8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

Voriconazole puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de voriconazole en mujeres embarazadas. En estudios de reproducción animal, voriconazole oral se asoció con malformaciones fetales en ratas y toxicidad fetal en conejos. Se observaron paladar hendido e hidronefrosis/hidrouréter en crías de rata expuestas a voriconazole durante la organogénesis a dosis de 10 mg/kg y superiores (0,3 veces la RMD de 200 mg cada 12 horas basado en comparaciones de área de superficie corporal). En conejos, se observó embrioletaldad, reducción del peso fetal y aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas, costillas cervicales y sitios de osificación extraesternal en crías cuando conejas preñadas recibieron dosis orales de 100 mg/kg (6 veces la RMD basado en comparaciones de área de superficie corporal) durante la organogénesis. Las ratas expuestas a voriconazole desde la implantación hasta el destete experimentaron un aumento en la duración de la gestación y distocia, que se asociaron con un aumento de la mortalidad perinatal de las crías a la dosis de 10 mg/kg [ver Datos]. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del peligro potencial para el feto [ver Advertencias y precauciones (5.9)].

Se desconoce el riesgo de base de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. En la población general de los EE. UU., el riesgo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente.

Datos

Datos en animales

Se administró voriconazole por vía oral a ratas preñadas durante la organogénesis (días de gestación 6-17) a dosis de 10, 30 y 60 mg/kg/día. Voriconazole se asoció con una mayor incidencia de malformaciones como hidrouréter e hidronefrosis a dosis de 10 mg/kg/día o superiores, aproximadamente 0,3 veces la RMD basado en comparaciones de área de superficie corporal, y paladar hendido a 60 mg/kg, aproximadamente 2 veces la RMD basado en comparaciones de área de superficie corporal. También se observó reducción de la osificación de las vértebras sacras y caudales, cráneo, hueso púbico e hioides, costillas supernumerarias, anomalías del esternón y dilatación del uréter/pelvis renal a dosis de 10 mg/kg o superiores. No hubo evidencia de toxicidad materna a ninguna dosis.

Se administró voriconazole por vía oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis (días de gestación 7-19) a dosis de 10, 40 y 100 mg/kg/día. Voriconazole se asoció con un aumento de la pérdida post-implantación y disminución del peso fetal, en asociación con toxicidad materna (disminución de la ganancia de peso corporal y consumo de alimentos) a 100 mg/kg/día (6 veces la RMD basado en comparaciones de área de superficie corporal). Se observaron variaciones esqueléticas fetales (aumentos en la incidencia de costilla cervical y sitios de osificación extraesternal) a 100 mg/kg/día.

En un estudio de toxicidad peri y posnatal en ratas, se administró voriconazole por vía oral a ratas hembra desde la implantación hasta el final de la lactancia a dosis de 1, 3 y 10 mg/kg/día. Voriconazole prolongó la duración de la gestación y el parto y produjo distocia con aumentos relacionados en la mortalidad materna y disminuciones en la supervivencia perinatal de las crías F1 a 10 mg/kg/día, aproximadamente 0,3 veces la RMD.

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos disponibles sobre la presencia de voriconazole en la leche materna, los efectos de voriconazole en el lactante o los efectos en la producción de leche. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de voriconazole y cualquier posible efecto adverso en el niño lactante por voriconazole o por la condición materna subyacente.

8.3 Mujeres y hombres con capacidad reproductiva

Anticoncepción

Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticoncepción efectiva durante el tratamiento con tabletas de voriconazole. La coadministración de voriconazole con el anticonceptivo oral, Ortho-Novum® (35 mcg de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona), da como resultado una interacción entre estos dos fármacos, pero es poco probable que reduzca el efecto anticonceptivo. Se recomienda monitorear las reacciones adversas asociadas con los anticonceptivos orales y voriconazole [ver Interacciones medicamentosas (7) y Farmacología clínica (12.3)].

8.4 Uso pediátrico

La seguridad y efectividad de voriconazole se han establecido en pacientes pediátricos de 2 años de edad y mayores en base a evidencia de estudios adecuados y bien controlados en pacientes adultos y pediátricos y datos adicionales de farmacocinética y seguridad pediátrica. Un total de 105 pacientes pediátricos de 2 a menos de 12 años [N=26] y de 12 a menos de 18 años [N=79] de dos estudios pediátricos de fase 3 no comparativos y ocho ensayos terapéuticos en adultos proporcionaron información de seguridad para el uso de voriconazole en la población pediátrica [ver Reacciones adversas (6.1), Farmacología clínica (12.3) y Estudios clínicos (14)].

No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos menores de 2 años. Por lo tanto, no se recomienda voriconazole para pacientes pediátricos menores de 2 años.

Se observó una mayor frecuencia de elevación de enzimas hepáticas en los pacientes pediátricos [ver Dosis y administración (2.5), Advertencias y precauciones (5.1) y Reacciones adversas (6.1)].

La frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor en la población pediátrica. Se ha informado de carcinoma de células escamosas en pacientes que experimentan reacciones de fotosensibilidad. Se justifican medidas estrictas de fotoprotección. Se recomienda evitar el sol y seguimiento dermatológico en pacientes pediátricos que experimentan lesiones por fotoenvejecimiento, como lentigos o efélides, incluso después de la interrupción del tratamiento [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Voriconazole no se ha estudiado en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática o renal [ver Dosis y administración (2.5, 2.6)]. Se debe monitorear estrechamente la función hepática y los niveles de creatinina sérica en pacientes pediátricos [ver Dosis y administración (2.6) y Advertencias y precauciones (5.1, 5.10)].

8.5 Uso geriátrico

En múltiples ensayos terapéuticos de dosis de voriconazole, el 9,2 % de los pacientes tenían ≥65 años y el 1,8 % de los pacientes tenían ≥75 años. En un estudio en sujetos sanos, la exposición sistémica (AUC) y las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) aumentaron en hombres de edad avanzada en comparación con hombres jóvenes. Los datos farmacocinéticos obtenidos de 552 pacientes de 10 ensayos terapéuticos de voriconazole mostraron que las concentraciones plasmáticas de voriconazole en los pacientes de edad avanzada eran aproximadamente 80 % a 90 % más altas que las de los pacientes más jóvenes después de la administración IV u oral. Sin embargo, el perfil de seguridad general de los pacientes de edad avanzada fue similar al de los jóvenes, por lo que no se recomienda ajustar la dosis [ver Farmacología clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

El voriconazol USP es un medicamento antifúngico [ver Microbiología (12.4)].

12.2 Farmacodinámica

Relación exposición-respuesta para la eficacia y seguridad

En 10 ensayos clínicos (N=1121), los valores medianos para las concentraciones plasmáticas promedio y máximas de voriconazol en pacientes individuales en estos estudios fueron de 2.51 μg/mL (rango intercuartílico de 1.21 a 4.44 μg/mL) y 3.79 μg/mL (rango intercuartílico de 2.06 a 6.31 μg/mL), respectivamente. Un análisis farmacocinético-farmacodinámico de los datos de pacientes de 6 de estos 10 ensayos clínicos (N=280) no pudo detectar una asociación positiva entre la concentración plasmática media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia. Sin embargo, los análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos de los datos de los 10 ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y la tasa de anomalías en las pruebas de función hepática y trastornos visuales [ver Reacciones adversas (6)].

Electrofisiología cardíaca

Se realizó un estudio cruzado, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar el efecto sobre el intervalo QT de sujetos sanos masculinos y femeninos con tres dosis orales únicas de voriconazol y ketoconazol. Se obtuvieron ECG en serie y muestras de plasma a intervalos especificados durante un período de observación de 24 horas después de la dosis. Los aumentos máximos medios ajustados por placebo en el QTc desde el inicio después de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol y después de 800 mg de ketoconazol fueron todos <10 mseg. Las mujeres mostraron un mayor aumento en el QTc que los hombres, aunque todos los cambios medios fueron <10 mseg. No se encontró que la edad afectara la magnitud del aumento en el QTc. Ningún sujeto en ningún grupo tuvo un aumento en el QTc de ≥60 mseg desde el inicio. Ningún sujeto experimentó un intervalo que excediera el umbral potencialmente relevante clínicamente de 500 mseg. Sin embargo, se desconoce el efecto QT del voriconazol combinado con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT [ver Contraindicaciones (4) e Interacciones farmacológicas (7)].

12.3 Farmacocinética

La farmacocinética del voriconazol ha sido caracterizada en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes.

La farmacocinética del voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. La variabilidad interindividual de la farmacocinética del voriconazol es alta. Se observa un aumento más que proporcional en la exposición con el aumento de la dosis. Se estima que, en promedio, aumentar la dosis oral de 200 mg cada 12 horas a 300 mg cada 12 horas conduce a un aumento de aproximadamente 2.5 veces en la exposición (AUCτ); de manera similar, aumentar la dosis intravenosa de 3 mg/kg cada 12 horas a 4 mg/kg cada 12 horas produce un aumento de aproximadamente 2.5 veces en la exposición (Tabla 12).

Nota: Los parámetros se estimaron en base a un análisis no compartimental de 5 estudios farmacocinéticos.

AUC12 = área bajo la curva durante un intervalo de dosificación de 12 horas, Cmax = concentración plasmática máxima, Cmin = concentración plasmática mínima. CV = coeficiente de variación.

Cuando se administra el régimen de dosis de carga intravenosa recomendado a sujetos sanos, se alcanzan concentraciones plasmáticas cercanas al estado estacionario dentro de las primeras 24 horas de dosificación (por ejemplo, 6 mg/kg IV cada 12 horas en el día 1 seguido de 3 mg/kg IV cada 12 horas). Sin la dosis de carga, se produce una acumulación durante la dosificación múltiple dos veces al día, lográndose concentraciones plasmáticas de voriconazol en estado estacionario para el día 6 en la mayoría de los sujetos.

Absorción

Las propiedades farmacocinéticas de voriconazole son similares después de la administración por vía intravenosa y oral. Basado en un análisis farmacocinético poblacional de datos combinados en sujetos sanos (N=207), la biodisponibilidad oral de voriconazole se estima en 96% (CV 13%). Se estableció bioequivalencia entre la tableta de 200 mg y la suspensión oral de 40 mg/mL cuando se administró como una dosis de carga de 400 mg cada 12 horas seguida de una dosis de mantenimiento de 200 mg cada 12 horas.

Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan 1-2 horas después de la dosificación. Cuando se administran múltiples dosis de voriconazole con comidas con alto contenido de grasa, la Cmax media y el AUCτ se reducen en un 34% y 24%, respectivamente, cuando se administra como tableta y en un 58% y 37%, respectivamente, cuando se administra como suspensión oral [ver Dosificación y Administración (2)].

En sujetos sanos, la absorción de voriconazole no se ve afectada por la coadministración de ranitidina oral, cimetidina u omeprazol, medicamentos que se sabe que aumentan el pH gástrico.

Distribución

El volumen de distribución en estado estacionario para voriconazole se estima en 4,6 L/kg, lo que sugiere una amplia distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58% y se demostró que era independiente de las concentraciones plasmáticas alcanzadas después de dosis orales únicas y múltiples de 200 mg o 300 mg (rango aproximado: 0,9-15 μg/mL). Diversos grados de insuficiencia hepática y renal no afectan la unión a proteínas de voriconazole.

Eliminación

Metabolismo

Estudios in vitro mostraron que voriconazole es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 hepático humano, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 [ver Interacciones Farmacológicas (7)].

Estudios in vivo indicaron que CYP2C19 está significativamente involucrado en el metabolismo de voriconazole. Esta enzima exhibe polimorfismo genético [ver Farmacología Clínica (12.5)].

El metabolito principal de voriconazole es el N-óxido, que representa el 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Dado que este metabolito tiene una actividad antifúngica mínima, no contribuye a la eficacia general de voriconazole.

Excreción

Voriconazole se elimina a través del metabolismo hepático con menos del 2% de la dosis excretada sin cambios en la orina. Después de la administración de una sola dosis radiomarcada de voriconazole oral o IV, precedida de múltiples dosis orales o IV, aproximadamente del 80% al 83% de la radiactividad se recupera en la orina. La mayoría (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas después de la dosificación tanto oral como intravenosa.

Como resultado de la farmacocinética no lineal, la vida media terminal de voriconazole depende de la dosis y, por lo tanto, no es útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazole.

Poblaciones Específicas

Pacientes Masculinos y Femeninos

En un estudio de dosis orales múltiples, la Cmax y el AUCτ medios para mujeres jóvenes sanas fueron 83% y 113% más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años), después de la dosificación con tabletas. En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUCτ medios entre hombres ancianos sanos y mujeres ancianas sanas (>65 años). En un estudio similar, después de la dosificación con la suspensión oral, el AUC medio para mujeres jóvenes sanas fue un 45% más alto que en hombres jóvenes sanos, mientras que la Cmax media fue comparable entre géneros. Las concentraciones mínimas de voriconazole en estado estacionario (Cmin) observadas en mujeres fueron 100% y 91% más altas que en hombres que recibieron la tableta y la suspensión oral, respectivamente.

En el programa clínico, no se realizó ningún ajuste de la dosis en función del género. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en sujetos masculinos y femeninos fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis según el género.

Pacientes Geriátricos

En un estudio oral de dosis múltiples, la Cmax y el AUCτ medios en hombres ancianos sanos (≥65 años) fueron 61% y 86% más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUCτ medios entre mujeres ancianas sanas (≥65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En el programa clínico, no se realizó ningún ajuste de la dosis en función de la edad. Un análisis de los datos farmacocinéticos obtenidos de 552 pacientes de 10 ensayos clínicos de voriconazole mostró que las concentraciones plasmáticas medianas de voriconazole en los pacientes ancianos (>65 años) fueron aproximadamente un 80% a 90% más altas que las de los pacientes más jóvenes (≤65 años) después de la administración IV u oral. Sin embargo, el perfil de seguridad de voriconazole en sujetos jóvenes y ancianos fue similar y, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para los ancianos [ver Uso en Poblaciones Especiales (8.5)].

Pacientes Pediátricos

Las dosis recomendadas en pacientes pediátricos se basaron en un análisis farmacocinético poblacional de datos obtenidos de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a menos de 12 años y 26 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 12 a menos de 17 años.

Una comparación de los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y adulta indicó que la exposición total predicha (AUC12) en pacientes pediátricos de 2 a menos de 12 años después de la administración de una dosis de carga intravenosa de 9 mg/kg fue comparable a la de los adultos después de una dosis de carga intravenosa de 6 mg/kg. Las exposiciones totales predichas en pacientes pediátricos de 2 a menos de 12 años después de dosis de mantenimiento intravenosas de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables a las de los adultos después de 3 y 4 mg/kg IV dos veces al día, respectivamente.

La exposición total predicha en pacientes pediátricos de 2 a menos de 12 años después de una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de los adultos después de 200 mg por vía oral dos veces al día. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición a voriconazole aproximadamente 2 veces mayor que una dosis oral de 9 mg/kg en pacientes pediátricos de 2 a menos de 12 años.

Las exposiciones a voriconazole en la mayoría de los pacientes pediátricos de 12 a menos de 17 años fueron comparables a las de los adultos que recibieron los mismos regímenes de dosificación. Sin embargo, se observó una exposición más baja a voriconazole en algunos pacientes pediátricos de 12 a menos de 17 años con bajo peso corporal en comparación con los adultos [ver Dosificación y Administración (2.4)].

En muestras limitadas de plasma de valle de voriconazol recolectadas en pacientes pediátricos de 2 a menos de 18 años con IA o candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, y EC en dos estudios clínicos prospectivos, abiertos, no comparativos y multicéntricos, en once pacientes pediátricos de 2 a menos de 12 años y de 12 a 14 años, con peso corporal menor a 50 kg, que recibieron 9 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas como dosis de carga en el primer día de tratamiento, seguido de 8 mg/kg cada 12 horas como dosis de mantenimiento intravenosa, o 9 mg/kg cada 12 horas como dosis de mantenimiento oral, la concentración media de valle de voriconazol fue de 3.6 mcg/mL (rango de 0.3 a 10.7 mcg/mL). En cuatro pacientes pediátricos de 2 a menos de 12 años y de 12 a 14 años, con peso corporal menor a 50 kg, que recibieron 4 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas, la concentración media de valle de voriconazol fue de 0.9 mcg/mL (rango de 0.3 a 1.6 mcg/mL) [ver Estudios Clínicos (14.5)].

Pacientes con Insuficiencia Hepática

Después de una dosis oral única (200 mg) de voriconazol en 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) y 4 pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), la exposición sistémica media (AUC) fue 3.2 veces mayor que en controles pareados por edad y peso con función hepática normal. No hubo diferencia en las concentraciones plasmáticas máximas medias (Cmax) entre los grupos. Cuando solo se compararon los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) con los controles, todavía hubo un aumento de 2.3 veces en el AUC medio en el grupo con insuficiencia hepática en comparación con los controles.

En un estudio de dosis múltiples orales, el AUCτ fue similar en 6 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) que recibieron una dosis de mantenimiento más baja de 100 mg dos veces al día en comparación con 6 sujetos con función hepática normal que recibieron la dosis de mantenimiento estándar de 200 mg dos veces al día. Las concentraciones plasmáticas máximas medias (Cmax) fueron un 20% más bajas en el grupo con insuficiencia hepática. No hay datos farmacocinéticos disponibles para pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh Clase C) [ver Dosificación y Administración (2.5)].

Pacientes con Insuficiencia Renal

En un estudio de dosis única oral (200 mg) en 24 sujetos con función renal normal e insuficiencia renal leve a grave, la exposición sistémica (AUC) y la concentración plasmática máxima (Cmax) de voriconazol no se vieron significativamente afectadas por la insuficiencia renal. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal leve a grave.

En un estudio de dosis múltiples de voriconazol IV (6 mg/kg de dosis de carga IV x 2, luego 3 mg/kg IV x 5.5 días) en 7 pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 mL/min), la exposición sistémica (AUC) y las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) no fueron significativamente diferentes de las de 6 sujetos con función renal normal.

Sin embargo, en pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 mL/min), se produce acumulación del vehículo intravenoso, SBECD. La exposición sistémica media (AUC) y las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de SBECD aumentaron 4 veces y casi un 50%, respectivamente, en el grupo con insuficiencia moderada en comparación con el grupo de control normal.

Un estudio farmacocinético en sujetos con insuficiencia renal sometidos a hemodiálisis mostró que voriconazol se dializa con un aclaramiento de 121 mL/min. El vehículo intravenoso, SBECD, se hemodializa con un aclaramiento de 55 mL/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol para justificar un ajuste de la dosis [ver Dosificación y Administración (2.6)].

Pacientes en Riesgo de Aspergilosis

La farmacocinética observada de voriconazol en pacientes en riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejido linfático o hematopoyético) fue similar a la de sujetos sanos.

Estudios de Interacción de Medicamentos

Efectos de Otros Medicamentos sobre Voriconazol

Voriconazol es metabolizado por las enzimas hepáticas del citocromo P450 humano CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los resultados de estudios de metabolismo in vitro indican que la afinidad de voriconazol es más alta por CYP2C19, seguida de CYP2C9, y es apreciablemente menor por CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas tres enzimas pueden aumentar o disminuir la exposición sistémica a voriconazol (concentraciones plasmáticas), respectivamente.

La exposición sistémica a voriconazol se reduce significativamente por la administración concomitante de los siguientes agentes y su uso está contraindicado:

Rifampicina (potente inductor de CYP450): La rifampicina (600 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de voriconazol (200 mg cada 12 horas x 7 días) en un promedio de 93% y 96%, respectivamente, en sujetos sanos. Duplicar la dosis de voriconazol a 400 mg cada 12 horas no restaura una exposición adecuada a voriconazol durante la coadministración con rifampicina [ver Contraindicaciones (4)].

Ritonavir (potente inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4): El efecto de la coadministración de voriconazol y ritonavir (400 mg y 100 mg) se investigó en dos estudios separados. Dosis altas de ritonavir (400 mg cada 12 horas durante 9 días) disminuyeron la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de voriconazol oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 8 días) en un promedio de 66% y 82%, respectivamente, en sujetos sanos. Dosis bajas de ritonavir (100 mg cada 12 horas durante 9 días) disminuyeron la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de voriconazol oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 8 días) en un promedio de 24% y 39%, respectivamente, en sujetos sanos. Aunque la administración oral repetida de voriconazol no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de dosis altas de ritonavir en sujetos sanos, la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de dosis bajas de ritonavir disminuyeron ligeramente en un 24% y 14%, respectivamente, cuando se administraron concomitantemente con voriconazol oral en sujetos sanos [ver Contraindicaciones (4)].

Hierba de San Juan (inductor de CYP450; inductor de P-gp)–En un estudio independiente publicado en voluntarios sanos a los que se les administraron múltiples dosis orales de hierba de San Juan (300 mg de extracto LI 160 tres veces al día durante 15 días) seguido de una dosis oral única de 400 mg de voriconazol, se observó una disminución del 59% en el AUC0-∞ medio de voriconazol. En contraste, la coadministración de dosis orales únicas de hierba de San Juan y voriconazol no tuvo un efecto apreciable sobre el AUC0-∞ de voriconazol. El uso a largo plazo de la hierba de San Juan podría conducir a una exposición reducida al voriconazol [ver Contraindicaciones (4)].

Interacciones farmacológicas significativas que pueden requerir un ajuste de la dosis de voriconazol o una monitorización frecuente de las reacciones adversas/toxicidad relacionadas con voriconazol:

Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): La administración concurrente de voriconazol oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2.5 días) y fluconazol oral (400 mg el día 1, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 6 sujetos varones sanos dio como resultado un aumento en la Cmax y el AUCτ de voriconazol en un promedio de 57% (IC del 90%: 20%, 107%) y 79% (IC del 90%: 40%, 128%), respectivamente. En un estudio clínico de seguimiento que involucró a 8 sujetos varones sanos, la reducción de la dosis y/o la frecuencia de voriconazol y fluconazol no eliminó ni disminuyó este efecto [ver Interacciones farmacológicas (7)].

Letermovir (inductor de CYP2C9/2C19)–La coadministración de letermovir oral con voriconazol oral disminuyó la Cmax y el AUC0-12 en estado estacionario de voriconazol en un promedio de 39% y 44%, respectivamente [ver Interacciones farmacológicas (7)].

Interacciones farmacocinéticas menores o no significativas que no requieren ajuste de dosis:

Cimetidina (inhibidor no específico de CYP450 y aumenta el pH gástrico)–La cimetidina (400 mg cada 12 horas x 8 días) aumentó la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de voriconazol en un promedio de 18% (IC del 90%: 6%, 32%) y 23% (IC del 90%: 13%, 33%), respectivamente, después de dosis orales de 200 mg cada 12 horas x 7 días en sujetos sanos.

Ranitidina (aumenta el pH gástrico)–La ranitidina (150 mg cada 12 horas) no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUCτ de voriconazol después de dosis orales de 200 mg cada 12 horas x 7 días en sujetos sanos.

Antibióticos macrólidos–La coadministración de eritromicina (inhibidor de CYP3A4; 1 gramo cada 12 horas durante 7 días) o azitromicina (500 mg cada 24 horas durante 3 días) con voriconazol 200 mg cada 12 horas durante 14 días no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de voriconazol en sujetos sanos. Se desconocen los efectos de voriconazol sobre la farmacocinética de eritromicina o azitromicina.

Efectos de voriconazol sobre otros fármacos

Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos muestran que voriconazol inhibe la actividad metabólica de las enzimas del citocromo P450 CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. En estos estudios, la potencia inhibidora de voriconazol para la actividad metabólica de CYP3A4 fue significativamente menor que la de otros dos azoles, ketoconazol e itraconazol. Los estudios in vitro también muestran que el metabolito principal de voriconazol, el N-óxido de voriconazol, inhibe la actividad metabólica de CYP2C9 y CYP3A4 en mayor medida que la de CYP2C19. Por lo tanto, existe la posibilidad de que voriconazol y su metabolito principal aumenten la exposición sistémica (concentraciones plasmáticas) de otros fármacos metabolizados por estas enzimas CYP450.

La exposición sistémica de los siguientes fármacos aumenta significativamente al coadministrarlos con voriconazol y su uso está contraindicado:

Sirolimus (sustrato de CYP3A4)–La administración repetida de dosis orales de voriconazol (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 8 días) aumentó la Cmax y el AUC de sirolimus (dosis única de 2 mg) en un promedio de 7 veces (IC del 90%: 5.7, 7.5) y 11 veces (IC del 90%: 9.9, 12.6), respectivamente, en sujetos varones sanos [ver Contraindicaciones (4)].

La coadministración de voriconazol con los siguientes agentes da como resultado una mayor exposición a estos fármacos. Por lo tanto, se necesita una cuidadosa monitorización y/o ajuste de la dosis de estos fármacos:

Alfentanilo (sustrato de CYP3A4)–La coadministración de múltiples dosis orales de voriconazol (400 mg cada 12 horas el día 1, 200 mg cada 12 horas el día 2) con una dosis única intravenosa de 20 mcg/kg de alfentanilo con naloxona concomitante resultó en un aumento de 6 veces en el AUC0-∞ medio de alfentanilo y una prolongación de 4 veces en la vida media de eliminación media de alfentanilo, en comparación con cuando se administró alfentanilo solo [ver Interacciones farmacológicas (7)].

Fentanilo (sustrato de CYP3A4): En un estudio independiente publicado, el uso concomitante de voriconazol (400 mg cada 12 horas el día 1, luego 200 mg cada 12 horas el día 2) con una dosis única intravenosa de fentanilo (5 μg/kg) resultó en un aumento en el AUC0-∞ medio de fentanilo de 1.4 veces (rango de 0.81 a 2.04 veces) [ver Interacciones farmacológicas (7)].

Oxicodona (sustrato de CYP3A4): En un estudio independiente publicado, la coadministración de múltiples dosis orales de voriconazol (400 mg cada 12 horas el día 1 seguido de cinco dosis de 200 mg cada 12 horas los días 2 a 4) con una dosis oral única de 10 mg de oxicodona el día 3 resultó en un aumento en la Cmax media y el AUC0–∞ de oxicodona de 1.7 veces (rango de 1.4 a 2.2 veces) y 3.6 veces (rango de 2.7 a 5.6 veces), respectivamente. La vida media de eliminación media de oxicodona también aumentó 2.0 veces (rango de 1.4 a 2.5 veces) [ver Interacciones farmacológicas (7)].

Ciclosporina (sustrato CYP3A4): en receptores de trasplante renal estables que reciben terapia crónica con ciclosporina, la administración concomitante de voriconazol oral (200 mg cada 12 horas durante 8 días) aumentó la Cmax y el AUCτ de ciclosporina un promedio de 1.1 veces (IC 90%: 0.9, 1.41) y 1.7 veces (IC 90%: 1.5, 2.0), respectivamente, en comparación con cuando se administró ciclosporina sin voriconazol [ver Interacciones farmacológicas (7)].

Metadona (sustrato de CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9): la administración repetida de dosis de voriconazol oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 4 días) aumentó la Cmax y el AUCτ de R-metadona farmacológicamente activa en un 31% (IC 90%: 22%, 40%) y 47% (IC 90%: 38%, 57%), respectivamente, en sujetos que reciben una dosis de mantenimiento de metadona (30-100 mg cada 24 horas). La Cmax y el AUC de (S)-metadona aumentaron en un 65% (IC 90%: 53%, 79%) y 103% (IC 90%: 85%, 124%), respectivamente [ver Interacciones farmacológicas (7)].

Tacrolimus (sustrato CYP3A4): la administración repetida de dosis orales de voriconazol (400 mg cada 12 horas x 1 día, luego 200 mg cada 12 horas x 6 días) aumentó la Cmax y el AUCτ de tacrolimus (0.1 mg/kg dosis única) en sujetos sanos en un promedio de 2 veces (IC 90%: 1.9, 2.5) y 3 veces (IC 90%: 2.7, 3.8), respectivamente [ver Interacciones farmacológicas (7)].

Warfarina (sustrato CYP2C9): la coadministración de voriconazol (300 mg cada 12 horas x 12 días) con warfarina (30 mg dosis única) aumentó significativamente el tiempo de protrombina máximo en aproximadamente 2 veces el del placebo en sujetos sanos [ver Interacciones farmacológicas (7)].

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE; sustratos CYP2C9): en dos estudios publicados independientes, se coadministraron dosis únicas de ibuprofeno (400 mg) y diclofenaco (50 mg) con la última dosis de voriconazol (400 mg cada 12 horas el día 1, seguido de 200 mg cada 12 horas el día 2). Voriconazol aumentó la Cmax media y el AUC del isómero farmacológicamente activo, S (+)-ibuprofeno en un 20% y un 100%, respectivamente. Voriconazol aumentó la Cmax media y el AUC de diclofenaco en un 114% y un 78%, respectivamente [ver Interacciones farmacológicas (7)].

No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas cuando voriconazol se coadministró con los siguientes agentes. Por lo tanto, no se recomienda ajuste de dosis para estos agentes:

Prednisolona (sustrato CYP3A4): voriconazol (200 mg cada 12 horas x 30 días) aumentó la Cmax y el AUC de prednisolona (60 mg dosis única) en un promedio de 11% y 34%, respectivamente, en sujetos sanos [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Digoxina (transporte mediado por glicoproteína P): voriconazol (200 mg cada 12 horas x 12 días) no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de digoxina (0.25 mg una vez al día durante 10 días) en sujetos sanos.

Ácido micofenólico (sustrato de UDP-glucuronil transferasa): voriconazol (200 mg cada 12 horas x 5 días) no tuvo un efecto significativo en la Cmax y el AUCτ del ácido micofenólico y su principal metabolito, el glucurónido del ácido micofenólico, después de la administración de una dosis oral única de 1 gramo de micofenolato de mofetilo.

Interacciones bidireccionales

El uso concomitante de los siguientes agentes con voriconazol está contraindicado:

Rifabutina (potente inductor de CYP450): la rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el AUCτ de voriconazol a 200 mg dos veces al día en un promedio de 67% (IC 90%: 58%, 73%) y 79% (IC 90%: 71%, 84%), respectivamente, en sujetos sanos. Durante la coadministración con rifabutina (300 mg una vez al día), la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de voriconazol después de una dosis aumentada de 400 mg dos veces al día fueron en promedio aproximadamente 2 veces más altos, en comparación con voriconazol solo a 200 mg dos veces al día. La coadministración de voriconazol a 400 mg dos veces al día con rifabutina 300 mg dos veces al día aumentó la Cmax y el AUCτ de rifabutina en un promedio de 3 veces (IC 90%: 2.2, 4.0) y 4 veces (IC 90%: 3.5, 5.4), respectivamente, en comparación con rifabutina administrada sola [ver Contraindicaciones (4)].

Interacciones farmacológicas significativas que pueden requerir ajuste de dosis, monitoreo frecuente de los niveles de fármacos y/o monitoreo frecuente de las reacciones adversas/toxicidad relacionadas con el fármaco:

Efavirenz, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa(inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4) –No se deben coadministrar dosis estándar de voriconazol y efavirenz (400 mg cada 24 horas o más) [ver Interacciones farmacológicas (7)]. Efavirenz en estado estacionario (400 mg PO cada 24 horas) disminuyó la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de voriconazol (400 mg PO cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg PO cada 12 horas durante 8 días) en un promedio de 61% y 77%, respectivamente, en sujetos masculinos sanos. Voriconazol en estado estacionario (400 mg PO cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 8 días) aumentó la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de efavirenz (400 mg PO cada 24 horas durante 9 días) en un promedio de 38% y 44%, respectivamente, en sujetos sanos.

Se estudiaron las farmacocinéticas de dosis ajustadas de voriconazol y efavirenz en sujetos masculinos sanos después de la administración de voriconazol (400 mg PO cada 12 horas en los Días 2 a 7) con efavirenz (300 mg PO cada 24 horas en los Días 1-7), en relación con la administración en estado estacionario de voriconazol (400 mg por 1 día, luego 200 mg PO cada 12 horas por 2 días) o efavirenz (600 mg cada 24 horas por 9 días). La coadministración de voriconazol 400 mg cada 12 horas con efavirenz 300 mg cada 24 horas, disminuyó el AUCτ de voriconazol en un 7% (IC 90%: -23%, 13%) y aumentó la Cmax en un 23% (IC 90%: -1%, 53%); el AUCτ de efavirenz aumentó en un 17% (IC 90%: 6%, 29%) y la Cmax fue equivalente [ver Dosificación y Administración (2.7), Contraindicaciones (4), e Interacciones Medicamentosas (7)].

Fenitoína (sustrato de CYP2C9 y potente inductor de CYP450)–La administración repetida de fenitoína (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de voriconazol administrado por vía oral (200 mg cada 12 horas x 14 días) en un promedio del 50% y 70%, respectivamente, en sujetos sanos. La administración de una dosis más alta de voriconazol (400 mg cada 12 horas x 7 días) con fenitoína (300 mg una vez al día) resultó en estimaciones comparables de Cmax y AUCτ de voriconazol en estado estacionario en comparación con cuando se administró voriconazol a 200 mg cada 12 horas sin fenitoína[ver Dosificación y Administración (2.7), e Interacciones Medicamentosas (7)].

La administración repetida de voriconazol (400 mg cada 12 horas x 10 días) aumentó la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de fenitoína (300 mg una vez al día) en un promedio del 70% y 80%, respectivamente, en sujetos sanos. Se puede esperar que el aumento en la Cmax y el AUC de fenitoína cuando se coadministra con voriconazol sea hasta 2 veces las estimaciones de Cmax y AUC cuando se administra fenitoína sin voriconazol [ver Interacciones Medicamentosas (7)].

Omeprazol (inhibidor de CYP2C19; sustrato de CYP2C19 y CYP3A4)–La coadministración de omeprazol (40 mg una vez al día x 10 días) con voriconazol oral (400 mg cada 12 horas x 1 día, luego 200 mg cada 12 horas x 9 días) aumentó la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de voriconazol en un promedio del 15% (IC 90%: 5%, 25%) y 40% (IC 90%: 29%, 55%), respectivamente, en sujetos sanos. No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol.

La coadministración de voriconazol (400 mg cada 12 horas x 1 día, luego 200 mg x 6 días) con omeprazol (40 mg una vez al día x 7 días) a sujetos sanos aumentó significativamente la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de omeprazol en un promedio de 2 veces (IC 90%: 1.8, 2.6) y 4 veces (IC 90%: 3.3, 4.4), respectivamente [ver Interacciones Medicamentosas (7)].

Anticonceptivos orales (sustrato de CYP3A4; inhibidor de CYP2C19)-La coadministración de voriconazol oral (400 mg cada 12 horas por 1 día, luego 200 mg cada 12 horas por 3 días) y anticonceptivo oral (Ortho-Novum1/35® que consta de 35 mcg de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona, cada 24 horas) a mujeres sanas en estado estacionario aumentó la Cmax y el AUCτ de etinilestradiol en un promedio del 36% (IC 90%: 28%, 45%) y 61% (IC 90%: 50%, 72%), respectivamente, y los de noretindrona en un 15% (IC 90%: 3%, 28%) y 53% (IC 90%: 44%, 63%), respectivamente en sujetos sanos. La Cmax y el AUCτ de voriconazol aumentaron en un promedio del 14% (IC 90%: 3%, 27%) y 46% (IC 90%: 32%, 61%), respectivamente [ver Interacciones Medicamentosas (7)].

No se observó una interacción farmacocinética significativa y no se recomienda ajustar la dosis de estos medicamentos:

Indinavir (inhibidor y sustrato de CYP3A4)–La administración repetida de indinavir (800 mg TID por 10 días) no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC de voriconazol después de la administración repetida de dosis (200 mg cada 12 horas por 17 días) en sujetos sanos.

La administración repetida de voriconazol (200 mg cada 12 horas por 7 días) no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUCτ en estado estacionario de indinavir después de la administración repetida de dosis (800 mg TID por 7 días) en sujetos sanos.

12.4 Microbiología

Mecanismo de acción

Voriconazol es un fármaco antifúngico azólico. El modo de acción principal de voriconazol es la inhibición de la 14 alfa-lanosterol desmetilasa mediada por el citocromo P-450 fúngico, un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la pared celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol.

Resistencia

Se conoce bien un potencial para el desarrollo de resistencia a voriconazol. Los mecanismos de resistencia pueden incluir mutaciones en el gen ERG11 (codifica para la enzima objetivo, lanosterol 14-α-desmetilasa), regulación al alza de los genes que codifican los transportadores de eflujo de casete de unión a ATP, es decir, las bombas de resistencia a fármacos de Candida (CDR) y acceso reducido del fármaco al objetivo, o alguna combinación de esos mecanismos. Se desconoce la frecuencia del desarrollo de resistencia a fármacos para los diversos hongos para los que está indicado este medicamento.

Los aislados fúngicos que exhiben susceptibilidad reducida a fluconazol o itraconazol también pueden mostrar susceptibilidad reducida a voriconazol, lo que sugiere que puede ocurrir resistencia cruzada entre estos azoles. La relevancia de la resistencia cruzada y el resultado clínico no se han caracterizado por completo. Los casos clínicos en los que se demuestra resistencia cruzada a azoles pueden requerir terapia antifúngica alternativa.

Actividad antimicrobiana

Se ha demostrado que voriconazol es activo contra la mayoría de los aislados de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas.

Aspergillus fumigatus

Aspergillus flavus

Aspergillus niger

Aspergillus terreus

Candida albicans

Candida glabrata (En estudios clínicos, la MIC90 de voriconazol fue de 4 μg/mL)*

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Fusarium spp. incluyendo Fusarium solani

Scedosporium apiospermum

* En estudios clínicos, la MIC90 de voriconazol para aislamientos iniciales de C. glabrata fue de 4 μg/mL; 13/50 (26%) aislamientos iniciales de C. glabrata fueron resistentes (MIC ≥4 μg/mL) a voriconazol. Sin embargo, basado en 1054 aislamientos analizados en estudios de vigilancia, la MIC90 fue de 1 μg/mL.

Los siguientes datos están disponibles, pero se desconoce su significado clínico. Al menos el 90 por ciento de los siguientes hongos exhiben una concentración mínima inhibitoria (MIC) in vitro menor o igual al punto de corte susceptible para voriconazol contra aislamientos del mismo género o grupo de organismos. Sin embargo, no se ha establecido la eficacia de voriconazol en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estos hongos en ensayos clínicos adecuados y bien controlados:

Candida lusitaniae

Candida guilliermondii

Pruebas de Susceptibilidad

Para obtener información específica sobre los criterios interpretativos de las pruebas de susceptibilidad y los métodos de prueba asociados y los estándares de control de calidad reconocidos por la FDA para este medicamento, consulte: https://www.fda.gov/STIC.

12.5 Farmacogenómica

CYP2C19, significativamente involucrado en el metabolismo de voriconazol, exhibe polimorfismo genético. Se puede esperar que aproximadamente del 15 al 20% de las poblaciones asiáticas sean metabolizadores lentos. Para caucásicos y negros, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos caucásicos y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, en promedio, una exposición a voriconazol 4 veces mayor (AUCτ) que sus homólogos metabolizadores extensivos homocigóticos. Los sujetos que son metabolizadores extensivos heterocigóticos tienen, en promedio, una exposición a voriconazol 2 veces mayor que sus homólogos metabolizadores extensivos homocigóticos [ver Farmacología Clínica (12.3)].

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años en ratas y ratones. A las ratas se les administraron dosis orales de 6, 18 o 50 mg/kg de voriconazol, o 0.2, 0.6, o 1.6 veces la dosis de mantenimiento recomendada en base al área de superficie corporal. Se detectaron adenomas hepatocelulares en hembras a 50 mg/kg y se encontraron carcinomas hepatocelulares en machos a 6 y 50 mg/kg. A los ratones se les administraron dosis orales de 10, 30 o 100 mg/kg de voriconazol, o 0.1, 0.4, o 1.4 veces la RMD en base al área de superficie corporal. En ratones, se detectaron adenomas hepatocelulares en machos y hembras y se detectaron carcinomas hepatocelulares en machos a 1.4 veces la RMD de voriconazol.

Voriconazol demostró actividad clastogénica (principalmente roturas de cromosomas) en cultivos de linfocitos humanos in vitro. Voriconazol no fue genotóxico en el ensayo de Ames, el ensayo CHO HGPRT, el ensayo de micronúcleos de ratón o la prueba de reparación del ADN in vivo (ensayo de Síntesis de ADN No Programada).

La administración de voriconazol no indujo deterioro de la fertilidad masculina o femenina en ratas dosificadas a 50 mg/kg, o 1.6 veces la RMD.

14.1 Aspergilosis Invasiva (AI)

Voriconazol fue estudiado en pacientes para terapia primaria de AI (estudio aleatorizado, controlado 307/602), para terapia primaria y de rescate de aspergilosis (estudio no comparativo 304) y para el tratamiento de pacientes con AI que eran refractarios o intolerantes a otra terapia antifúngica (estudio no comparativo 309/604).

Estudio 307/602 – Terapia Primaria de Aspergilosis Invasiva

La eficacia de voriconazol comparada con anfotericina B en el tratamiento primario de AI aguda se demostró en 277 pacientes tratados durante 12 semanas en un estudio aleatorizado y controlado (Estudio 307/602). La mayoría de los pacientes del estudio tenían neoplasias hematológicas subyacentes, incluyendo trasplante de médula ósea. El estudio también incluyó pacientes con trasplante de órganos sólidos, tumores sólidos y SIDA. Los pacientes fueron tratados principalmente por AI definitiva o probable de los pulmones. Otras infecciones por Aspergillus incluyeron enfermedad diseminada, infecciones del SNC e infecciones sinusales. El diagnóstico de AI definitiva o probable se realizó de acuerdo con criterios modificados de los establecidos por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group/European Organisation for Research and Treatment of Cancer (NIAID MSG/EORTC).

Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguido de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante un mínimo de 7 días. La terapia podía cambiarse entonces a la formulación oral a una dosis de 200 mg cada 12 horas. La duración media de la terapia IV con voriconazol fue de 10 días (rango 2-85 días). Después de la terapia IV con voriconazol, la duración media de la terapia oral con voriconazol fue de 76 días (rango 2-232 días).

Los pacientes en el grupo comparador recibieron anfotericina B convencional como infusión lenta a una dosis diaria de 1.0-1.5 mg/kg/día. La duración media de la terapia IV con anfotericina fue de 12 días (rango 1-85 días). El tratamiento se continuó luego con OLAT, incluyendo formulaciones de itraconazol y anfotericina B liposomal. Aunque la terapia inicial con anfotericina B convencional debía continuarse durante al menos dos semanas, la duración real de la terapia quedaba a discreción del investigador. Los pacientes que interrumpieron la terapia aleatorizada inicial debido a toxicidad o falta de eficacia eran elegibles para continuar en el estudio con tratamiento OLAT.

Se observó una respuesta global satisfactoria a las 12 semanas (resolución completa o parcial de todos los síntomas atribuibles, signos, anomalías radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol en comparación con el 32% de los pacientes tratados con anfotericina B (Tabla 15). Se observó un beneficio de voriconazol en comparación con anfotericina B en la supervivencia de los pacientes al día 84, con una tasa de supervivencia del 71% con voriconazol en comparación con el 58% con anfotericina B (Tabla 13).

La Tabla 13 también resume la respuesta (éxito) basada en la confirmación micológica y las especies.

Estudio 304 – Terapia primaria y de rescate de aspergilosis

En este estudio no comparativo, se observó una tasa de éxito general del 52% (26/50) en pacientes tratados con voriconazol como terapia primaria. Se observó éxito en 17/29 (59%) con infecciones por Aspergillus fumigatus y 3/6 (50%) pacientes con infecciones debidas a especies no fumigatus [A. flavus (1/1); A. nidulans (0/2); A. niger (2/2); A. terreus (0/1)]. El éxito en los pacientes que recibieron voriconazol como terapia de rescate se presenta en la Tabla 14.

Estudio 309/604 – Tratamiento de pacientes con aspergilosis invasiva que fueron refractarios o intolerantes a otra terapia antifúngica

También se proporcionan datos adicionales sobre las tasas de respuesta en pacientes que fueron refractarios o intolerantes a otros agentes antifúngicos en la Tabla 16. En este estudio no comparativo, la erradicación micológica general para infecciones documentadas por cultivo debido a especies de fumigatus y no fumigatus de Aspergillus fue 36/82 (44%) y 12/30 (40%), respectivamente, en pacientes tratados con voriconazol. Los pacientes tenían varias enfermedades subyacentes y especies distintas de A. fumigatus que contribuyeron a infecciones mixtas en algunos casos.

Para los pacientes que estaban infectados con un solo patógeno y eran refractarios o intolerantes a otros agentes antifúngicos, las tasas de respuesta satisfactoria para voriconazol en los estudios 304 y 309/604 se presentan en la Tabla 14.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

Diecinueve pacientes tenían más de una especie de Aspergillus aislada. Se observó éxito en 4/17 (24%) de estos pacientes.

16 SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE

Aconseje al paciente que lea la información para el paciente aprobada por la FDA (Información para el paciente).

Trastornos visuales

Se debe indicar a los pacientes que pueden ocurrir trastornos visuales como visión borrosa y sensibilidad a la luz con el uso de los comprimidos de voriconazol.

Fotosensibilidad

• Informe a los pacientes sobre el riesgo de fotosensibilidad (con o sin metotrexato concomitante), fotoenvejecimiento acelerado y cáncer de piel.
• Informe a los pacientes que los comprimidos de voriconazol pueden causar fotosensibilidad grave y que se comuniquen de inmediato con su proveedor de atención médica en caso de una erupción cutánea nueva o que empeore.
• Aconseje a los pacientes que eviten la exposición a la luz solar directa y que utilicen medidas como ropa protectora y protector solar con un factor de protección solar (FPS) alto.

Toxicidad embriofetal

• Informe a las pacientes sobre los riesgos potenciales para el feto.
• Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con los comprimidos de voriconazol.

PROSPECTO PARA EL PACIENTE

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ETIQUETA DEL ENVASE. PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL – Etiqueta del frasco de 50 mg

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30 Tabletas

Tabletas de Voriconazole

50 mg

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NDC 27241-063-03

30 Comprimidos

Comprimidos de Voriconazole
200 mg
Rx Only
ajanta