5.1 Hepatotoxicidad

Se ha informado de lesión hepática clínicamente significativa y potencialmente mortal, incluyendo insuficiencia hepática aguda que requiere trasplante, en pacientes tratados con teriflunomida en la fase posterior a la comercialización. Los pacientes con enfermedad hepática preexistente y los pacientes que toman otros medicamentos hepatotóxicos pueden tener un mayor riesgo de desarrollar lesión hepática al tomar teriflunomida. La lesión hepática clínicamente significativa puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con teriflunomida.

Los pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica preexistente, o aquellos con alanina aminotransferasa (ALT) sérica mayor de dos veces el límite superior de lo normal (LSN) antes de iniciar el tratamiento, normalmente no deben ser tratados con teriflunomida. La teriflunomida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave [ver Contraindicaciones (4)].

En ensayos controlados con placebo en pacientes adultos, se observó ALT mayor de tres veces el LSN en 61/1045 (5.8%) y 62/1002 (6.2%) de los pacientes que recibieron teriflunomida 7 mg y 14 mg, respectivamente, y 38/997 (3.8%) de los pacientes que recibieron placebo, durante el período de tratamiento. Estas elevaciones ocurrieron principalmente dentro del primer año de tratamiento. La mitad de los casos volvieron a la normalidad sin suspender el medicamento. En los ensayos clínicos, si la elevación de la ALT era mayor de tres veces el LSN en dos pruebas consecutivas, se suspendió la teriflunomida y los pacientes se sometieron a un procedimiento de eliminación acelerada [ver Advertencias y precauciones (5.3)]. De los pacientes que se sometieron a la interrupción y eliminación acelerada en ensayos controlados, la mitad volvió a valores normales o casi normales en 2 meses.

Un paciente en los ensayos controlados en pacientes adultos desarrolló ALT 32 veces el LSN e ictericia 5 meses después del inicio del tratamiento con teriflunomida 14 mg. El paciente fue hospitalizado durante 5 semanas y se recuperó después de la plasmaféresis y el procedimiento de eliminación acelerada con colestiramina. No se pudo descartar la lesión hepática inducida por teriflunomida en este paciente.

Obtener los niveles séricos de transaminasas y bilirrubina dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento con teriflunomida. Controlar los niveles de ALT al menos mensualmente durante seis meses después de comenzar con teriflunomida. Considerar un control adicional cuando se administra teriflunomida con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos.

Considerar la interrupción de teriflunomida si se confirma un aumento de las transaminasas séricas (mayor de tres veces el LSN). Controlar las transaminasas séricas y la bilirrubina durante el tratamiento con teriflunomida, particularmente en pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de disfunción hepática, como náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/u orina oscura. Si se sospecha que la lesión hepática es inducida por teriflunomida, interrumpir la teriflunomida e iniciar un procedimiento de eliminación acelerada [ver Advertencias y precauciones (5.3)] y controlar las pruebas hepáticas semanalmente hasta que se normalicen. Si es poco probable que la lesión hepática sea inducida por teriflunomida porque se ha encontrado alguna otra causa probable, se puede considerar la reanudación del tratamiento con teriflunomida.

5.2 Toxicidad embriofetal

La teriflunomida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se observó teratogenicidad y letalidad embriofetal en estudios de reproducción animal en múltiples especies animales con exposiciones plasmáticas a teriflunomida similares o inferiores a las de los humanos con la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 14 mg/día [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

La teriflunomida está contraindicada para su uso en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no utilizan anticonceptivos eficaces [ver Contraindicaciones (4)]. Descartar el embarazo antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida en mujeres en edad fértil [ver Posología y administración (2)]. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con teriflunomida y durante un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco después del tratamiento con teriflunomida [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)]. Si una mujer queda embarazada mientras toma teriflunomida, interrumpir el tratamiento con teriflunomida, informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto y realizar un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco para lograr una concentración plasmática de teriflunomida inferior a 0.02 mg/L [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

Al suspender la teriflunomida, se recomienda que todas las mujeres en edad fértil se sometan a un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco. Las mujeres que reciben tratamiento con teriflunomida y desean quedar embarazadas deben suspender la teriflunomida y someterse a un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco, que incluye la verificación de que las concentraciones plasmáticas de teriflunomida sean inferiores a 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL). Los hombres que desean tener un hijo también deben suspender el uso de teriflunomida y someterse a un procedimiento de eliminación acelerada o esperar hasta que se verifique que la concentración plasmática de teriflunomida sea inferior a 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)]. Según los datos en animales, se espera que las concentraciones plasmáticas de teriflunomida en humanos inferiores a 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) tengan un riesgo embriofetal mínimo [ver Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.1)].

5.3 Procedimiento para la eliminación acelerada de teriflunomida

La teriflunomida se elimina lentamente del plasma [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Sin un procedimiento de eliminación acelerada, se tarda un promedio de 8 meses en alcanzar concentraciones plasmáticas inferiores a 0.02 mg/L, aunque debido a las variaciones individuales en la eliminación del fármaco, puede tardar hasta 2 años. Se puede utilizar un procedimiento de eliminación acelerada en cualquier momento después de la interrupción de la teriflunomida. La eliminación se puede acelerar mediante cualquiera de los siguientes procedimientos:

• Administración de 8 g de colestiramina cada 8 horas durante 11 días. Si no se tolera bien la colestiramina 8 g tres veces al día, se puede utilizar colestiramina 4 g tres veces al día. 
• Administración de 50 g de carbón activado en polvo por vía oral cada 12 horas durante 11 días.

Si alguno de los procedimientos de eliminación se tolera mal, los días de tratamiento no necesitan ser consecutivos a menos que sea necesario reducir rápidamente la concentración plasmática de teriflunomida.

Al final de los 11 días, ambos regímenes aceleraron con éxito la eliminación de teriflunomida, lo que condujo a una disminución de más del 98% en las concentraciones plasmáticas de teriflunomida.

El uso del procedimiento de eliminación acelerada puede resultar en el retorno de la actividad de la enfermedad si el paciente había estado respondiendo al tratamiento con teriflunomida.

5.4 Efectos sobre la médula ósea/Potencial de inmunosupresión/Infecciones

Efectos sobre la médula ósea

En los ensayos controlados con placebo en pacientes adultos con 7 mg y 14 mg de teriflunomida, se observó una disminución media en comparación con el valor inicial en el recuento de glóbulos blancos (GB) de aproximadamente el 15% (principalmente neutrófilos y linfocitos) y en el recuento de plaquetas de aproximadamente el 10%. La disminución en el recuento medio de GB ocurrió durante las primeras 6 semanas y el recuento de GB se mantuvo bajo durante el tratamiento. En estudios controlados con placebo en pacientes adultos, se observó un recuento de neutrófilos <1.5 x 109/L en el 12% y el 16% de los pacientes que recibieron teriflunomida 7 mg y 14 mg, respectivamente, en comparación con el 7% de los pacientes que recibieron placebo; se observó un recuento de linfocitos <0.8 x 109/L en el 10% y el 12% de los pacientes que recibieron teriflunomida 7 mg y 14 mg, respectivamente, en comparación con el 6% de los pacientes que recibieron placebo. No se informaron casos de pancitopenia grave en los ensayos clínicos previos a la comercialización de teriflunomida, pero se han informado casos raros de pancitopenia y agranulocitosis en la fase posterior a la comercialización con leflunomida. Se esperaría un riesgo similar para la teriflunomida [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Se han notificado casos de trombocitopenia con teriflunomida, incluidos casos raros con recuentos de plaquetas inferiores a 50 000/mm3, en la fase posterior a la comercialización. Obtenga un hemograma completo (CBC) dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento con teriflunomida. El seguimiento adicional debe basarse en signos y síntomas que sugieran supresión de la médula ósea.

Riesgo de infección/Detección de tuberculosis

Los pacientes con infecciones agudas o crónicas activas no deben comenzar el tratamiento hasta que se resuelvan las infecciones. Si un paciente desarrolla una infección grave, considere suspender el tratamiento con teriflunomida y utilizar un procedimiento de eliminación acelerada. Reevalúe los beneficios y riesgos antes de reanudar la terapia. Indique a los pacientes que reciben teriflunomida que informen los síntomas de infecciones a un médico.

No se recomienda la teriflunomida para pacientes con inmunodeficiencia grave, enfermedad de la médula ósea o infecciones graves no controladas. Los medicamentos como la teriflunomida que tienen potencial de inmunosupresión pueden hacer que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas.

En estudios controlados con placebo de teriflunomida en pacientes adultos, no se observó un aumento general en el riesgo de infecciones graves con teriflunomida 7 mg (2.2%) o 14 mg (2.7%) en comparación con placebo (2.2%).

Sin embargo, se produjo un caso mortal de sepsis por neumonía por klebsiella en un paciente que tomaba teriflunomida 14 mg durante 1.7 años. Se han notificado infecciones mortales en la fase posterior a la comercialización en pacientes que reciben leflunomida, especialmente neumonía por Pneumocystis jirovecii y aspergilosis. La mayoría de los informes se vieron confundidos por la terapia inmunosupresora concomitante y/o una enfermedad comórbida que, además de la enfermedad reumatoide, puede predisponer a los pacientes a la infección. En estudios clínicos con teriflunomida, se ha observado reactivación de la hepatitis por citomegalovirus.

En estudios clínicos con teriflunomida en pacientes adultos, se han observado casos de tuberculosis. Antes de iniciar la teriflunomida, examine a los pacientes para detectar infección tuberculosa latente con una prueba cutánea de tuberculina o con un análisis de sangre para detectar infección por mycobacterium tuberculosis. La teriflunomida no se ha estudiado en pacientes con una prueba de tuberculosis positiva, y se desconoce la seguridad de la teriflunomida en personas con infección tuberculosa latente. Para los pacientes que den positivo en la prueba de detección de tuberculosis, trate según la práctica médica estándar antes de la terapia con teriflunomida.

Vacunación

No hay datos clínicos disponibles sobre la eficacia y seguridad de las vacunas vivas en pacientes que toman teriflunomida. No se recomienda la vacunación con vacunas vivas. Se debe considerar la larga vida media de la teriflunomida al contemplar la administración de una vacuna viva después de suspender la teriflunomida.

Malignidad

El riesgo de malignidad, en particular los trastornos linfoproliferativos, aumenta con el uso de algunos medicamentos inmunosupresores. Existe un potencial de inmunosupresión con teriflunomida. No se informó un aumento aparente en la incidencia de neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos en los ensayos clínicos de teriflunomida, pero se necesitarían estudios más amplios y a más largo plazo para determinar si existe un mayor riesgo de neoplasias malignas o trastornos linfoproliferativos con teriflunomida.

5.5 Reacciones de hipersensibilidad

La teriflunomida puede causar anafilaxia y reacciones alérgicas graves [see Contraindications (4)]. Los signos y síntomas han incluido disnea, urticaria y angioedema, incluidos labios, ojos, garganta y lengua.

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de anafilaxia y angioedema.

5.6 Reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, a veces mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y la reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) [ver Advertencias y precauciones (5.7)], con teriflunomida. Se notificaron desenlaces fatales en un caso de NET y un caso de DRESS.

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas que pueden indicar una reacción cutánea grave. Indique a los pacientes que suspendan la teriflunomida y busquen atención médica inmediata si se presentan estos signos y síntomas. A menos que la reacción claramente no esté relacionada con el medicamento, suspenda la teriflunomida y comience un procedimiento de eliminación acelerada inmediatamente [ver Advertencias y precauciones (5.3)]. En tales casos, los pacientes no deben volver a exponerse a la teriflunomida [ver Contraindicaciones (4)].

5.7 Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos

Se ha producido una reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como hipersensibilidad multiorgánica, con teriflunomida. Se ha notificado un caso mortal de DRESS que se produjo en estrecha asociación temporal (34 días) con el inicio del tratamiento con teriflunomida en la fase posterior a la comercialización. El DRESS típicamente, aunque no exclusivamente, se presenta con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y/o hinchazón facial, en asociación con la afectación de otros sistemas orgánicos, como hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis o miositis, que a veces se asemeja a una infección viral aguda. A menudo se presenta eosinofilia. Este trastorno es variable en su expresión y pueden estar implicados otros sistemas orgánicos no mencionados aquí. Es importante tener en cuenta que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (p. ej., fiebre, linfadenopatía) pueden estar presentes aunque no haya erupción cutánea evidente. Si se presentan tales signos o síntomas, el paciente debe ser evaluado inmediatamente.

Suspenda la teriflunomida, a menos que se establezca una etiología alternativa para los signos o síntomas, y comience un procedimiento de eliminación acelerada inmediatamente [ver Advertencias y precauciones (5.3)]. En tales casos, los pacientes no deben volver a exponerse a la teriflunomida [ver Contraindicaciones (4)].

5.8 Neuropatía periférica

En estudios controlados con placebo en pacientes adultos, la neuropatía periférica, que incluye tanto la polineuropatía como la mononeuropatía (p. ej., síndrome del túnel carpiano), se produjo con mayor frecuencia en pacientes que tomaban teriflunomida que en pacientes que tomaban placebo. La incidencia de neuropatía periférica confirmada por estudios de conducción nerviosa fue del 1,4 % (13 pacientes) y del 1,9 % (17 pacientes) de los pacientes que recibieron 7 mg y 14 mg de teriflunomida, respectivamente, en comparación con el 0,4 % que recibió placebo (4 pacientes). El tratamiento se suspendió en el 0,7 % (8 pacientes) con neuropatía periférica confirmada (3 pacientes que recibieron teriflunomida 7 mg y 5 pacientes que recibieron teriflunomida 14 mg). Cinco de ellos se recuperaron después de la suspensión del tratamiento. No todos los casos de neuropatía periférica se resolvieron con la continuación del tratamiento. La neuropatía periférica también se produjo en pacientes que recibieron leflunomida.

Una edad superior a 60 años, medicamentos neurotóxicos concomitantes y diabetes pueden aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Si un paciente que toma teriflunomida desarrolla síntomas compatibles con neuropatía periférica, como entumecimiento bilateral u hormigueo en las manos o los pies, considere suspender el tratamiento con teriflunomida y realizar un procedimiento de eliminación acelerada [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

5.9 Aumento de la presión arterial

En estudios controlados con placebo en pacientes adultos, el cambio medio desde el inicio hasta el final del estudio en la presión arterial sistólica fue de +2,3 mmHg y +2,7 mmHg para teriflunomida 7 mg y 14 mg, respectivamente, y de -0,6 mmHg para placebo. El cambio desde el inicio en la presión arterial diastólica fue de +1,4 mmHg y +1,9 mmHg para teriflunomida 7 mg y 14 mg, respectivamente, y de -0,3 mmHg para placebo. La hipertensión fue una reacción adversa en el 3,1 % y el 4,3 % de los pacientes tratados con 7 mg o 14 mg de teriflunomida en comparación con el 1,8 % para placebo. Controle la presión arterial antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida y periódicamente a partir de entonces. La presión arterial elevada debe manejarse adecuadamente durante el tratamiento con teriflunomida.

5.10 Efectos respiratorios

Se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial, incluida neumonitis intersticial aguda, con teriflunomida en la fase posterior a la comercialización.

Se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial y empeoramiento de la enfermedad pulmonar intersticial preexistente durante el tratamiento con leflunomida. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser mortal y puede ocurrir de forma aguda en cualquier momento durante el tratamiento con una presentación clínica variable. La aparición de nuevos síntomas pulmonares o el empeoramiento de los mismos, como tos y disnea, con o sin fiebre asociada, pueden ser motivo para la suspensión del tratamiento y para una mayor investigación, según corresponda. Si es necesaria la suspensión del medicamento, considere la posibilidad de iniciar un procedimiento de eliminación acelerada [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

5.11 Pancreatitis en pacientes pediátricos

La teriflunomida no está aprobada para su uso en pacientes pediátricos. En el ensayo clínico pediátrico, se observaron casos de pancreatitis en el 1,8 % (2/109) de los pacientes que recibieron teriflunomida; uno de estos casos fue grave [ver Uso en poblaciones específicas (8.4)]. Si se sospecha pancreatitis, suspenda la teriflunomida e inicie un procedimiento de eliminación acelerada [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

5.12 Uso concomitante con terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras

No se ha evaluado la administración conjunta con terapias antineoplásicas o inmunosupresoras utilizadas para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Los estudios de seguridad en los que se administró teriflunomida concomitantemente con otras terapias inmunomoduladoras durante un máximo de un año (interferón beta, acetato de glatiramer) no revelaron ningún problema de seguridad específico. No se ha establecido la seguridad a largo plazo de estas combinaciones en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

En cualquier situación en la que se tome la decisión de cambiar de teriflunomida a otro agente con un potencial conocido de supresión hematológica, sería prudente monitorizar la toxicidad hematológica, ya que habrá una superposición de la exposición sistémica a ambos compuestos. El uso de un procedimiento de eliminación acelerada puede disminuir este riesgo, pero también puede resultar en el retorno de la actividad de la enfermedad si el paciente había estado respondiendo al tratamiento con teriflunomida [see Warnings and Precautions (5.3)].

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

Un total de 2047 pacientes que recibieron teriflunomida (7 mg o 14 mg una vez al día) constituyeron la población de seguridad en el análisis conjunto de estudios controlados con placebo en pacientes con formas recurrentes de esclerosis múltiple; de estos, el 71% eran mujeres. La edad promedio fue de 37 años.

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas en los ensayos controlados con placebo con tasas que fueron al menos del 2% para los pacientes con teriflunomida y también al menos un 2% por encima de la tasa en los pacientes con placebo. Las más comunes fueron dolor de cabeza, un aumento de ALT, diarrea, alopecia y náuseas. La reacción adversa más comúnmente asociada con la interrupción fue un aumento de ALT (3.3%, 2.6% y 2.3% de todos los pacientes en los brazos de tratamiento con teriflunomida 7 mg, teriflunomida 14 mg y placebo, respectivamente). 

Muertes cardiovasculares


Se reportaron cuatro muertes cardiovasculares, incluyendo tres muertes súbitas y un infarto de miocardio en un paciente con antecedentes de hiperlipidemia e hipertensión, entre aproximadamente 2600 pacientes expuestos a teriflunomida en la base de datos previa a la comercialización. Estas muertes cardiovasculares ocurrieron durante estudios de extensión no controlados, de uno a nueve años después del inicio del tratamiento. No se ha establecido una relación entre teriflunomida y la muerte cardiovascular.


Insuficiencia renal aguda


En estudios controlados con placebo, los valores de creatinina aumentaron más del 100 % sobre el valor inicial en 8/1045 (0,8 %) pacientes en el grupo de teriflunomida de 7 mg y en 6/1002 (0,6 %) pacientes en el grupo de teriflunomida de 14 mg frente a 4/997 (0,4 %) pacientes en el grupo placebo. Estas elevaciones fueron transitorias. Algunas elevaciones estuvieron acompañadas de hiperpotasemia. La teriflunomida puede causar nefropatía aguda por ácido úrico con insuficiencia renal aguda transitoria porque la teriflunomida aumenta la depuración renal de ácido úrico.


Hipofosfatemia


En ensayos clínicos, el 18 % de los pacientes tratados con teriflunomida tuvieron hipofosfatemia con niveles séricos de fósforo de al menos 0,6 mmol/L, en comparación con el 7 % de los pacientes tratados con placebo; el 4 % de los pacientes tratados con teriflunomida tuvieron hipofosfatemia con niveles séricos de fósforo de al menos 0,3 mmol/L pero menos de 0,6 mmol/L, en comparación con el 0,8 % de los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente en ningún grupo de tratamiento tuvo un fósforo sérico por debajo de 0,3 mmol/L.

6.2 Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de teriflunomida. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Trombocitopenia [ver Advertencias y precauciones (5.4)]
• Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis, colitis
• Trastornos hepatobiliares: Lesión hepática inducida por fármacos (DILI) [ver Advertencias y precauciones (5.1)]
• Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones de hipersensibilidad, algunas de las cuales fueron graves, como anafilaxia y angioedema [ver Advertencias y precauciones (5.5)]
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Enfermedad pulmonar intersticial [ver Advertencias y precauciones (5.10)]
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacciones cutáneas graves, como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson [ver Advertencias y precauciones (5.6)]; reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) [ver Advertencias y precauciones (5.7)]; psoriasis o empeoramiento de la psoriasis (incluida la psoriasis pustulosa y la psoriasis ungueal); trastornos de las uñas

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgos

Teriflunomida está contraindicada para su uso en mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces debido al potencial de daño fetal basado en datos de animales [ver Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.2)].

En estudios de reproducción en animales en ratas y conejos, la administración oral de teriflunomida durante la organogénesis causó teratogenicidad y embrioletalidad a exposiciones plasmáticas (AUC) inferiores a las de la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 14 mg/día [ver Datos]. Los datos humanos disponibles de registros de embarazo, ensayos clínicos, casos de farmacovigilancia y literatura publicada son demasiado limitados para sacar conclusiones, pero no indican claramente un aumento de los defectos de nacimiento o los abortos espontáneos asociados con la exposición inadvertida a teriflunomida en el primer trimestre temprano cuando se sigue un procedimiento de eliminación acelerada [ver Consideraciones clínicas y Datos]. No hay datos humanos relacionados con exposiciones más adelante en el primer trimestre o más allá.

En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos de nacimiento mayores y abortos espontáneos en la población indicada.

Consideraciones clínicas

Reacciones adversas fetales/neonatales

Reducir la concentración plasmática de teriflunomida mediante la instauración de un procedimiento de eliminación acelerada del fármaco tan pronto como se detecte el embarazo puede disminuir el riesgo para el feto de teriflunomida. El procedimiento de eliminación acelerada del fármaco incluye la verificación de que la concentración plasmática de teriflunomida es inferior a 0,02 mg/L [ver Advertencias y precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.3)].

Datos

Datos humanos

Los datos humanos disponibles son limitados. Los datos informados prospectivamente (de ensayos clínicos e informes poscomercialización) de >150 embarazos en pacientes tratados con teriflunomida y >300 embarazos en pacientes tratados con leflunomida no han demostrado un aumento de la tasa de malformaciones congénitas o abortos espontáneos tras la exposición a teriflunomida en el primer trimestre temprano cuando se sigue un procedimiento de eliminación acelerada. No se han observado patrones específicos de malformaciones congénitas mayores en humanos. Las limitaciones de estos datos incluyen un número inadecuado de embarazos informados para sacar conclusiones, la corta duración de la exposición al fármaco en los embarazos informados, lo que impide una evaluación completa de los riesgos fetales, la notificación incompleta y la incapacidad de controlar los factores de confusión (como la enfermedad materna subyacente y el uso de medicamentos concomitantes).

Datos de animales

Cuando se administró teriflunomida (dosis orales de 1, 3 o 10 mg/kg/día) a ratas embarazadas durante todo el período de organogénesis, se observaron altas incidencias de malformación fetal (principalmente craneofacial, y defectos esqueléticos axiales y apendiculares) y muerte fetal a dosis no asociadas con toxicidad materna. Se observaron efectos adversos en el desarrollo fetal tras la dosificación en varias etapas durante la organogénesis. La exposición plasmática materna en el nivel sin efecto (1 mg/kg/día) para la toxicidad del desarrollo fetal en ratas fue inferior a la de los humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, 14 mg/día).

La administración de teriflunomida (dosis orales de 1, 3.5 o 12 mg/kg/día) a conejas embarazadas durante toda la organogénesis dio como resultado altas incidencias de malformación fetal (principalmente craneofacial, y defectos esqueléticos axiales y apendiculares) y muerte fetal a dosis asociadas con toxicidad materna mínima. La exposición plasmática materna a la dosis sin efecto (1 mg/kg/día) para la toxicidad del desarrollo fetal en conejos fue inferior a la de los humanos a la MRHD.

En estudios en los que se administró teriflunomida (dosis orales de 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 o 1 mg/kg/día) a ratas durante la gestación y la lactancia, se observó un crecimiento disminuido, anomalías oculares y cutáneas, y altas incidencias de malformación (defectos de las extremidades) y muerte postnatal en la descendencia a dosis no asociadas con toxicidad materna. La exposición plasmática materna a la dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo prenatal y postnatal en ratas (0,10 mg/kg/día) fue inferior a la de los humanos a la MRHD.

En estudios de reproducción en animales de leflunomida, se observaron efectos embrioletales y teratógenos en ratas y conejas embarazadas a concentraciones plasmáticas de teriflunomida clínicamente relevantes (AUC) o inferiores. En estudios de reproducción publicados en ratones embarazadas, la leflunomida fue embrioletal y aumentó la incidencia de malformaciones (craneofacial, esquelética axial, cardíaca y de grandes vasos). La suplementación con uridina exógena redujo los efectos teratógenos en ratones embarazadas, lo que sugiere que el modo de acción (inhibición de la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa) es el mismo para la eficacia terapéutica y la toxicidad del desarrollo.

A las dosis recomendadas en humanos, teriflunomida y leflunomida dan como resultado un rango similar de concentraciones plasmáticas de teriflunomida.

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgos

No hay datos sobre la presencia de teriflunomida en la leche materna, los efectos en el lactante amamantado o los efectos en la producción de leche. Se detectó teriflunomida en la leche de rata tras una sola dosis oral. Debido al potencial de reacciones adversas en un lactante amamantado por teriflunomida, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con teriflunomida.

8.3 Mujeres y hombres en edad fértil

Prueba de embarazo

Excluir el embarazo antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida en mujeres en edad fértil. Aconsejar a las mujeres que notifiquen inmediatamente a su médico si se produce o se sospecha un embarazo durante el tratamiento [ver Advertencias y precauciones (5.2, 5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Contracepción

Mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces mientras toman teriflunomida. Si se interrumpe el tratamiento con teriflunomida, se debe continuar con el uso de anticonceptivos hasta que se verifique que las concentraciones plasmáticas de teriflunomida son inferiores a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL), el nivel que se espera que tenga un riesgo fetal mínimo, según los datos en animales.

Las mujeres en edad fértil que deseen quedar embarazadas deben interrumpir el tratamiento con teriflunomida y someterse a un procedimiento de eliminación acelerada. Se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz hasta que se verifique que las concentraciones plasmáticas de teriflunomida son inferiores a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) [ver Advertencias y precauciones (5.2, 5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Hombres

La teriflunomida se detecta en el semen humano. No se han realizado estudios en animales para evaluar específicamente el riesgo de toxicidad fetal mediada por el hombre. Para minimizar cualquier posible riesgo, los hombres que no deseen tener un hijo y sus parejas femeninas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Los hombres que deseen tener un hijo deben interrumpir el uso de teriflunomida y someterse a un procedimiento de eliminación acelerada o esperar hasta que se verifique que la concentración plasmática de teriflunomida es inferior a 0,02 mg/L (0,02 mcg/mL) [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. La eficacia de la teriflunomida para el tratamiento de la forma recurrente de la esclerosis múltiple en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad) no se estableció en un estudio clínico adecuado y bien controlado en 166 pacientes (109 pacientes recibieron dosis diarias de teriflunomida y 57 pacientes recibieron placebo) durante un máximo de 96 semanas.

Se ha notificado pancreatitis en adultos en el contexto de la poscomercialización, pero parece ocurrir con mayor frecuencia en la población pediátrica. En este estudio pediátrico, se notificaron casos de pancreatitis en el 1,8% (2/109) de los pacientes que recibieron teriflunomida en comparación con ningún paciente en el grupo placebo. Todos los pacientes del ensayo pediátrico se recuperaron o se estaban recuperando después de la interrupción del tratamiento y el procedimiento de eliminación acelerada [ver Advertencias y precauciones (5.11)].

Además, se notificó una concentración elevada o anormal de creatina fosfoquinasa en sangre en el 6,4% de los pacientes pediátricos que recibieron teriflunomida en comparación con ningún paciente en el grupo placebo.

Datos de toxicidad en animales jóvenes

La administración oral de teriflunomida (0, 0,3, 3 o 6 mg/kg/día) a ratas jóvenes en los días posnatales 21 a 70 dio como resultado la supresión de la función inmunitaria (respuesta de anticuerpos dependiente de células T) en las dosis medias y altas, y efectos adversos en los órganos reproductores masculinos (reducción del recuento de espermatozoides) y alteración de la función neuroconductual (aumento de la actividad locomotora) en la dosis alta. En la dosis sin efecto (0,3 mg/kg/día) para la toxicidad del desarrollo en ratas jóvenes, las exposiciones plasmáticas fueron inferiores a las de los pacientes pediátricos en las dosis de teriflunomida probadas en el estudio clínico.

8.5 Uso en geriatría

Los estudios clínicos de teriflunomida no incluyeron pacientes mayores de 65 años.

8.6 Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha evaluado la farmacocinética de la teriflunomida en la insuficiencia hepática grave.

La teriflunomida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave [ver Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.1), y Farmacología clínica (12.3)].

8.7 Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave [ver Farmacología clínica (12.3)].

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Carcinogénesis

No se observó evidencia de carcinogenicidad en bioensayos de carcinogenicidad de por vida en ratones y ratas. En ratones, la teriflunomida se administró por vía oral en dosis de hasta 12 mg/kg/día durante un máximo de 95 a 104 semanas; las exposiciones plasmáticas a la teriflunomida (AUC) en la dosis más alta probada son aproximadamente 3 veces mayores que en humanos a la dosis humana máxima recomendada (MRHD, 14 mg/día). En ratas, la teriflunomida se administró por vía oral en dosis de hasta 4 mg/kg/día durante un máximo de 97 a 104 semanas; las AUC plasmáticas de teriflunomida en las dosis más altas probadas son menores que en humanos a la MRHD.

Mutagénesis

La teriflunomida fue negativa en la prueba de mutación inversa bacteriana in vitro (Ames), la prueba HPRT in vitro y en las pruebas de micronúcleos y aberraciones cromosómicas in vivo. La teriflunomida fue positiva en una prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, con y sin activación metabólica. La adición de uridina (para complementar el grupo de pirimidinas) redujo la magnitud del efecto clastogénico; sin embargo, la teriflunomida fue positiva en la prueba de aberración cromosómica in vitro, incluso en presencia de uridina.

La 4-trifluorometilanilina (4-TFMA), un metabolito menor de la teriflunomida, fue positiva en la prueba de mutación inversa bacteriana in vitro (Ames), la prueba HPRT in vitro y la prueba de aberración cromosómica in vitro en células de mamíferos. La 4-TFMA fue negativa en las pruebas de micronúcleos y aberraciones cromosómicas in vivo.

Deterioro de la Fertilidad

La administración oral de teriflunomida (0, 1, 3, 10 mg/kg/día) a ratas macho antes y durante el apareamiento (con hembras no tratadas) no produjo efectos adversos sobre la fertilidad; sin embargo, se observó una reducción en el recuento de espermatozoides epididimarios en las dosis media y alta probadas. La dosis sin efecto para la toxicidad reproductiva en ratas macho (1 mg/kg) es menor que la MRHD en base a mg/m2.

La administración oral de teriflunomida (0, 0,84, 2,6, 8,6 mg/kg/día) a ratas hembra, antes y durante el apareamiento (con machos no tratados) y continuando hasta el día 6 de gestación, produjo embrioletalidad, reducción del peso corporal fetal y/o malformaciones en todas las dosis probadas. Debido a la marcada embrioletalidad en la dosis más alta probada, no hubo fetos disponibles para la evaluación. La dosis más baja probada es menor que la MRHD en base a mg/m2.