2.1 Dosis para adultos

• La dosis inicial recomendada de TRULICITY es de 0,75 mg administrada por vía subcutánea una vez por semana. Siga el esquema de aumento de la dosis que se describe a continuación para reducir el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales [véase Advertencias y precauciones (5.6) y Reacciones adversas (6.1)].
• Después de 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 1,5 mg una vez por semana para lograr un control glucémico adicional.
• Si se necesita un control glucémico adicional, aumente la dosis en incrementos de 1,5 mg después de al menos 4 semanas con la dosis actual.
• La dosis máxima recomendada es de 4,5 mg administrada por vía subcutánea una vez por semana.

2.2 Dosis pediátrica

• La dosis inicial recomendada de TRULICITY es de 0,75 mg administrada por vía subcutánea una vez por semana.
• Si se necesita un control glucémico adicional, aumente la dosis a la dosis máxima recomendada de 1,5 mg una vez por semana después de al menos 4 semanas con la dosis de 0,75 mg para reducir el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales [véase Advertencias y precauciones (5.6) y Reacciones adversas (6.1)].

2.3 Recomendaciones sobre la dosis olvidada

• Si se olvida una dosis, indique a los pacientes que la administren lo antes posible si quedan al menos 3 días (72 horas) hasta la siguiente dosis programada. Si quedan menos de 3 días antes de la siguiente dosis programada, omita la dosis olvidada y administre la siguiente dosis el día programado regularmente. En cada caso, los pacientes pueden reanudar su régimen de dosificación regular una vez por semana.
• El día de administración semanal puede cambiarse, si es necesario, siempre que la última dosis se haya administrado 3 o más días antes del nuevo día de administración.

2.4 Instrucciones importantes de administración

• Antes de iniciar el tratamiento, capacite a los pacientes y a sus cuidadores sobre la técnica de inyección adecuada [véase Instrucciones de uso].
• Administre TRULICITY una vez por semana, a cualquier hora del día, con o sin alimentos.
• Inyecte TRULICITY por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo.
• Rote los lugares de inyección con cada dosis.
• Inspeccione visualmente TRULICITY antes de usarlo. Debe tener un aspecto transparente e incoloro. No use TRULICITY si observa partículas o coloración.
• Cuando se use TRULICITY con insulina, adminístrese como inyecciones separadas y nunca se mezcle. Es aceptable inyectar TRULICITY e insulina en la misma zona del cuerpo, pero las inyecciones no deben ser adyacentes entre sí.

5.1 Riesgo de tumores de células C tiroideas

En ratas macho y hembra, el dulaglutida causa un aumento relacionado con la dosis y dependiente de la duración del tratamiento en la incidencia de tumores de células C tiroideas (adenomas y carcinomas) después de la exposición de por vida [ver Toxicología no clínica (13.1)]. Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) han inducido adenomas y carcinomas de células C tiroideas en ratones y ratas a exposiciones clínicamente relevantes. Se desconoce si TRULICITY causará tumores de células C tiroideas, incluido el carcinoma medular de tiroides (CMT), en humanos, ya que no se ha determinado la relevancia humana de los tumores de células C tiroideas en roedores inducidos por dulaglutida.

Se reportó un caso de CMT en un paciente tratado con TRULICITY en un ensayo clínico. Este paciente tenía niveles de calcitonina previos al tratamiento aproximadamente 8 veces el límite superior de lo normal (LSN). Se reportó un caso adicional de hiperplasia de células C con niveles elevados de calcitonina después del tratamiento en el ensayo de resultados cardiovasculares (REWIND). Se han reportado casos de CMT en pacientes tratados con liraglutida, otro agonista del receptor GLP-1, en el período posterior a la comercialización; los datos en estos informes son insuficientes para establecer o excluir una relación causal entre el CMT y el uso del agonista del receptor GLP-1 en humanos.

TRULICITY está contraindicado en pacientes con antecedentes personales o familiares de CMT o en pacientes con NEM 2. Oriente a los pacientes sobre el riesgo potencial de CMT con el uso de TRULICITY e infórmeles sobre los síntomas de los tumores tiroideos (p. ej., una masa en el cuello, disfagia, disnea, ronquera persistente).

El monitoreo rutinario de la calcitonina sérica o el uso de ultrasonido tiroideo tienen un valor incierto para la detección temprana de CMT en pacientes tratados con TRULICITY. Dicho monitoreo puede aumentar el riesgo de procedimientos innecesarios, debido a la baja especificidad de la prueba para la calcitonina sérica y una alta incidencia de fondo de enfermedad tiroidea. Los valores significativamente elevados de calcitonina sérica pueden indicar CMT y los pacientes con CMT generalmente tienen valores de calcitonina >50 ng/L. Si se mide la calcitonina sérica y se encuentra elevada, se debe evaluar más al paciente. Los pacientes con nódulos tiroideos observados en el examen físico o en imágenes del cuello también deben ser evaluados más a fondo.

5.2 Pancreatitis

En un análisis agrupado de los estudios de registro originales, se informaron 12 (3,4 casos por 1000 años-paciente) reacciones adversas relacionadas con pancreatitis en pacientes expuestos a TRULICITY versus 3 en comparadores no incretínicos (2,7 casos por 1000 años-paciente). Un análisis de eventos adjudicados reveló 5 casos de pancreatitis confirmada en pacientes expuestos a TRULICITY (1,4 casos por 1000 años-paciente) versus 1 caso en comparadores no incretínicos (0,88 casos por 1000 años-paciente).

Según un análisis de eventos adjudicados en un ensayo clínico que evalúa Trulicity 1,5 mg, 3 mg o 4,5 mg una vez por semana, la pancreatitis ocurrió en 1 paciente expuesto a TRULICITY 1,5 mg (0,2%), en 2 pacientes expuestos a TRULICITY 3 mg (0,3%) y 3 pacientes expuestos a TRULICITY 4,5 mg (0,5%).

Después del inicio de TRULICITY, observe cuidadosamente a los pacientes en busca de signos y síntomas de pancreatitis, incluido el dolor abdominal intenso persistente, a veces que irradia hacia la espalda, que puede o no ir acompañado de vómitos. Si se sospecha pancreatitis, suspenda inmediatamente TRULICITY e inicie el manejo adecuado. Si se confirma la pancreatitis, no se debe reiniciar TRULICITY. TRULICITY no se ha evaluado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Considere otras terapias antidiabéticas en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

5.3 Hipoglucemia con el uso concomitante de secretagogos de insulina o insulina

Los pacientes que reciben TRULICITY en combinación con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o insulina pueden tener un mayor riesgo de hipoglucemia, incluida la hipoglucemia grave [ver Reacciones adversas (6.1) e Interacciones medicamentosas (7)].

El riesgo de hipoglucemia puede reducirse mediante una reducción en la dosis de sulfonilurea (u otro secretagogo de insulina administrado concomitantemente) o insulina. Informe a los pacientes que usan estos medicamentos concomitantes sobre el riesgo de hipoglucemia y edúquelos sobre los signos y síntomas de la hipoglucemia.

5.4 Reacciones de hipersensibilidad

Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves, incluidas reacciones anafilácticas y angioedema en pacientes tratados con TRULICITY [ver Reacciones adversas (6.2)]. Si ocurre una reacción de hipersensibilidad, suspenda TRULICITY; trate rápidamente según el estándar de atención y controle hasta que los signos y síntomas desaparezcan. TRULICITY está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad grave previa a dulaglutida o a cualquiera de los componentes de TRULICITY.

Se han reportado anafilaxia y angioedema con otros agonistas del receptor GLP-1. Tenga precaución en un paciente con antecedentes de angioedema o anafilaxia con otro agonista del receptor GLP-1 porque se desconoce si dichos pacientes estarán predispuestos a la anafilaxia con TRULICITY.

5.5 Lesión renal aguda

En pacientes tratados con agonistas del receptor GLP-1, incluida TRULICITY, ha habido informes posteriores a la comercialización de insuficiencia renal aguda y empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, que a veces puede requerir hemodiálisis. Algunos de estos eventos se informaron en pacientes sin enfermedad renal subyacente conocida. La mayoría de los eventos reportados ocurrieron en pacientes que habían experimentado náuseas, vómitos, diarrea o deshidratación. Debido a que estas reacciones pueden empeorar la función renal, tenga precaución al iniciar o aumentar las dosis de TRULICITY en pacientes con insuficiencia renal. Monitoree la función renal en pacientes con insuficiencia renal que reporten reacciones gastrointestinales adversas graves [ver Uso en poblaciones específicas (8.6)].

5.6 Reacciones adversas gastrointestinales graves

El uso de TRULICITY se ha asociado con reacciones adversas gastrointestinales, a veces graves [ver Reacciones adversas (6.1)]. En el conjunto de ensayos controlados con placebo, se informaron reacciones adversas gastrointestinales graves con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron TRULICITY (0,75 mg 2,2 %, 1,5 mg 4,3 %) que con placebo (1,4 %).

TRULICITY no se ha estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluida la gastroparesia grave, por lo que no se recomienda en estos pacientes.

5.7 Complicaciones de la retinopatía diabética en pacientes con antecedentes de retinopatía diabética

En un ensayo de resultados cardiovasculares con un seguimiento mediano de 5,4 años que incluyó a pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo cardiovascular, se produjeron complicaciones de retinopatía diabética en pacientes tratados con TRULICITY 1,5 mg (1,9 %) y placebo (1,5 %). Estos eventos se determinaron prospectivamente como un criterio de valoración compuesto secundario. La proporción de pacientes con complicaciones de retinopatía diabética fue mayor entre los pacientes con antecedentes de retinopatía diabética al inicio del estudio (TRULICITY 8,5 %, placebo 6,2 %) que entre los pacientes sin antecedentes conocidos de retinopatía diabética (TRULICITY 1 %, placebo 1 %).

La mejora rápida en el control de la glucosa se ha asociado con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética. Los pacientes con antecedentes de retinopatía diabética deben ser controlados para detectar la progresión de la retinopatía diabética.

5.8 Enfermedad aguda de la vesícula biliar

Se han notificado eventos agudos de enfermedad de la vesícula biliar, como colelitiasis o colecistitis, en ensayos con agonistas del receptor GLP-1 y después de la comercialización. En un ensayo de resultados cardiovasculares con un seguimiento mediano de 5,4 años, la colelitiasis se produjo a una tasa de 0,62/100 pacientes-año en pacientes tratados con TRULICITY y de 0,56/100 pacientes-año en pacientes tratados con placebo después de ajustar según la colecistectomía previa. Se notificaron eventos graves de colecistitis aguda en el 0,5 % y el 0,3 % de los pacientes tratados con TRULICITY y placebo, respectivamente. Si se sospecha colelitiasis, están indicados los estudios de la vesícula biliar y el seguimiento clínico adecuado.

5.9 Aspiración pulmonar durante la anestesia general o sedación profunda

TRULICITY retrasa el vaciado gástrico [ver Farmacología clínica (12.2)]. Se han notificado casos poco frecuentes después de la comercialización de aspiración pulmonar en pacientes que recibían agonistas del receptor GLP-1 sometidos a cirugías o procedimientos electivos que requerían anestesia general o sedación profunda que tenían contenido gástrico residual a pesar del cumplimiento de las recomendaciones de ayuno preoperatorio.

Los datos disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones para mitigar el riesgo de aspiración pulmonar durante la anestesia general o la sedación profunda en pacientes que toman TRULICITY, incluyendo si la modificación de las recomendaciones de ayuno preoperatorio o la interrupción temporal de TRULICITY podrían reducir la incidencia de contenido gástrico retenido. Indique a los pacientes que informen a los profesionales de la salud antes de cualquier cirugía o procedimiento planificado si están tomando TRULICITY.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

6.2 Experiencia Poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han reportado durante el uso poscomercialización de TRULICITY. Debido a que estos eventos se reportan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Gastrointestinales: íleo
• Hepatobiliares: colecistitis, colelitiasis que requiere colecistectomía, colestasis, elevación de las enzimas hepáticas, hepatitis
• Hipersensibilidad: reacciones anafilácticas, angioedema
• Trastornos del Sistema Nervioso: disgeusia
• Pulmonares: Se ha producido aspiración pulmonar en pacientes que reciben agonistas del receptor de GLP-1 sometidos a cirugías o procedimientos electivos que requieren anestesia general o sedación profunda.
• Renales: insuficiencia renal aguda o empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, que a veces requiere hemodiálisis

7.1 Medicamentos Orales

TRULICITY retarda el vaciado gástrico y, por lo tanto, tiene el potencial de reducir la velocidad de absorción de los medicamentos orales administrados concomitantemente. El retraso en el vaciado gástrico es dependiente de la dosis, pero se atenúa con la escalada de dosis recomendada a dosis más altas de TRULICITY [ver Dosis y Administración (2.1)]. El retraso es mayor después de la primera dosis y disminuye con las dosis subsiguientes. En estudios de farmacología clínica, TRULICITY 1.5 mg no afectó la absorción de los medicamentos administrados por vía oral a un grado clínicamente relevante [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Existe experiencia limitada con el uso de medicamentos concomitantes en ensayos clínicos con dosis de TRULICITY de 3 mg y 4.5 mg.

Monitorizar los niveles de medicamentos orales con un índice terapéutico estrecho (p. ej., warfarina) cuando se administran concomitantemente con TRULICITY.

7.2 Uso concomitante con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina

Al iniciar TRULICITY, considere reducir la dosis de secretagogos de insulina administrados concomitantemente (como las sulfonilureas) o la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia [ver Advertencias y precauciones (5.3) y Reacciones adversas (6.1)].

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.4 Uso en pediatría

Se ha establecido la seguridad y eficacia de TRULICITY como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2. El uso de TRULICITY para esta indicación se basa en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de brazos paralelos y controlado con placebo de 26 semanas de duración realizado en 154 pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2 [véase Estudios clínicos (14.6)].

Los pacientes pediátricos tratados con TRULICITY informaron una mayor incidencia de reacciones relacionadas con el sitio de inyección en comparación con los adultos tratados con TRULICITY [véase Reacciones adversas (6.1)].

No se ha establecido la seguridad y eficacia de TRULICITY en pacientes pediátricos menores de 10 años.

8.5 Uso en geriatría

En los ensayos de control glucémico en adultos [véase Estudios clínicos (14.2, 14.3)], 620 (19%) de los pacientes tratados con TRULICITY tenían 65 años o más y 65 (2%) de los pacientes tratados con TRULICITY tenían 75 años o más al inicio del estudio. En el brazo de tratamiento con TRULICITY 1,5 mg del ensayo REWIND (ensayo de resultados cardiovasculares en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular o múltiples factores de riesgo cardiovascular) [véase Estudios clínicos (14.5)], 2619 (53%) pacientes tenían 65 años o más, y 484 (10%) pacientes tenían 75 años o más al inicio del estudio.

No se han observado diferencias generales en la seguridad o eficacia de TRULICITY entre los pacientes de 65 años o más y los pacientes adultos más jóvenes.

8.6 Insuficiencia renal

TRULICITY se ha estudiado en pacientes con diversos grados de función renal, incluido un ensayo clínico específico en pacientes con enfermedad renal crónica moderada a grave. En estos estudios no se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia según la función renal [véase Estudios clínicos (14.2, 14.3, 14.4)].

En un estudio de farmacología clínica en pacientes con insuficiencia renal, incluida la enfermedad renal terminal (ERT), no se observó ningún cambio clínicamente relevante en la farmacocinética (FC) de dulaglutida. En el ensayo de 52 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada a grave, el comportamiento farmacocinético de TRULICITY 0,75 mg y 1,5 mg una vez por semana fue similar al demostrado en estudios clínicos previos [véase Farmacología clínica (12.3)].

No se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluida la enfermedad renal terminal (ERT). Controlar la función renal en pacientes con insuficiencia renal que presenten reacciones gastrointestinales adversas graves. Usar TRULICITY con precaución en pacientes con ERT [véase Advertencias y precauciones (5.5), Farmacología clínica (12.3)].

8.7 Insuficiencia hepática

En un estudio de farmacología clínica en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática, no se observó ningún cambio clínicamente relevante en la FC de dulaglutida [véase Farmacología clínica (12.3)]. Sin embargo, la experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave es limitada; por lo tanto, usar TRULICITY con precaución en estas poblaciones de pacientes.

8.8 Gastroparesia

La dulaglutida retarda el vaciado gástrico. TRULICITY no se ha estudiado en pacientes con gastroparesia preexistente. Usar TRULICITY con precaución en pacientes con gastroparesia.

12.1 Mecanismo de acción

TRULICITY contiene dulaglutida, que es un agonista del receptor de GLP-1 humano con un 90% de homología de secuencia de aminoácidos con el GLP-1 humano endógeno (7-37). La dulaglutida activa el receptor de GLP-1, un receptor de la superficie celular unido a la membrana acoplado a la adenilil ciclasa en las células beta pancreáticas. La dulaglutida aumenta el AMP cíclico intracelular (AMPc) en las células beta, lo que lleva a la liberación de insulina dependiente de la glucosa. La dulaglutida también disminuye la secreción de glucagón y retrasa el vaciado gástrico.

12.2 Farmacodinamia

TRULICITY reduce la glucosa en ayunas y las concentraciones de glucosa posprandial (GPP) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La reducción de la glucosa en ayunas y posprandial se puede observar después de una sola dosis.

12.3 Farmacocinética

La farmacocinética de la dulaglutida es similar entre los sujetos sanos y los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Después de la administración subcutánea, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima de dulaglutida en estado estacionario varía de 24 a 72 horas, con una mediana de 48 horas. Después de alcanzar el estado estacionario, la relación de acumulación fue de aproximadamente 1.56. Las concentraciones plasmáticas de dulaglutida en estado estacionario se alcanzaron entre 2 y 4 semanas después de la administración una vez por semana. El lugar de administración subcutánea (abdomen, parte superior del brazo y muslo) no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la exposición a la dulaglutida.

Absorción: la biodisponibilidad absoluta media de la dulaglutida después de la administración subcutánea de dosis únicas de 0.75 mg y 1.5 mg fue del 65% y el 47%, respectivamente. Se estimó que la biodisponibilidad subcutánea absoluta para las dosis de 3 mg y 4.5 mg era similar a la de 1.5 mg, aunque esto no se ha estudiado específicamente. Las concentraciones de dulaglutida aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis de 0.75 mg a 4.5 mg.

Distribución: el volumen de distribución central medio aparente de la población fue de 3.09 L y el volumen de distribución periférico medio aparente de la población fue de 5.98 L.

Eliminación

La depuración media aparente de la población de dulaglutida fue de 0.142 L/h. La vida media de eliminación de la dulaglutida fue de aproximadamente 5 días.

Metabolismo: se presume que la dulaglutida se degrada en sus aminoácidos componentes mediante las vías generales del catabolismo de las proteínas.

Poblaciones específicas

Los factores intrínsecos de edad (≥ 65 años), sexo, raza, etnia, peso corporal o insuficiencia renal o hepática no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la dulaglutida, como se muestra en la Figura 1.

Abreviaturas: AUC = área bajo la curva de tiempo-concentración; IC = intervalo de confianza; Cmáx = concentración máxima; IRT = insuficiencia renal terminal; FC = farmacocinética.

Nota: Los valores de referencia para las comparaciones de peso, edad, sexo y raza son 93 kg, 56 años, hombre y blanco, respectivamente; los grupos de referencia para los datos de insuficiencia renal y hepática son sujetos con función renal y hepática normal de los respectivos estudios de farmacología clínica. Los valores de peso que se muestran en el gráfico (70 y 120 kg) son los percentiles 10o y 90o del peso en la población farmacocinética.

Figura 1: Impacto de los factores intrínsecos en la farmacocinética de la dulaglutida.

Potencial de dulaglutida para influir en la farmacocinética de otros fármacos

Dulaglutida retrasa el vaciamiento gástrico y, como resultado, puede reducir el grado y la velocidad de absorción de los medicamentos administrados por vía oral de forma conjunta. En estudios de farmacología clínica, dulaglutida a una dosis de 1,5 mg no afectó la absorción de los medicamentos orales probados en ningún grado clínicamente relevante. El retraso en el vaciamiento gástrico depende de la dosis, pero se atenúa con el aumento de dosis recomendado a dosis más altas de TRULICITY [ver Dosis y administración (2.1), Interacciones farmacológicas (7.1)]. El retraso es mayor después de la primera dosis y disminuye con las dosis posteriores. Las medidas farmacocinéticas que indican la magnitud de estas interacciones se presentan en la Figura 2.

Abreviaturas: AUC = área bajo la curva de tiempo-concentración; IC = intervalo de confianza; Cmax = concentración máxima; PK = farmacocinética.

Nota: El grupo de referencia es la medicación coadministrada sola.

Figura 2: Impacto de dulaglutida 1,5 mg en la farmacocinética de los medicamentos coadministrados.

12.6 Inmunogenicidad

La incidencia observada de anticuerpos contra el fármaco depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Las diferencias en los métodos de ensayo impiden comparaciones significativas de la incidencia de anticuerpos contra el fármaco en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos contra el fármaco en otros estudios.

En ensayos de control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (monoterapia y terapia combinada) [ver Estudios clínicos (14.2, 14.3)], durante un período de tratamiento que oscila entre 24 y 104 semanas, 64/3907 (1,6%) de los pacientes tratados con TRULICITY desarrollaron anticuerpos anti-dulaglutida (denominados anticuerpos contra el fármaco (ADA)). De los 64 pacientes tratados con TRULICITY que desarrollaron ADA, 34 pacientes (0,9% de la población general) desarrollaron anticuerpos neutralizantes de dulaglutida y 36 pacientes (0,9% de la población general) desarrollaron anticuerpos contra el GLP-1 nativo. No se identificó ningún efecto clínicamente significativo de los ADA sobre la farmacocinética, la farmacodinamia, la seguridad o la eficacia de TRULICITY durante la duración del tratamiento de 24 a 104 semanas en los ensayos en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Durante el período controlado de 26 semanas del ensayo de control glucémico en pacientes pediátricos de 10 años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo 2 [ver Estudios clínicos (14.6)], 4/101 (4%) de los pacientes pediátricos tratados con TRULICITY desarrollaron ADA. De los 4 pacientes pediátricos que desarrollaron ADA, 1 paciente (1% de la población general) desarrolló anticuerpos neutralizantes de dulaglutida y 3 pacientes (3% de la población general) desarrollaron anticuerpos contra el GLP-1 nativo. Durante el período de 52 semanas posteriores al inicio del mismo ensayo (a través del seguimiento de seguridad), 6/103 (6%) de los pacientes tratados con TRULICITY desarrollaron ADA. De los 6 pacientes que desarrollaron ADA, 1 paciente (1% de la población general) desarrolló anticuerpos neutralizantes de dulaglutida y 4 pacientes (4% de la población general) desarrollaron anticuerpos contra el GLP-1 nativo. Debido a la baja incidencia de ADA, se desconoce el efecto de estos anticuerpos sobre la farmacocinética, la farmacodinamia, la seguridad o la eficacia de TRULICITY en pacientes pediátricos.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis y Deterioro de la Fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años con dulaglutida en ratas macho y hembra a dosis de 0.05, 0.5, 1.5 y 5 mg/kg (0.2, 3, 8 y 24 veces la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 4.5 mg una vez por semana según el AUC) administrada por inyección subcutánea dos veces por semana. En ratas, la dulaglutida provocó un aumento relacionado con la dosis y la duración del tratamiento en la incidencia de tumores de células C tiroideas (adenomas y/o carcinomas) en comparación con los controles, a ≥3 veces la MRHD según el AUC. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas de células C en ratas que recibieron dulaglutida a ≥0.5 mg/kg. Se produjeron aumentos numéricos en los carcinomas de células C tiroideas a 5 mg/kg (24 veces la MRHD según el AUC) y se consideraron relacionados con el tratamiento a pesar de la ausencia de significancia estadística.

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 6 meses con dulaglutida en ratones transgénicos rasH2 a dosis de 0.3, 1 y 3 mg/kg administradas por inyección subcutánea dos veces por semana. La dulaglutida no produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia o neoplasia de células C tiroideas en ninguna dosis.

La dulaglutida es una proteína recombinante; no se han realizado estudios de genotoxicidad.

La relevancia para humanos de los tumores de células C tiroideas en ratas es desconocida y no pudo determinarse mediante estudios clínicos o no clínicos [ver Advertencia en recuadro y Advertencias y precauciones (5.1)].

En estudios de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas macho y hembra, no se observaron efectos adversos de la dulaglutida sobre la morfología del esperma, el apareamiento, la fertilidad, la concepción y la supervivencia embrionaria hasta 16.3 mg/kg (55 veces la MRHD según el AUC). En ratas hembra, se observó un aumento en el número de hembras con diestro prolongado y una disminución relacionada con la dosis en el número medio de cuerpos lúteos, sitios de implantación y embriones viables a ≥4.9 mg/kg (≥13 veces la MRHD según el AUC), lo que ocurrió en presencia de una disminución en el consumo de alimentos maternos y el aumento de peso corporal.

13.2 Toxicología y/o Farmacología Animal

Las ratas Zucker diabéticas obesas (ZDF) recibieron 0.5, 1.5 o 5 mg/kg/dos veces por semana de dulaglutida (1, 3 y 13 veces la MRHD según el AUC) durante 3 meses. Se observaron aumentos del 12% al 33% en la amilasa total y pancreática, pero no en la lipasa, en todas las dosis sin correlatos inflamatorios pancreáticos microscópicos en animales individuales. Otros cambios en los animales tratados con dulaglutida incluyeron un aumento del epitelio ductal interlobular sin proliferación activa de células ductales (≥0.5 mg/kg), un aumento de la atrofia acinar con/sin inflamación (≥1.5 mg/kg) y un aumento de la inflamación neutrofílica del páncreas acinar (5 mg/kg).

El tratamiento de monos durante 12 meses con 8.15 mg/kg/dos veces por semana de dulaglutida (casi 200 veces la MRHD según el AUC) no demostró evidencia de inflamación pancreática o neoplasia intraepitelial pancreática. En 4 de 19 monos tratados con dulaglutida, hubo un aumento en las células caliciformes dentro de los conductos pancreáticos, pero no hubo diferencias con respecto al grupo control en la amilasa o lipasa total al final del estudio. No hubo cambios proliferativos en las células C tiroideas.

14.1 Resumen de los ensayos clínicos

TRULICITY se ha estudiado en adultos como monoterapia y en combinación con metformina, sulfonilurea, metformina y sulfonilurea, metformina y tiazolidinediona, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2i) con o sin metformina, insulina basal con o sin metformina, e insulina prandial con o sin metformina. TRULICITY también se ha estudiado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y deterioro renal moderado a grave.

Se realizó una escalada de dosis en un ensayo en adultos con dosis de TRULICITY de hasta 4,5 mg agregadas a la metformina. Todos los demás estudios clínicos en adultos evaluaron TRULICITY 0,75 mg y 1,5 mg sin escalada de dosis; los pacientes iniciaron y mantuvieron 0,75 mg o 1,5 mg durante la duración de los ensayos [ver Estudios clínicos (14.2, 14.3, 14.4)].

TRULICITY 0,75 mg y 1,5 mg se estudió en pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes tipo 2 en combinación con o sin tratamiento con metformina y/o insulina basal [ver Estudios clínicos (14.6)].

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, TRULICITY produjo reducciones desde el inicio en HbA1c en comparación con placebo. No se observaron diferencias generales en la eficacia glucémica entre los subgrupos demográficos (edad, sexo, raza/etnia, duración de la diabetes).

Se realizó un ensayo de resultados cardiovasculares en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular (CV) establecida o múltiples factores de riesgo cardiovascular. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a TRULICITY 1,5 mg o placebo, ambos agregados al tratamiento estándar. TRULICITY redujo significativamente el riesgo de la primera aparición del criterio de valoración compuesto principal de muerte CV, IM no fatal o accidente cerebrovascular no fatal [ver Estudios clínicos (14.5)].

14.2 Ensayos de control glucémico en monoterapia en adultos con diabetes mellitus tipo 2

En un ensayo doble ciego con criterio de valoración principal a las 26 semanas, 807 pacientes adultos tratados inadecuadamente con dieta y ejercicio, o con dieta y ejercicio y un agente antidiabético usado a una dosis submáxima, fueron asignados aleatoriamente a TRULICITY 0,75 mg una vez por semana, TRULICITY 1,5 mg una vez por semana, o metformina 1500 a 2000 mg/día después de un período de lavado de dos semanas. El setenta y cinco por ciento (75%) de la población aleatorizada recibió tratamiento con un agente antidiabético en la visita de selección. La mayoría de los pacientes tratados previamente con un agente antidiabético recibieron metformina (~90%) a una dosis mediana de 1000 mg diarios y aproximadamente el 10% recibió una sulfonilurea.

Los pacientes tenían una edad media de 56 años y una duración media de la diabetes tipo 2 de 3 años. El cuarenta y cuatro por ciento eran hombres. La raza blanca, negra y asiática representó el 74%, el 7% y el 8% de la población, respectivamente. El veintinueve por ciento de la población del ensayo procedía de EE. UU.

El tratamiento con TRULICITY 0,75 mg y 1,5 mg una vez por semana produjo una reducción en HbA1c desde el inicio a las 26 semanas (Tabla 4). La diferencia en el tamaño del efecto observado entre TRULICITY 0,75 mg y 1,5 mg, respectivamente, y la metformina excluyó el margen de no inferioridad preespecificado del 0,4%.

14.3 Ensayos de terapia combinada para el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2

Ensayo controlado con Sitagliptina (como complemento a la Metformina)

En este ensayo doble ciego controlado con placebo con criterio principal de valoración a las 52 semanas, se asignaron al azar 972 pacientes adultos a placebo, TRULICITY 0,75 mg una vez por semana, TRULICITY 1,5 mg una vez por semana o sitagliptina 100 mg/día (después de 26 semanas, los pacientes del grupo de tratamiento con placebo recibieron sitagliptina 100 mg/día enmascarada durante el resto del ensayo), todo ello como complemento a la metformina. La asignación al azar se realizó después de un período de introducción de 11 semanas para permitir un período de titulación de la metformina, seguido de un período de estabilización glucémica de 6 semanas. Los pacientes tenían una edad media de 54 años; una duración media de la diabetes tipo 2 de 7 años; el 48% eran hombres; raza: blanca, negra y asiática fueron el 53%, el 4% y el 27%, respectivamente; y el 24% de la población del ensayo estaban en los EE. UU.

En el punto temporal de las 26 semanas controlado con placebo, el cambio de HbA1c fue del 0,1%, -1,0%, -1,2% y -0,6% para placebo, TRULICITY 0,75 mg, TRULICITY 1,5 mg y sitagliptina, respectivamente. El porcentaje de pacientes que lograron una HbA1c <7,0% fue del 22%, 56%, 62% y 39% para placebo, TRULICITY 0,75 mg, TRULICITY 1,5 mg y sitagliptina, respectivamente. A las 26 semanas, hubo una reducción de peso media de 1,4 kg, 2,7 kg, 3,0 kg y 1,4 kg para placebo, TRULICITY 0,75 mg, TRULICITY 1,5 mg y sitagliptina, respectivamente. Hubo una reducción media de la glucosa en ayunas de 9 mg/dL, 35 mg/dL, 41 mg/dL y 18 mg/dL para placebo, TRULICITY 0,75 mg, TRULICITY 1,5 mg y sitagliptina, respectivamente.

El tratamiento con TRULICITY 0,75 mg y 1,5 mg una vez por semana produjo una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c en comparación con el placebo (a las 26 semanas) y en comparación con la sitagliptina (a las 26 y 52 semanas), todo ello en combinación con metformina (Tabla 5 y Figura 3).

Tabla 5: Resultados a la semana 52 de TRULICITY en comparación con Sitagliptina utilizada como complemento a la Metformina en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2a

Abreviaturas: HbA1c = hemoglobina A1c.
a Todos los pacientes con ITT asignados al azar después de la parte de búsqueda de dosis del ensayo. Se utilizó el último dato observado (LOCF) para imputar los datos que faltaban. En la semana 52, faltaba la eficacia primaria para el 15%, el 19% y el 20% de las personas asignadas al azar a TRULICITY 0,75 mg, TRULICITY 1,5 mg y sitagliptina, respectivamente.
b Media ajustada de mínimos cuadrados (LS) para el valor basal y otros factores de estratificación.
‡ Los pacientes incluidos en el análisis son un subconjunto de la población ITT que tuvo al menos una evaluación posterior a la basal. El análisis principal incluyó 276, 277 y 270 individuos asignados al azar a TRULICITY 0,75 mg, TRULICITY 1,5 mg y sitagliptina, respectivamente.
†† Valor p unilateral ajustado por multiplicidad <0,001, para la superioridad de TRULICITY en comparación con la sitagliptina, evaluado solo para HbA1c.
## p<0,001 TRULICITY en comparación con sitagliptina, evaluado solo para HbA1c <7,0%.
	Punto temporal principal de 52 semanas
	TRULICITY 0,75 mg	TRULICITY 1,5 mg	Sitagliptina 100 mg
Población por intención de tratar (ITT) (N)‡	281	279	273
HbA1c (%) (Media)
Basal	8,2	8,1	8,0
Cambio desde la línea de baseb	-0,9	-1,1	-0,4
Diferencia con respecto a la sitagliptinab (IC del 95%)	-0,5 (-0,7, -0,3)††	-0,7 (-0,9, -0,5)††	–
Porcentaje de pacientes con HbA1c <7,0%	49##	59##	33
Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL) (Media)
Valor inicial	174	173	171
Cambio desde el valor inicialb	-30	-41	-14
Diferencia con sitagliptinab (IC del 95%)	-15 (-22, -9)	-27 (-33, -20)	–
Peso corporal (kg) (Media)
Valor inicial	85.5	86.5	85.8
Cambio desde el valor inicialb	-2.7	-3.1	-1.5
Diferencia con sitagliptinab (IC del 95%)	-1.2 (-1.8, -0.6)	-1.5 (-2.1, -0.9)	–

Media de HbA1c ajustada para la HbA1c basal y el país.
Número de pacientes con datos observados
Placebo	139	108
TRULICITY 0.75 mg	281	258	238
TRULICITY 1.5 mg	279	249	225
Sitagliptin	273	241	219

Figura 3: Media ajustada de HbA1c en cada punto temporal (ITT, MMRM) y en la semana 52 (ITT, LOCF) en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Ensayo de rango de dosis de TRULICITY 1,5, 3 mg y 4,5 mg (como complemento a la metformina)

En este ensayo doble ciego de brazos paralelos con criterio principal de valoración a las 36 semanas, se aleatorizó un total de 1842 pacientes adultos 1:1:1 a TRULICITY 1,5 mg, TRULICITY 3 mg o TRULICITY 4,5 mg una vez por semana, todos como complemento a la metformina (NCT03495102).

Después de la aleatorización, todos los pacientes recibieron TRULICITY 0,75 mg una vez por semana. La dosis se aumentó cada 4 semanas a la dosis superior siguiente hasta que los pacientes alcanzaron la dosis asignada (1,5 mg, 3 mg o 4,5 mg). Los pacientes debían permanecer con la dosis de estudio asignada durante la duración del ensayo.

Los pacientes tenían una edad media de 57,1 años; una duración media de la diabetes tipo 2 de 7,6 años; el 51,2% eran hombres; raza: blanca, negra y asiática fueron el 85,8%, el 4,5% y el 2,4%, respectivamente; y el 27,6% de la población del ensayo estaba en EE. UU.

A las 36 semanas, el tratamiento con TRULICITY 4,5 mg produjo una reducción estadísticamente significativa en la HbA1c y en el peso corporal en comparación con TRULICITY 1,5 mg (Tabla 6 y Figura 4).

Tabla 6. Resultados en la semana 36 de TRULICITY 1,5 mg en comparación con 3 mg y 4,5 mg como complemento a la metformina en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2a

Abreviaturas: HbA1c = hemoglobina A1c
a Población por intención de tratar. En la semana 36, faltaba la eficacia primaria para el 7%, el 7% y el 6% de las personas tratadas con TRULICITY 1,5 mg, TRULICITY 3 mg y TRULICITY 4,5 mg, respectivamente.
b Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor basal y otros factores de estratificación. Los datos faltantes se imputaron utilizando la imputación múltiple.
c Los pacientes con datos de HbA1c faltantes en la semana 36 se consideraron como no alcanzando el objetivo de HbA1c.
^ p=0,0001 para la superioridad en comparación con TRULICITY 1,5 mg, error de tipo I general controlado.
^^ p<0,0001 para la superioridad en comparación con TRULICITY 1,5 mg, error de tipo I general controlado.
	Punto temporal principal de 36 semanas
	TRULICITY 1,5 mg	TRULICITY 3 mg	TRULICITY 4,5 mg
Población por intención de tratar (ITT) (N)	612	616	614
HbA1c (%) (Media)
Basal	8,6	8,6	8,6
Cambio desde el valor basalb	-1,5	-1,6	-1,8
Diferencia de 1,5 mgb (IC del 95%)		-0,1 (-0,2, 0,0)	-0,2 (-0,4, -0,1) ^
Porcentaje de pacientes con HbA1c <7,0% c	50	56	62
Glucosa sérica en ayunas (mg/dL) (Media)
Basal	185	184	183
Cambio desde el valor basalb	-45	-46	-51
Diferencia de 1,5 mgb (IC del 95%)		– 2 (-7, 3)	-6 (-11, -2)
Peso corporal (kg) (Media)
Basal	95,5	96,3	95,4
Cambio desde la línea basalb	-3.0	-3.8	-4.6
Diferencia de 1.5 mgb (IC del 95%)		-0.9 (-1.4, -0.4)	-1.6 (-2.2, -1.1) ^^

Número de pacientes con datos observados
TRULICITY 1.5 mg	612		567
TRULICITY 3 mg	616		572
TRULICITY 4.5 mg	614		575

Media de HbA1c observada en las visitas programadas y estimación basada en la imputación múltiple (MI) de abandono en la semana 36.

Figura 4: Media de HbA1c en cada punto temporal (ITT) y en la semana 36 (ITT, MI)

Ensayo controlado con placebo y exenatida (como complemento a metformina y tiazolidinediona)

En este ensayo controlado con placebo con criterio principal de valoración a las 26 semanas, se aleatorizó a 976 pacientes adultos para que recibieran placebo, TRULICITY 0,75 mg una vez por semana, TRULICITY 1,5 mg una vez por semana o exenatida 10 mcg dos veces al día, todo ello como complemento a las dosis máximas toleradas de metformina (≥1500 mg al día) y pioglitazona (hasta 45 mg al día). La asignación al grupo de tratamiento con exenatida fue abierta, mientras que las asignaciones al tratamiento con placebo, TRULICITY 0,75 mg y TRULICITY 1,5 mg fueron ciegas. Después de 26 semanas, los pacientes del grupo de tratamiento con placebo se aleatorizaron a TRULICITY 0,75 mg una vez por semana o TRULICITY 1,5 mg una vez por semana para mantener el cegamiento. La aleatorización se produjo después de un período de introducción de 12 semanas; durante las 4 semanas iniciales del período de introducción, los pacientes fueron titulados a las dosis máximas toleradas de metformina y pioglitazona; a esto le siguió un período de estabilización glucémica de 8 semanas antes de la aleatorización. Los pacientes aleatorizados a exenatida comenzaron con una dosis de 5 mcg dos veces al día durante 4 semanas y luego se aumentó a 10 mcg dos veces al día. Los pacientes tenían una edad media de 56 años; una duración media de la diabetes tipo 2 de 9 años; el 58% eran hombres; raza: blanca, negra y asiática fueron el 74%, el 8% y el 3%, respectivamente; y el 81% de la población del ensayo estaban en los EE. UU.

El tratamiento con TRULICITY 0,75 mg y 1,5 mg una vez por semana produjo una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c en comparación con el placebo (a las 26 semanas) y en comparación con la exenatida a las 26 semanas (Tabla 8 y Figura 5). Durante el período de ensayo de 52 semanas, el porcentaje de pacientes que requirieron rescate glucémico fue del 8,9% en el grupo de tratamiento con TRULICITY 0,75 mg una vez por semana + metformina y pioglitazona, del 3,2% en el grupo de tratamiento con TRULICITY 1,5 mg una vez por semana + metformina y pioglitazona y del 8,7% en el grupo de tratamiento con exenatida dos veces al día + metformina y pioglitazona.

Tabla 8: Resultados en la semana 26 de TRULICITY en comparación con placebo y exenatida, todos como complemento a metformina y tiazolidinediona en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2a

Abreviaturas: BID = dos veces al día; HbA1c = hemoglobina A1c.
a Población por intención de tratar. Se utilizó el último dato observado (LOCF) para imputar los datos que faltaban. Los datos posteriores al inicio del tratamiento de rescate se consideran como perdidos. En la semana 26, la eficacia primaria faltaba para el 23%, el 10%, el 7% y el 12% de los individuos aleatorizados a placebo, TRULICITY 0,75 mg, TRULICITY 1,5 mg y exenatida, respectivamente.
b Media de mínimos cuadrados (LS) ajustada para el valor basal y otros factores de estratificación.
‡ Los pacientes incluidos en el análisis son un subconjunto de la población ITT que tuvo al menos una evaluación posterior a la basal. El análisis principal incluyó 119, 269, 271 y 266 individuos aleatorizados a placebo, TRULICITY 0,75 mg, TRULICITY 1,5 mg y exenatida, respectivamente.
‡‡ Valor p unilateral ajustado por multiplicidad <0,001, para la superioridad de TRULICITY en comparación con el placebo, evaluado solo para HbA1c.
†† Valor p unilateral ajustado por multiplicidad <0,001, para la superioridad de TRULICITY en comparación con la exenatida, evaluado solo para HbA1c.
** p<0.001 TRULICITY en comparación con placebo, evaluado solo para HbA1c <7.0%.
## p<0.001 TRULICITY en comparación con exenatida, evaluado solo para HbA1c <7.0%.
	Punto temporal principal de 26 semanas
	Placebo	TRULICITY 0,75 mg	TRULICITY 1,5 mg	Exenatida 10 mcg BID
Población por intención de tratar (ITT) (N)‡	141	280	279	276
HbA1c (%) (Media)
Basal	8,1	8,1	8,1	8,1
Cambio desde la basalb	-0,5	-1,3	-1,5	-1,0
Diferencia respecto al placebob (IC del 95%)	–	-0.8 (-1.0, -0.7)‡‡	-1.1 (-1.2, -0.9)‡‡	–
Diferencia respecto a exenatidab (IC del 95%)	–	-0.3 (-0.4, -0.2)††	-0.5 (-0.7, -0.4)††	–
Porcentaje de pacientes con HbA1c <7.0%	43	66**, ##	78**, ##	52
Glucosa sérica en ayunas (mg/dL) (Media)
Valor basal	166	159	162	164
Cambio respecto al valor basalb	-5	-34	-42	-24
Diferencia respecto al placebob (IC del 95%)	–	-30 (-36, -23)	-38 (-45, -31)	–
Diferencia respecto a exenatidab (IC del 95%)	–	-10 (-15, -5)	-18 (-24, -13)	–
Peso corporal (kg) (Media)
Valor basal	94.1	95.5	96.2	97.4
Cambio respecto al valor basalb	1.2	0.2	-1.3	-1.1
Diferencia respecto al placebob (IC del 95%)	–	-1.0 (-1.8, -0.3)	-2.5 (-3.3, -1.8)	–
Diferencia respecto a exenatidab (IC del 95%)	–	1.3 (0.6, 1.9)	-0.2 (-0.9, 0.4)	–

Media de HbA1c ajustada para el valor basal de HbA1c y el país.
Número de pacientes con datos observados
Placebo	141		108
TRULICITY 0.75 mg	280		251
TRULICITY 1.5 mg	279		259
Exenatida	276		242

Figura 5: Media ajustada de HbA1c en cada punto temporal (ITT, MMRM) y en la semana 26 (ITT, LOCF)

14.4 Ensayos de control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica de moderada a grave

En este ensayo comparador abierto (doble ciego con respecto a la asignación de dosis de TRULICITY) con criterio de valoración principal a las 26 semanas, se aleatorizó y trató a un total de 576 pacientes adultos con diabetes tipo 2 para comparar TRULICITY 0,75 mg y 1,5 mg con insulina glargina (NCT01621178).

Los pacientes con insulina y otra terapia antidiabética (p. ej., fármacos antidiabéticos orales, pramlintide) interrumpieron las terapias no insulínicas y se les ajustó la dosis de insulina durante 12 semanas antes de la aleatorización. Los pacientes que solo recibían insulina mantuvieron una dosis estable de insulina durante 3 semanas antes de la aleatorización. En la aleatorización, los pacientes interrumpieron su régimen de insulina previo al ensayo y se aleatorizaron a TRULICITY 0,75 mg una vez por semana, TRULICITY 1,5 mg una vez por semana o insulina glargina una vez al día, todo ello en combinación con insulina lispro prandial. Para los pacientes aleatorizados a insulina glargina, la dosis inicial de insulina glargina se basó en la dosis de insulina basal previa a la aleatorización. Se permitió la titulación de la insulina glargina con un objetivo de glucosa plasmática en ayunas de ≤150 mg/dL. Se permitió la titulación de la insulina lispro con un objetivo de glucosa preprandial y a la hora de acostarse de ≤180 mg/dL.

Los pacientes tenían una edad media de 65 años; una duración media de la diabetes tipo 2 de 18 años; el 52% eran hombres; raza: blanca, negra y asiática fueron el 69%, el 16% y el 3%, respectivamente; y el 32% de la población del ensayo estaban en los EE. UU. Al inicio del estudio, la TFG media general fue de 38 mL/min/1,73 m2, el 30% de los pacientes tenían una TFG <30 mL/min/1,73 m2, y el 45% de los pacientes tenían macroalbuminuria. Los pacientes que recibían más de 70 unidades/día de insulina basal fueron excluidos del ensayo.

El tratamiento con TRULICITY 0,75 mg y 1,5 mg una vez por semana produjo una reducción de la HbA1c a las 26 semanas desde el inicio del estudio. La diferencia en el tamaño del efecto observado entre TRULICITY 0,75 mg y 1,5 mg, respectivamente, y la glargina en este ensayo excluyó el margen de no inferioridad preespecificado del 0,4%. La glucosa plasmática media en ayunas aumentó en los brazos de TRULICITY (Tabla 13).

El peso corporal medio basal fue de 90,9 kg, 88,1 kg y 88,2 kg en los brazos de TRULICITY 0,75 mg, TRULICITY 1,5 mg e insulina glargina, respectivamente. Los cambios medios desde el inicio del estudio en la semana 26 fueron de -1,1, -2 y 1,9 kg en los brazos de TRULICITY 0,75 mg, TRULICITY 1,5 mg e insulina glargina, respectivamente.

14.5 Ensayo de resultados cardiovasculares en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular o múltiples factores de riesgo cardiovascular

El ensayo REWIND (NCT01394952) fue un ensayo multinacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego. En este ensayo, 9901 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular (CV) establecida o múltiples factores de riesgo cardiovascular se asignaron aleatoriamente a TRULICITY 1.5 mg o placebo, ambos añadidos al tratamiento estándar. La duración media del seguimiento fue de 5,4 años. La variable principal fue el tiempo hasta la primera aparición de un resultado compuesto de tres componentes de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), que incluía muerte CV, infarto de miocardio (IM) no mortal y accidente cerebrovascular no mortal.

Los pacientes elegibles para entrar en el ensayo tenían 50 años o más, padecían diabetes mellitus tipo 2, tenían un valor de HbA1c ≤9,5% sin límite inferior en la selección y tenían una enfermedad CV establecida, o no tenían una enfermedad CV establecida pero sí múltiples factores de riesgo CV. Los pacientes en quienes se confirmó una enfermedad CV establecida (31,5% de los pacientes aleatorizados) tenían antecedentes de al menos uno de los siguientes: IM (16,2%); isquemia miocárdica mediante una prueba de esfuerzo o con imágenes cardíacas (9,3%); accidente cerebrovascular isquémico (5,3%); revascularización coronaria, carotídea o arterial periférica (18,0%); angina inestable (5,9%); u hospitalización por angina inestable con al menos uno de los siguientes: cambios en el ECG, isquemia miocárdica en las imágenes o necesidad de intervención coronaria percutánea (12,0%). Los pacientes en quienes se confirmó que no tenían enfermedad CV establecida, pero sí múltiples factores de riesgo CV, representaron el 62,8% de la población del ensayo aleatorizado.

En la línea basal, las características demográficas y de la enfermedad estaban equilibradas entre los grupos de tratamiento. Los pacientes tenían una edad media de 66 años; el 46% eran mujeres; raza: blanca, negra y asiática fueron el 76%, el 7% y el 4%, respectivamente.

La HbA1c basal mediana fue del 7,2%. La duración media de la diabetes tipo 2 fue de 10,5 años y el IMC medio fue de 32,3 kg/m2.

En la línea basal, el 50,5% de los pacientes tenían insuficiencia renal leve (eGFR ≥60 pero <90 mL/min/1,73 m2), el 21,6% tenían insuficiencia renal moderada (eGFR ≥30 pero <60 mL/min/1,73 m2), y el 1,1% de los pacientes tenían insuficiencia renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) de 9713 pacientes cuyos valores de eGFR estaban disponibles.

En la línea basal, el 94,7% de los pacientes estaban tomando medicamentos antidiabéticos, con el 10,5% de los pacientes tomando tres o más medicamentos antidiabéticos. Los medicamentos antidiabéticos de fondo más comunes utilizados en la línea basal fueron metformina (81,2%), sulfonilurea (46,0%) e insulina (23,9%). En la línea basal, la enfermedad CV y los factores de riesgo se manejaron con inhibidores de la ECA o bloqueadores del receptor de la angiotensina (81,5%), betabloqueantes (45,6%), bloqueadores de los canales de calcio (34,4%), diuréticos (46,5%), terapia con estatinas (66,1%), agentes antitrombóticos (58,7%) y aspirina (51,7%). Durante el ensayo, los investigadores debían modificar los medicamentos antidiabéticos y cardiovasculares para lograr los objetivos de tratamiento estándar local con respecto a la glucosa en sangre, los lípidos y la presión arterial, y manejar a los pacientes que se recuperaban de un síndrome coronario agudo o un accidente cerebrovascular según las directrices de tratamiento locales.

Para el análisis principal, se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para probar la superioridad. El error de tipo I se controló en múltiples pruebas. TRULICITY redujo significativamente el riesgo de la primera aparición del criterio principal compuesto de muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal (HR: 0,88, IC del 95% 0,79, 0,99). Consulte la Figura 6 y la Tabla 14.

El estado vital estuvo disponible para el 99,7% de los pacientes en el ensayo. Se registraron un total de 1128 muertes durante el ensayo REWIND. La mayoría de las muertes en el ensayo se adjudicaron como muertes CV, y las muertes no CV fueron comparables entre los grupos de tratamiento (4,4% en pacientes tratados con TRULICITY y 5,0% en pacientes tratados con placebo). Hubo 536 muertes por todas las causas (10,8%) en el grupo de dulaglutida en comparación con 592 muertes (12,0%) en el grupo placebo.

Figura 6. CURVA DE KAPLAN MEIER: Tiempo hasta la primera aparición de MACE en el ensayo REWIND

14.6 Ensayo de control glucémico en pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2

En este ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de brazos paralelos y con una extensión abierta de etiqueta de 26 semanas más, 154 pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2, que tenían un control glucémico inadecuado a pesar de la dieta y el ejercicio, fueron aleatorizados a recibir TRULICITY subcutáneo una vez por semana (0,75 mg y 1,5 mg) o placebo subcutáneo una vez por semana, en combinación con o sin metformina y/o tratamiento con insulina basal (NCT02963766).

En general, en este ensayo, las características demográficas y de la enfermedad basal fueron comparables entre los grupos de tratamiento. En la línea de base, el 71% de los pacientes eran mujeres y la edad media era de 14,5 años (rango de 10 a 17 años). En general, el 55% eran blancos, el 15% eran negros o afroamericanos, el 12% eran asiáticos, el 10% eran indios americanos o nativos de Alaska, el 5% eran de otras razas y el 3% tenían raza desconocida. Además, el 55% eran hispanos o latinos, el 42% no eran hispanos o latinos y el 3% tenían etnia desconocida. En la línea de base, la duración media de la diabetes mellitus tipo 2 era de 2 años, la HbA1c media era del 8,1%, el peso medio era de 90,5 kg y el IMC medio era de 34,1 kg/m2.

En este ensayo, TRULICITY una vez por semana (0,75 mg y 1,5 mg, combinados) (con o sin metformina y/o insulina basal) fue superior al placebo (p < 0,001) en el cambio desde la línea de base en la HbA1c en la semana 26 en pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2 (ver Tabla 15).

16.1 Presentación

TRULICITY (dulaglutida) inyección es una solución transparente e incolora que se presenta en plumas de dosis única. TRULICITY se envasa en una caja de cartón que contiene 4 plumas de dosis única de TRULICITY y se presenta de la siguiente manera:

16.2 Almacenamiento y manipulación

• Conserve TRULICITY en el refrigerador a una temperatura de 2°C a 8°C (36°F a 46°F).
• Si es necesario, cada pluma de dosis única puede conservarse a temperatura ambiente, sin superar los 30°C (86°F) durante un máximo de 14 días.
• No congele TRULICITY. No utilice TRULICITY si se ha congelado.
• Proteja TRULICITY de la luz. Se recomienda conservar TRULICITY en su envase original hasta el momento de la administración.