6.2 Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han notificado durante el uso posterior a la aprobación de VICTOZA. Debido a que estos eventos se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

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Gastrointestinales: Pancreatitis aguda, pancreatitis hemorrágica y necrotizante que a veces provoca la muerte, íleo

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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Reacciones alérgicas: erupción cutánea y prurito

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Hepatobiliares: Elevaciones de las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestasis, colecistitis, colelitiasis que requiere colecistectomía, hepatitis

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Sistema inmunitario: Angioedema y reacciones anafilácticas

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Metabolismo y nutrición: Deshidratación resultante de náuseas, vómitos y diarrea

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Neoplasias: Carcinoma medular de tiroides

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Sistema nervioso: Disgeusia, mareos

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Pulmonares: Se ha producido aspiración pulmonar en pacientes que reciben agonistas del receptor de GLP-1 sometidos a cirugías o procedimientos electivos que requieren anestesia general o sedación profunda.

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Renales y urinarias: Aumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal aguda o empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, que a veces requiere hemodiálisis.

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Piel y tejido subcutáneo: Amiloidosis cutánea

7.1 Efectos del Retraso en el Vaciado Gástrico sobre los Medicamentos Orales

VICTOZA causa un retraso en el vaciado gástrico y, por lo tanto, tiene el potencial de afectar la absorción de los medicamentos orales administrados concomitantemente. En los ensayos de farmacología clínica, VICTOZA no afectó la absorción de los medicamentos administrados por vía oral a ningún grado clínicamente relevante [ver Farmacología Clínica (12.3)]. No obstante, se debe tener precaución cuando se administran medicamentos orales concomitantemente con VICTOZA.

7.2 Uso Concomitante con un Secretagogo de Insulina (p. ej., Sulfonilurea) o con Insulina

VICTOZA estimula la liberación de insulina en presencia de concentraciones elevadas de glucosa en sangre. Los pacientes que reciben VICTOZA en combinación con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o insulina pueden tener un mayor riesgo de hipoglucemia, incluida la hipoglucemia grave. Al iniciar VICTOZA, considere reducir la dosis de secretagogos de insulina administrados concomitantemente (como las sulfonilureas) o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia [ver Advertencias y Precauciones (5.4) y Reacciones Adversas (6.1)].

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgo

Basándose en estudios de reproducción animal, puede haber riesgos para el feto por la exposición a VICTOZA durante el embarazo. VICTOZA debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Los estudios de reproducción animal identificaron un aumento en los resultados adversos del desarrollo por la exposición durante el embarazo. La exposición a liraglutida se asoció con muertes embrionarias tempranas y un desequilibrio en algunas anomalías fetales en ratas embarazadas a las que se administró liraglutida durante la organogénesis en dosis que se aproximan a las exposiciones clínicas a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 1.8 mg/día. En conejas embarazadas a las que se administró liraglutida durante la organogénesis, se observó una disminución del peso fetal y un aumento en la incidencia de anomalías fetales mayores a exposiciones inferiores a las exposiciones humanas a la MRHD [ver Datos en Animales].

El riesgo de base estimado de defectos congénitos importantes para las mujeres con diabetes pregestacional no controlada (Hemoglobina A1C >7) es del 6 al 10%. Se ha informado que la tasa de defectos congénitos importantes es tan alta como del 20 al 25% en mujeres con una Hemoglobina A1C >10. En la población general de EE. UU., el riesgo de base estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Consideraciones Clínicas

Riesgo materno y/o embrionario/fetal asociado a la enfermedad

El control deficiente de la diabetes durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro y complicaciones del parto. El control deficiente de la diabetes aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomía.

Datos en Animales

Las ratas hembra a las que se administraron dosis subcutáneas de 0,1, 0,25 y 1,0 mg/kg/día de liraglutida a partir de 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 17 de gestación tuvieron exposiciones sistémicas estimadas 0,8, 3 y 11 veces la exposición humana a la MRHD según la comparación del AUC plasmático. El número de muertes embrionarias tempranas en el grupo de 1 mg/kg/día aumentó ligeramente. Se produjeron anomalías y variaciones fetales en los riñones y los vasos sanguíneos, osificación irregular del cráneo y un estado de osificación más completo en todas las dosis. El hígado moteado y las costillas mínimamente torcidas se produjeron a la dosis más alta. La incidencia de malformaciones fetales en los grupos tratados con liraglutida que superaron los controles concurrentes e históricos fueron orofaringe deformada y/o abertura estrecha en la laringe a 0,1 mg/kg/día y hernia umbilical a 0,1 y 0,25 mg/kg/día.

Las conejas preñadas a las que se administraron dosis subcutáneas de 0,01, 0,025 y 0,05 mg/kg/día de liraglutida desde el día 6 hasta el día 18 de gestación inclusive, tuvieron exposiciones sistémicas estimadas inferiores a la exposición humana a la MRHD de 1,8 mg/día en todas las dosis, según el AUC plasmático. La liraglutida disminuyó el peso fetal y aumentó de forma dosis-dependiente la incidencia de anomalías fetales mayores totales en todas las dosis. La incidencia de malformaciones superó los controles concurrentes e históricos a 0,01 mg/kg/día (riñones, escápula), ≥ 0,01 mg/kg/día (ojos, extremidad anterior), 0,025 mg/kg/día (cerebro, cola y vértebras sacras, vasos sanguíneos principales y corazón, ombligo), ≥ 0,025 mg/kg/día (esternón) y a 0,05 mg/kg/día (huesos parietales, vasos sanguíneos principales). Se produjeron osificación irregular y/o anomalías esqueléticas en el cráneo y la mandíbula, vértebras y costillas, esternón, pelvis, cola y escápula; y se observaron variaciones esqueléticas menores dependientes de la dosis. Se produjeron anomalías viscerales en los vasos sanguíneos, pulmones, hígado y esófago. Se observó vesícula biliar bilobulada o bifurcada en todos los grupos de tratamiento, pero no en el grupo control.

En ratas hembra preñadas a las que se administraron dosis subcutáneas de 0,1, 0,25 y 1,0 mg/kg/día de liraglutida desde el día 6 de gestación hasta el destete o la interrupción de la lactancia en el día 24 de lactancia, las exposiciones sistémicas estimadas fueron 0,8, 3 y 11 veces la exposición humana a la MRHD de 1,8 mg/día, según el AUC plasmático. Se observó un ligero retraso en el parto en la mayoría de las ratas tratadas. El peso corporal medio del grupo de las ratas neonatales de las madres tratadas con liraglutida fue inferior al de las ratas neonatales de las madres del grupo control. Se produjeron costras sangrantes y comportamiento agitado en las ratas macho descendientes de madres tratadas con 1 mg/kg/día de liraglutida. El peso corporal medio del grupo desde el nacimiento hasta el día 14 posparto tendió a ser menor en las ratas de la generación F2 descendientes de ratas tratadas con liraglutida en comparación con las ratas de la generación F2 descendientes de los controles, pero las diferencias no alcanzaron significación estadística para ningún grupo.

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgo

No hay datos sobre la presencia de VICTOZA en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos sobre la producción de leche. La liraglutida estuvo presente en la leche de ratas lactantes [ver Datos].

Deben considerarse los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de VICTOZA y cualquier posible efecto adverso en el lactante por VICTOZA o por la enfermedad materna subyacente.

Datos

En ratas lactantes, la liraglutida estuvo presente sin cambios en la leche a concentraciones aproximadamente del 50% de las concentraciones plasmáticas maternas.

8.4 Uso Pediátrico

Se ha establecido la seguridad y eficacia de VICTOZA como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes pediátricos de 10 años de edad y mayores. El uso de VICTOZA para esta indicación está respaldado por un ensayo clínico controlado con placebo de 26 semanas y una extensión abierta de 26 semanas en 134 pacientes pediátricos de 10 a 17 años de edad con diabetes mellitus tipo 2, un estudio farmacocinético pediátrico y estudios en adultos con diabetes mellitus tipo 2 [ver Farmacología Clínica (12.3) y Estudios Clínicos (14.1,14.2)]. El riesgo de hipoglucemia fue mayor con VICTOZA en pacientes pediátricos, independientemente del uso de insulina y/o metformina [ver Reacciones Adversas (6.1)].

No se ha establecido la seguridad y eficacia de VICTOZA en pacientes pediátricos menores de 10 años.

8.5 Uso Geriátrico

En los grupos de tratamiento con VICTOZA de los ensayos de control glucémico, un total de 832 (19.3%) de los pacientes tenían entre 65 y 74 años de edad y 145 (3.4%) tenían 75 años de edad o más [ver Estudios Clínicos (14.1)]. En el grupo de tratamiento con VICTOZA del ensayo LEADER [ver Estudios Clínicos (14.3)], un total de 1738 (37.2%) pacientes tenían entre 65 y 74 años, 401 (8.6%) tenían entre 75 y 84 años y 17 (0.4%) tenían 85 años o más al inicio del estudio.

No se han observado diferencias generales en la seguridad o eficacia de VICTOZA entre pacientes de 65 años o mayores y pacientes más jóvenes.

8.6 Insuficiencia Renal

No se recomienda ajustar la dosis de VICTOZA en pacientes con insuficiencia renal [ver Farmacología Clínica (12.3)]. La seguridad y eficacia de VICTOZA se evaluó en un estudio clínico de 26 semanas que incluyó pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe de 30 a 60 ml/min/1.73 m2) [ver Estudios Clínicos (14.1)].

En el grupo de tratamiento con VICTOZA del ensayo LEADER [ver Estudios Clínicos (14.3)], 1932 (41.4%) pacientes tenían insuficiencia renal leve, 999 (21.4%) pacientes tenían insuficiencia renal moderada y 117 (2.5%) pacientes tenían insuficiencia renal grave al inicio del estudio. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia en estos pacientes en comparación con los pacientes con función renal normal.

Existe experiencia limitada con VICTOZA en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. Ha habido informes posteriores a la comercialización de insuficiencia renal aguda y empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, que a veces puede requerir hemodiálisis [ver Advertencias y precauciones (5.5) y Reacciones adversas (6.2)]. Tenga precaución en pacientes que experimentan deshidratación.

8.7 Insuficiencia Hepática

Existe experiencia limitada en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. Por lo tanto, VICTOZA debe usarse con precaución en esta población de pacientes. No se recomienda ajustar la dosis de VICTOZA en pacientes con insuficiencia hepática [ver Farmacología Clínica (12.3)].

8.8 Gastroparesia

VICTOZA retrasa el vaciamiento gástrico. VICTOZA no se ha estudiado en pacientes con gastroparesia preexistente.

12.1 Mecanismo de acción

La liraglutida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón (GLP-1) humano acilado con una homología de secuencia de aminoácidos del 97% con el GLP-1(7-37) humano endógeno. El GLP-1(7-37) representa <20% del GLP-1 endógeno circulante total. Al igual que el GLP-1(7-37), la liraglutida activa el receptor GLP-1, un receptor de superficie celular unido a la membrana acoplado a la adenilil ciclasa mediante la proteína G estimulatoria, Gs, en las células beta pancreáticas. La liraglutida aumenta el AMP cíclico (AMPc) intracelular, lo que conduce a la liberación de insulina en presencia de concentraciones elevadas de glucosa. Esta secreción de insulina disminuye a medida que las concentraciones de glucosa en sangre disminuyen y se acercan a la euglucemia. La liraglutida también disminuye la secreción de glucagón de una manera dependiente de la glucosa. El mecanismo de reducción de la glucosa en sangre también implica un retraso en el vaciado gástrico.

El GLP-1(7-37) tiene una semivida de 1,5 a 2 minutos debido a la degradación por las enzimas endógenas ubicuas, la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) y las endopeptidasas neutras (NEP). A diferencia del GLP-1 nativo, la liraglutida es estable contra la degradación metabólica por ambas peptidasas y tiene una semivida plasmática de 13 horas después de la administración subcutánea. El perfil farmacocinético de la liraglutida, que la hace adecuada para la administración una vez al día, es el resultado de la autoasociación que retrasa la absorción, la unión a proteínas plasmáticas y la estabilidad contra la degradación metabólica por DPP-IV y NEP.

12.2 Farmacodinamia

El perfil farmacodinámico de VICTOZA es consistente con su perfil farmacocinético observado después de la administración subcutánea única, ya que VICTOZA redujo la glucosa en ayunas, pre-comida y postprandial durante todo el día [ver Farmacocinética (12.3)].

La glucosa en ayunas y postprandial se midió antes y hasta 5 horas después de una comida estandarizada después del tratamiento hasta el estado estacionario con 0,6, 1,2 y 1,8 mg de VICTOZA o placebo. En comparación con el placebo, el AUC0-300min de glucosa plasmática postprandial fue un 35% menor después de 1,2 mg de VICTOZA y un 38% menor después de 1,8 mg de VICTOZA.

Secreción de insulina dependiente de la glucosa

Se investigó el efecto de una dosis única de 7,5 mcg/kg (~ 0,7 mg) de VICTOZA en las tasas de secreción de insulina (ISR) en 10 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante la infusión de glucosa graduada. En estos pacientes, en promedio, la respuesta de ISR aumentó de una manera dependiente de la glucosa (Figura 2).

Figura 2 Tasa media de secreción de insulina (ISR) versus concentración de glucosa después de una dosis única de VICTOZA 7,5 mcg/kg (~ 0,7 mg) o placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (N=10) durante la infusión de glucosa graduada

Secreción de glucagón

VICTOZA redujo la glucosa en sangre al estimular la secreción de insulina y reducir la secreción de glucagón. Una dosis única de VICTOZA 7,5 mcg/kg (~ 0,7 mg) no afectó la respuesta de glucagón a bajas concentraciones de glucosa.

Vaciado gástrico

VICTOZA provoca un retraso en el vaciado gástrico, reduciendo así la velocidad a la que la glucosa postprandial aparece en la circulación.

Electrofisiología cardíaca (QTc)

El efecto de VICTOZA sobre la repolarización cardíaca se probó en un estudio de QTc. VICTOZA a concentraciones de estado estacionario con dosis diarias de hasta 1,8 mg no produjo prolongación del QTc.

12.3 Farmacocinética

Absorción

Después de la administración subcutánea, se alcanzan las concentraciones máximas de liraglutida a las 8-12 horas posteriores a la administración de la dosis. Las exposiciones máxima media (Cmax) y total (AUC) de liraglutida fueron 35 ng/mL y 960 ng·h/mL, respectivamente, para una dosis única subcutánea de 0,6 mg. Después de las administraciones de dosis únicas subcutáneas, la Cmax y el AUC de liraglutida aumentaron proporcionalmente en el rango de dosis terapéutico de 0,6 mg a 1,8 mg. A 1,8 mg de VICTOZA, la concentración media de estado estacionario de liraglutida durante 24 horas fue de aproximadamente 128 ng/mL. El AUC0-∞ fue equivalente entre la parte superior del brazo y el abdomen, y entre la parte superior del brazo y el muslo. El AUC0-∞ del muslo fue un 22% menor que el del abdomen. Sin embargo, las exposiciones a liraglutida se consideraron comparables entre estos tres sitios de inyección subcutánea. La biodisponibilidad absoluta de liraglutida después de la administración subcutánea es de aproximadamente el 55%.

Distribución

El volumen de distribución aparente medio después de la administración subcutánea de 0,6 mg de VICTOZA es de aproximadamente 13 L. El volumen de distribución medio después de la administración intravenosa de VICTOZA es de 0,07 L/kg. La liraglutida se une extensamente a las proteínas plasmáticas (>98%).

Eliminación

El aclaramiento aparente medio después de la administración subcutánea de una dosis única de liraglutida es de aproximadamente 1,2 L/h con una semivida de eliminación de aproximadamente 13 horas.

Metabolismo

Durante las 24 horas iniciales después de la administración de una dosis única de [3H]-liraglutida a sujetos sanos, el componente principal en el plasma fue la liraglutida intacta. La liraglutida se metaboliza endógenamente de manera similar a las proteínas grandes sin un órgano específico como vía principal de eliminación.

Excreción

Después de una dosis de [3H]-liraglutida, no se detectó liraglutida intacta en la orina o las heces. Solo una parte menor de la radiactividad administrada se excretó como metabolitos relacionados con la liraglutida en la orina o las heces (6% y 5%, respectivamente). La mayor parte de la radiactividad de la orina y las heces se excretó durante los primeros 6-8 días.

Poblaciones específicas

Pacientes geriátricos

Según un estudio farmacocinético en sujetos ancianos sanos (de 65 a 83 años) y análisis farmacocinéticos poblacionales de pacientes de 18 a 80 años, la edad no tuvo efecto en la farmacocinética de VICTOZA [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.5)].

Pacientes pediátricos

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional de VICTOZA utilizando datos de 72 pacientes pediátricos (de 10 a 17 años) con diabetes mellitus tipo 2. El perfil farmacocinético de VICTOZA en los pacientes pediátricos fue consistente con el de los adultos.

Pacientes masculinos y femeninos

Según los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales, las mujeres tienen una depuración ajustada por peso de VICTOZA un 25% menor en comparación con los hombres.

Grupos raciales o étnicos

La raza y la etnia no tuvieron efecto en la farmacocinética de VICTOZA según los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales que incluyeron sujetos blancos, negros o afroamericanos, asiáticos y hispanos o latinos/ no hispanos o latinos.

Peso corporal

El peso corporal afecta significativamente la farmacocinética de VICTOZA según los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales. La exposición a liraglutida disminuye con un aumento en el peso corporal basal. Sin embargo, las dosis diarias de 1.2 mg y 1.8 mg de VICTOZA proporcionaron exposiciones sistémicas adecuadas en el rango de peso corporal de 40 – 160 kg evaluado en los ensayos clínicos. Liraglutida no se estudió en pacientes con peso corporal > 160 kg.

Pacientes con insuficiencia renal

Se evaluó la farmacocinética de una sola dosis de VICTOZA en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. Se incluyeron en el ensayo pacientes con insuficiencia renal leve (clara ncia de creatinina estimada 50 – 80 mL/min) a grave (clara ncia de creatinina estimada < 30 mL/min) y sujetos con enfermedad renal en etapa terminal que requieren diálisis. En comparación con los sujetos sanos, el AUC de liraglutida en la insuficiencia renal leve, moderada y grave y en la enfermedad renal en etapa terminal fue en promedio un 35%, un 19%, un 29% y un 30% menor, respectivamente [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.6)].

Pacientes con insuficiencia hepática

Se evaluó la farmacocinética de una sola dosis de VICTOZA en pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática. Se incluyeron en el ensayo pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh 5 – 6) a grave (puntuación Child Pugh > 9). En comparación con los sujetos sanos, el AUC de liraglutida en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave fue en promedio un 11%, un 14% y un 42% menor, respectivamente [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.7)].

Estudios de interacción de fármacos

Evaluación in vitro de interacciones fármaco-fármaco

VICTOZA tiene un bajo potencial de interacciones fármaco-fármaco farmacocinéticas relacionadas con el citocromo P450 (CYP) y la unión a proteínas plasmáticas.

Evaluación in vivo de interacciones fármaco-fármaco

Los estudios de interacción fármaco-fármaco se realizaron en estado estacionario con VICTOZA 1.8 mg/día. Antes de la administración del tratamiento concomitante, los sujetos recibieron un aumento de dosis semanal de 0.6 mg para alcanzar la dosis máxima de 1.8 mg/día. La administración de los fármacos interactuantes se programó de modo que el Cmax de VICTOZA (8 – 12 h) coincidiera con el pico de absorción de los fármacos coadministrados.

Digoxina

Se administró una dosis única de digoxina 1 mg 7 horas después de la dosis de VICTOZA en estado estacionario. La administración concomitante con VICTOZA resultó en una reducción del AUC de digoxina en un 16%; el Cmax disminuyó en un 31%. El tiempo mediano hasta la concentración máxima (Tmax) de la digoxina se retrasó de 1 h a 1.5 h.

Lisinopril

Se administró una dosis única de lisinopril 20 mg 5 minutos después de la dosis de VICTOZA en estado estacionario. La coadministración con VICTOZA resultó en una reducción del AUC de lisinopril en un 15%; el Cmax disminuyó en un 27%. El Tmax mediano de lisinopril se retrasó de 6 h a 8 h con VICTOZA.

Atorvastatina

VICTOZA no cambió la exposición total (AUC) de atorvastatina después de una dosis única de atorvastatina 40 mg, administrada 5 horas después de la dosis de VICTOZA en estado estacionario. El Cmax de atorvastatina disminuyó en un 38% y el Tmax mediano se retrasó de 1 h a 3 h con VICTOZA.

Acetaminofén

VICTOZA no cambió la exposición total (AUC) de acetaminofén después de una dosis única de acetaminofén 1000 mg, administrada 8 horas después de la dosis de VICTOZA en estado estacionario. El Cmax de acetaminofén disminuyó en un 31% y el Tmax mediano se retrasó hasta 15 minutos.

Griseofulvina

VICTOZA no cambió la exposición total (AUC) de griseofulvina después de la administración conjunta de una dosis única de griseofulvina 500 mg con VICTOZA en estado estacionario. El Cmax de griseofulvina aumentó en un 37% mientras que el Tmax mediano no cambió.

Anticonceptivos orales

Se administró una dosis única de un producto combinado de anticonceptivos orales que contiene 0.03 mg de etinilestradiol y 0.15 mg de levonorgestrel en condiciones de alimentación y 7 horas después de la dosis de VICTOZA en estado estacionario. VICTOZA disminuyó el Cmax de etinilestradiol y levonorgestrel en un 12% y un 13%, respectivamente. No hubo efecto de VICTOZA en la exposición total (AUC) de etinilestradiol. VICTOZA aumentó el AUC0-∞ de levonorgestrel en un 18%. VICTOZA retrasó el Tmax tanto para el etinilestradiol como para el levonorgestrel en 1.5 h.

Insulina detemir

No se observó interacción farmacocinética entre VICTOZA e insulina detemir cuando se administraron inyecciones subcutáneas separadas de insulina detemir 0.5 Unidades/kg (dosis única) y VICTOZA 1.8 mg (estado estacionario) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

12.6 Inmunogenicidad

La incidencia observada de anticuerpos contra el fármaco depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Las diferencias en los métodos de ensayo impiden realizar comparaciones significativas de la incidencia de anticuerpos contra el fármaco en los estudios que se describen a continuación con la incidencia de anticuerpos contra el fármaco en otros estudios, incluidos aquellos con VICTOZA u otros productos de liraglutida.

Un subconjunto de pacientes tratados con VICTOZA (1104 de 2501, 44%) en cinco ensayos clínicos doble ciego en adultos de 26 semanas de duración o más se sometieron a pruebas para detectar la presencia de anticuerpos anti-liraglutida al final del tratamiento [ver Estudios Clínicos (14.1)] y 102/1104 (9%) de los pacientes tratados con VICTOZA desarrollaron anticuerpos anti-liraglutida. De estos 102 pacientes tratados con VICTOZA, 56 (5%) pacientes desarrollaron anticuerpos que reaccionaron de forma cruzada con el GLP-1 nativo. Estos anticuerpos de reacción cruzada no se analizaron para determinar el efecto neutralizante contra el GLP-1 nativo y, por lo tanto, no se evaluó el potencial de neutralización clínicamente significativa del GLP-1 nativo. Los anticuerpos que tuvieron un efecto neutralizante sobre la liraglutida en un ensayo in vitro se produjeron en 12 (1%) de los pacientes tratados con VICTOZA. No se identificó ningún efecto clínicamente significativo de los anticuerpos anti-liraglutida sobre la eficacia de VICTOZA.

En cinco ensayos doble ciego en adultos sobre el control glucémico de VICTOZA, se produjeron eventos de un compuesto de eventos adversos potencialmente relacionados con la inmunogenicidad (p. ej., urticaria, angioedema) en el 0.8% de los pacientes tratados con VICTOZA y en el 0.4% de los pacientes tratados con el comparador. La urticaria representó aproximadamente la mitad de los eventos en este compuesto para los pacientes tratados con VICTOZA. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti-liraglutida no tuvieron más probabilidades de desarrollar eventos del compuesto de eventos de inmunogenicidad que los pacientes que no desarrollaron anticuerpos anti-liraglutida.

En el ensayo LEADER [ver Estudios Clínicos (14.3)], se detectaron anticuerpos anti-liraglutida en 11 de los 1247 (0.9%) pacientes adultos tratados con VICTOZA con mediciones de anticuerpos. De los 11 pacientes adultos tratados con VICTOZA que desarrollaron anticuerpos anti-liraglutida, no se observó que ninguno desarrollara anticuerpos neutralizantes contra la liraglutida, y 5 pacientes (0.4%) desarrollaron anticuerpos de reacción cruzada contra el GLP-1 nativo.

En un ensayo clínico con pacientes pediátricos de 10 años o más [ver Estudios Clínicos (14.2)], se detectaron anticuerpos anti-liraglutida en 1 (2%) paciente tratado con VICTOZA en la semana 26 y en 5 (9%) pacientes tratados con VICTOZA en la semana 53. Ninguno de los 5 pacientes tenía anticuerpos con reacción cruzada al GLP-1 nativo ni anticuerpos neutralizantes.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratones CD-1 machos y hembras a dosis de 0,03, 0,2, 1,0 y 3,0 mg/kg/día de liraglutida administrada mediante inyección subcutánea en bolo, lo que produjo exposiciones sistémicas 0,2, 2, 10 y 45 veces la exposición humana, respectivamente, a la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 1,8 mg/día, según la comparación del AUC plasmático. Se observó un aumento relacionado con la dosis en adenomas de células C tiroideas benignos en los grupos de 1,0 y 3,0 mg/kg/día con incidencias del 13% y 19% en machos y del 6% y 20% en hembras, respectivamente. No se produjeron adenomas de células C en los grupos control ni en los grupos de 0,03 y 0,2 mg/kg/día. Se produjeron carcinomas de células C malignos relacionados con el tratamiento en el 3% de las hembras del grupo de 3,0 mg/kg/día. Los tumores de células C tiroideas son hallazgos poco frecuentes durante las pruebas de carcinogenicidad en ratones. Se observó un aumento relacionado con el tratamiento en fibrosarcomas en la piel dorsal y la hipodermis, la superficie corporal utilizada para la inyección del fármaco, en machos del grupo de 3 mg/kg/día. Estos fibrosarcomas se atribuyeron a la alta concentración local del fármaco cerca del lugar de inyección. La concentración de liraglutida en la formulación clínica (6 mg/mL) es 10 veces superior a la concentración en la formulación utilizada para administrar 3 mg/kg/día de liraglutida a ratones en el estudio de carcinogenicidad (0,6 mg/mL).

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas Sprague Dawley machos y hembras a dosis de 0,075, 0,25 y 0,75 mg/kg/día de liraglutida administrada mediante inyección subcutánea en bolo con exposiciones 0,5, 2 y 8 veces la exposición humana, respectivamente, resultantes de la MRHD según la comparación del AUC plasmático. Se observó un aumento relacionado con el tratamiento en adenomas de células C tiroideas benignos en machos en los grupos de 0,25 y 0,75 mg/kg/día de liraglutida con incidencias del 12%, 16%, 42% y 46% y en todos los grupos de hembras tratados con liraglutida con incidencias del 10%, 27%, 33% y 56% en los grupos de 0 (control), 0,075, 0,25 y 0,75 mg/kg/día, respectivamente. Se observó un aumento relacionado con el tratamiento en carcinomas de células C tiroideas malignos en todos los grupos de machos tratados con liraglutida con incidencias del 2%, 8%, 6% y 14% y en hembras a 0,25 y 0,75 mg/kg/día con incidencias del 0%, 0%, 4% y 6% en los grupos de 0 (control), 0,075, 0,25 y 0,75 mg/kg/día, respectivamente. Los carcinomas de células C tiroideas son hallazgos poco frecuentes durante las pruebas de carcinogenicidad en ratas.

Los estudios en ratones demostraron que la proliferación de células C inducida por liraglutida dependía del receptor GLP-1 y que la liraglutida no causaba la activación del protooncogén REordenado durante la Transfección (RET) en las células C tiroideas.

Se desconoce la relevancia para los humanos de los tumores de células C tiroideas en ratones y ratas y no se ha determinado mediante estudios clínicos o no clínicos [véase Advertencia en recuadro y Advertencias y precauciones (5.1)].

La liraglutida resultó negativa con y sin activación metabólica en la prueba de Ames para la mutagenicidad y en una prueba de aberración cromosómica de linfocitos de sangre periférica humana para la clastogenicidad. La liraglutida resultó negativa en pruebas de micronúcleos in vivo repetidas en ratas.

En estudios de fertilidad en ratas que utilizaron dosis subcutáneas de 0,1, 0,25 y 1,0 mg/kg/día de liraglutida, los machos fueron tratados durante 4 semanas antes y durante el apareamiento y las hembras fueron tratadas 2 semanas antes y durante el apareamiento hasta el día 17 de gestación. No se observaron efectos adversos directos sobre la fertilidad masculina a dosis de hasta 1,0 mg/kg/día, una dosis alta que produce una exposición sistémica estimada 11 veces superior a la exposición humana a la MRHD, según el AUC plasmático. En ratas hembras, se produjo un aumento de las muertes embrionarias tempranas a 1,0 mg/kg/día. Se observó una reducción del aumento de peso corporal y del consumo de alimentos en las hembras a la dosis de 1,0 mg/kg/día.

14.1 Ensayos de control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2

En ensayos de control glucémico en adultos, VICTOZA se ha estudiado como monoterapia y en combinación con uno o dos medicamentos antidiabéticos orales o insulina basal. VICTOZA también se estudió en un ensayo de resultados cardiovasculares (ensayo LEADER).

En cada uno de los ensayos controlados con placebo, el tratamiento con VICTOZA produjo mejoras clínica y estadísticamente significativas en la hemoglobina A1c y la glucosa plasmática en ayunas (FPG) en comparación con el placebo.

Todos los pacientes tratados con VICTOZA comenzaron con 0,6 mg/día. La dosis se aumentó en intervalos semanales de 0,6 mg hasta alcanzar 1,2 mg o 1,8 mg para los pacientes aleatorizados a estas dosis más altas. VICTOZA 0,6 mg no es efectivo para el control glucémico y se pretende únicamente como dosis inicial para reducir la intolerancia gastrointestinal [ver Dosificación y Administración (2)].

Monoterapia

En este ensayo de 52 semanas, 746 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 fueron aleatorizados a VICTOZA 1,2 mg, VICTOZA 1,8 mg o glimepirida 8 mg. Los pacientes que fueron aleatorizados a glimepirida se trataron inicialmente con 2 mg diarios durante dos semanas, aumentando a 4 mg diarios durante otras dos semanas y finalmente aumentando a 8 mg diarios.

El tratamiento con VICTOZA 1,8 mg y 1,2 mg resultó en una reducción estadísticamente significativa en la HbA1c en comparación con la glimepirida (Tabla 3). El porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a la ineficacia terapéutica fue del 3,6% en el grupo de tratamiento con VICTOZA 1,8 mg, del 6,0% en el grupo de tratamiento con VICTOZA 1,2 mg y del 10,1% en el grupo de tratamiento con glimepirida.

La edad media de los participantes fue de 53 años y la duración media de la diabetes fue de 5 años. Los participantes eran el 49,7% hombres, el 77,5% blancos, el 12,6% negros o afroamericanos y el 35,0% de etnia hispana o latina. El IMC medio fue de 33,1 kg/m2.

Tabla 3 Resultados de un ensayo de monoterapia de 52 semanas en adultos con diabetes mellitus tipo 2a

aPoblación con intención de tratar utilizando la última observación en el estudio

bMedia ajustada por mínimos cuadrados para el valor basal

*Valor p <0.05

**Valor p <0.0001

Figura 3 Media de HbA1c para Pacientes Adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2 que Completaron el Ensayo de 52 Semanas y para los Datos de la Última Observación Llevada Adelante (LOCF, intención de tratar) en la Semana 52 (Monoterapia)

Terapia de combinación

Adicional a la Metformina

En este ensayo de 26 semanas, 1.091 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 fueron aleatorizados a VICTOZA 0,6 mg, VICTOZA 1,2 mg, VICTOZA 1,8 mg, placebo o glimepirida 4 mg (la mitad de la dosis máxima aprobada en los Estados Unidos), todos como adición a la metformina. La aleatorización se produjo después de un período de inducción de 6 semanas que consistió en un período inicial de titulación forzada de metformina de 3 semanas seguido de un período de mantenimiento de otras 3 semanas. Durante el período de titulación, las dosis de metformina se incrementaron hasta 2000 mg/día. El tratamiento con VICTOZA 1,2 mg y 1,8 mg como adición a la metformina resultó en una reducción significativa de la media de HbA1c en comparación con la adición de placebo a la metformina y resultó en una reducción similar de la media de HbA1c en comparación con la adición de glimepirida 4 mg a la metformina (Tabla 4). El porcentaje de pacientes que abandonaron debido a un tratamiento ineficaz fue del 5,4% en el grupo de tratamiento VICTOZA 1,8 mg + metformina, del 3,3% en el grupo de tratamiento VICTOZA 1,2 mg + metformina, del 23,8% en el grupo de tratamiento placebo + metformina y del 3,7% en el grupo de tratamiento glimepirida + metformina.

La edad media de los participantes fue de 57 años y la duración media de la diabetes fue de 7 años. Los participantes eran el 58,2% hombres, el 87,1% blancos y el 2,4% negros o afroamericanos. El IMC medio fue de 31,0 kg/m2.

Tabla 4 Resultados de un Ensayo de 26 Semanas de VICTOZA como Adición a la Metformina en Adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2a

VICTOZA en comparación con Sitagliptina, ambos como adyuvantes a la Metformina

En este ensayo abierto de 26 semanas, 665 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que recibían metformina ≥1.500 mg al día fueron aleatorizados a VICTOZA 1,2 mg una vez al día, VICTOZA 1,8 mg una vez al día o sitagliptina 100 mg una vez al día, todos con dosificación según la etiqueta aprobada. Los pacientes debían continuar con su tratamiento actual con metformina en una dosis y frecuencia previas al ensayo, estables.

La edad media de los participantes era de 56 años y la duración media de la diabetes era de 6 años. Los participantes eran el 52,9% hombres, el 86,6% blancos, el 7,2% negros o afroamericanos y el 16,2% de etnia hispana o latina. El IMC medio era de 32,8 kg/m2.

El punto final primario era el cambio en la HbA1c desde el inicio hasta la semana 26. El tratamiento con VICTOZA 1,2 mg y VICTOZA 1,8 mg resultó en reducciones estadísticamente significativas en la HbA1c en comparación con la sitagliptina 100 mg (Tabla 5). El porcentaje de pacientes que abandonaron debido a un tratamiento ineficaz fue del 3,1% en el grupo de VICTOZA 1,2 mg, del 0,5% en el grupo de tratamiento con VICTOZA 1,8 mg y del 4,1% en el grupo de tratamiento con sitagliptina 100 mg. Desde un peso corporal inicial medio de 94 kg, hubo una reducción media de 2,7 kg para VICTOZA 1,2 mg, 3,3 kg para VICTOZA 1,8 mg y 0,8 kg para sitagliptina 100 mg.

Tabla 5 Resultados de un ensayo abierto de 26 semanas de VICTOZA en comparación con Sitagliptina (ambos en combinación con metformina) en adultos con diabetes mellitus tipo 2a

aPoblación con intención de tratar utilizando la última observación en el estudio

bMedia ajustada por mínimos cuadrados para el valor basal

**p-valor <0.0001

Figura 4 Media de HbA1c para Pacientes Adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2 que Completaron el Ensayo de 26 Semanas y para los Datos de la Última Observación Llevada Adelante (LOCF, Intención de Tratar) en la Semana 26

Terapia de combinación con metformina e insulina

Este ensayo abierto de 26 semanas incluyó a 988 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 con un control glucémico inadecuado (HbA1c 7 – 10%) con metformina (≥ 1,500 mg / día) sola o un control glucémico inadecuado (HbA1c 7 – 8.5%) con metformina (≥ 1500 mg / día) y una sulfonilurea. Los pacientes que estaban en metformina y una sulfonilurea suspendieron la sulfonilurea y luego todos los pacientes entraron en un período de introducción de 12 semanas durante el cual recibieron terapia adicional con VICTOZA titulada a 1.8 mg una vez al día. Al final del período de introducción, 498 pacientes (50%) lograron HbA1c < 7% con VICTOZA 1.8 mg y metformina y continuaron el tratamiento en un brazo observacional no aleatorizado. Otros 167 pacientes (17%) se retiraron del ensayo durante el período de introducción, aproximadamente la mitad de estos pacientes lo hizo debido a reacciones adversas gastrointestinales [ver Reacciones Adversas (6.1)]. Los 323 pacientes restantes con HbA1c ≥ 7% (33% de los que entraron en el período de introducción) fueron aleatorizados a 26 semanas de insulina detemir administrada una vez al día en la noche como terapia adicional (N = 162) o a un tratamiento continuo e inalterado con VICTOZA 1.8 mg y metformina (N = 161). La dosis inicial de insulina detemir fue de 10 unidades / día y la dosis media al final del período aleatorizado de 26 semanas fue de 39 unidades / día. Durante el período de tratamiento aleatorizado de 26 semanas, el porcentaje de pacientes que suspendieron debido a un tratamiento ineficaz fue del 11.2% en el grupo aleatorizado a un tratamiento continuo con VICTOZA 1.8 mg y metformina y del 1.2% en el grupo aleatorizado a terapia adicional con insulina detemir.

La edad media de los participantes fue de 57 años y la duración media de la diabetes fue de 8 años. Los participantes eran 55.7% hombres, 91.3% blancos, 5.6% negros o afroamericanos y 12.5% de etnia hispana o latina. El IMC medio fue de 34.0 kg / m2.

El tratamiento con insulina detemir como adición a VICTOZA 1.8 mg + metformina resultó en reducciones estadísticamente significativas en HbA1c y FPG en comparación con el tratamiento continuo e inalterado con VICTOZA 1.8 mg + metformina solo (Tabla 6). Desde un peso corporal basal medio de 96 kg después de la aleatorización, hubo una reducción media de 0.3 kg en los pacientes que recibieron terapia adicional con insulina detemir en comparación con una reducción media de 1.1 kg en los pacientes que continuaron con un tratamiento inalterado con VICTOZA 1.8 mg + metformina solo.

Tabla 6 Resultados de un Ensayo Abierto de 26 Semanas de Insulina Detemir como Adición a VICTOZA + Metformina en Comparación con el Tratamiento Continuo con VICTOZA + Metformina Solo en Pacientes Adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2 que No Alcanzaron HbA1c < 7% después de 12 Semanas de Metformina y VICTOZAa

aPoblación de intención de tratar utilizando la última observación en el estudio

bMedia de mínimos cuadrados ajustada al valor basal

**p-valor <0.0001

Adyuvante a Sulfonilurea

En este ensayo de 26 semanas, 1.041 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 fueron aleatorizados a VICTOZA 0,6 mg, VICTOZA 1,2 mg, VICTOZA 1,8 mg, placebo o rosiglitazona 4 mg (la mitad de la dosis máxima aprobada en los Estados Unidos), todos como adyuvantes a glimepirida. La aleatorización se produjo después de un período de 4 semanas de inducción que consistió en un período inicial de 2 semanas de titulación forzada de glimepirida seguido de un período de mantenimiento de otras 2 semanas. Durante el período de titulación, las dosis de glimepirida se aumentaron a 4 mg/día. Las dosis de glimepirida podían reducirse (a discreción del investigador) de 4 mg/día a 3 mg/día o 2 mg/día (mínimo) después de la aleatorización, en caso de hipoglucemia inaceptable u otros eventos adversos.

La edad media de los participantes fue de 56 años y la duración media de la diabetes fue de 8 años. Los participantes eran el 49,4% hombres, el 64,4% blancos y el 2,8% negros o afroamericanos. El IMC medio era de 29,9 kg/m2.

El tratamiento con VICTOZA 1,2 mg y 1,8 mg como adyuvantes a glimepirida resultó en una reducción estadísticamente significativa en la media de HbA1c en comparación con el placebo como adyuvante a glimepirida (Tabla 7). El porcentaje de pacientes que abandonaron debido a la terapia ineficaz fue del 3,0% en el grupo de tratamiento VICTOZA 1,8 mg + glimepirida, del 3,5% en el grupo de tratamiento VICTOZA 1,2 mg + glimepirida, del 17,5% en el grupo de tratamiento placebo + glimepirida y del 6,9% en el grupo de tratamiento rosiglitazona + glimepirida.

Tabla 7 Resultados de un Ensayo de 26 Semanas de VICTOZA como Adyuvante a Sulfonilurea en Pacientes Adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2a