6.1)]. La dosis máxima recomendada es de 3 mg por vía oral una vez al día.

2.6
     
Modificaciones de la Dosis para Inhibidores e Inductores de CYP3A4 

Inicio de VRAYLAR mientras se toma un inhibidor potente o moderado de CYP3A4

Las modificaciones de la dosis para la dosis inicial de VRAYLAR en pacientes que toman un inhibidor potente o moderado de CYP3A4 se presentan en la Tabla 1:

Tabla 1: Modificaciones de la dosis para la dosis inicial de VRAYLAR en pacientes que toman un inhibidor potente o moderado de CYP3A4

*Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad.

Inicio de un inhibidor potente o moderado del CYP3A4 mientras se toma una dosis estable de VRAYLAR

Recomendaciones de dosificación para pacientes que inician un inhibidor potente o moderado del CYP3A4 mientras toman una dosis estable de VRAYLAR (ver Tabla 2):e:

Tabla 2: Modificaciones de la dosificación de VRAYLAR al iniciar un inhibidor potente o moderado del CYP3A4 y mientras se toma una dosis estable de VRAYLAR

Cuando se interrumpe el inhibidor potente o moderado del CYP3A4, puede ser necesario aumentar la dosis de VRAYLAR en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Modificaciones de la dosificación para pacientes que toman VRAYLAR concomitantemente con inductores del CYP3A4

No se ha evaluado el uso concomitante de VRAYLAR y un inductor del CYP3A4 y no se recomienda [ver Dosificación y administración (2.1), Advertencias y precauciones (5.6), Interacciones medicamentosas (7), Farmacología clínica (12.3)].

2.7
     
Interrupción del tratamiento 

Después de la interrupción de VRAYLAR, la disminución de las concentraciones plasmáticas del fármaco activo y sus metabolitos puede no reflejarse inmediatamente en los síntomas clínicos de los pacientes; la concentración plasmática de cariprazina y sus metabolitos activos disminuirá en un 50% en aproximadamente 1 semana [ver Farmacología clínica (12.3)]. No hay datos recopilados sistemáticamente para abordar específicamente el cambio de pacientes de VRAYLAR a otros antipsicóticos o sobre la administración concomitante con otros antipsicóticos.

5.1
     
Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia

Los fármacos antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte por todas las causas en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo de psicosis relacionada con la demencia (duración modal de 10 semanas y en gran medida en pacientes que tomaban fármacos antipsicóticos atípicos) revelaron un riesgo de muerte en los pacientes tratados con fármacos de entre 1,6 y 1,7 veces mayor que en los pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con fármacos fue de aproximadamente el 4,5 %, en comparación con una tasa de aproximadamente el 2,6 % en los pacientes tratados con placebo.

Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (p. ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej., neumonía). VRAYLAR no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia [véase Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.3)].

5.2
     
Pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes

En análisis agrupados de ensayos controlados con placebo de fármacos antidepresivos (ISRS y otras clases de antidepresivos) que incluyeron aproximadamente 77 000 pacientes adultos y 4500 pacientes pediátricos, la incidencia de pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con antidepresivos de 24 años o menos fue mayor que en los pacientes tratados con placebo. Hubo una variación considerable en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas entre los fármacos, pero se identificó un mayor riesgo en los pacientes jóvenes para la mayoría de los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de pensamientos y conductas suicidas entre las diferentes indicaciones, con la mayor incidencia en pacientes con TDM. Las diferencias fármaco-placebo en el número de casos de pensamientos y conductas suicidas por cada 1000 pacientes tratados se proporcionan en la Tabla 3.

* VRAYLAR no está aprobado para su uso en pacientes pediátricos.

Se desconoce si el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes se extiende al uso a más largo plazo, es decir, más allá de los cuatro meses. Sin embargo, hay evidencia sustancial de ensayos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con TDM que los antidepresivos retrasan la recurrencia de la depresión y que la depresión en sí misma es un factor de riesgo para los pensamientos y comportamientos suicidas.

Controle a todos los pacientes tratados con antidepresivos para detectar cualquier indicación de empeoramiento clínico y aparición de pensamientos y comportamientos suicidas, especialmente durante los primeros meses de la terapia farmacológica y en momentos de cambios de dosis. Oriente a los familiares o cuidadores de los pacientes para que controlen los cambios de comportamiento y alerten al proveedor de atención médica. Considere cambiar el régimen terapéutico, incluso posiblemente suspender VRAYLAR, en pacientes cuya depresión empeora persistentemente o que experimentan pensamientos o comportamientos suicidas emergentes.

5.3
     
Reacciones adversas cerebrovasculares, incluido el accidente cerebrovascular, en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia

En ensayos controlados con placebo en pacientes ancianos con demencia, los pacientes asignados al azar a risperidona, aripiprazol y olanzapina tuvieron una mayor incidencia de accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio, incluido el accidente cerebrovascular fatal. VRAYLAR no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y Precauciones (5.1)].

5.4
     
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Se ha informado el síndrome neuroléptico maligno (SNM), un complejo de síntomas potencialmente mortal, en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, delirio e inestabilidad autonómica. Los signos adicionales pueden incluir creatina fosfocinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

Si se sospecha SNM, suspenda inmediatamente VRAYLAR y proporcione tratamiento y control sintomático intensivos.

5.5
     
Discinesia tardía

La discinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos discinéticos involuntarios, potencialmente irreversibles, puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos, incluido VRAYLAR. El riesgo parece ser mayor entre las personas mayores, especialmente las mujeres mayores, pero no es posible predecir qué pacientes probablemente desarrollarán el síndrome. Se desconoce si los productos farmacológicos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía.

El riesgo de discinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible aumentan con la duración del tratamiento y la dosis acumulativa. El síndrome puede desarrollarse después de un período de tratamiento relativamente breve, incluso a dosis bajas. También puede ocurrir después de la interrupción del tratamiento.

La discinesia tardía puede remitir, parcial o completamente, si se interrumpe el tratamiento antipsicótico. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome, posiblemente enmascarando el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que la supresión sintomática tiene sobre el curso a largo plazo de la discinesia tardía.

Dadas estas consideraciones, VRAYLAR debe prescribirse de la manera más probable para reducir el riesgo de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente debe reservarse para pacientes: 1) que padecen una enfermedad crónica que se sabe que responde a los fármacos antipsicóticos; y 2) para quienes no están disponibles o son apropiados tratamientos alternativos, efectivos pero potencialmente menos dañinos. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más baja y la duración más corta del tratamiento que produzcan una respuesta clínica satisfactoria. Reevalúe periódicamente la necesidad de tratamiento continuo.

Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente con VRAYLAR, se debe considerar la interrupción del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con VRAYLAR a pesar de la presencia del síndrome.

5.6
     
Reacciones adversas tardías

Las reacciones adversas pueden aparecer por primera vez varias semanas después del inicio del tratamiento con VRAYLAR, probablemente porque los niveles plasmáticos de cariprazina y sus principales metabolitos se acumulan con el tiempo. Como resultado, la incidencia de reacciones adversas en los ensayos a corto plazo puede no reflejar las tasas después de exposiciones a más largo plazo [ver Posología y administración (2.1), Reacciones adversas (6.1), Farmacología clínica (12.3)].

Controle las reacciones adversas, incluidos los síntomas extrapiramidales (SEP) o la acatisia, y la respuesta del paciente durante varias semanas después de que un paciente haya comenzado a tomar VRAYLAR y después de cada aumento de la dosis. Considere reducir la dosis o suspender el fármaco.

5.7
     
Cambios Metabólicos

Los antipsicóticos atípicos, incluyendo VRAYLAR, han causado cambios metabólicos, incluyendo hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia y aumento de peso. Se han reportado casos de hiperglucemia en pacientes tratados con VRAYLAR. Aunque todos los fármacos de esta clase hasta la fecha han demostrado producir algunos cambios metabólicos, cada fármaco tiene su propio perfil de riesgo específico.

Hiperglucemia y Diabetes Mellitus

Se ha reportado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Evalúe la glucosa plasmática en ayunas antes o poco después del inicio del tratamiento antipsicótico y controle periódicamente durante el tratamiento a largo plazo.

Esquizofrenia

En los ensayos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con esquizofrenia, la proporción de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dL) a alta (≥126 mg/dL) y de borderline (≥100 y <126 mg/dL) a alta fueron similares en pacientes tratados con VRAYLAR y placebo. En los estudios a largo plazo, abiertos, de esquizofrenia, el 4% de los pacientes con valores basales normales de hemoglobina A1c desarrollaron niveles elevados (≥ 6.5%).

Trastorno Bipolar

En seis ensayos controlados con placebo de hasta 8 semanas en pacientes adultos con trastorno bipolar (manía o depresión), la proporción de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dL) a alta (≥126 mg/dL) y de borderline (≥100 y <126 mg/dL) a alta fueron similares en pacientes tratados con VRAYLAR y placebo. En los estudios a largo plazo, abiertos, de trastorno bipolar, el 4% de los pacientes con valores basales normales de hemoglobina A1c desarrollaron niveles elevados (≥ 6.5%).

Tratamiento Adyuvante del Trastorno Depresivo Mayor

En dos ensayos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con trastorno depresivo mayor, la proporción de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dL) a alta (≥126 mg/dL) fue mayor en el brazo de terapia con VRAYLAR 3 mg por día + antidepresivo (3.2%) en comparación con los que tomaron VRAYLAR 1.5 mg por día + terapia antidepresiva (2%) o los tratados con placebo (1.3%). La proporción de pacientes con cambios de normal a borderline (≥100 y <126 mg/dL) o de borderline a alta fueron similares en pacientes tratados con VRAYLAR y placebo. En un estudio a largo plazo, abierto, de tratamiento adyuvante del TDM, el 7% de los pacientes con valores basales normales de hemoglobina A1c desarrollaron niveles elevados (> 6%).

En un ensayo controlado con placebo de 8 semanas en pacientes adultos con trastorno depresivo mayor, los cambios desde el inicio hasta el final del ensayo en la glucosa en ayunas fueron similares entre los grupos de tratamiento con VRAYLAR y placebo + terapia antidepresiva. Durante el ensayo de 8 semanas, los niveles de insulina en suero aumentaron en 12 pmol/L en el grupo de VRAYLAR 1 mg a 2 mg por día, 20 pmol/L en el grupo de VRAYLAR 2 mg a 4.5 mg por día y 8.5 pmol/L en el grupo placebo.

Dislipidemia

Los antipsicóticos atípicos causan alteraciones adversas en los lípidos. Antes o poco después del inicio del tratamiento antipsicótico, obtenga un perfil lipídico en ayunas al inicio y controle periódicamente durante el tratamiento.

Esquizofrenia

En los ensayos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con esquizofrenia, la proporción de pacientes con cambios en el colesterol total en ayunas, LDL, HDL y triglicéridos fueron similares en pacientes tratados con VRAYLAR y placebo.

Trastorno Bipolar

En seis ensayos controlados con placebo de hasta 8 semanas en pacientes adultos con trastorno bipolar (manía o depresión), la proporción de pacientes con cambios en el colesterol total en ayunas, LDL, HDL y triglicéridos fueron similares en pacientes tratados con VRAYLAR y placebo.

Tratamiento Adyuvante del Trastorno Depresivo Mayor

En dos ensayos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con trastorno depresivo mayor, la proporción de pacientes con cambios en el colesterol total, LDL en ayunas, HDL y triglicéridos en ayunas fueron similares en pacientes tratados con VRAYLAR y placebo.

Aumento de Peso

Se ha observado aumento de peso con el uso de antipsicóticos atípicos, incluyendo VRAYLAR. Controle el peso al inicio y con frecuencia a partir de entonces. Las tablas 4, 5, 6 y 7 muestran el cambio en el peso corporal que se produce desde el inicio hasta el punto final en los ensayos de 6 semanas de esquizofrenia, los ensayos de manía bipolar de 3 semanas, los ensayos de depresión bipolar de 6 y 8 semanas y los ensayos de 6 y 8 semanas de tratamiento adyuvante para el trastorno depresivo mayor, respectivamente.

*Datos mostrados por la dosis diaria modal, definida como la dosis administrada con mayor frecuencia por paciente
⸰La dosis diaria máxima recomendada es de 6 mg. Las dosis superiores a 6 mg diarios no confieren una mayor eficacia suficiente como para compensar las reacciones adversas relacionadas con la dosis.

En ensayos a largo plazo no controlados con VRAYLAR en esquizofrenia, los cambios medios desde el inicio en el peso a las 12, 24 y 48 semanas fueron de 1,2 kg, 1,7 kg y 2,5 kg, respectivamente.

*Datos mostrados por la dosis diaria modal, definida como la dosis administrada con mayor frecuencia por paciente
⸰La dosis diaria máxima recomendada es de 6 mg. Las dosis superiores a 6 mg diarios no confieren una mayor eficacia suficiente como para compensar las reacciones adversas relacionadas con la dosis.

En el ensayo de tratamiento adyuvante a largo plazo, de etiqueta abierta, del trastorno depresivo mayor (MDD), 2 pacientes (0,6%) interrumpieron el tratamiento debido a un aumento de peso. VRAYLAR se asoció con un cambio medio desde la línea de base en el peso de 1,7 kg en la Semana 26. En el ensayo de tratamiento adyuvante a largo plazo, de etiqueta abierta, del MDD, el 19% de los pacientes mostró un aumento de ≥7% en el peso corporal y el 5% mostró una disminución de ≥7% en el peso corporal.

5.8
     
Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis

Se han notificado casos de leucopenia y neutropenia durante el tratamiento con agentes antipsicóticos, incluyendo VRAYLAR. Se ha notificado agranulocitosis (incluyendo casos fatales) con otros agentes de la clase.

Los factores de riesgo posibles para la leucopenia y la neutropenia incluyen un recuento de glóbulos blancos (WBC) o un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) preexistente bajo y un historial de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos. En pacientes con un WBC o ANC preexistente bajo o un historial de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos, realice un recuento sanguíneo completo (CBC) con frecuencia durante los primeros meses de tratamiento. En tales pacientes, considere la interrupción de VRAYLAR en el primer signo de un descenso clínicamente significativo en el WBC en ausencia de otros factores causales.

Monitoree a los pacientes con neutropenia clínicamente significativa para detectar fiebre u otros síntomas o signos de infección y trátelos rápidamente si se presentan dichos síntomas o signos. Interrumpa VRAYLAR en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mm3 y siga su WBC hasta la recuperación.

5.9
     
Hipotensión Ortostática y Síncope

Los antipsicóticos atípicos causan hipotensión ortostática y síncope. Generalmente, el riesgo es mayor durante la titulación inicial de la dosis y cuando se aumenta la dosis. La hipotensión ortostática sintomática fue poco frecuente en los ensayos de VRAYLAR y no fue más frecuente en VRAYLAR que en el placebo. No se observó síncope.

Se deben monitorizar los signos vitales ortostáticos en pacientes vulnerables a la hipotensión (por ejemplo, pacientes ancianos, pacientes con deshidratación, hipovolemia y tratamiento concomitante con medicamentos antihipertensivos), pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (historial de infarto de miocardio, enfermedad isquémica del corazón, insuficiencia cardíaca o anomalías de la conducción) y pacientes con enfermedad cerebrovascular. VRAYLAR no ha sido evaluado en pacientes con un historial reciente de infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular inestable. Dichos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos previos a la comercialización.

5.10
     
Caídas

Los antipsicóticos, incluyendo VRAYLAR, pueden causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede llevar a caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. Para pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que puedan exacerbar estos efectos, realice evaluaciones completas del riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de forma recurrente para pacientes en tratamiento antipsicótico a largo plazo.

5.11
     
Convulsiones

Como otros fármacos antipsicóticos, VRAYLAR puede causar convulsiones. Este riesgo es mayor en pacientes con un historial de convulsiones o con condiciones que disminuyen el umbral convulsivo. Las condiciones que disminuyen el umbral convulsivo pueden ser más prevalentes en pacientes mayores.

5.12
     
Potencial de Deterioro Cognitivo y Motor

VRAYLAR, como otros antipsicóticos, puede causar somnolencia y tiene el potencial de deteriorar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras.

En ensayos de 6 semanas de esquizofrenia, se informó somnolencia (hipersomnia, sedación y somnolencia) en el 7% de los pacientes tratados con VRAYLAR en comparación con el 6% de los pacientes tratados con placebo. En ensayos de 3 semanas de manía bipolar, se informó somnolencia en el 8% de los pacientes tratados con VRAYLAR en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo. En dos ensayos de 6 semanas y uno de 8 semanas de episodios depresivos del trastorno bipolar I, los pacientes tratados con VRAYLAR informaron un 7% de somnolencia y un 4% en los pacientes tratados con placebo. En ensayos de 6 semanas de tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor, se informó somnolencia en el 6% de los pacientes tratados con VRAYLAR en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo. En un ensayo de 8 semanas de tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor, se informó somnolencia en el 11% de los pacientes tratados con VRAYLAR en comparación con el 6% de los pacientes tratados con placebo.

Se debe advertir a los pacientes sobre el manejo de maquinaria peligrosa, incluidos vehículos de motor, hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con VRAYLAR no les afecta negativamente.

5.13
     
Temperatura Corporal Disregulación

Los antipsicóticos atípicos pueden interrumpir la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. El ejercicio vigoroso, la exposición a un calor extremo, la deshidratación y los medicamentos anticolinérgicos pueden contribuir a un aumento en la temperatura corporal central; use VRAYLAR con precaución en pacientes que puedan experimentar estas condiciones.

5.14
     
Disfagia

La dismotilidad esofágica y la aspiración se han asociado con el uso de fármacos antipsicóticos. Se ha notificado disfagia con VRAYLAR. VRAYLAR y otros fármacos antipsicóticos deben usarse con precaución en pacientes con riesgo de aspiración.

6.1
     
Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La información a continuación se deriva de una base de datos integrada de estudios clínicos para VRAYLAR que consta de 6722 pacientes adultos expuestos a una o más dosis de VRAYLAR para el tratamiento de la esquizofrenia, episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I, depresión bipolar y tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor en estudios controlados con placebo. Esta experiencia corresponde a una experiencia total de 1182,8 años-paciente. Un total de 4329 pacientes tratados con VRAYLAR tuvieron al menos 6 semanas y 296 pacientes tratados con VRAYLAR tuvieron al menos 48 semanas de exposición.

Pacientes con esquizofrenia

Los siguientes hallazgos se basan en cuatro ensayos de esquizofrenia controlados con placebo de 6 semanas con dosis de VRAYLAR que oscilan entre 1,5 y 12 mg una vez al día.  La dosis máxima recomendada es de 6 mg diarios.

Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento: No hubo ninguna reacción adversa única que llevara a la interrupción que ocurriera a una tasa de ≥ 2% en pacientes tratados con VRAYLAR y al menos el doble de la tasa de placebo. 

Reacciones adversas comunes (≥ 5% y al menos el doble de la tasa de placebo): síntomas extrapiramidales y acatisia.

Las reacciones adversas con una incidencia de ≥ 2% y mayor que el placebo, en cualquier dosis, se muestran en la Tabla 8.

Nota: Cifras redondeadas al entero más cercano
* Datos mostrados por dosis diaria modal, definida como la dosis administrada con mayor frecuencia por paciente
aTérminos de taquicardia: aumento de la frecuencia cardíaca, taquicardia sinusal, taquicardia
bTérminos de dolor abdominal: malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior, dolor gastrointestinal
cTérminos de diarrea: diarrea, deposiciones frecuentes
dTérminos de fatiga : astenia, fatiga
eTérminos de aumento de enzimas hepáticas: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de las enzimas hepáticas
fTérminos de síntomas extrapiramidales: bradicinesia, rigidez en rueda dentada, babeo, discinesia, distonía, trastorno extrapiramidal, hipocinesia, facies en máscara, rigidez muscular, tensión muscular, rigidez musculoesquelética, crisis oculogira, distonía oromandibular, parkinsonismo, hipersecreción salival, discinesia tardía, tortícolis, temblor, trismo
gTérminos de cefalea: cefalea, cefalea tensional
hTérminos de somnolencia : hipersomnia, sedación, somnolencia
iTérminos de insomnio: insomnio inicial, insomnio, insomnio medio, insomnio terminal
jTérminos de hipertensión : aumento de la presión arterial diastólica, aumento de la presión arterial, aumento de la presión arterial sistólica, hipertensión
⸰ La dosis diaria máxima recomendada es de 6 mg. Las dosis superiores a 6 mg diarios no confieren una mayor eficacia suficiente como para compensar las reacciones adversas relacionadas con la dosis.

Pacientes con manía bipolar

Los siguientes hallazgos se basan en tres ensayos de manía bipolar controlados con placebo de 3 semanas con dosis de VRAYLAR que oscilan entre 3 y 12 mg una vez al día. La dosis máxima recomendada es de 6 mg diarios.

Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento: La reacción adversa que provocó la interrupción del tratamiento y que se produjo a una tasa de ≥ 2% en los pacientes tratados con VRAYLAR y al menos el doble que la tasa del placebo fue acatisia (2%). En general, el 12% de los pacientes que recibieron VRAYLAR interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con el 7% de los pacientes tratados con placebo en estos ensayos.

Reacciones adversas comunes (≥ 5% y al menos el doble de la tasa del placebo): síntomas extrapiramidales, acatisia, dispepsia, vómitos, somnolencia e inquietud.

Las reacciones adversas con una incidencia de ≥ 2% y mayor que el placebo en cualquier dosis se muestran en la Tabla 9.

Nota: Cifras redondeadas al entero más cercano
*Datos mostrados por dosis diaria modal, definida como la dosis administrada con mayor frecuencia por paciente
aTérminos de taquicardia: aumento de la frecuencia cardíaca, taquicardia sinusal, taquicardia
bTérminos de dolor abdominal: malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal superior, sensibilidad abdominal,
cDiarrea: diarrea, deposiciones frecuentes
dTérminos de fatiga : astenia, fatiga
eTérminos de pirexia: aumento de la temperatura corporal, pirexia 

fTérminos de aumento de enzimas hepáticas: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de enzimas hepáticas, aumento de transaminasas
gTérminos de síntomas extrapiramidales: bradicinesia, sialorrea, discinesia, distonía, trastorno extrapiramidal, hipocinesia, rigidez muscular, tensión muscular, rigidez musculoesquelética, distonía oromandibular, parkinsonismo, hipersecreción salival, temblor 

hTérminos de cefalea: cefalea, cefalea tensional
iTérminos de somnolencia: hipersomnia, sedación, somnolencia
jTérminos de insomnio: insomnio de inicio, insomnio, insomnio de mitad de la noche
kTérminos de hipertensión : aumento de la presión arterial diastólica, aumento de la presión arterial, hipertensión
⸰ La dosis diaria máxima recomendada es de 6 mg. Las dosis superiores a 6 mg diarios no confieren una mayor eficacia suficiente como para compensar las reacciones adversas relacionadas con la dosis.

Pacientes con depresión bipolar

Los siguientes hallazgos se basan en tres ensayos de depresión bipolar controlados con placebo, dos de 6 semanas y uno de 8 semanas, con dosis de VRAYLAR de 1,5 mg y 3 mg una vez al día.

Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento: No hubo ninguna reacción adversa que llevara a la interrupción del tratamiento que ocurriera a una tasa de ≥ 2% en pacientes tratados con VRAYLAR y al menos el doble de la tasa del placebo. En general, el 6% de los pacientes que recibieron VRAYLAR interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con el 5% de los pacientes tratados con placebo en estos ensayos.

Reacciones adversas comunes (≥ 5% y al menos el doble de la tasa del placebo): náuseas, acatisia, inquietud y síntomas extrapiramidales.

Las reacciones adversas con una incidencia de ≥ 2% y mayor que el placebo a dosis de 1,5 mg o 3 mg se muestran en la Tabla 10.

aTérminos de síntomas extrapiramidales: acinesia, babeo, discinesia, distonía, trastorno extrapiramidal, hipocinesia, tensión muscular, rigidez musculoesquelética, mioclonía, crisis oculogira, hipersecreción salival, discinesia tardía, temblor
bTérminos de somnolencia: hipersomnia, sedación, somnolencia
cTérminos de fatiga: astenia, fatiga, malestar
dTérminos de insomnio: insomnio inicial, insomnio, insomnio relacionado con otra condición mental, insomnio medio, trastorno del sueño, insomnio terminal

Terapia adjunta en el trastorno depresivo mayor

Los siguientes hallazgos se basan en dos ensayos de 6 semanas con dosis fijas controlados con placebo con dosis de VRAYLAR de 1,5 y 3 mg una vez al día más un antidepresivo y un ensayo de 8 semanas con dosis flexible controlado con placebo con dosis de VRAYLAR de (1 a 2 mg) y (2 a 4,5 mg) una vez al día más un antidepresivo para la terapia adjunta en TDM.

Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento: La reacción adversa que provocó la interrupción del tratamiento que se produjo a una tasa de ≥ 2% en pacientes tratados con VRAYLAR y al menos el doble de la tasa del placebo fue acatisia (2%). En general, el 6% de los pacientes que recibieron VRAYLAR interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con el 3% de los pacientes tratados con placebo en estos ensayos.

Reacciones adversas comunes (≥ 5% y al menos el doble de la tasa del placebo): Acatisia, náuseas e insomnio se produjeron en dos ensayos de 6 semanas con dosis fijas. Acatisia, inquietud, fatiga, estreñimiento, náuseas, aumento del apetito, mareos, insomnio y síntomas extrapiramidales se produjeron en un ensayo de 8 semanas con dosis flexible.

Las reacciones adversas con una incidencia de ≥ 2% y mayor que el placebo a dosis de 1,5 mg o 3 mg se muestran en la Tabla 11.

Nota: Cifras redondeadas al entero más cercano
aTérminos de acatisia: acatisia, hiperactividad psicomotora, sensación de nerviosismo, nerviosismo, tensión
bTérminos de somnolencia: hipersomnia, sedación, letargo, somnolencia
cTérminos de síntomas extrapiramidales: babeo, discinesia, trastorno extrapiramidal, hipotonía, contracciones musculares involuntarias, rigidez muscular, espasmos musculares, tensión muscular, fasciculaciones musculares, rigidez musculoesquelética, mioclonía, distonía oromandibular, parkinsonismo, temblor en reposo, síndrome de piernas inquietas, síndrome de piernas rígidas, hipersecreción salival, lengua rígida, discinesia tardía, temblor, trismo
dTérminos de insomnio: insomnio inicial, insomnio, insomnio medio, mala calidad del sueño, trastorno del sueño, insomnio terminal

Las reacciones adversas con una incidencia de ≥ 2% y mayor que el placebo a dosis de 1 mg a 2 mg por día o de 2 mg a 4,5 mg por día se muestran en la Tabla 12.  

aTérminos de acatisia: acatisia, sensación de nerviosismo, nerviosismo, tensión
bTérminos de síntomas extrapiramidales: rigidez en rueda dentada, babeo, discinesia, trastorno extrapiramidal, hipertonía, rigidez mandibular, contracciones musculares involuntarias, trastorno muscular, rigidez muscular, espasmos musculares, tensión muscular, fasciculaciones musculares, rigidez musculoesquelética, rigidez nucal, parkinsonismo, retraso psicomotor, reducción de la expresión facial, temblor en reposo, síndrome de piernas inquietas, sensación de pesadez, hipersecreción salival, temblor
cTérminos de somnolencia: hipersomnia, sedación, letargo, somnolencia
dTérminos de insomnio : insomnio inicial, insomnio, insomnio medio, insomnio terminal, trastorno del sueño, mala calidad del sueño

Distonía

Los síntomas de distonía, contracciones musculares anormales prolongadas, pueden aparecer en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando a opresión de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Aunque estos síntomas pueden aparecer con dosis bajas, se presentan con mayor frecuencia y mayor gravedad con fármacos antipsicóticos de primera generación de alta potencia y dosis más altas. Se observa un mayor riesgo de distonía aguda en varones y grupos de edad más jóvenes.

Síntomas extrapiramidales (SEP) y acatisia 

En los ensayos de esquizofrenia, manía bipolar, depresión bipolar y tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor, los datos se recogieron objetivamente utilizando la escala de Simpson Angus (SAS) para los SEP emergentes del tratamiento (parkinsonismo) (puntuación total de la SAS ≤ 3 al inicio y > 3 después del inicio) y la escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS) para la acatisia emergente del tratamiento (puntuación total de la BARS ≤ 2 al inicio y > 2 después del inicio).

En los ensayos de esquizofrenia de 6 semanas, la incidencia de reacciones adversas notificadas relacionadas con síntomas extrapiramidales (SEP), excluyendo la acatisia y la inquietud, fue del 17 % para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 8 % para los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 0,3 % de los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0,2 % de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de acatisia fue del 11 % para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 4 % para los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 0,5 % de los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0,2 % de los pacientes tratados con placebo.

En los ensayos de manía bipolar de 3 semanas, la incidencia de reacciones adversas notificadas relacionadas con síntomas extrapiramidales (SEP), excluyendo la acatisia y la inquietud, fue del 28 % para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 12 % para los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 1 % de los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0,2 % de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de acatisia fue del 20 % para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 5 % para los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 2 % de los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0 % de los pacientes tratados con placebo.

En los dos ensayos de depresión bipolar de 6 semanas y uno de 8 semanas, la incidencia de reacciones adversas notificadas relacionadas con SEP, excluyendo la acatisia y la inquietud, fue del 4 % para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 2 % para los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 0,4 % de los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0 % de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de acatisia fue del 8 % para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 2 % para los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 1,5 % de los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0 % de los pacientes tratados con placebo.

En los dos ensayos de tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor de 6 semanas, la incidencia de reacciones adversas notificadas relacionadas con SEP, excluyendo la acatisia y la inquietud, fue del 6 % para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 4 % para los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 0,3 % de los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0,6 % de los pacientes tratados con placebo. La incidencia combinada de acatisia e inquietud fue del 12 % para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 4 % para los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 2 % de los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0,4 % de los pacientes tratados con placebo.

En un ensayo de tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor de 8 semanas, la incidencia de reacciones adversas notificadas relacionadas con SEP, excluyendo la acatisia y la inquietud, fue del 12 % para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 5 % para los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 1 % de los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0,4 % de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de acatisia e inquietud fue del 22 % para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 6 % para los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones provocaron la interrupción del tratamiento en el 3 % de los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0,0 % de los pacientes tratados con placebo.

Cataratas

El desarrollo de cataratas se observó en estudios no clínicos [véase Toxicología no clínica (13.2)]. Se notificaron cataratas durante los ensayos clínicos previos a la comercialización de cariprazina; sin embargo, la duración de los ensayos fue demasiado corta para evaluar cualquier asociación con el uso de cariprazina.

Cambios en los signos vitales

No hubo diferencias clínicamente significativas entre los pacientes tratados con VRAYLAR y los pacientes tratados con placebo en el cambio medio desde el inicio hasta el punto final en los parámetros de presión arterial en decúbito supino, excepto por un aumento en la presión arterial diastólica en decúbito supino en los pacientes con esquizofrenia tratados con VRAYLAR a dosis de 9-12 mg/día.

Los datos agrupados de los ensayos de esquizofrenia de 6 semanas se muestran en la Tabla 13, y los de los ensayos de manía bipolar de 3 semanas se muestran en la Tabla 14.

* Datos mostrados por dosis diaria modal, definida como la dosis administrada con mayor frecuencia por paciente
⸰ La dosis diaria máxima recomendada es de 6 mg. Las dosis superiores a 6 mg diarios no confieren una mayor eficacia que compense las reacciones adversas relacionadas con la dosis.

 * Datos mostrados por dosis diaria modal, definida como la dosis administrada con mayor frecuencia por paciente
⸰ La dosis diaria máxima recomendada es de 6 mg. Las dosis superiores a 6 mg diarios no confieren una mayor eficacia que compense las reacciones adversas relacionadas con la dosis.

En los dos ensayos de 6 semanas y uno de 8 semanas sobre depresión bipolar, no hubo diferencias clínicamente significativas entre los pacientes tratados con VRAYLAR y los pacientes tratados con placebo en el cambio medio desde el inicio hasta el punto final en la presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino. La presión arterial en decúbito supino de los pacientes tratados con VRAYLAR aumentó entre 0,1 y 0,3 mmHg; la presión arterial en decúbito supino de los pacientes tratados con placebo aumentó en 0,2 mmHg.

En dos ensayos de 6 semanas y uno de 8 semanas de tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor, no hubo diferencias clínicamente significativas entre los pacientes tratados con VRAYLAR y los pacientes tratados con placebo en el cambio medio desde el inicio hasta el punto final en la presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino. Al final de los ensayos de 6 semanas, la presión arterial sistólica en decúbito supino de los pacientes tratados con VRAYLAR disminuyó entre 0,1 y 0,7 mmHg; la presión arterial sistólica en decúbito supino de los pacientes tratados con placebo disminuyó en 0,1 mmHg. La presión arterial diastólica en decúbito supino de los pacientes tratados con VRAYLAR aumentó en 0,1 mmHg y la presión arterial diastólica en decúbito supino de los pacientes tratados con placebo aumentó en 0,2 mmHg. 

Cambios en las pruebas de laboratorio

Las proporciones de pacientes con elevaciones de transaminasas ≥3 veces los límites superiores del rango de referencia normal en los ensayos de esquizofrenia de 6 semanas oscilaron entre el 1% y el 2% para los pacientes tratados con VRAYLAR, aumentando con la dosis, y fue del 1% para los pacientes tratados con placebo. Las proporciones de pacientes con elevaciones de transaminasas ≥3 veces los límites superiores del rango de referencia normal en los ensayos de manía bipolar de 3 semanas oscilaron entre el 2% y el 4% para los pacientes tratados con VRAYLAR, dependiendo del grupo de dosis administrado, y del 2% para los pacientes tratados con placebo. Las proporciones de pacientes con elevaciones de transaminasas ≥3 veces los límites superiores del rango de referencia normal en los ensayos de depresión bipolar de 6 y 8 semanas oscilaron entre el 0% y el 0,5% para los pacientes tratados con VRAYLAR, dependiendo del grupo de dosis administrado, y del 0,4% para los pacientes tratados con placebo. Las proporciones de pacientes con elevaciones de transaminasas ≥3 veces los límites superiores del rango de referencia normal en dos ensayos de 6 semanas de tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor oscilaron entre el 0% y el 1% para los pacientes tratados con VRAYLAR, dependiendo del grupo de dosis administrado, y del 0% para los pacientes tratados con placebo.

Las proporciones de pacientes con elevaciones de creatina fosfocinasa (CPK) superiores a 1000 U/L en los ensayos de esquizofrenia de 6 semanas oscilaron entre el 4% y el 6% para los pacientes tratados con VRAYLAR, aumentando con la dosis, y fue del 4% para los pacientes tratados con placebo. Las proporciones de pacientes con elevaciones de CPK superiores a 1000 U/L en los ensayos de manía bipolar de 3 semanas fueron de aproximadamente el 4% en los pacientes tratados con VRAYLAR y con placebo. Las proporciones de pacientes con elevaciones de CPK superiores a 1000 U/L en los ensayos de depresión bipolar de 6 y 8 semanas oscilaron entre el 0,2% y el 1% para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0,2% para los pacientes tratados con placebo. Las proporciones de pacientes con elevaciones de CPK superiores a 1000 U/L en dos ensayos de 6 semanas de tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor oscilaron entre el 0,6% y el 0,8% para los pacientes tratados con VRAYLAR frente al 0% para los pacientes tratados con placebo.

Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación precomercialización de VRAYLAR

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación fueron notificadas por pacientes tratados con VRAYLAR a dosis de ≥ 1,5 mg una vez al día dentro de la base de datos precomercialización de 5763 pacientes tratados con VRAYLAR. Las reacciones que se enumeran son aquellas que podrían tener importancia clínica, así como las reacciones que son plausiblemente relacionadas con el fármaco por motivos farmacológicos u otros. No se incluyen las reacciones que aparecen en otra parte de la etiqueta de VRAYLAR.

Las reacciones se categorizan además por clase de órgano y se enumeran en orden de frecuencia decreciente, según la siguiente definición: las que ocurren en al menos 1/100 pacientes (frecuentes) [sólo las que no están ya incluidas en los resultados tabulados de los estudios controlados con placebo aparecen en esta lista]; las que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes (infrecuentes); y las que ocurren en menos de 1/1000 pacientes (raras).

Trastornos gastrointestinales: Infrecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastritis 

Trastornos hepatobiliares: Raros: hepatitis

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Frecuentes: disminución del apetito; Raros: hiponatremia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Raros: rabdomiólisis

Trastornos del sistema nervioso: Raros: accidente cerebrovascular isquémico

Trastornos psiquiátricos: Infrecuentes: ideación suicida; Raros: suicidio consumado, intentos de suicidio 

Trastornos renales y urinarios: Infrecuentes: polaquiuria

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Infrecuentes: hiperhidrosis

6.2
     
Experiencia Post-comercialización

La siguiente reacción adversa se ha identificado durante el uso post-aprobación de VRAYLAR. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo – Síndrome de Stevens-Johnson

8.1
     
Embarazo

Registro de exposición durante el embarazo

Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a VRAYLAR durante la gestación. Para más información, contacte con el Registro Nacional de Embarazo para Antipsicóticos Atípicos al 1-866-961-2388 o visite http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Resumen de Riesgo

Los recién nacidos expuestos a fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo tienen riesgo de sufrir síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto (ver Consideraciones Clínicas). No hay datos disponibles sobre el uso de VRAYLAR en mujeres embarazadas que informen sobre ningún riesgo asociado al fármaco para defectos de nacimiento o aborto espontáneo. El principal metabolito activo de cariprazina, DDCAR, se ha detectado en pacientes adultos hasta 12 semanas después de la interrupción de VRAYLAR [ver Farmacología Clínica (12.3)]. 
Basándose en datos de animales, VRAYLAR puede causar daño fetal.

La administración de cariprazina a ratas durante el período de organogénesis causó malformaciones, menor supervivencia de las crías y retrasos en el desarrollo a exposiciones al fármaco inferiores a la exposición humana a la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 6 mg/día. Sin embargo, la cariprazina no fue teratogénica en conejos a dosis de hasta 4,6 veces la MRHD de 6 mg/día [ver Datos]. 

Se desconoce el riesgo de base estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. En la población general de EE. UU., el riesgo de base estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente. Avise a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.

Consideraciones Clínicas

Reacciones adversas fetales/neonatales

Se han notificado síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia, incluyendo agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastorno de la alimentación en recién nacidos cuyas madres estuvieron expuestas a fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo. Estos síntomas han variado en gravedad. Algunos recién nacidos se recuperaron en horas o días sin tratamiento específico; otros necesitaron hospitalización prolongada. Controle a los recién nacidos para detectar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia y maneje los síntomas adecuadamente.

Datos

Datos en animales

La administración de cariprazina a ratas embarazadas durante el período de organogénesis a dosis orales de 0,5, 2,5 y 7,5 mg/kg/día, que son de 0,2 a 3,5 veces la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 6 mg/día basada en el AUC de cariprazina total (es decir, la suma de cariprazina, DCAR y DDCAR), causó toxicidad en el desarrollo fetal a todas las dosis, que incluyó una reducción del peso corporal, una disminución de la distancia ano-genital masculina y malformaciones esqueléticas de huesos de las extremidades doblados, escápula y húmero. Estos efectos ocurrieron en ausencia o presencia de toxicidad materna. La toxicidad materna, observada como una reducción del peso corporal y el consumo de alimentos, se produjo a dosis 1,2 y 3,5 veces la MRHD de 6 mg/día basada en el AUC de cariprazina total. A estas dosis, la cariprazina causó malformaciones fetales externas (edema torácico fetal localizado), variaciones viscerales (papilas renales no desarrolladas/subdesarrolladas y/o uretras distendidas) y variaciones en el desarrollo esquelético (costillas dobladas, esternón no osificado). La cariprazina no tuvo ningún efecto sobre la supervivencia fetal.

La administración de cariprazina a ratas embarazadas durante el embarazo y la lactancia a dosis orales de 0,1, 0,3 y 1 mg/kg/día, que son de 0,03 a 0,4 veces la MRHD de 6 mg/día basada en el AUC de cariprazina total, causó una disminución en la supervivencia postnatal, el peso al nacer y el peso corporal después del destete de las crías de la primera generación a la dosis que es 0,4 veces la MRHD de 6 mg/día basada en el AUC de cariprazina total en ausencia de toxicidad materna. Las crías de la primera generación también tenían cuerpos pálidos y fríos y retrasos en el desarrollo (papilas renales no desarrolladas o subdesarrolladas y disminución de la respuesta de sobresalto auditivo en los machos). El rendimiento reproductivo de las crías de la primera generación no se vio afectado; sin embargo, las crías de la segunda generación presentaron signos clínicos y un peso corporal inferior similar al de las crías de la primera generación.

La administración de cariprazina a conejas embarazadas durante el período de organogénesis a dosis orales de 0,1, 1 y 5 mg/kg/día, que son de 0,02 a 4,6 veces la MRHD de 6 mg/día basada en el AUC de cariprazina total, no fue teratogénica. El peso corporal y el consumo de alimentos de la madre disminuyeron a 4,6 veces la MRHD de 6 mg/día basada en el AUC de cariprazina total; sin embargo, no se observaron efectos adversos en los parámetros del embarazo ni en los órganos reproductivos.

8.2
     
Lactancia

Resumen de Riesgo

No se han realizado estudios de lactancia para evaluar la presencia de cariprazina en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos sobre la producción de leche. La cariprazina está presente en la leche de rata. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de VRAYLAR y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado por VRAYLAR o por la enfermedad materna subyacente.

8.4
     
Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos. No se han realizado estudios pediátricos de VRAYLAR. Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y conductas suicidas en pacientes pediátricos [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.2)].