1.1
     
Pacientes adultos y pediátricos con LMC-CP Ph+ de nuevo diagnóstico

Tasigna está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos mayores o iguales a 1 año de edad con leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (LMC Ph+) de novo en fase crónica.

1.2
     
Pacientes adultos con LMC-CP y LMC-AP Ph+ resistente o intolerante

Tasigna está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mielógena crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (LMC Ph+) en fase crónica y fase acelerada resistente o intolerante a la terapia previa que incluyó imatinib.

1.3
     
Pacientes pediátricos con LMC-CP y LMC-AP Ph+ resistente o intolerante

Tasigna está indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos mayores o iguales a 1 año de edad con leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (LMC Ph+) en fase crónica y fase acelerada con resistencia o intolerancia a la terapia previa con inhibidor de la tirosina cinasa (TKI).

2.1
     
Dosis Recomendada

Administre Tasigna dos veces al día con un intervalo aproximado de 12 horas con el estómago vacío. No se deben consumir alimentos al menos 2 horas antes de tomar la dosis y al menos 1 hora después de tomarla. Indique a los pacientes que traguen las cápsulas enteras con agua [ver Advertencia en recuadro, Farmacología clínica (12.3)].

Para los pacientes que no pueden tragar cápsulas, el contenido de cada cápsula se puede dispersar en 1 cucharadita de puré de manzana. La mezcla debe tomarse inmediatamente (dentro de los 15 minutos) y no debe almacenarse para uso futuro [ver Farmacología clínica (12.3)].

Tasigna se puede administrar en combinación con factores de crecimiento hematopoyéticos, como eritropoyetina o G-CSF si está clínicamente indicado. Tasigna se puede administrar con hidroxiurea o anagrelida si está clínicamente indicado.

Dosis en pacientes adultos con LMC-CP Ph+ de nuevo diagnóstico

La dosis recomendada de Tasigna es de 300 mg por vía oral dos veces al día.

Dosis en pacientes adultos con LMC-CP Ph+ resistente o intolerante y LMC-AP

La dosis recomendada de Tasigna es de 400 mg por vía oral dos veces al día.

Dosis en pacientes pediátricos con LMC-CP Ph+ de nuevo diagnóstico o LMC-CP Ph+ resistente o intolerante y LMC-AP

La dosis recomendada de Tasigna para pacientes pediátricos es de 230 mg/m2 por vía oral dos veces al día, redondeada a la dosis de 50 mg más cercana (hasta una dosis única máxima de 400 mg) (ver Tabla 1). Si es necesario, obtenga la dosis deseada combinando diferentes concentraciones de cápsulas de Tasigna. Continúe el tratamiento mientras se observe un beneficio clínico o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

2.2
     
Interrupción del tratamiento después de una respuesta molecular sostenida (RM4.5) con Tasigna

Selección del paciente

Elegibilidad para la interrupción del tratamiento

Los pacientes con LMC-FC Ph+ con transcritos BCR-ABL típicos, que han estado tomando Tasigna durante un mínimo de 3 años y han logrado una respuesta molecular sostenida (MR4.5, correspondiente a = BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS), pueden ser elegibles para la interrupción del tratamiento [véase Estudios clínicos (14.3, 14.4)]. La información sobre las pruebas autorizadas por la FDA para la detección y cuantificación de los transcritos BCR-ABL para determinar la elegibilidad para la interrupción del tratamiento está disponible en http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Los pacientes con transcritos BCR-ABL típicos (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2), que alcanzan los criterios de RM4.5 sostenida, son elegibles para la interrupción de Tasigna. Los pacientes deben continuar siendo monitorizados para detectar una posible pérdida de remisión molecular después de la interrupción del tratamiento. Utilice la misma prueba autorizada por la FDA para monitorizar de forma consistente los niveles de respuesta molecular durante y después del tratamiento.

Considere la interrupción en pacientes con LMC-FC Ph+ de nuevo diagnóstico que tengan:

• han sido tratados con Tasigna durante al menos 3 años
• mantuvieron una respuesta molecular de al menos MR4.0 (correspondiente a = BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS) durante un año antes de la interrupción de la terapia
• alcanzaron una MR4.5 en la última evaluación realizada inmediatamente antes de la interrupción de la terapia
• se ha confirmado que expresan los transcritos BCR-ABL típicos (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2)
• sin antecedentes de fase acelerada o crisis blástica
• sin antecedentes de intentos previos de interrupción de la remisión sin tratamiento que hayan provocado una recaída.

Considere la interrupción en pacientes con LMC-FC Ph+ resistentes o intolerantes al imatinib que hayan logrado una respuesta molecular sostenida (MR4.5) con Tasigna que tengan:

• han sido tratados con Tasigna durante un mínimo de 3 años
• han sido tratados únicamente con imatinib antes del tratamiento con Tasigna
• alcanzaron una respuesta molecular de MR4.5 (correspondiente a = BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS)
• mantuvieron una MR4.5 durante un mínimo de un año inmediatamente antes de la interrupción de la terapia
• se ha confirmado que expresan los transcritos BCR-ABL típicos (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2)
• sin antecedentes de fase acelerada o crisis blástica
• sin antecedentes de intentos previos de interrupción de la remisión sin tratamiento que hayan provocado una recaída.

Controle los niveles de transcritos BCR-ABL y el hemograma completo (HC) con diferencial en pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con Tasigna mensualmente durante un año, luego cada 6 semanas durante el segundo año y cada 12 semanas a partir de entonces [véase Advertencias y precauciones (5.16)].

Tras la pérdida de MR4.0 (correspondiente a = BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS) durante la fase sin tratamiento, controle los niveles de transcritos BCR-ABL cada 2 semanas hasta que los niveles de BCR-ABL se mantengan por debajo de la respuesta molecular mayor [(RMM), correspondiente a MR3.0 o = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS] durante 4 mediciones consecutivas. El paciente puede entonces continuar con el programa de monitorización original.

2.3
     
Reanudación del tratamiento en pacientes que pierden la respuesta molecular después de la interrupción de la terapia con Tasigna

• Los pacientes de nuevo diagnóstico que pierden la RMM deben reiniciar el tratamiento en un plazo de 4 semanas al nivel de dosis anterior a la interrupción de la terapia [véase Advertencias y precauciones (5.16)]. Los pacientes que reanuden la terapia con Tasigna deben tener sus niveles de transcritos BCR-ABL controlados mensualmente hasta que se restablezca la respuesta molecular mayor y cada 12 semanas a partir de entonces.
• Los pacientes resistentes o intolerantes al tratamiento previo que incluyó imatinib con pérdida confirmada de MR4.0 (2 medidas consecutivas separadas por al menos 4 semanas que muestran la pérdida de MR4.0) o pérdida de RMM deben reiniciar el tratamiento en un plazo de 4 semanas al nivel de dosis anterior a la interrupción de la terapia [véase Advertencias y precauciones (5.16)]. Los pacientes que reanuden la terapia con Tasigna deben tener sus niveles de transcritos BCR-ABL controlados mensualmente hasta que se restablezca la respuesta molecular mayor o MR4.0 anterior y cada 12 semanas a partir de entonces.

2.4
     
Modificación de la dosis por prolongación del intervalo QT

Consulte la Tabla 2 para los ajustes de dosis en caso de prolongación del intervalo QT [véase Advertencias y precauciones (5.2), Farmacología clínica (12.2)].

2.5
     
Modificaciones de la dosis por mielosupresión

Suspenda o reduzca la dosis de Tasigna para las toxicidades hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) que no estén relacionadas con la leucemia subyacente (Tabla 3) [véase Advertencias y precauciones (5.1)].

2.6
     
Modificaciones de la dosis para anomalías de laboratorio no hematológicas seleccionadas y otras toxicidades

Consulte la Tabla 4 para los ajustes de dosis para elevaciones de lipasa, amilasa, bilirrubina y/o transaminasas hepáticas [véase Advertencias y precauciones (5.5, 5.6), Reacciones adversas (6.1)].

Si se desarrolla toxicidad no hematológica moderada o grave clínicamente significativa (incluida la retención de líquidos médicamente grave), consulte la Tabla 5 para realizar ajustes de la dosis [véase Reacciones adversas (6.1)].

2.7
     
Modificación de la dosis por insuficiencia hepática

Si es posible, considere terapias alternativas. Si Tasigna debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática, considere la siguiente reducción de la dosis [véase Uso en poblaciones específicas (8.7)]:

2.8
     
Modificación de la dosis con inhibidores potentes concomitantes del CYP3A4

Evite el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4. Si se requiere tratamiento con alguno de estos agentes, interrumpa el tratamiento con Tasigna. Si los pacientes deben recibir un inhibidor potente del CYP3A4 de forma concomitante, reduzca la dosis a 300 mg una vez al día en pacientes con LMC Ph+ resistente o intolerante o a 200 mg una vez al día en pacientes con LMC-FC Ph+ recién diagnosticada. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A4. Si se interrumpe el inhibidor potente, permita un período de lavado antes de ajustar la dosis de Tasigna hacia arriba a la dosis indicada. Para los pacientes que no pueden evitar el uso de inhibidores potentes del CYP3A4, controle estrechamente la prolongación del intervalo QT [véase Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.2), Interacciones medicamentosas (7.1, 7.2), Farmacología clínica (12.3)].

5.1
     
Mielosupresión

El tratamiento con Tasigna puede causar trombocitopenia, neutropenia y anemia de grado 3/4. Realice hemogramas completos cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y luego mensualmente, o según esté clínicamente indicado. La mielosupresión fue generalmente reversible y usualmente se manejó suspendiendo Tasigna temporalmente o reduciendo la dosis [see Dosage and Administration (2.5)].

5.2
     
Prolongación del QT

Se ha demostrado que Tasigna prolonga la repolarización ventricular cardíaca según lo medido por el intervalo QT en el electrocardiograma de superficie (ECG) de manera dependiente de la concentración [see Adverse Reactions (6.1), Clinical Pharmacology (12.2)]. La prolongación del intervalo QT puede resultar en un tipo de taquicardia ventricular llamada torsade de pointes, que puede resultar en síncope, convulsiones y/o muerte. Se deben realizar electrocardiogramas al inicio, 7 días después del inicio de Tasigna y periódicamente según esté clínicamente indicado y después de los ajustes de dosis [see Dosage and Administration (2.4), Warnings and Precautions (5.12)].

Tasigna no debe usarse en pacientes que tienen hipopotasemia, hipomagnesemia o síndrome de QT largo. Antes de iniciar Tasigna y periódicamente, examine los niveles sanguíneos de electrolitos, calcio y magnesio. La hipopotasemia o la hipomagnesemia deben corregirse antes de iniciar Tasigna y estos electrolitos deben controlarse periódicamente durante el tratamiento [see Warnings and Precautions (5.12)].

Puede ocurrir una prolongación significativa del intervalo QT cuando Tasigna se toma inapropiadamente con alimentos y/o inhibidores potentes del CYP3A4 y/o medicamentos con un potencial conocido de prolongar el QT. Por lo tanto, se debe evitar la administración conjunta con alimentos y se debe evitar el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y/o medicamentos con un potencial conocido de prolongar el QT [see Dosage and Administration (2.1), Drug Interactions (7.1, 7.2)]. La presencia de hipopotasemia e hipomagnesemia puede prolongar aún más el intervalo QT [see Warnings and Precautions (5.7, 5.12)].

5.3
     
Muertes Súbita

Se han reportado muertes súbitas en el 0.3% de los pacientes con LMC tratados con Tasigna en estudios clínicos de 5661 pacientes. La aparición relativamente temprana de algunas de estas muertes en relación con el inicio de Tasigna sugiere la posibilidad de que las anomalías de la repolarización ventricular puedan haber contribuido a su aparición.

5.4
     
Eventos Oclusivos Vasculares Cardíacos y Arteriales

Se informaron eventos cardiovasculares, incluidos eventos oclusivos vasculares arteriales, en un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con LMC recién diagnosticada y se observaron en los informes posteriores a la comercialización de pacientes que recibían terapia con Tasigna [see Adverse Reactions (6.1)]. Con un tiempo medio de tratamiento de 60 meses en el ensayo clínico, se produjeron eventos cardiovasculares, incluidos eventos oclusivos vasculares arteriales, en el 9 % y el 15 % de los pacientes en los grupos de Tasigna 300 y 400 mg dos veces al día, respectivamente, y en el 3,2 % en el grupo de imatinib. Estos incluyeron casos de eventos cardiovasculares, incluidos eventos cardíacos relacionados con cardiopatía isquémica (5 % y 9 % en los grupos de Tasigna 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente, y 2,5 % en el grupo de imatinib), enfermedad oclusiva arterial periférica (3,6 % y 2,9 % en los grupos de Tasigna 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente, y 0 % en el grupo de imatinib) y eventos cerebrovasculares isquémicos (1,4 % y 3,2 % en los grupos de Tasigna 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente, y 0,7 % en el grupo de imatinib). Si se presentan signos o síntomas agudos de eventos cardiovasculares, aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata. El estado cardiovascular de los pacientes debe evaluarse y los factores de riesgo cardiovascular deben controlarse y manejarse activamente durante el tratamiento con Tasigna de acuerdo con las pautas estándar [see Dosage and Administration (2.4)].

5.5
     
Pancreatitis y Lipasa Sérica Elevada

Tasigna puede causar aumentos en la lipasa sérica [see Adverse Reactions (6.1)]. Los pacientes con antecedentes de pancreatitis pueden tener un mayor riesgo de lipasa sérica elevada. Si las elevaciones de la lipasa se acompañan de síntomas abdominales, interrumpa la dosificación y considere diagnósticos apropiados para descartar pancreatitis [see Dosage and Administration (2.6)]. Examine los niveles de lipasa sérica mensualmente o según esté clínicamente indicado.

5.6
     
Hepatotoxicidad

Tasigna puede provocar hepatotoxicidad, medida por elevaciones en la bilirrubina, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina. Se informaron elevaciones de grado 3-4 de bilirrubina, AST y ALT con una frecuencia mayor en pacientes pediátricos que en pacientes adultos. Controle las pruebas de función hepática mensualmente o según esté clínicamente indicado [see Warnings and Precautions (5.12)] y después de los ajustes de dosis. [see Dosage and Administration (2.6)].

5.7
     
Anomalías Electrolíticas

El uso de Tasigna puede causar hipofosfatemia, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipocalcemia e hiponatremia. Corrija las anomalías electrolíticas antes de iniciar Tasigna y durante el tratamiento. Controle estos electrolitos periódicamente durante el tratamiento [see Warnings and Precautions (5.12)].

5.8
     
Síndrome de lisis tumoral 

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) en pacientes tratados con Tasigna con LMC resistente o intolerante. En la mayoría de estos casos, se presentó progresión de la enfermedad maligna, recuentos altos de glóbulos blancos (GB) y/o deshidratación. Debido al potencial de SLT, mantenga una hidratación adecuada y corrija los niveles de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con Tasigna.

5.9
     
Hemorragia

Se han producido eventos hemorrágicos graves, incluyendo eventos mortales, en pacientes con LMC tratados con Tasigna. En un ensayo aleatorizado en pacientes con LMC Ph+ recién diagnosticada en fase crónica que comparaba Tasigna e imatinib, se produjo hemorragia de Grado 3 o 4 en el 1.1% de los pacientes en el grupo de Tasigna 300 mg dos veces al día, en el 1.8% de los pacientes en el grupo de Tasigna 400 mg dos veces al día y en el 0.4% de los pacientes en el grupo de imatinib. Se produjo hemorragia gastrointestinal en el 2.9% y el 5% de los pacientes en los grupos de Tasigna 300 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, y en el 1.4% de los pacientes en el grupo de imatinib, respectivamente. Los eventos de Grado 3 o 4 se produjeron en el 0.7% y el 1.4% de los pacientes en los grupos de Tasigna 300 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, respectivamente, y en ningún paciente en el grupo de imatinib. Vigile las señales y los síntomas de sangrado y adminístrele tratamiento médico según sea necesario.

5.10
     
Gastrectomía total

Dado que la exposición a Tasigna se reduce en pacientes con gastrectomía total, realice un seguimiento más frecuente de estos pacientes. Considere aumentar la dosis o un tratamiento alternativo en pacientes con gastrectomía total [see Clinical Pharmacology (12.3)].

5.11
     
Lactosa

Dado que las cápsulas contienen lactosa, Tasigna no se recomienda para pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa con un grado grave de intolerancia a los productos que contienen lactosa o malabsorción de glucosa-galactosa.

5.12
     
Pruebas de laboratorio de monitorización

Se deben realizar hemogramas completos cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y luego mensualmente. Realice paneles químicos, incluidos electrolitos, calcio, magnesio, enzimas hepáticas, perfil lipídico y glucosa antes del tratamiento y periódicamente. Se deben obtener electrocardiogramas al inicio, 7 días después del inicio y periódicamente a partir de entonces, así como después de los ajustes de dosis [see Warnings and Precautions (5.2)]. Monitorice los perfiles lipídicos y la glucosa periódicamente durante el primer año de tratamiento con Tasigna y al menos anualmente durante el tratamiento crónico. Si se necesita tratamiento con cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa (un agente reductor de lípidos) para tratar las elevaciones de lípidos, evalúe el potencial de una interacción fármaco-fármaco antes de iniciar el tratamiento, ya que ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa se metabolizan por la vía CYP3A4 [see Drug Interactions (7.1)]. Evalúe los niveles de glucosa antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y monitorice durante el tratamiento según esté clínicamente indicado. Si los resultados de las pruebas justifican el tratamiento, los médicos deben seguir sus estándares de práctica y pautas de tratamiento locales.

5.13
     
Retención de líquidos

En el ensayo aleatorizado en pacientes con LMC Ph+ recién diagnosticada en fase crónica, se produjo retención de líquidos grave (Grado 3 o 4) en el 3.9% y el 2.9% de los pacientes que recibieron Tasigna 300 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, respectivamente, y en el 2.5% de los pacientes que recibieron imatinib. Se observaron derrames (incluyendo derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis) o edema pulmonar en el 2.2% y el 1.1% de los pacientes que recibieron Tasigna 300 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, respectivamente, y en el 2.1% de los pacientes que recibieron imatinib. Los derrames fueron graves (Grado 3 o 4) en el 0.7% y el 0.4% de los pacientes que recibieron Tasigna 300 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, respectivamente, y en ningún paciente que recibió imatinib. También se observaron eventos similares en los informes posteriores a la comercialización. Vigile a los pacientes para detectar signos de retención grave de líquidos (p. ej., aumento de peso rápido inesperado o hinchazón) y síntomas de compromiso respiratorio o cardíaco (p. ej., dificultad para respirar) durante el tratamiento con Tasigna; evalúe la etiología y trate a los pacientes en consecuencia.

5.14
     
Efectos sobre el crecimiento y el desarrollo en pacientes pediátricos

Se ha notificado retraso del crecimiento en pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica tratados con Tasigna. En un ensayo pediátrico con 58 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica con una mediana de exposición de 56.7 meses, se observó una deceleración del crecimiento (cruzando al menos dos líneas de percentil de altura principales desde el inicio) en ocho pacientes: cinco (9%) cruzaron dos líneas de percentil principales desde el inicio y tres (5%) cruzaron tres líneas de percentil principales desde el inicio (líneas de percentil: 5th, 10th, 25th, 50th, 75th, 90th y 95th). La deceleración del crecimiento fue más pronunciada en niños menores de 12 años al inicio del estudio. Se notificaron reacciones adversas asociadas con retraso del crecimiento en 3 pacientes (5%). Monitorice el crecimiento y el desarrollo en pacientes pediátricos que reciben tratamiento con Tasigna.

5.15
     
Toxicidad Embrio-Fetal

Según los hallazgos de estudios en animales y su mecanismo de acción, Tasigna puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, la administración de nilotinib a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis causó resultados adversos en el desarrollo, incluyendo letalidad/efectos fetales embrio-fetales (papila renal pequeña, edema fetal y variaciones esqueléticas) en ratas y aumento de las resorciones de fetos y variaciones esqueléticas fetales en conejos con un área bajo la curva (AUC) materna de aproximadamente 2 y 0.5 veces, respectivamente, el AUC en pacientes que reciben la dosis recomendada. Advierta a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 14 días después de la última dosis [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3), Clinical Pharmacology (12.1)].

5.16
     
Monitoreo de los Niveles de Transcripción de BCR-ABL

Monitoreo de los Niveles de Transcripción de BCR-ABL en Pacientes que Descontinuaron Tasigna

Monitoree los niveles de transcripción de BCR-ABL en pacientes elegibles para la interrupción del tratamiento utilizando una prueba autorizada por la FDA validada para medir los niveles de respuesta molecular con una sensibilidad de al menos MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS). En pacientes que interrumpen el tratamiento con Tasigna, evalúe los niveles de transcripción de BCR-ABL mensualmente durante un año, luego cada 6 semanas durante el segundo año y cada 12 semanas a partir de entonces durante la interrupción del tratamiento [see Clinical Studies (14.3,14.4), Dosage and Administration (2.2)].

Los pacientes recién diagnosticados deben reiniciar el tratamiento con Tasigna dentro de las 4 semanas posteriores a la pérdida de la respuesta molecular mayor [(MMR), correspondiente a MR3.0 o = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS].

Los pacientes resistentes o intolerantes al tratamiento previo que incluyó imatinib deben reiniciar el tratamiento con Tasigna dentro de las 4 semanas posteriores a la pérdida de MMR o la pérdida confirmada de MR4.0 (dos mediciones consecutivas separadas por al menos 4 semanas que muestren pérdida de MR4.0, correspondiente a = BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS).

Para los pacientes que no logran MMR después de tres meses de reinicio del tratamiento, se deben realizar pruebas de mutación del dominio de la cinasa BCR-ABL.

Monitoreo de los Niveles de Transcripción de BCR-ABL en Pacientes que Han Reiniciado el Tratamiento Después de la Pérdida de la Respuesta Molecular

Monitoree el CBC y las transcripciones de BCR-ABL en pacientes que reinician el tratamiento con Tasigna debido a la pérdida de la cuantificación de la respuesta molecular cada 4 semanas hasta que se restablezca una respuesta molecular mayor, luego cada 12 semanas.

6.1
     
Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

En pacientes adultos con LMC Ph+ de novo en fase crónica

Los datos a continuación reflejan la exposición a Tasigna de un ensayo aleatorizado en pacientes con LMC Ph+ de novo en fase crónica tratados con la dosis recomendada de 300 mg dos veces al día (n = 279). El tiempo medio de tratamiento en el grupo de Tasigna 300 mg dos veces al día fue de 61 meses (rango, 0,1 a 71 meses). La intensidad de la dosis real mediana fue de 593 mg/día en el grupo de Tasigna 300 mg dos veces al día.

Las reacciones adversas farmacológicas no hematológicas más comunes (mayores al 10%) fueron erupción cutánea, prurito, cefalea, náuseas, fatiga, alopecia, mialgia y dolor abdominal superior. Estreñimiento, diarrea, piel seca, espasmos musculares, artralgia, dolor abdominal, edema periférico, vómitos y astenia se observaron con menos frecuencia (menos del 10% y mayor del 5%) y han sido de gravedad leve a moderada, manejables y generalmente no requirieron reducción de la dosis.

Se observó un aumento en el QTcF mayor de 60 mseg desde el valor basal en 1 paciente (0,4%) en el grupo de tratamiento de 300 mg dos veces al día . Ningún paciente tuvo un QTcF absoluto mayor de 500 mseg mientras estuvo en el estudio.

Las reacciones adversas hematológicas más comunes (todos los grados) fueron mielosupresión, incluyendo: trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) y anemia (8%). Consulte la Tabla 9 para obtener información sobre las anormalidades de laboratorio de grado 3/4.

La interrupción debido a reacciones adversas, independientemente de la relación con el fármaco del estudio, se observó en el 10% de los pacientes.

En pacientes adultos con LMC Ph+ resistente o intolerante a la terapia y LMC-AP

En el ensayo clínico multicéntrico, abierto, de un solo brazo, se trataron un total de 458 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica y LMC-AP resistentes o intolerantes a al menos una terapia previa, incluida la imatinib (LMC-CP = 321; LMC-AP = 137) a la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día.

La duración media de la exposición en días para los pacientes con LMC-CP y LMC-AP es de 561 (rango, 1 a 1096) y 264 (rango, 2 a 1160), respectivamente. La intensidad de la dosis mediana para pacientes con LMC-CP y LMC-AP es de 789 mg/día (rango, 151 a 1110) y 780 mg/día (rango, 150 a 1149), respectivamente, y correspondió a la dosificación planificada de 400 mg dos veces al día.

La duración acumulativa mediana en días de interrupciones de la dosis para los pacientes con LMC-CP fue de 20 (rango, 1 a 345), y la duración mediana en días de interrupciones de la dosis para los pacientes con LMC-AP fue de 23 (rango, 1 a 234).

En pacientes con LMC-CP, las reacciones adversas farmacológicas no hematológicas más comúnmente notificadas (mayores o iguales al 10%) fueron erupción cutánea, prurito, náuseas, fatiga, cefalea, estreñimiento, diarrea, vómitos y mialgia. Las reacciones adversas graves relacionadas con el fármaco comunes (mayores o iguales al 1% y menores al 10%) fueron trombocitopenia, neutropenia y anemia.

En pacientes con LMC-AP, las reacciones adversas farmacológicas no hematológicas más comúnmente notificadas (mayores o iguales al 10%) fueron erupción cutánea, prurito y fatiga. Las reacciones adversas graves comunes (mayores o iguales al 1% y menores al 10%) fueron trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril, neumonía, leucopenia, hemorragia intracraneal, lipasa elevada y pirexia.

Se notificaron muertes súbitas y prolongación del QT. El cambio máximo medio de QTcF desde el valor basal en estado estacionario fue de 10 mseg. Se observó un aumento en el QTcF mayor de 60 mseg desde el valor basal en el 4,1% de los pacientes y un QTcF mayor de 500 mseg se observó en 4 pacientes (menos del 1%) [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.2, 5.3), Farmacología clínica (12.2)].

Se observó la interrupción debido a reacciones adversas a los medicamentos en el 16% de los pacientes con LMC-CP y el 10% de los pacientes con LMC-AP.

Reacciones adversas más frecuentemente notificadas

Las tablas 7 y 8 muestran el porcentaje de pacientes adultos que experimentaron reacciones adversas no hematológicas (excluyendo las anormalidades de laboratorio), independientemente de la relación con el fármaco del estudio. Se enumeran las reacciones adversas notificadas en más del 10% de los pacientes adultos que recibieron al menos 1 dosis de Tasigna.

Anormalidades de laboratorio

La Tabla 9 muestra el porcentaje de pacientes adultos que experimentaron anormalidades de laboratorio de Grado 3/4 emergentes durante el tratamiento en pacientes que recibieron al menos una dosis de Tasigna.

Se produjo un aumento del colesterol total (todos los grados) en el 28 % (Tasigna 300 mg dos veces al día) y el 4 % (imatinib). Se produjo un aumento de los triglicéridos (todos los grados) en el 12 % y el 8 % de los pacientes en los brazos de Tasigna e imatinib, respectivamente. La hiperglucemia (todos los grados) se produjo en el 50 % y el 31 % de los pacientes en los brazos de Tasigna e imatinib, respectivamente.

Las alteraciones bioquímicas más comunes en las pruebas de laboratorio (todos los grados) fueron el aumento de la alanina aminotransferasa (72 %), el aumento de la bilirrubina en sangre (59 %), el aumento de la aspartato aminotransferasa (47 %), el aumento de la lipasa (28 %), el aumento de la glucosa en sangre (50 %), el aumento del colesterol en sangre (28 %) y el aumento de los triglicéridos en sangre (12 %).

Interrupción del tratamiento en pacientes con LMC-CP Ph+ que han alcanzado una respuesta molecular sostenida (RM4.5)

En los pacientes elegibles que interrumpieron el tratamiento con Tasigna después de alcanzar una respuesta molecular sostenida (RM4.5), los síntomas musculoesqueléticos (p. ej., mialgia, dolor en las extremidades, artralgia, dolor óseo, dolor espinal o dolor musculoesquelético) se informaron con más frecuencia que antes de la interrupción del tratamiento en el primer año, como se observa en la Tabla 10. La tasa de nuevos síntomas musculoesqueléticos disminuyó generalmente en el segundo año después de la interrupción del tratamiento.

En la población de nuevo diagnóstico en la que se produjeron síntomas musculoesqueléticos en cualquier momento durante la fase de RSL, 23/53 (43 %) no se habían resuelto en la fecha de finalización de la RSL o en la fecha límite de los datos. En la población previamente tratada con imatinib en la que se produjeron eventos musculoesqueléticos en cualquier momento durante la fase de RSL, 32/57 (56 %) no se habían resuelto en la fecha límite de los datos.

La tasa de síntomas musculoesqueléticos disminuyó en los pacientes que entraron en la fase de reinicio del tratamiento con Tasigna (NTRI), en 11/88 (13 %) en la población de nuevo diagnóstico y en 14/56 (25 %) en la población previamente tratada con imatinib. Otras reacciones adversas observadas en la fase de retratamiento con Tasigna fueron similares a las observadas durante el uso de Tasigna en pacientes con LMC-CP Ph+ de nuevo diagnóstico y LMC-CP Ph+ resistente o intolerante y LMC-AP.

Datos adicionales de los ensayos clínicos

Las siguientes reacciones adversas a los medicamentos se notificaron en pacientes adultos en los estudios clínicos de Tasigna a las dosis recomendadas. Estas reacciones adversas a los medicamentos se clasifican según la frecuencia, comenzando por las más frecuentes, utilizando la siguiente convención: frecuentes (mayores o iguales al 1% y menores al 10%), poco frecuentes (mayores o iguales al 0,1% y menores al 1%) y frecuencia desconocida (eventos únicos). Para las alteraciones de laboratorio, también se notifican eventos muy frecuentes (mayores o iguales al 10%), que no se incluyeron en las Tablas 7 y 8. Estas reacciones adversas se incluyen en función de la relevancia clínica y se clasifican por orden de gravedad decreciente dentro de cada categoría, obtenidas de 2 estudios clínicos:

1. Pacientes adultos con LMC-FC Ph+ de nuevo diagnóstico, análisis de 60 meses, y

2. Pacientes adultos con LMC-FC Ph+ resistente o intolerante y CMP-AP, análisis de 24 meses.

Infecciones e infestaciones: Frecuentes: foliculitis. Poco frecuentes: neumonía, bronquitis, infección del tracto urinario, candidiasis (incluida la candidiasis oral). Frecuencia desconocida: reactivación de la hepatitis B, sepsis, absceso subcutáneo, absceso anal, forúnculo, pie de atleta.

Neoplasias benignas, malignas, y no especificadas: Frecuentes: papiloma cutáneo. Frecuencia desconocida: papiloma oral, paraproteinemia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: leucopenia, eosinofilia, neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia. Frecuencia desconocida: trombocitemia, leucocitosis.

Trastornos del sistema inmunitario: Frecuencia desconocida: hipersensibilidad.

Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: hipertiroidismo, hipotiroidismo. Frecuencia desconocida: hiperparatiroidismo secundario, tiroiditis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: hipofosfatemia. Frecuentes: desequilibrio electrolítico (incluida la hipomagnesemia, hiperkalemia, hipokalemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes mellitus, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia. Poco frecuentes: gota, deshidratación, aumento del apetito. Frecuencia desconocida: hiperuricemia, hipoglucemia.

Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: depresión, ansiedad. Frecuencia desconocida: desorientación, estado confusional, amnesia, disforia.

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: neuropatía periférica, hipoestesia, parestesia. Poco frecuentes: hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular isquémico, accidente isquémico transitorio, infarto cerebral, migraña, pérdida del conocimiento (incluido el síncope), temblor, trastorno de la atención, hiperestesia, parálisis facial. Frecuencia desconocida: estenosis de la arteria basilar, edema cerebral, neuritis óptica, letargo, disestesia, síndrome de piernas inquietas.

Trastornos oculares: Frecuentes: hemorragia ocular, prurito ocular, conjuntivitis, ojo seco (incluida la xeroftalmía). Poco frecuentes: deterioro de la visión, visión borrosa, reducción de la agudeza visual, fotopsia, hiperemia (escleral, conjuntival, ocular), irritación ocular, hemorragia conjuntival. Frecuencia desconocida: papiledema, diplopía, fotofobia, hinchazón ocular, blefaritis, dolor ocular, coriorretinopatía, conjuntivitis alérgica, enfermedad de la superficie ocular.

Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: vértigo. Frecuencia desconocida: disminución de la audición, dolor de oído, tinnitus.

Trastornos cardíacos: Frecuentes: angina de pecho, arritmia (incluidos el bloqueo auriculoventricular, aleteo cardíaco, extrasístoles, fibrilación auricular, taquicardia, bradicardia), palpitaciones, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedad de la arteria coronaria, soplo cardíaco, estenosis de la arteria coronaria, isquemia miocárdica, derrame pericárdico, cianosis. Frecuencia desconocida: disfunción ventricular, pericarditis, disminución de la fracción de eyección.

Trastornos vasculares: Frecuentes: rubor. Poco frecuentes: crisis hipertensiva, enfermedad oclusiva arterial periférica, claudicación intermitente, estenosis arterial de las extremidades, hematoma, arteriosclerosis. Frecuencia desconocida: shock hemorrágico, hipotensión, trombosis, estenosis de la arteria periférica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: disnea de esfuerzo, epistaxis, disfonía. Poco frecuentes: edema pulmonar, derrame pleural, enfermedad pulmonar intersticial, dolor pleurítico, pleuresía, dolor faringolaríngeo, irritación de garganta. Frecuencia desconocida: hipertensión pulmonar, sibilancias.

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: pancreatitis, malestar abdominal, distensión abdominal, disgeusia, flatulencia. Poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal, melena, ulceración bucal, reflujo gastroesofágico, estomatitis, dolor esofágico, sequedad de boca, gastritis, sensibilidad dental. Frecuencia desconocida: perforación de úlcera gastrointestinal, hemorragia retroperitoneal, hematemesis, úlcera gástrica, esofagitis ulcerosa, subíleo, enterocolitis, hemorroides, hernia de hiato, hemorragia rectal, gingivitis.

Trastornos hepatobiliares: Muy frecuentes: hiperbilirrubinemia. Frecuentes: función hepática anormal. Poco frecuentes: hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, ictericia. Frecuencia desconocida: colestasis, hepatomegalia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: eccema, urticaria, eritema, hiperhidrosis, contusión, acné, dermatitis (incluidas la alérgica, exfoliativa y acneiforme). Poco frecuentes: erupción exfoliativa, erupción medicamentosa, dolor cutáneo, equimosis. Frecuencia desconocida: psoriasis, eritema multiforme, eritema nudoso, úlcera cutánea, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, petequias, fotosensibilidad, ampolla, quiste dérmico, hiperplasia sebácea, atrofia cutánea, decoloración de la piel, exfoliación cutánea, hiperpigmentación cutánea, hipertrofia cutánea, hiperqueratosis.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: Frecuentes: dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor en el flanco, debilidad muscular. Poco frecuentes: rigidez musculoesquelética, hinchazón articular. Frecuencia desconocida: artritis.

Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: polaquiuria. Poco frecuentes: disuria, urgencia miccional, nicturia. Frecuencia desconocida: insuficiencia renal, hematuria, incontinencia urinaria, cromaturia.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: dolor mamario, ginecomastia, disfunción eréctil. Frecuencia desconocida: induración mamaria, menorragia, hinchazón del pezón.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: pirexia, dolor torácico (incluido dolor torácico no cardíaco), dolor, molestias torácicas, malestar general. Poco frecuentes: edema gravitacional, enfermedad similar a la gripe, escalofríos, sensación de cambio de temperatura corporal (incluida sensación de calor, sensación de frío). Frecuencia desconocida: edema localizado.

Pruebas: Muy frecuentes: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la lipasa, aumento del colesterol de lipoproteínas (incluidas las de muy baja densidad y alta densidad), aumento del colesterol total, aumento de los triglicéridos en sangre. Frecuentes: disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la creatincinasa fosfoquinasa en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, disminución de peso, aumento de peso, disminución de globulinas. Poco frecuentes: aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la urea en sangre. Frecuencia desconocida: aumento de troponina, aumento de bilirrubina no conjugada en sangre, disminución del péptido C de insulina, aumento de la hormona paratiroidea en sangre.

En pacientes pediátricos con LMC Ph+ CML-CP de nuevo diagnóstico o LMC Ph+ CML-CP resistente o intolerante

Los datos a continuación reflejan la exposición a Tasigna de dos estudios en pacientes pediátricos de 2 a menos de 18 años de edad con LMC Ph+ CML-CP de nuevo diagnóstico o LMC Ph+ CML-CP resistente o intolerante a imatinib/dasatinib tratados con la dosis recomendada de 230 mg/m2 dos veces al día (n = 69) [véase Estudios clínicos (14.5)]. La mediana del tiempo de tratamiento con Tasigna fue de 39,6 meses (rango, 0,7 a 63,5 meses). La mediana de la intensidad de la dosis real fue de 427,7 mg/m2/día (rango, 149,1 a 492,8 mg/m2/día), y la mediana de la intensidad de la dosis relativa fue del 93% (rango, 32,4 a 107,1%). Treinta y nueve pacientes (57%) tuvieron una intensidad de dosis relativa superior al 90%.

En pacientes pediátricos con LMC Ph+ CML-CP, las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes (mayores al 20%) fueron hiperbilirrubinemia, cefalea, aumento de la alanina aminotransferasa, erupción cutánea, pirexia, náuseas, aumento de la aspartato aminotransferasa, dolor en las extremidades, infección del tracto respiratorio superior, vómitos, diarrea y nasofaringitis. Las reacciones adversas no hematológicas de Grado 3/4 más frecuentes (mayores al 5%) fueron hiperbilirrubinemia, erupción cutánea, aumento de la alanina aminotransferasa y neutropenia.

Las anormalidades de laboratorio de hiperbilirrubinemia (Grado 3/4: 16%) y elevación de las transaminasas (AST Grado 3/4: 2,9%, ALT Grado 3/4: 10%) se informaron con una frecuencia mayor que en los pacientes adultos.

Las anormalidades hematológicas de laboratorio más frecuentes (mayores o iguales al 30% de los pacientes, de todos los Grados) fueron disminuciones en el recuento total de glóbulos blancos (54%), recuento de plaquetas (44%), neutrófilos absolutos (44%), hemoglobina (38%) y linfocitos absolutos (36%).

La interrupción del tratamiento del estudio debido a reacciones adversas se produjo en 15 pacientes (22%). Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción fueron hiperbilirrubinemia (9%) y erupción cutánea (6%).

Se observó un aumento en el QTcF superior a 30 mseg desde el valor basal en 19 pacientes (28%). Ningún paciente tuvo un QTcF absoluto superior a 500 mseg o un aumento del QTcF superior a 60 mseg desde el valor basal.

Retraso del crecimiento en la población pediátrica

En un estudio multicéntrico, abierto, de un solo brazo, de 58 pacientes pediátricos con LMC Ph+ CML-CP de nuevo diagnóstico o resistente tratados con Tasigna, con una exposición mediana de 56,7 meses, se informaron reacciones adversas asociadas con el crecimiento y la desaceleración del crecimiento en cuanto a la altura en 3 pacientes (5%). Las reacciones adversas incluyen retraso del crecimiento en 2 pacientes adolescentes y deficiencia de la hormona del crecimiento con baja estatura en el paciente restante (categoría de edad: niño). De los 58 pacientes pediátricos, cinco (9%) cruzaron dos líneas de percentil principales desde el valor basal y tres (5%) cruzaron tres líneas de percentil principales desde el valor basal (líneas de percentil: 5th, 10th, 25th, 50th, 75th, 90th, y 95th). Se recomienda una estrecha vigilancia del crecimiento en pacientes pediátricos bajo tratamiento con Tasigna [véase Advertencias y precauciones (5.14)].

6.2
     
Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de Tasigna. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: microangiopatía trombótica

Trastornos del sistema nervioso: parálisis facial

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: osteonecrosis

7.1
     
Efecto de Otros Medicamentos en Tasigna

Inhibidores Potentes del CYP3A

El uso concomitante con un inhibidor potente del CYP3A aumentó las concentraciones de nilotinib en comparación con Tasigna solo [ver Farmacología Clínica (12.3)], lo que puede aumentar el riesgo de toxicidades de Tasigna. Evite el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A con Tasigna. Si los pacientes deben recibir de forma concomitante un inhibidor potente del CYP3A4, reduzca la dosis de Tasigna [ver Dosis y Administración (2.8)].

Inductores Potentes del CYP3A

El uso concomitante con un inductor potente del CYP3A disminuyó las concentraciones de nilotinib en comparación con Tasigna solo [ver Farmacología Clínica (12.3)], lo que puede reducir la eficacia de Tasigna. Evite el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A con Tasigna.

Inhibidores de la Bomba de Protones

El uso concomitante con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) disminuyó las concentraciones de nilotinib en comparación con Tasigna solo [ver Farmacología Clínica (12.3)], lo que puede reducir la eficacia de Tasigna. Evite el uso concomitante de IBP con Tasigna. Como alternativa a los IBP, use bloqueadores H2 aproximadamente 10 horas antes o aproximadamente 2 horas después de la dosis de Tasigna, o use antiácidos aproximadamente 2 horas antes o aproximadamente 2 horas después de la dosis de Tasigna.

7.2
     
Medicamentos Que Prolongan el Intervalo QT

Evite la administración conjunta de Tasigna con agentes que puedan prolongar el intervalo QT, como los fármacos antiarrítmicos [ver Advertencia en recuadro, Dosis y administración (2.4), Advertencias y precauciones (5.2), Interacciones medicamentosas (7.1), Farmacología clínica (12.2)].

8.1
     
Embarazo

Resumen de Riesgo

Basándose en los hallazgos de estudios en animales y el mecanismo de acción, Tasigna puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver Farmacología Clínica (12.1)]. No hay datos disponibles en mujeres embarazadas para informar sobre el riesgo asociado al fármaco. En estudios de reproducción en animales, la administración de nilotinib a ratas y conejas embarazadas durante la organogénesis causó resultados de desarrollo adversos, incluyendo letalidad embriofetal, efectos fetales y variaciones fetales en ratas y conejos a exposiciones maternas (AUC) aproximadamente 2 y 0.5 veces, respectivamente, las exposiciones en pacientes a la dosis recomendada (ver Datos). Advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, los animales preñados recibieron dosis orales de nilotinib de hasta 100 mg/kg/día y 300 mg/kg/día, respectivamente, durante el período de organogénesis.

En ratas, la administración oral de nilotinib produjo letalidad embriofetal/efectos fetales a dosis ≥ 30 mg/kg/día. A ≥ 30 mg/kg/día, se observaron variaciones esqueléticas de osificación incompleta de los frontales y esternón deformado, y hubo una mayor incidencia de papila renal pequeña y edema fetal. A 100 mg/kg/día, el nilotinib se asoció con toxicidad materna (disminución del peso gestacional, peso uterino grávido, aumento de peso neto y consumo de alimentos) y provocó una sola incidencia de paladar hendido y se observaron dos incidencias de piel pálida en los fetos. Se observó una sola incidencia de uréteres dilatados en un feto que también presentaba papila renal pequeña a 100 mg/kg/día. Se observaron variaciones adicionales de falange de pata delantera y trasera no osificada, esternón fusionado, osificación de esternón bípartita y osificación incompleta de la vértebra cervical a 100 mg/kg/día.

En conejos, la administración oral de nilotinib provocó el sacrificio temprano de dos hembras, toxicidad materna y aumento de la reabsorción de fetos a 300 mg/kg/día. Las variaciones esqueléticas fetales (osificación incompleta del hioides, hioides doblado, costillas cortas supernumerarias separadas y la presencia de sitios de osificación adicionales cerca de los nasales, frontales y en la columna vertebral) también aumentaron a esta dosis en presencia de toxicidad materna. Se evidenció una ligera toxicidad materna a 100 mg/kg/día, pero no hubo efectos reproductivos o embriofetales a esta dosis.

A 30 mg/kg/día en ratas y 300 mg/kg/día en conejos, la exposición sistémica materna (AUC) fue de 72700 ng*h/mL y 17100 ng*h/mL, respectivamente, representando aproximadamente 2 y 0.5 veces la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada de 400 mg dos veces al día.

Cuando se administraron dosis de nilotinib a ratas preñadas durante la organogénesis y la lactancia, los efectos adversos incluyeron un período gestacional más largo, pesos corporales más bajos de las crías hasta el destete y una disminución de los índices de fertilidad en las crías cuando alcanzaron la madurez, todo ello a una dosis materna de 60 mg/kg (es decir, 360 mg/m2, aproximadamente 0,7 veces la dosis clínica de 400 mg dos veces al día según el área de superficie corporal). A dosis de hasta 20 mg/kg (es decir, 120 mg/m2, aproximadamente 0,25 veces la dosis clínica de 400 mg dos veces al día según el área de superficie corporal) no se observaron efectos adversos en los animales madres o en las crías.

8.2
     
Lactancia

Resumen de Riesgo

No hay datos sobre la presencia de nilotinib o sus metabolitos en la leche materna o sus efectos en un niño amamantado o en la producción de leche. Sin embargo, el nilotinib está presente en la leche de ratas lactantes. Debido al potencial de reacciones adversas graves en un niño amamantado, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con Tasigna y durante 14 días después de la última dosis.

Datos en animales

Después de una dosis única de 20 mg/kg de nilotinib [14C] a ratas lactantes, se observó la transferencia del fármaco original y sus metabolitos a la leche. La relación general de exposición leche-plasma de la radiactividad total fue de aproximadamente 2, según los valores AUC0-24h o AUC0-INF. No se detectaron metabolitos de nilotinib en ratas que fueran exclusivos de la leche.

8.3
     
Mujeres y Hombres en Edad Reproductiva

Basándose en estudios en animales, Tasigna puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

Prueba de Embarazo

Las mujeres en edad reproductiva deben hacerse una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento con Tasigna.

Anticoncepción

Mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Tasigna y durante 14 días después de la última dosis.

Infertilidad

El riesgo de infertilidad en mujeres u hombres en edad reproductiva no se ha estudiado en humanos. En estudios en ratas y conejos, la fertilidad en machos y hembras no se vio afectada [ver Toxicología No Clínica (13.1)].