8.4
     
Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de Tasigna se han establecido en pacientes pediátricos mayores de 1 año de edad con CML Ph+ de novo y resistente o intolerante en fase crónica [ver Estudios Clínicos (14.5)]. No hay datos para pacientes pediátricos menores de 2 años de edad. El uso de Tasigna en pacientes pediátricos de 1 año a menos de 2 años de edad con CML Ph+ de novo o resistente o intolerante en fase crónica está respaldado por la eficacia en pacientes pediátricos de 2 a 6 años de edad para estas indicaciones. La seguridad y eficacia de Tasigna se han establecido en pacientes pediátricos mayores de 1 año de edad con CML Ph+ resistente o intolerante en fase acelerada, basándose en la evidencia de eficacia de un estudio de un solo brazo adecuado y bien controlado en adultos [ver Estudios Clínicos (14.2)] con datos de seguridad de dos estudios pediátricos, como se describe en el siguiente párrafo.

El uso de Tasigna en pacientes pediátricos de 1 a menos de 18 años de edad está respaldado por la evidencia de dos ensayos clínicos [ver Estudios Clínicos (14.5)]. Los 25 pacientes con CML Ph+ -CP de novo estaban en los siguientes grupos de edad: 6 niños (de 2 a menos de 12 años) y 19 adolescentes (de 12 a menos de 18 años). Los 44 pacientes con CML Ph+ -CP resistente o intolerante incluyeron 18 niños (de 2 a menos de 12 años) y 26 adolescentes (de 12 a menos de 18 años). Todos los pacientes pediátricos recibieron tratamiento con Tasigna a una dosis de 230 mg/m2 dos veces al día, redondeada a la dosis más cercana de 50 mg (hasta una dosis única máxima de 400 mg). No se observaron diferencias en la eficacia o seguridad entre los diferentes subgrupos de edad en los dos ensayos.

La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas observadas fueron generalmente consistentes con las observadas en adultos, con la excepción de las anormalidades de laboratorio de hiperbilirrubinemia (Grado 3/4: 16%) y elevación de las transaminasas (AST Grado 3/4: 2.9%, ALT Grado 3/4: 10%), que se informaron con mayor frecuencia en pacientes pediátricos que en adultos [ver Reacciones Adversas (6.1)]. Para el crecimiento y desarrollo pediátrico, se ha informado retraso del crecimiento en pacientes pediátricos con CML Ph+ -CP tratados con Tasigna [ver Advertencias y Precauciones (5.14), Reacciones Adversas (6.1)].

La seguridad y eficacia de Tasigna en pacientes pediátricos menores de 1 año de edad con CML Ph+ de novo o resistente o intolerante en fase crónica y fase acelerada, no se han establecido.

8.5
     
Uso en Geriatría

En los ensayos clínicos de Tasigna (pacientes con CML Ph+ -CP de novo y CML Ph+ -CP y CML-AP resistente o intolerante), aproximadamente el 12% y el 30% de los pacientes tenían 65 años o más, respectivamente.

• Pacientes con CML Ph+ -CP de novo: No hubo diferencia en la respuesta molecular mayor entre los pacientes menores de 65 años y los mayores o iguales a 65 años.
• Pacientes con CML-CP resistente o intolerante: No hubo diferencia en la tasa de respuesta citogenética mayor entre los pacientes menores de 65 años y los mayores o iguales a 65 años.
• Pacientes con CML-AP resistente o intolerante: La tasa de respuesta hematológica fue del 44% en pacientes menores de 65 años y del 29% en pacientes mayores o iguales a 65 años.

No se observaron diferencias importantes en la seguridad en pacientes mayores o iguales a 65 años en comparación con los pacientes menores de 65 años.

8.6
     
Trastornos Cardíacos

En los ensayos clínicos, se excluyeron los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular descontrolada o significativa, incluido infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa. Se debe tener precaución en pacientes con trastornos cardíacos relevantes [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.2)].

8.7
     
Insuficiencia Hepática

Reduzca la dosis de Tasigna en pacientes con insuficiencia hepática y controle estrechamente el intervalo QT en estos pacientes [ver Dosis y administración (2.7), Farmacología clínica (12.3)].

12.1
     
Mecanismo de acción

Nilotinib es un inhibidor de la quinasa BCR-ABL. Nilotinib se une y estabiliza la conformación inactiva del dominio quinasa de la proteína ABL. In vitro, nilotinib inhibió la proliferación mediada por BCR-ABL de líneas celulares leucémicas murinas y líneas celulares humanas derivadas de pacientes con LMC Ph+. En las condiciones de los ensayos, nilotinib pudo superar la resistencia a imatinib resultante de mutaciones de la quinasa BCR-ABL, en 32 de las 33 mutaciones probadas. Nilotinib inhibió la autofosforilación de las siguientes quinasas a valores de IC50 como se indica: BCR-ABL (20 a 60 nM), PDGFR (69 nM), c-KIT (210 nM), CSF-1R (125 a 250 nM) y DDR1 (3,7 nM).

12.2
     
Farmacodinamia

Según los análisis de exposición-respuesta para la eficacia, se observó una relación entre la exposición al fármaco y una mayor probabilidad de respuesta en los estudios clínicos. Según los análisis de exposición-respuesta para la seguridad, se observó una relación entre la exposición y una mayor probabilidad de eventos de seguridad, incluida una mayor ocurrencia de elevaciones de bilirrubina total, en los estudios clínicos.

Electrofisiología cardíaca

Tasigna se asocia con prolongación del QT dependiente de la concentración. A una dosis de Tasigna 400 mg dos veces al día administrada sin alimentos en sujetos sanos, los cambios máximos medios de QTcF ajustados por placebo fueron de 10,4 mseg (IC del 90%: 2,85, 18,0). Después de una dosis única de Tasigna 800 mg (dos veces la dosis máxima recomendada aprobada) administrada con una comida rica en grasas a sujetos sanos, los cambios máximos medios de QTcF ajustados por placebo fueron) 18,0 mseg (IC del 90%: 9,65, 25,8). Las concentraciones plasmáticas máximas en el estudio QT fueron un 26% más bajas o comparables con las observadas en pacientes inscritos en el estudio de un solo brazo [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.2), Reacciones adversas (6.1)].

12.3
     
Farmacocinética

La exposición a nilotinib en estado estacionario fue dependiente de la dosis con aumentos menores que proporcionales a la dosis en la exposición sistémica a niveles de dosis superiores a 400 mg administrados como dosis única o dos veces al día. En pacientes adultos con LMC Ph+ resistente o intolerante que recibieron Tasigna 400 mg dos veces al día, la media en estado estacionario (% CV) Cmax y AUC0-12h fueron de 2260 ng/mL (35%) y 18000 ng∙h/mL (33%), respectivamente. En pacientes adultos con LMC Ph+ de nuevo diagnóstico que recibieron Tasigna 300 mg dos veces al día, la media en estado estacionario (% CV) Cmax y AUC0-12h fueron de 1540 ng/mL (48%) y 13337 ng∙h/mL (46%), respectivamente.

Las condiciones de estado estacionario se alcanzaron al día 8. Un aumento en la exposición sérica a nilotinib entre la primera dosis y el estado estacionario fue de aproximadamente 2 veces para la dosificación diaria y 3,8 veces para la dosificación dos veces al día. Las concentraciones promedio de nilotinib en estado estacionario en valle y pico no cambiaron durante 12 meses.

Absorción

La biodisponibilidad relativa de la cápsula de nilotinib es de aproximadamente el 50%, en comparación con una solución oral para beber (pH de 1,2 a 1,3). Las concentraciones máximas de nilotinib se alcanzan 3 horas después de la administración oral. Nilotinib es un sustrato de P-gp in vitro.

La concentración media en valle en estado estacionario de nilotinib se redujo en un 53% en pacientes con gastrectomía total en comparación con pacientes que no se habían sometido a cirugías [ver Advertencias y precauciones (5.10)].

Efecto de los alimentos

En comparación con el estado de ayuno, la exposición sistémica (AUC) aumentó en un 82% cuando la dosis se administró 30 minutos después de una comida rica en grasas (comida de 800 a 1000 calorías con grasa representando el 50% del contenido calórico total; aproximadamente: 150 calorías de proteína, 250 calorías de carbohidratos y 500-600 calorías de grasa).

Se demostró que la administración de una dosis única de dos cápsulas de nilotinib de 200 mg cada una dispersas en 1 cucharadita de puré de manzana y administradas dentro de los 15 minutos fue bioequivalente a la administración de una dosis única de dos cápsulas intactas de 200 mg.

Distribución

La relación sangre-suero de nilotinib es de 0,68. La unión a proteínas séricas es de aproximadamente el 98%.

Eliminación

La media (CV%) de la vida media de eliminación aparente se estima en aproximadamente 17 horas (69%) y la media (CV%) del aclaramiento aparente se aproxima a 29 L/h (61%).

Metabolismo

Nilotinib se metaboliza principalmente a través de la oxidación mediada por CYP3A4 y en menor medida por CYP2C8. Nilotinib es el principal componente circulante en el suero. Ninguno de los metabolitos contribuye significativamente a la actividad farmacológica de nilotinib.

Excreción

Después de una dosis única de nilotinib radiomarcado, más del 90% de la dosis administrada se eliminó dentro de los 7 días: 93% de la dosis en las heces. El fármaco original representó el 69% de la dosis.

Poblaciones específicas

La edad, el sexo, la raza/etnia o el peso corporal no afectaron significativamente la farmacocinética de nilotinib. Se desconoce el efecto del deterioro renal en la farmacocinética de nilotinib.

Pacientes pediátricos

Después de la administración de la dosis pediátrica recomendada aprobada de nilotinib, la exposición en estado estacionario de nilotinib estuvo dentro de las 2 veces en comparación con los pacientes adultos tratados con 400 mg dos veces al día. La Cmin en estado estacionario fue comparable en todos los grupos de edad (pacientes pediátricos de 2 a menos de 18 años), enfermedades (pacientes con LMC Ph+ de nuevo diagnóstico y resistente o intolerante) y estudios.

El área de superficie corporal se correlacionó con el aclaramiento de nilotinib y fue el factor principal responsable de las diferencias de PK entre pediatría y adultos.

Pacientes con insuficiencia hepática

Después de una dosis única de Tasigna 200 mg (0,5 veces la dosis máxima recomendada aprobada), el AUC media de nilotinib aumentó 1,4 veces, 1,4 veces y 1,6 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), moderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh), respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal.

Estudios de interacción medicamentosa

Estudios clínicos

Inhibidores fuertes de CYP3A: La coadministración de ketoconazol (un inhibidor fuerte de CYP3A) 400 mg una vez al día durante 6 días aumentó el AUC de nilotinib aproximadamente 3 veces. Una sola ingesta concurrente de jugo de toronja de doble concentración aumentó el AUC de nilotinib en 1,3 veces.

Inductores fuertes de CYP3A: La coadministración de rifampicina (un inductor fuerte de CYP3A) 600 mg al día durante 12 días disminuyó el AUC de nilotinib aproximadamente un 80%.

Inhibidores de la bomba de protones (IPP): Tasigna muestra una solubilidad acuosa dependiente del pH. La coadministración de dosis múltiples de esomeprazol (un IPP) a 40 mg al día disminuyó el AUC de nilotinib en un 34%. No se observó ningún cambio significativo en la farmacocinética de nilotinib cuando se administró una sola dosis de 400 mg de Tasigna 10 horas después y 2 horas antes de famotidina (un bloqueador H2), o se administró 2 horas después y 2 horas antes de un antiácido (por ejemplo, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, simeticona).

Inhibidores moderados de CYP3A: Después de la coadministración de nilotinib 400 mg dos veces al día con imatinib (un inhibidor moderado de CYP3A) 400 mg al día o 400 mg dos veces al día, el AUC aumentó del 30% al 50% para nilotinib y aproximadamente un 20% para imatinib.

Sustratos de CYP3A4: Dosis múltiples de Tasigna aumentaron la exposición sistémica de midazolam oral (un sustrato de CYP3A4) 2,6 veces.

Sustratos de CYP2C9: Una sola dosis de Tasigna no cambió la farmacocinética y farmacodinamia de la warfarina (un sustrato de CYP2C9).

Estudios in vitro donde el potencial de interacción medicamentosa no se evaluó clínicamente más a fondo

Sustratos de CYP: Nilotinib es un inhibidor competitivo de CYP2C8, CYP2D6 y es un inductor de CYP2B6 y CYP2C8.

Sustratos de transportadores: Nilotinib es un inhibidor de UGT1A1 y P-gp.

12.5
     
Farmacogenómica

Tasigna puede aumentar los niveles de bilirrubina. El genotipo (TA)7/(TA)7 de UGT1A1 se asoció con un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de hiperbilirrubinemia en relación con los genotipos (TA)6/(TA)6 y (TA)6/(TA)7. Sin embargo, los mayores aumentos en la bilirrubina se observaron en los pacientes con genotipo (TA)7/(TA)7 (UGT1A1*28) [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

13.1
     
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años por vía oral en ratas con dosis de nilotinib de 5, 15 y 40 mg/kg/día. Las exposiciones en animales a la dosis más alta probada fueron aproximadamente de 2 a 3 veces la exposición humana (según el AUC) a la dosis de nilotinib de 400 mg dos veces al día. El estudio fue negativo para hallazgos carcinogénicos. Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas por vía oral en ratones Tg.rasH2, un modelo genéticamente modificado para aumentar la susceptibilidad a la transformación neoplásica, a dosis de nilotinib de 30, 100 y 300 mg/kg/día. El nilotinib indujo en la piel y el tejido subcutáneo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de papilomas en mujeres y de papilomas y papilomas y carcinomas combinados en hombres a 300 mg/kg/día. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) para las lesiones neoplásicas de la piel fue de 100 mg/kg/día.

El nilotinib no fue mutagénico en un ensayo de mutagénesis bacteriana (Ames), no fue clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos, no indujo daño en el ADN (ensayo cometa) en células de linfoma de ratón L5178Y, ni fue clastogénico en un ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de rata con dos tratamientos orales a dosis de hasta 2000 mg/kg/dosis.

No hubo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad de ratas macho o hembra y conejas hembra a dosis de hasta 180 mg/kg en ratas (aproximadamente de 4 a 7 veces para machos y hembras, respectivamente, el AUC en pacientes a la dosis de 400 mg dos veces al día) o 300 mg/kg en conejos (aproximadamente la mitad del AUC en pacientes a la dosis de 400 mg dos veces al día). Se desconoce el efecto de Tasigna sobre la fertilidad humana. En un estudio en el que se trató a ratas macho y hembra con nilotinib en dosis orales de 20 a 180 mg/kg/día (aproximadamente de 1 a 6,6 veces el AUC en pacientes a la dosis de 400 mg dos veces al día) durante los períodos de preapareamiento y apareamiento y luego se aparearon, y la administración de dosis a las ratas preñadas continuó hasta el día 6 de gestación, el nilotinib aumentó la pérdida posterior a la implantación y la reabsorción temprana, y disminuyó el número de fetos viables y el tamaño de la camada en todas las dosis probadas.

14.1
     
Adultos con LMC-FC Ph+ Recién Diagnosticados

El estudio ENESTnd (Evaluación de la Eficacia y Seguridad de Nilotinib en Ensayos Clínicos – Pacientes Recién Diagnosticados) (NCT00471497) fue un ensayo abierto, multicéntrico y aleatorizado que se llevó a cabo para determinar la eficacia de Tasigna frente a los comprimidos de imatinib en pacientes adultos con LMC-FC Ph+ confirmada citogenéticamente. Los pacientes llevaban menos de 6 meses desde el diagnóstico y no habían recibido tratamiento previo para la LMC-FC, a excepción de hidroxiurea y/o anagrelida. La eficacia se basó en un total de 846 pacientes: 283 pacientes en el grupo de imatinib 400 mg una vez al día, 282 pacientes en el grupo de Tasigna 300 mg dos veces al día, 281 pacientes en el grupo de Tasigna 400 mg dos veces al día.

La mediana de edad fue de 46 años en el grupo de imatinib y de 47 años en ambos grupos de Tasigna, con un 12%, 13% y 10% de pacientes mayores o iguales a 65 años en los grupos de tratamiento con imatinib 400 mg una vez al día, Tasigna 300 mg dos veces al día y Tasigna 400 mg dos veces al día, respectivamente. Hubo ligeramente más pacientes varones que mujeres en todos los grupos (56%, 56% y 62% en los grupos de tratamiento con imatinib 400 mg una vez al día, Tasigna 300 mg dos veces al día y Tasigna 400 mg dos veces al día, respectivamente). Más del 60% de todos los pacientes eran caucásicos y el 25% eran asiáticos.

El análisis de datos primario se realizó cuando los 846 pacientes completaron 12 meses de tratamiento (o lo interrumpieron antes). Los análisis posteriores se realizaron cuando los pacientes completaron 24, 36, 48 y 60 meses de tratamiento (o lo interrumpieron antes). La mediana del tiempo de tratamiento fue de aproximadamente 61 meses en los tres grupos de tratamiento.

La variable principal de eficacia fue la respuesta molecular mayor (RMM) a los 12 meses de iniciar la medicación del estudio. La RMM se definió como menos o igual al 0,1% de BCR-ABL/ABL % mediante escala internacional medida por RQ-PCR, lo que corresponde a una reducción mayor o igual a 3 log de la transcripción de BCR-ABL con respecto al valor basal estandarizado. Las variables de eficacia se resumen en la Tabla 11.

Dos pacientes en el brazo de Tasigna progresaron a fase acelerada o crisis blástica (ambos dentro de los primeros 6 meses de tratamiento) mientras que 12 pacientes en el brazo de imatinib progresaron a fase acelerada o crisis blástica (7 pacientes dentro de los primeros 6 meses, 2 pacientes entre los 6 y 12 meses, 2 pacientes entre los 12 y 18 meses y 1 paciente entre los 18 y 24 meses).

Para los 60 meses, el 77 % de los pacientes tratados con Tasigna y el 60 % de los pacientes tratados con imatinib lograron la RMC; el 53.5 % de los pacientes tratados con Tasigna y el 31.4 % de los tratados con imatinib lograron la RM4.5. No se alcanzó la mediana de supervivencia global en ninguno de los grupos. En el momento del análisis final a los 60 meses, la tasa de supervivencia estimada fue del 93.7 % para los pacientes tratados con Tasigna y del 91.7 % para los pacientes tratados con imatinib.

14.2
     
Pacientes adultos con LMC-FC y LMC-FA Ph+ resistente o intolerante

El estudio CAMN107A2101 (denominado Estudio A2101) (NCT00109707) fue un estudio multicéntrico, abierto, de un solo grupo, realizado para evaluar la eficacia y seguridad de Tasigna (400 mg dos veces al día) en pacientes con LMC resistente o intolerante a imatinib con cohortes separadas para la enfermedad en fase crónica y acelerada. La definición de resistencia a imatinib incluyó el fracaso para lograr una respuesta hematológica completa (a los 3 meses), respuesta citogenética (a los 6 meses) o respuesta citogenética mayor (a los 12 meses) o progresión de la enfermedad después de una respuesta citogenética o hematológica previa. La intolerancia a imatinib se definió como la interrupción del tratamiento debido a la toxicidad y la falta de una respuesta citogenética mayor en el momento del ingreso al estudio. En el momento del corte de datos, se incluyeron 321 pacientes con LMC-FC y 137 pacientes con LMC-FA con un seguimiento mínimo de 24 meses. En este estudio, aproximadamente el 50 % de los pacientes con LMC-FC y LMC-FA eran hombres, más del 90 % (LMC-FC) y el 80 % (LMC-FA) eran caucásicos, y aproximadamente el 30 % tenían 65 años o más.

En general, el 73 % de los pacientes eran resistentes a imatinib, mientras que el 27 % eran intolerantes a imatinib. La mediana del tiempo de tratamiento previo con imatinib fue de aproximadamente 32 (LMC-FC) y 28 (LMC-FA) meses. El tratamiento previo incluyó hidroxiurea en el 85 % de los pacientes, interferón en el 56 % y trasplante de células madre o médula ósea en el 8 %. La mediana de la dosis más alta previa de imatinib fue de 600 mg por día para los pacientes con LMC-FC y LMC-FA, y la dosis más alta previa de imatinib fue mayor o igual a 600 mg/día en el 74 % de todos los pacientes, con un 40 % de los pacientes que recibieron dosis de imatinib mayores o iguales a 800 mg/día.

La mediana de la duración del tratamiento con Tasigna fue de 18.4 meses en pacientes con LMC-FC y de 8.7 meses en pacientes con LMC-FA.

El criterio de valoración de la eficacia en la LMC-FC fue la respuesta citogenética mayor (RCM) no confirmada, que incluyó respuestas citogenéticas completas y parciales.

El criterio de valoración de la eficacia en la LMC-FA fue la respuesta hematológica (RH) confirmada, definida como una respuesta hematológica completa (RHC) o ninguna evidencia de leucemia (NEL). Las tasas de respuesta para los pacientes con LMC-FC y LMC-FA se presentan en la Tabla 12.

Las medianas de duración de la respuesta no se habían alcanzado en el momento del análisis de los datos.

CHR (LMC-FC): leucocitos menores a 10 x 109/L, plaquetas menores a 450,000/mm3, ausencia de blastocitos o promielocitos en sangre periférica, menos del 5% de mielocitos + metamielocitos en médula ósea, menos del 20% de basófilos en sangre periférica y ausencia de compromiso extramedular.

CHR (LMC-FA): neutrófilos mayores o iguales a 1.5 x 109/L, plaquetas mayores o iguales a 100 x 109/L, ausencia de mieloblastos en sangre periférica, mieloblastos menores al 5% en médula ósea y ausencia de compromiso extramedular.

NEL: mismos criterios que para la RCH pero neutrófilos mayores o iguales a 1.0 x 109/L y plaquetas mayores o iguales a 20 x 109/L sin transfusiones ni hemorragias.

Pacientes adultos con fase crónica

La tasa de MCyR en 321 pacientes con LMC-FC fue del 51%. La mediana del tiempo hasta la MCyR entre los respondedores fue de 2.8 meses (rango, 1 a 28 meses). No se puede estimar la mediana de duración de la MCyR. La mediana de duración de la exposición en este ensayo de un solo grupo fue de 18.4 meses. Entre los pacientes con LMC-FC que lograron la MCyR, el 62% de ellos tuvo una MCyR que duró más de 18 meses. La tasa de CCyR fue del 37%.

Pacientes adultos con fase acelerada

La tasa de respuesta hematológica confirmada general en 137 pacientes con LMC-FA fue del 39%. La mediana del tiempo hasta la primera respuesta hematológica entre los respondedores fue de 1 mes (rango, 1 a 14 meses). Entre los pacientes con LMC-FA que lograron la RH, el 44% de ellos tuvo una respuesta que duró más de 18 meses.

Después del fracaso del imatinib, se observaron 24 mutaciones diferentes del BCR-ABL en el 42% de los pacientes con LMC en fase crónica y en el 54% de los pacientes con LMC en fase acelerada que fueron evaluados para detectar mutaciones.

14.3
     
Interrupción del tratamiento en pacientes con LMC-FC Ph+ recién diagnosticados que han logrado una respuesta molecular sostenida (RM4.5)

El estudio ENESTfreedom (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials-freedom) (NCT01784068) es un estudio abierto, multicéntrico, de un solo grupo, en el que se incluyó a 215 pacientes adultos con LMC-FC Ph+ tratados con Tasigna en primera línea durante ≥ 2 años que lograron una RM4.5 medida con la prueba MolecularMD MRDx® BCR-ABL para que continuaran el tratamiento con Tasigna durante 52 semanas más (fase de consolidación con Tasigna).

De los 215 pacientes, 190 pacientes (88.4%) entraron en la fase de “remisión libre de tratamiento” (RLT) después de lograr una respuesta molecular sostenida (RM4.5) durante la fase de consolidación, definida por los siguientes criterios:

• Las 4 últimas evaluaciones trimestrales (tomadas cada 12 semanas) fueron al menos RM4 (BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS) y se mantuvieron durante 1 año
• La última evaluación fue RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS)
• No más de dos evaluaciones entre RM4 y RM4.5 (0.0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS).

La mediana de edad de los pacientes que entraron en la fase de RLT fue de 55 años, el 49.5% eran mujeres y el 21.1% de los pacientes tenían ≥ 65 años de edad. Los niveles de BCR-ABL se controlaron cada 4 semanas durante las primeras 48 semanas de la fase de RLT. La frecuencia de la monitorización se intensificó a cada 2 semanas tras la pérdida de la RM4.0. La monitorización quincenal finalizó en uno de los siguientes puntos temporales:

• Pérdida de la RMM que requiere que el paciente reinicie el tratamiento con Tasigna
• Cuando los niveles de BCR-ABL volvieron a un rango entre RM4.0 y RM4.5
• Cuando los niveles de BCR-ABL se mantuvieron por debajo de la RMM durante 4 mediciones consecutivas (8 semanas desde la pérdida inicial de la RM4.0).

Cualquier paciente con pérdida de la RMM durante la fase de RLT reinició el tratamiento con Tasigna a una dosis de 300 mg dos veces al día o a una dosis reducida de 400 mg una vez al día si era necesario desde el punto de vista de la tolerancia, en un plazo de 5 semanas a partir de la fecha de obtención de la muestra de sangre que demostraba la pérdida de la RMM. Los pacientes que requirieron reiniciar el tratamiento con Tasigna fueron controlados para determinar los niveles de BCR-ABL cada 4 semanas durante las primeras 24 semanas y, posteriormente, cada 12 semanas en los pacientes que recuperaron la RMM.

La eficacia se basó en los datos del análisis de corte de 96 semanas, momento en el que 91 pacientes (47.9%) interrumpieron la fase de RLT debido a la pérdida de la RMM, y 1 (0.5%), 1 (0.5%), 1 (0.5%) y 3 pacientes (1.6%) debido a muerte por causa desconocida, decisión del médico, pérdida de seguimiento y decisión del sujeto, respectivamente. De los 91 pacientes que interrumpieron la fase de RLT debido a la pérdida de la RMM, 88 pacientes reiniciaron el tratamiento con Tasigna y 3 pacientes interrumpieron el estudio de forma permanente.

En el momento del corte de datos de las 96 semanas, de los 88 pacientes que reiniciaron el tratamiento debido a la pérdida de la RMM en la fase de RLT, 87 pacientes (98.9%) recuperaron la RMM (un paciente interrumpió el estudio de forma permanente debido a la decisión del sujeto después de 7.1 semanas de retratamiento sin recuperar la RMM) y 81 pacientes (92.0%) recuperaron la RM4.5 en el momento del corte de datos. La tasa acumulada de RMM y RM4.5 recuperada a las 24 semanas desde el reinicio del tratamiento fue del 97.7% (86/88 pacientes) y del 86.4% (76/88 pacientes), respectivamente.

De los 190 pacientes en la fase de TFR, 98 pacientes tuvieron un evento de supervivencia libre de tratamiento (TFS) (definido como la interrupción de la fase de TFR por cualquier motivo, pérdida de MMR, muerte por cualquier causa, progresión a AP/BC hasta el final de la fase de TFR o reinicio del tratamiento por cualquier causa en el estudio) para la fecha límite de 96 semanas.

Figura 1: Estimación de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de tratamiento después del inicio de la TFR (conjunto de análisis completo ENESTfreedom)

1. Para un punto temporal dado, los puntos en las curvas discontinuas representan los límites de confianza del 95% para la estimación de KM asociada en la curva sólida.
2. En el momento del corte de datos de la semana 96, un solo paciente perdió la MMR en la semana 120, en el momento en que solo 8 pacientes se consideraban en riesgo. Esto explica la caída artificial al final de la curva.

14.4
     
Interrupción del tratamiento en pacientes con CML-CP Ph+ que han logrado una respuesta molecular sostenida (MR4.5) con Tasigna después del tratamiento previo con imatinib

El estudio ENESTop (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials-STop) (NCT01698905) es un estudio abierto, multicéntrico, de un solo brazo, en el que participaron 163 pacientes adultos con CML-CP Ph+ que tomaban inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) durante ≥ 3 años (imatinib como terapia TKI inicial durante más de 4 semanas sin MR4.5 documentada con imatinib en el momento del cambio a Tasigna, luego cambiaron a Tasigna durante al menos 2 años) y que lograron MR4.5 con el tratamiento con Tasigna según se midió con la prueba MolecularMD MRDx® BCR-ABL, se inscribieron para continuar el tratamiento con Tasigna durante 52 semanas adicionales (fase de consolidación de Tasigna). De los 163 pacientes, 126 pacientes (77.3%) ingresaron a la fase de TFR después de lograr una respuesta molecular sostenida (MR4.5) durante la fase de consolidación, definida por el siguiente criterio:

• Las 4 últimas evaluaciones trimestrales (tomadas cada 12 semanas) no mostraron pérdida confirmada de MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS) durante 1 año.

La mediana de edad de los pacientes que ingresaron a la fase de TFR fue de 56 años, el 55.6% eran mujeres y el 27.8% de los pacientes tenían ≥ 65 años de edad. La mediana de la intensidad de la dosis real durante la fase de consolidación de Tasigna de 52 semanas fue de 771.8 mg/día con 52.4%, 29.4%, 0.8%, 16.7% y 0.8% de los pacientes que recibieron una dosis diaria de Tasigna de 800 mg, 600 mg, 450 mg, 400 mg y 300 mg justo antes de ingresar a la fase de TFR, respectivamente.

Los pacientes que ingresaron a la fase de TFR pero experimentaron dos mediciones consecutivas de BCR-ABL/ABL > 0.01% IS se consideraron con una pérdida confirmada de MR4.0, lo que provocó el reinicio del tratamiento con Tasigna. Los pacientes con pérdida de MMR en la fase de TFR reiniciaron inmediatamente el tratamiento con Tasigna sin confirmación. A todos los pacientes que reiniciaron la terapia con Tasigna se les controlaron los niveles de transcripción de BCR-ABL cada 4 semanas durante las primeras 24 semanas, luego una vez cada 12 semanas.

La eficacia se basó en la fecha límite de análisis de datos de 96 semanas, momento en el que 61 pacientes (48.4%) habían interrumpido la fase de TFR: 58 pacientes (46.0%) debido a la pérdida de MMR o pérdida confirmada de MR4.0, 2 pacientes (1.6%) debido a la decisión del sujeto/tutor y un paciente (0.8%) debido al embarazo. Entre los 58 pacientes que interrumpieron la fase de TFR debido a la pérdida confirmada de MR4.0 o la pérdida de MMR, 56 pacientes reiniciaron la terapia con Tasigna y 2 pacientes interrumpieron permanentemente el estudio.

Para la fecha límite de datos de 96 semanas, de los 56 pacientes que reiniciaron el tratamiento con Tasigna debido a la pérdida confirmada de MR4.0 o la pérdida de MMR en la fase de TFR, 52 pacientes (92.9%) recuperaron MR4.0 y MR4.5; 4 pacientes (7.1%) no recuperaron MR4.0 en el momento del corte de datos. La tasa acumulada de MR4 y MR4.5 recuperada a las 48 semanas desde el reinicio del tratamiento fue del 92.9% (52/56 pacientes) y del 91.1% (51/56 pacientes), respectivamente.

Entre los 126 pacientes en la fase de TLC, 61 pacientes (48.4%) tuvieron un evento de supervivencia libre de tratamiento (SLT) (definido como la interrupción de la fase de TLC debido a cualquier razón, pérdida de MMR, pérdida confirmada de MR4, muerte por cualquier causa, progresión a FA/CL hasta el final de la fase de TLC, o reinicio del tratamiento debido a cualquier causa en el estudio) en o antes de la fecha límite de 96 meses.

Figura 2: Estimación de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de tratamiento después del inicio de la TLC (Conjunto de análisis completo ENESTop)

1. Para un punto temporal dado, los puntos en las curvas discontinuas representan los límites de confianza del 95% para la estimación de KM asociada en la curva sólida.

14.5
     
Pacientes pediátricos con LMC-FP Ph+ recién diagnosticada o LMC-FP Ph+ resistente o intolerante

La seguridad y eficacia de Tasigna en pacientes pediátricos con LMC-FP Ph+ se han investigado en dos estudios: Estudio CAMN107A2120 (NCT01077544), un estudio abierto, de un solo brazo, multicéntrico que evaluó la farmacocinética, la seguridad y la eficacia preliminar de Tasigna en pacientes pediátricos con LMC Ph+ resistente o intolerante a imatinib o dasatinib (n = 11), y el Estudio CAMN107A2203 (NCT01844765), un estudio abierto, de un solo brazo, multicéntrico que evaluó la eficacia y seguridad de Tasigna en pacientes pediátricos (de 2 a menos de 18 años de edad) con LMC-FP Ph+ resistente o intolerante a imatinib o dasatinib (n = 33) y LMC-FP Ph+ recién diagnosticada (n = 25). En ambos estudios, los pacientes recibieron tratamiento con Tasigna a una dosis de 230 mg/m2 dos veces al día, redondeado a la dosis de 50 mg más cercana (hasta una dosis única máxima de 400 mg). Los datos de hasta 12 ciclos se agruparon de un total de 69 pacientes pediátricos (de 2 a menos de 18 años de edad) con LMC-FP Ph+ recién diagnosticada (n = 25; 6 niños de 2 a menos de 12 años y 19 adolescentes de 12 a menos de 18 años) o LMC-FP Ph+ resistente o intolerante a imatinib/dasatinib (n = 44; 18 niños de 2 a menos de 12 años y 26 adolescentes de 12 a menos de 18 años).

En pacientes con LMC resistente o intolerante, la tasa de respuesta molecular mayor [(MMR); BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS] fue del 40.9% (18/44, IC del 95%: 26.3%, 56.8%) a los 12 ciclos (28 días por ciclo). En pacientes con LMC recién diagnosticada, la tasa de MMR fue del 60.0% (15/25, IC del 95%: 38.7%, 78.9%) a los 12 ciclos. En pacientes con LMC resistente o intolerante, la tasa de MMR acumulada fue del 47.7% (21/44) en el Ciclo 12. En pacientes con LMC recién diagnosticada, la tasa de MMR acumulada fue del 64.0% (16/25) en el Ciclo 12.

Entre los 21 pacientes con LMC resistente o intolerante que estuvieron en MMR en algún momento del tratamiento, la mediana del tiempo hasta la primera MMR fue de 2.8 meses (rango, 0.0 a 11.3). Para los 17 pacientes con LMC recién diagnosticada que lograron MMR, la mediana del tiempo hasta la primera MMR fue de 5.6 meses (rango, 2.7 a 16.6).

El estudio CAMN107A2203 proporcionó datos a largo plazo con un seguimiento de aproximadamente 5 años.

En el momento del análisis final, la mediana del tiempo de tratamiento con Tasigna fue de 51.9 meses (rango, 1.4 a 61.2 meses) para pacientes con LMC recién diagnosticada y 60.5 meses (rango: 0.7 a 63.5 meses) para pacientes con LMC resistente o intolerante.

En los pacientes con LMC resistente o intolerante, las tasas de respuesta molecular mayor (MMR; BCR-ABL/ABL ≤0.1% IS) fueron 57.6%, 57.6% en los Ciclos 24 y 36, respectivamente. La tasa de MMR aumentó al 60.6% en el Ciclo 48 y fue la misma hasta el final del estudio (Ciclo 66). En los pacientes con LMC recién diagnosticada, las tasas de MMR fueron del 68.0% en el Ciclo 24. La tasa de MMR aumentó al 76.0% en el Ciclo 36 y fue la misma hasta el final del estudio (Ciclo 66).

Entre los pacientes con LMC resistente o intolerante, el 12.1% de los pacientes lograron BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS (MR4.5) en el Ciclo 66. Entre los pacientes con LMC recién diagnosticada, el porcentaje de pacientes que lograron MR4.5 fue del 44%.

Ninguno de los 20 pacientes con LMC resistente o intolerante que lograron MMR en algún momento del tratamiento en el Ciclo 66 tuvo una pérdida confirmada de MMR al final del Ciclo 66 o en el momento de la interrupción temprana. Entre los 19 pacientes con LMC recién diagnosticada que lograron MMR en algún momento del tratamiento al final del Ciclo 66, tres pacientes tuvieron una pérdida confirmada de MMR. Las duraciones medianas de MMR no pudieron estimarse en ninguna de las poblaciones, ya que más de la mitad de los respondedores no tuvieron una pérdida confirmada de la respuesta al final del estudio. El rango de duración de la respuesta fue de 0.03 a 61 meses para pacientes con LMC resistente o intolerante y de 2.8 a 57.9 meses para pacientes con LMC recién diagnosticada. Un paciente con LMC resistente o intolerante progresó a FA/CL después de 10.1 meses de tratamiento.