Electrofisiología Cardíaca

Se evaluó el efecto de sofosbuvir 400 mg (dosis recomendada) y 1200 mg (3 veces la dosis recomendada) sobre el intervalo QTc en un ensayo QT integral activo-controlado (moxifloxacino 400 mg). A una dosis 3 veces la dosis recomendada, el sofosbuvir no prolonga el QTc a un nivel clínicamente relevante.

Se evaluó el efecto de velpatasvir 500 mg (5 veces la dosis recomendada) en un ensayo QT integral activo-controlado (moxifloxacino 400 mg). A una dosis 5 veces la dosis recomendada, el velpatasvir no prolonga el intervalo QTc a un nivel clínicamente relevante.

Se evaluó el efecto de voxilaprevir 900 mg (9 veces la dosis recomendada) en un ensayo QT integral activo-controlado (moxifloxacino 400 mg). A una dosis 9 veces la dosis recomendada, el voxilaprevir no prolonga el intervalo QTc a un nivel clínicamente relevante.

Poblaciones específicas

Estudios de interacción farmacológica

Después de la administración oral de VOSEVI, el sofosbuvir se absorbe rápidamente y está sujeto a una extensa extracción hepática de primer paso (hidrólisis seguida de fosforilación secuencial) para formar el trifosfato farmacológicamente activo. En estudios de farmacología clínica, tanto el sofosbuvir como el principal metabolito circulante GS-331007 (metabolito nucleótido defosforilado) se monitorearon con fines de análisis farmacocinéticos.

Sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir son sustratos de los transportadores de medicamentos P-gp y BCRP, mientras que GS-331007 no lo es. Voxilaprevir y, en menor medida, velpatasvir también son sustratos de OATP1B1 y OATP1B3. In vitro, se observó una lenta rotación metabólica de velpatasvir por CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4 y de voxilaprevir por CYP1A2, CYP2C8 y principalmente CYP3A4. Los inductores de P-gp y/o inductores de moderados a potentes de CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (p.ej., hierba de San Juan, carbamazepina) pueden disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir, velpatasvir y/o voxilaprevir, lo que conduce a un efecto terapéutico reducido de VOSEVI [véanse Contraindicaciones (4), Advertencias y Precauciones (5.4), y Interacciones Farmacológicas (7.3)]. La coadministración con medicamentos que inhiben P-gp y/o BCRP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir, velpatasvir y/o voxilaprevir sin aumentar la concentración plasmática de GS-331007. La coadministración con medicamentos que inhiben OATP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de voxilaprevir. Los medicamentos que inhiben CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 pueden aumentar la concentración plasmática de velpatasvir y/o voxilaprevir.

Los efectos de los medicamentos coadministrados sobre la exposición a sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir y voxilaprevir se muestran en la Tabla 6. Los efectos de sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir, sofosbuvir/velpatasvir o VOSEVI sobre la exposición a los medicamentos coadministrados se muestran en la Tabla 7 [véanse Interacciones Farmacológicas (7)].

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Dolutegravir 50 una vez al día SOF/VEL 400/100 una vez al día 24 sofosbuvir 0.88
(0.80, 0.98) 0.92
(0.85, 0.99) NA GS-331007 1.01
(0.93, 1.10) 0.99
(0.97, 1.01) 0.99
(0.97, 1.01) velpatasvir 0.94
(0.86, 1.02) 0.91
(0.84, 0.98) 0.88
(0.82, 0.94) Efavirenz/emtricitabina/tenofovir DF† 600/200/300 una vez al día SOF/VEL 400/100 una vez al día 14 sofosbuvir 1.38
(1.14, 1.67) 0.97
(0.83, 1.14) NA GS-331007 0.86
(0.80, 0.93) 0.90
(0.85, 0.96) 1.01
(0.95, 1.07) velpatasvir 0.53
(0.43, 0.64) 0.47
(0.39, 0.57) 0.43
(0.36, 0.52) Elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamida‡ 150/150/200/ 10 una vez al día SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 una vez al día 29 sofosbuvir 1.27
(1.09, 1.48) 1.22
(1.12, 1.32) NA GS-331007 1.28
(1.25, 1.32) 1.43
(1.39, 1.47) NA velpatasvir 0.96
(0.89, 1.04) 1.16
(1.06, 1.27) 1.46
(1.30, 1.64) voxilaprevir 1.92
(1.63, 2.26) 2.71
(2.30, 3.19) 4.50
(3.68, 5.50) Ketoconazol 200 dos veces al día VEL 100 dosis única 12 velpatasvir 1.29
(1.02, 1.64) 1.71
(1.35, 2.18) NA Metadona 30 a 130 diariamente SOF 400 una vez al día 14 sofosbuvir 0.95
(0.68, 1.33) 1.30
(1.00, 1.69) NA GS-331007 0.73
(0.65, 0.83) 1.04
(0.89, 1.22) NA Omeprazol 20 una vez al día 2 horas antes de VOSEVI SOF/VEL/VOX 400/100/100 dosis única 34 sofosbuvir 0.77
(0.65, 0.91) 0.73
(0.67, 0.79) NA GS-331007 1.27
(1.20, 1.34) 0.97
(0.94, 1.01) NA velpatasvir 0.43
(0.38, 0.49) 0.46
(0.41, 0.52) NA voxilaprevir 0.76
(0.69, 0.85) 0.80
(0.74, 0.87) NA 20 una vez al día 4 horas después de VOSEVI SOF/VEL/
VOX 400/100/100 dosis única 34 sofosbuvir 0.94
(0.83, 1.06) 0.82
(0.77, 0.87) NA GS-331007 1.19
(1.13, 1.26) 0.99
(0.97, 1.01) NA velpatasvir 0.49
(0.43, 0.55) 0.49
(0.43, 0.55) NA voxilaprevir 1.08
(0.96, 1.22) 0.95
(0.88, 1.03) NA Rifabutina 300 una vez al día Cambios en los parámetros farmacocinéticos de SOF, GS-331007, VEL y VOX en presencia de medicamentos coadministrados Medicamento coadministrado Dosis de medicamento coadministrado (mg) Componente estudiado Dosis de SOF, VEL y VOX (mg) N Proporción (90% IC) de los parámetros farmacocinéticos de los componentes estudiados Cmáx AUC Cmin Rifampicina 600 una vez al día SOF 400 dosis única 20 Sofosbuvir 0.64
(0.53, 0.77) 0.76
(0.63, 0.91) NA GS-331007 1.15
(1.03, 1.27) 1.03
(0.95, 1.12) NA Rifampicina 600 una vez al día SOF 400 dosis única 17 sofosbuvir 0.23
(0.19, 0.29) 0.28
(0.24, 0.32) NA GS-331007 1.23
(1.14, 1.34) 0.95
(0.88, 1.03) NA VEL 100 dosis única 12 velpatasvir 0.29
(0.23, 0.37) 0.18
(0.15, 0.22) NA VOX 100 dosis única 24 voxilaprevir 0.91
(0.76, 1.10) 0.27
(0.23, 0.31) NA 600 dosis única VEL 100 dosis única 12 velpatasvir 1.28
(1.05, 1.56) 1.46
(1.17, 1.83) NA VOX 100 dosis única 24 voxilaprevir 11.10
(8.23, 14.98) 7.91
(6.20, 10.09) NA Tacrolimus 5 dosis única SOF 400 dosis única 16 sofosbuvir 0.97
(0.65, 1.43) 1.13
(0.81, 1.57) NA GS-331007 0.97
(0.83, 1.14) 1.00
(0.87, 1.13) NA Voriconazol 200 dos veces al día VOX 100 dosis única 24 voxilaprevir 1.13
(0.98, 1.31) 1.84
(1.66, 2.03) NA

No se observó ningún efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir o voxilaprevir con la combinación de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir alafenamida; famotidina; gemfibrozil; o la combinación de raltegravir, emtricitabina y tenofovir DF.

No se observó efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de los siguientes medicamentos coadministrados con VOSEVI (etinilestradiol/norgestimato) o sus componentes sofosbuvir/velpatasvir (dolutegravir) o sofosbuvir (metadona).

Mecanismo de Acción

Sofosbuvir es un inhibidor de la polimerasa NS5B de ARN dependiente de ARN del VHC, que se requiere para la replicación viral. Sofosbuvir es un profármaco de nucleótido que sufre metabolismo intracelular para formar el trifostato análogo de uridina farmacológicamente activo (GS-461203), que puede incorporarse al ARN del VHC por la polimerasa NS5B y actúa como terminador de cadena. En un ensayo bioquímico, GS-461203 inhibió la actividad de la polimerasa de la NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a del VHC con un valor de CI50 que varió de 0.36 a 3.3 μM. GS-461203 no es un inhibidor de las polimerasas de ADN y ARN humanas ni un inhibidor de la polimerasa de ARN mitocondrial.

Velpatasvir es un inhibidor de la proteína NS5A del VHC, que se requiere para la replicación viral. Los estudios de selección de resistencia en cultivo celular y de resistencia cruzada indican que velpatasvir tiene como modo de acción la diana NS5A.

Voxilaprevir es un inhibidor no covalente y reversible de la proteasa NS3/4A, que es necesaria para la escisión proteolítica de la poliproteína codificada por el VHC (en formas maduras de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) y es esencial para la replicación viral. En un ensayo de inhibición bioquímica, voxilaprevir inhibió la actividad proteolítica de las enzimas NS3/4A recombinantes de aislados clínicos de los genotipos 1b y 3a del VHC con valores de Ki de 38 y 66 pM, respectivamente.

Actividad Antiviral

En ensayos de replicón de VHC, sofosbuvir tuvo valores EC50 medios de 15-110 nM contra aislados de laboratorio completos o quiméricos y aislados clínicos de los subtipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a y 6a. Velpatasvir tuvo valores EC50 medios de 0,002-0,13 nM contra aislados de laboratorio completos o quiméricos y aislados clínicos de los subtipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a, 6a y 6e. Voxilaprevir tuvo valores EC50 medios de 0,2-6,6 nM contra aislados de laboratorio completos o quiméricos y aislados clínicos de los subtipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a, 6a, 6e y 6n.

La evaluación de sofosbuvir en combinación con velpatasvir o voxilaprevir, así como la combinación de velpatasvir y voxilaprevir, no mostró ningún efecto antagónico en la reducción de los niveles de ARN del VHC en células de replicón.

Resistencia

Persistencia de las sustituciones asociadas a resistencia

No hay datos disponibles sobre la persistencia de las sustituciones asociadas a resistencia de sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. Se ha encontrado que las sustituciones asociadas a resistencia a inhibidores de NS5A observadas con la administración de otros inhibidores de NS5A persisten durante más de 1 año en la mayoría de los pacientes. Se desconoce el impacto clínico a largo plazo de la emergencia o persistencia del virus que contiene sustituciones asociadas a resistencia de sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir.

Efecto de las variantes basales de VHC en la respuesta al tratamiento

Se realizaron análisis para explorar la asociación entre las tasas de RVS12 y las sustituciones asociadas a la resistencia preexistente a los inhibidores de la proteasa NS3/4A y a los inhibidores de NS5A en la línea de base para los sujetos en POLARIS-1 y POLARIS-4. Las posiciones de aminoácidos consideradas en los análisis de resistencia incluyeron las posiciones NS3 36, 41, 43, 54, 55, 56, 155, 156 y 168, y las posiciones NS5A 24, 28, 30, 31, 58, 92 o 93. Las sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia en la línea de base, que pueden incluir polimorfismos naturales o sustituciones emergentes del tratamiento previo en relación con referencias específicas de subtipo, se identificaron mediante análisis de secuenciación de nueva generación utilizando un umbral de sensibilidad del 15% de la población viral.

En general, la presencia de sustituciones asociadas a la resistencia a los inhibidores de la proteasa NS3/4A, a los inhibidores de NS5A y a los inhibidores de la polimerasa NS5B de análogos de nucleótidos en la línea de base no alteró las tasas de RVS para los sujetos con experiencia en AAD en los ensayos POLARIS-1 y POLARIS-4 que recibieron 12 semanas de VOSEVI. Para los sujetos tratados con VOSEVI durante 12 semanas, las tasas de RVS12 en sujetos con o sin sustituciones asociadas a la resistencia de NS3 y NS5A en la línea de base en los ensayos POLARIS-1 y POLARIS-4 fueron todas iguales o superiores al 97%.

En POLARIS 1, que incluyó a sujetos con experiencia con inhibidores de NS5A, el 79% (206/260) de los sujetos tenían sustituciones asociadas a la resistencia de NS5A en la línea de base en todos los genotipos. Las sustituciones asociadas a la resistencia de NS5A más prevalentes se encontraban en las posiciones primarias de aminoácidos asociados a la resistencia 30 (97/206; 47%), 31 (58/206; 28%) y 93 (103/206; 50%). El cincuenta y cinco por ciento (n=113/206) de los sujetos tenía una sola sustitución asociada a la resistencia de NS5A, mientras que se detectaron 2 sustituciones asociadas a la resistencia en 65/206 sujetos (32%) y 3 o más en 28/206 sujetos (14%). La prevalencia general de sustituciones asociadas a la resistencia del inhibidor de la proteasa NS3/4A en todos los genotipos fue del 15% (37/248). Las sustituciones asociadas a la resistencia de NS3 más prevalentes se encontraban en las posiciones 36 (5/17; 29%) y 168 (7/17; 41%) en el genotipo 1a y en la posición 56 en el genotipo 1b (8/12; 67%). Se detectaron sustituciones en las posiciones 36, 56 o 168 en 1-2 sujetos para cada genotipo 2, 3 o 4.

En POLARIS-4, que incluyó a sujetos con experiencia en AAD que no habían recibido un inhibidor de NS5A, el 32% (57/177) de los sujetos que recibieron 12 semanas de VOSEVI tenían sustituciones asociadas a la resistencia al inhibidor de NS5A en la línea de base. La mayoría de los sujetos tenían una sola sustitución asociada a la resistencia de NS5A (n=40; 70%). La sustitución asociada a la resistencia de NS5A más prevalente se encontraba en la posición de aminoácido 31 (n=27; 47%). La prevalencia general de sustituciones asociadas a la resistencia del inhibidor de la proteasa NS3/4A en la línea de base fue del 12% (21/169). Las sustituciones asociadas a la resistencia de NS3 más prevalentes se encontraban en las posiciones 55 (5/10) y 168 (3/10) en el genotipo 1a, la posición 56 en el genotipo 1b (3/5) y el genotipo 2 (3/3), y en la posición 168 en el genotipo 4 (3/3).

Se logró una RVS12 en 18 de 19 (95%) sujetos que tenían sustituciones asociadas a la resistencia al inhibidor de la polimerasa NS5B de análogos de nucleótidos en la línea de base en POLARIS-1, incluidos 2 sujetos que tenían virus con la sustitución asociada a la resistencia al inhibidor de la polimerasa NS5B de análogos de nucleótidos S282T además de sustituciones asociadas a la resistencia de NS5A en la línea de base. En POLARIS-4, un total de 14 sujetos tenían virus con sustituciones asociadas a la resistencia al inhibidor de la polimerasa NS5B de análogos de nucleótidos en la línea de base y todos lograron RVS12.

Resistencia Cruzada

Es posible la resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa NS3/4A del VHC y entre los inhibidores de NS5A del VHC por clase. Sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir fueron activos contra las sustituciones asociadas con la resistencia a otras clases de AAD con diferentes mecanismos de acción (por ejemplo, voxilaprevir fue totalmente activo contra el virus con sustituciones asociadas a la resistencia de NS5A y sustituciones asociadas a la resistencia al inhibidor de NS5B de análogos de nucleótidos).

Carcinogénesis y Mutagénesis

Deterioro de la Fertilidad

Adultos con Experiencia con Inhibidores de NS5A Sin Cirrosis o Con Cirrosis Compensada (POLARIS-1)

POLARIS-1 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evaluó 12 semanas de tratamiento con VOSEVI en comparación con 12 semanas de placebo en sujetos con experiencia en el uso de DAA con infección por VHC de genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sin cirrosis o con cirrosis compensada que previamente no respondieron a un régimen que contenía un inhibidor de NS5A. Los sujetos con infección por VHC de genotipo 1 fueron aleatorizados 1:1 a cada grupo. Los sujetos con infección por VHC de genotipo 2, 3, 4, 5 o 6 fueron asignados al grupo de VOSEVI. La aleatorización se estratificó por la presencia o ausencia de cirrosis.

Las características demográficas y basales estuvieron generalmente equilibradas entre los grupos de tratamiento. De los 415 sujetos tratados, la mediana de edad fue de 59 años (rango: 27 a 84); el 77% de los sujetos eran hombres; el 81% eran blancos; el 14% eran negros; el 6% eran hispanos o latinos; el 33% tenía un índice de masa corporal basal de al menos 30 kg/m2; la mayoría de los sujetos tenían infección por VHC de genotipo 1 (72%) o genotipo 3 (19%); el 82% tenía un genotipo IL28B no CC (CT o TT); el 74% tenía niveles basales de ARN del VHC de al menos 800,000 UI/mL; y el 41% tenía cirrosis compensada. En el ensayo POLARIS-1, los regímenes previos de DAA contenían los siguientes inhibidores de NS5A: ledipasvir (51%), daclatasvir (27%), ombitasvir (11%), velpatasvir (7%) y elbasvir (3%).

La Tabla 9 presenta la RVS12 por genotipo del VHC para el ensayo POLARIS-1. Ningún sujeto en el grupo placebo logró RVS12.

Adultos con experiencia a AAD sin cirrosis o con cirrosis compensada que no habían recibido un inhibidor de NS5A (POLARIS-4)

POLARIS-4 fue un ensayo aleatorizado, abierto que evaluó 12 semanas de tratamiento con VOSEVI y 12 semanas de tratamiento con SOF/VEL en sujetos con infección por VHC genotipo 1, 2, 3 o 4 sin cirrosis o con cirrosis compensada que previamente habían fallado un régimen que contenía AAD que no incluía un inhibidor de NS5A. Se excluyó a los sujetos cuya única exposición a AAD era un inhibidor de proteasa NS3/4A. Los sujetos con infección por VHC genotipo 1, 2 o 3 se aleatorizaron en una proporción de 1:1 a cada grupo. La aleatorización se estratificó por el genotipo de VHC y por la presencia o ausencia de cirrosis. Los sujetos con infección por VHC genotipo 4 se inscribieron en el grupo de VOSEVI. No se inscribió a ningún sujeto con genotipo 5 o 6.

Las características demográficas y al inicio del estudio estuvieron en general equilibradas entre los grupos de tratamiento. De los 333 sujetos tratados, la edad mediana fue de 58 años (rango: 24 a 85); el 77% de los sujetos eran hombres; 87% eran blancos, 9% eran negros; 8% eran hispanos o latinos; 35% tenían un índice de masa corporal basal de al menos 30 kg/m2; 81% tenían genotipos IL28B no CC (CT o TT); 75% tenían niveles basales de ARN de VHC de al menos 800,000 UI/ml; y 46% tenían cirrosis compensada. En el ensayo POLARIS-4, los regímenes previos con AAD contenían sofosbuvir (85%) con lo siguiente: peginterferon alfa y ribavirina o ribavirina (69%), inhibidor de proteasa NS3/4A de VHC (boceprevir, simeprevir o telaprevir; 15%), y AAD en investigación (<1%). Del 15% de sujetos sin exposición previa a sofosbuvir, la mayoría recibieron AAD de VHC en investigación o inhibidores de proteasa NS3/4A aprobados, con o sin peginterferon alfa y ribavirina.

El tratamiento con VOSEVI durante 12 semanas dio lugar a tasas de RVS12 (respuesta viral sostenida 12 semanas después del tratamiento) numéricamente más altas que el tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas en sujetos con infección por VHC (virus de la hepatitis C) de genotipos 1a y 3. Se observaron tasas de RVS12 comparables en sujetos con infección por VHC de genotipos 1b y 2 tratados con VOSEVI durante 12 semanas o con sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas. No hay datos comparativos disponibles para los genotipos 4, 5 y 6 del VHC. Dados estos datos, no se ha demostrado el beneficio adicional de VOSEVI sobre sofosbuvir/velpatasvir para estos genotipos y VOSEVI solo está indicado para el tratamiento de la infección por VHC de genotipos 1a o 3 en adultos que previamente recibieron sofosbuvir sin un inhibidor de la NS5A.

La Tabla 10 presenta los datos de resultados virológicos comparativos para sujetos con genotipos 1, 2 y 3 del VHC con exposición previa a un régimen que contenía sofosbuvir.

En POLARIS-4, VOSEVI se administró durante 12 semanas a 18 sujetos con VHC genotipo 4 (con o sin cirrosis) que habían estado previamente expuestos a un régimen que contenía SOF sin un inhibidor de NS5A. Todos los sujetos alcanzaron RVS12.