6.2 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de TAGRISSO. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

 

•

Piel y tejido subcutáneo: Eritema multiforme mayor (EMM), síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN), vasculitis cutánea, eritema discrómico persistente

•

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia aplásica

7.1 Efecto de otros medicamentos en Osimertinib

Inductores fuertes de CYP3A

La administración conjunta de TAGRISSO con un inductor fuerte de CYP3A4 disminuyó la exposición a osimertinib en comparación con la administración de TAGRISSO solo [ver Farmacología clínica (12.3)]. La disminución de la exposición a osimertinib puede conducir a una reducción de la eficacia.

Evite la administración conjunta de TAGRISSO con inductores fuertes de CYP3A. Aumente la dosis de TAGRISSO cuando se administre conjuntamente con un inductor fuerte de CYP3A4 si el uso concurrente es inevitable [ver Dosificación y administración (2.5)]. No se requieren ajustes de dosis cuando TAGRISSO se usa con inductores moderados y/o débiles de CYP3A.

7.2 Efecto de Osimertinib en otros medicamentos

La administración conjunta de TAGRISSO con un sustrato de proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) o glicoproteína P (P-gp) aumentó la exposición del sustrato en comparación con su administración sola [ver Farmacología clínica (12.3)]. El aumento de la exposición al sustrato de BCRP o P-gp puede aumentar el riesgo de toxicidad relacionada con la exposición.

Controle las reacciones adversas del sustrato de BCRP o P-gp, a menos que se indique lo contrario en su etiquetado aprobado, cuando se administre conjuntamente con TAGRISSO.

7.3 Medicamentos que prolongan el intervalo QTc

Se desconoce el efecto de la administración conjunta de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QTc con TAGRISSO. Cuando sea posible, evite la administración concomitante de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QTc con riesgo conocido de Torsades de pointes. Si no es posible evitar la administración concomitante de dichos medicamentos, realice un control periódico del ECG [ver Advertencias y precauciones (5.2) y Farmacología clínica (12.3)].

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgos

Basado en datos de estudios en animales y su mecanismo de acción [ver Farmacología Clínica (12.1)], TAGRISSO puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de TAGRISSO en mujeres embarazadas. La administración de osimertinib a ratas embarazadas se asoció con embrioletalidad y reducción del crecimiento fetal a exposiciones plasmáticas 1.5 veces la exposición a la dosis clínica recomendada (ver Datos). Advierta a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.

En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos de animales

Cuando se administró a ratas embarazadas antes de la implantación embrionaria hasta el final de la organogénesis (días de gestación 2-20) a una dosis de 20 mg/kg/día, lo que produjo exposiciones plasmáticas de aproximadamente 1.5 veces la exposición clínica, osimertinib causó pérdida postimplantación y muerte embrionaria temprana. Cuando se administró a ratas embarazadas desde la implantación hasta el cierre del paladar duro (días de gestación 6 a 16) a dosis de 1 mg/kg/día y superiores (0.1 veces el AUC observado a la dosis clínica recomendada de 80 mg una vez al día), se observó un aumento equívoco en la tasa de malformaciones fetales y variaciones en las camadas tratadas en relación con las de los controles concurrentes. Cuando se administró a ratas embarazadas a dosis de 30 mg/kg/día durante la organogénesis hasta el día 6 de lactancia, osimertinib causó un aumento en la pérdida total de la camada y la muerte postnatal. A una dosis de 20 mg/kg/día, la administración de osimertinib durante el mismo período resultó en un aumento de la muerte postnatal, así como una ligera reducción en el peso medio de las crías al nacer que aumentó en magnitud entre los días 4 y 6 de lactancia.

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgos

No hay datos sobre la presencia de osimertinib o sus metabolitos activos en la leche materna, los efectos de osimertinib en el lactante amamantado o en la producción de leche. La administración a ratas durante la gestación y la lactancia temprana se asoció con efectos adversos, incluida la reducción de las tasas de crecimiento y la muerte neonatal [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)]. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes amamantados por osimertinib, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con TAGRISSO y durante 2 semanas después de la dosis final.

8.3 Mujeres y Hombres con Potencial Reproductivo

Basado en datos de animales, TAGRISSO puede causar malformaciones, embrioletalidad y muerte postnatal a dosis que producen exposiciones 1.5 veces o menos la exposición humana a la dosis clínica de 80 mg diarios [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

Prueba de Embarazo

Verifique el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar TAGRISSO.

Anticoncepción

Mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con TAGRISSO y durante 6 semanas después de la dosis final [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

Hombres

Se debe aconsejar a los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante y durante 4 meses después de la dosis final de TAGRISSO [ver Toxicología No Clínica (13.1)].

Infertilidad

Basado en estudios en animales, TAGRISSO puede afectar la fertilidad en mujeres y hombres con potencial reproductivo. Los efectos sobre la fertilidad femenina mostraron una tendencia hacia la reversibilidad. No se sabe si los efectos sobre la fertilidad masculina son reversibles [ver Toxicología No Clínica (13.1)].

8.4 Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de TAGRISSO en pacientes pediátricos no se han establecido.

8.5 Uso Geriátrico

Monoterapia

De los 1813 pacientes con NSCLC positivo para deleción del exón 19 del EGFR o mutación L858R del exón 21 que fueron tratados con monoterapia con TAGRISSO, 770 pacientes tenían ≥65 años y 207 pacientes tenían ≥75 años de edad [ver Reacciones Adversas (6.1)]. El análisis exploratorio sugiere una mayor incidencia de reacciones adversas de Grado 3 o superior (43% vs 33%) y modificaciones de dosis más frecuentes para reacciones adversas (34% vs 23%) en pacientes de 65 años o más en comparación con aquellos menores de 65 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre los pacientes de 65 años o más y los pacientes más jóvenes.

TAGRISSO después de la terapia de quimiorradiación definitiva basada en platino

De los 142 pacientes con NSCLC localmente avanzado irresecable (Estadio III) positivo para deleción del exón 19 del EGFR o mutación L858R del exón 21 tratados con TAGRISSO después de la terapia de quimiorradiación definitiva basada en platino, 62 pacientes tenían ≥65 años y 13 pacientes tenían ≥75 años de edad [ver Reacciones Adversas (6.1)]. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre los pacientes de 65 años o más y los pacientes más jóvenes.

TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino

De los 276 pacientes con deleción del exón 19 de EGFR o mutación positiva del exón 21 L858R, con NSCLC localmente avanzado o metastásico tratados con TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, 104 pacientes tenían ≥65 años y 23 pacientes tenían ≥75 años de edad [ver Reacciones adversas (6.1)]. El análisis exploratorio sugiere una mayor incidencia de reacciones adversas de Grado 3 o superior (68% vs 61%) y modificaciones de dosis más frecuentes para reacciones adversas (55% vs 43%) en pacientes de 65 años o más en comparación con aquellos menores de 65 años. Los estudios clínicos de TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

8.6 Insuficiencia renal

No se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina (CLcr) de 15 a 89 mL/min, según lo estimado por Cockcroft-Gault. No hay una dosis recomendada de TAGRISSO para pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (CLcr <15 mL/min) [ver Farmacología clínica (12.3)].

8.7 Insuficiencia hepática

No se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B o bilirrubina total ≤ ULN y AST > ULN o bilirrubina total de 1 a 3 veces ULN y cualquier AST). No hay una dosis recomendada de TAGRISSO para pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total entre 3 y 10 veces ULN y cualquier AST) [ver Farmacología clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

Osimertinib es un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se une irreversiblemente a ciertas formas mutantes de EGFR (T790M, L858R y deleciones del exón 19) a concentraciones aproximadamente 9 veces más bajas que el tipo salvaje. Se han identificado dos metabolitos farmacológicamente activos (AZ7550 y AZ5104 que circulan aproximadamente al 10% del fármaco original) con perfiles inhibitorios similares a osimertinib en el plasma después de la administración oral de osimertinib. AZ7550 mostró una potencia similar a osimertinib, mientras que AZ5104 mostró una mayor potencia contra la deleción del exón 19 y los mutantes T790M (aproximadamente 8 veces) y el EGFR de tipo salvaje (aproximadamente 15 veces). In vitro, osimertinib también inhibió la actividad de HER2, HER3, HER4, ACK1 y BLK a concentraciones clínicamente relevantes.

En cultivos celulares y modelos de implantación tumoral en animales, osimertinib exhibió actividad antitumoral contra líneas de NSCLC que albergaban mutaciones de EGFR (T790M/L858R, L858R, T790M/deleción del exón 19 y deleción del exón 19) y, en menor medida, amplificaciones de EGFR de tipo salvaje. Osimertinib se distribuyó al cerebro en múltiples especies animales (mono, rata y ratón) con relaciones AUC de cerebro a plasma de aproximadamente 2 después de la dosificación oral. Estos datos son consistentes con las observaciones de regresión tumoral y aumento de la supervivencia en animales tratados con osimertinib en comparación con los animales tratados con control en un modelo preclínico de xenotrasplante de metástasis intracraneal de ratón EGFR mutante (PC9; deleción del exón 19).

12.2 Farmacodinamia

Basándose en un análisis de las relaciones dosis-respuesta de exposición en el rango de dosis de 20 mg (0,25 veces la dosis recomendada) a 240 mg (3 veces la dosis recomendada), no se identificó ninguna relación aparente entre la exposición a osimertinib y la tasa de respuesta general, la duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión; sin embargo, había datos limitados disponibles a la dosis de 20 mg. En el mismo rango de dosis, el aumento de la exposición condujo a una mayor probabilidad de reacciones adversas, específicamente erupción cutánea, diarrea e ILD.

Electrofisiología cardíaca

El potencial de prolongación del intervalo QTc de osimertinib se evaluó en 210 pacientes que recibieron TAGRISSO 80 mg diarios en AURA2. Un análisis de tendencia central de los datos de QTcF en estado estacionario demostró que el cambio medio máximo desde el inicio fue de 16,2 mseg (límite superior del intervalo de confianza (IC) de dos caras del 90% de 17,6 mseg). Un análisis farmacocinético/farmacodinámico en AURA2 sugirió una prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración de 14 mseg (límite superior del intervalo de confianza (IC) de dos caras del 90% de 16 mseg) a una dosis de TAGRISSO 80 mg.

12.3 Farmacocinética

El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima (Cmax) de osimertinib aumentaron proporcionalmente a la dosis en el rango de dosis de 20 a 240 mg (es decir, 0,25 a 3 veces la dosis recomendada) después de la administración oral y exhibieron una farmacocinética (PK) lineal. La administración de TAGRISSO por vía oral una vez al día dio lugar a una acumulación de aproximadamente 3 veces, con exposiciones en estado estacionario alcanzadas después de 15 días de dosificación. En estado estacionario, la relación Cmax a Cmin (concentración mínima) fue de 1,6 veces.

La farmacocinética en pacientes tratados con osimertinib en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino es similar a la de los pacientes tratados con osimertinib en monoterapia.

Absorción

El tiempo medio hasta Cmax de osimertinib fue de 6 horas (rango de 3 a 24 horas).

Tras la administración de un comprimido de TAGRISSO de 20 mg con una comida rica en grasas y calorías (que contenía aproximadamente 58 gramos de grasa y 1000 calorías), la Cmax y el AUC de osimertinib fueron comparables a los obtenidos en condiciones de ayuno.

Distribución

El volumen de distribución medio en estado estacionario (Vss/F) de osimertinib fue de 918 L. La unión a proteínas plasmáticas de osimertinib fue del 95%. Los estudios de imagen cerebral PET en voluntarios sanos y en pacientes con metástasis cerebrales muestran que osimertinib se distribuye al cerebro tras la inyección intravenosa de una microdosis de 11C-osimertinib marcado.

Eliminación

Las concentraciones plasmáticas de osimertinib disminuyeron con el tiempo y la vida media media estimada de la población de osimertinib fue de 48 horas, y el aclaramiento oral (CL/F) fue de 14,3 (L/h).

Metabolismo

Las principales vías metabólicas de osimertinib fueron la oxidación (predominantemente CYP3A) y la desalquilación in vitro. Se han identificado dos metabolitos farmacológicamente activos (AZ7550 y AZ5104) en el plasma después de la administración oral de TAGRISSO. La media geométrica de la exposición (AUC) de cada metabolito (AZ5104 y AZ7550) fue de aproximadamente el 10% de la exposición de osimertinib en estado estacionario.

Excreción

Osimertinib se elimina principalmente en las heces (68%) y en menor medida en la orina (14%). El osimertinib sin cambios representó aproximadamente el 2% de la eliminación.

Poblaciones específicas

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de osimertinib en función de la edad, el sexo, la etnia, el peso corporal, la albúmina basal, la línea de tratamiento, el estado de fumador, la función renal (aclaramiento de creatinina (CLcr) ≥15 ml/min según Cockcroft-Gault) o la insuficiencia hepática (Child-Pugh A y B, o bilirrubina total ≤ ULN y AST > ULN o bilirrubina total entre 1 y 3 veces ULN y cualquier AST). Se desconoce la farmacocinética de osimertinib en pacientes con enfermedad renal terminal (CLcr <15 ml/min) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina total de 3 a 10 veces ULN y cualquier AST) [véase Uso en poblaciones específicas (8.6) y (8.7)].

Estudios de interacción medicamentosa

Efecto de otros medicamentos en TAGRISSO en estudios farmacocinéticos clínicos Inductores fuertes de CYP3A: El AUC en estado estacionario de osimertinib se redujo en un 78% en pacientes cuando se administró conjuntamente con rifampicina (600 mg diarios durante 21 días) [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Inhibidores fuertes de CYP3A: La administración conjunta de TAGRISSO con 200 mg de itraconazol dos veces al día (un inhibidor fuerte de CYP3A4) no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición de osimertinib (AUC aumentó en un 24% y Cmax disminuyó en un 20%).

Agentes reductores del ácido gástrico: La exposición de osimertinib no se vio afectada por la administración concomitante de un solo comprimido de TAGRISSO de 80 mg después de la administración de 40 mg de omeprazol durante 5 días.

Efecto de osimertinib en otros medicamentos en estudios farmacocinéticos clínicos

Sustratos de BCRP: La administración conjunta de TAGRISSO con rosuvastatina (un sustrato de BCRP) aumentó el AUC de rosuvastatina en un 35% y Cmax en un 72% [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Sustratos de P-gp: La administración conjunta de TAGRISSO con fexofenadina (un sustrato de P-gp) aumentó el AUC y Cmax de fexofenadina en un 56% y un 76% después de una dosis única y un 27% y un 25% en estado estacionario, respectivamente.

Sustratos de CYP3A4: La administración conjunta de TAGRISSO con simvastatina (un sustrato de CYP3A4) no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición de simvastatina.

Estudios in vitro

Vías metabólicas de CYP450: Osimertinib no inhibe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. Osimertinib indujo enzimas CYP1A2.

Sistemas de transporte: Osimertinib es un sustrato de P-glicoproteína y BCRP y no es un sustrato de OATP1B1 y OATP1B3. Osimertinib es un inhibidor de BCRP y no inhibe OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K y OCT2.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas macho y hembra a dosis orales de osimertinib de 1, 3 y 10 mg/kg/día. Osimertinib aumentó la incidencia de hemangioma y hemangioma/hemangiosarcoma combinado en el ganglio linfático mesentérico y en todo el cuerpo a 10 mg/kg/día (0,2 veces la exposición humana basada en el AUC a la dosis clínica de 80 mg una vez al día). La administración de osimertinib a ratones transgénicos rasH2 macho y hembra por sonda gástrica diariamente durante 26 semanas no provocó un aumento de la incidencia de neoplasias a dosis de hasta 10 mg/kg/día.

Osimertinib no indujo mutaciones en la prueba de reversión de mutación bacteriana (Ames) y no fue genotóxico en células de linfoma de ratón o en la prueba de micronúcleos in vivo de rata.

Según los estudios en animales, la fertilidad masculina puede verse afectada por el tratamiento con TAGRISSO. Se observaron cambios degenerativos en los testículos de ratas y perros expuestos a osimertinib durante 1 mes o más, con evidencia de reversibilidad en la rata. Tras la administración de osimertinib a ratas durante aproximadamente 10 semanas a una dosis de 40 mg/kg, a exposiciones 0,5 veces el AUC observado a la dosis clínica recomendada de 80 mg una vez al día, se produjo una reducción de la fertilidad masculina, demostrada por un aumento de la pérdida preimplantatoria en hembras no tratadas apareadas con machos tratados.

Según los estudios en animales, la fertilidad femenina puede verse afectada por el tratamiento con TAGRISSO. En estudios de toxicidad de dosis repetidas, se observó evidencia histológica de anestro, degeneración del cuerpo lúteo en los ovarios y adelgazamiento epitelial en el útero y la vagina en ratas expuestas a osimertinib durante 1 mes o más a exposiciones 0,3 veces el AUC observado a la dosis clínica recomendada de 80 mg una vez al día. Los hallazgos en los ovarios observados después de 1 mes de dosificación mostraron evidencia de reversibilidad. En un estudio de fertilidad femenina en ratas, la administración de osimertinib desde 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 8 de gestación a una dosis de 20 mg/kg/día (aproximadamente 1,5 veces la Cmax a la dosis recomendada de 80 mg una vez al día) no tuvo efectos en el ciclo estral o en el número de hembras que quedaron embarazadas, pero provocó muertes embrionarias tempranas. Estos hallazgos mostraron evidencia de reversibilidad cuando las hembras se aparearon 1 mes después de la interrupción del tratamiento.

13.2 Toxicología y/o Farmacología Animal

La administración de osimertinib provocó hallazgos histológicos de degeneración de las fibras del cristalino en el estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas a ≥3 mg/kg/día (exposiciones 0,2 veces la exposición humana basada en el AUC). Estos hallazgos fueron consistentes con la observación oftalmoscópica de opacidades del cristalino, que se observaron por primera vez a partir de la semana 52 y mostraron un aumento gradual de la incidencia y la gravedad con el aumento de la duración de la dosificación.

14.1 Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPNP) en Estadio Temprano Positivo para la Mutación EGFR

La eficacia de TAGRISSO se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (ADAURA [NCT02511106]) para el tratamiento adyuvante de pacientes con CPNP positivo para la mutación EGFR con deleciones del exón 19 o mutación L858R del exón 21 que habían tenido una resección tumoral completa, con o sin quimioterapia adyuvante previa. Los pacientes elegibles con tumores resecables (estadios IB – IIIA según la 7ma edición de la Comisión Conjunta Americana sobre el Cáncer [AJCC]) debían tener una histología predominantemente no escamosa y deleciones del exón 19 o mutaciones L858R del exón 21 EGFR identificadas prospectivamente a partir del tejido tumoral en un laboratorio central mediante la prueba de mutación EGFR cobas®. Los pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa no controlada, antecedentes de ILD/neumonitis o que recibieron tratamiento con algún inhibidor de la cinasa EGFR no fueron elegibles para el estudio.

Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir TAGRISSO 80 mg por vía oral una vez al día o placebo después de la recuperación de la cirugía y la quimioterapia adyuvante estándar si se administró. Los pacientes que no recibieron quimioterapia adyuvante fueron aleatorizados dentro de las 10 semanas y los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante fueron aleatorizados dentro de las 26 semanas después de la cirugía. La aleatorización se estratificó por tipo de mutación (deleciones del exón 19 o mutaciones L858R del exón 21), raza (asiática o no asiática) y estadificación pTNM (IB o II o IIIA) según la 7ma edición de AJCC. El tratamiento se administró durante 3 años o hasta la recurrencia de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE, definida como la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte) en pacientes con CPNP en estadio II – IIIA determinada por la evaluación del investigador. Las medidas de resultado de eficacia adicionales incluyeron la SLE en la población general (pacientes con CPNP en estadio IB – IIIA) y la supervivencia general (SG) en pacientes con CPNP en estadio II – IIIA y en la población general.

Se aleatorizaron un total de 682 pacientes a TAGRISSO (n=339) o placebo (n=343). La edad media fue de 63 años (rango 30-86 años); el 70% eran mujeres; el 64% eran asiáticos y el 72% nunca habían fumado. El estado de rendimiento de la Organización Mundial de la Salud (OMS) al inicio del estudio fue 0 (64%) o 1 (36%); el 31% tenía estadio IB, el 35% II y el 34% IIIA. Con respecto al estado de la mutación EGFR, el 55% fueron deleciones del exón 19 y el 45% fueron mutaciones L858R del exón 21. La mayoría (60%) de los pacientes recibieron quimioterapia adyuvante antes de la aleatorización (27% IB; 70% II, 79% IIIA).

ADAURA demostró una diferencia estadísticamente significativa en la SLE para los pacientes tratados con TAGRISSO en comparación con los pacientes tratados con placebo. El análisis final de la SG demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG para los pacientes tratados con TAGRISSO en comparación con los pacientes tratados con placebo. La SG mediana no se alcanzó en ninguno de los brazos. En la población general (IB-IIIA), el tiempo de seguimiento medio fue de 61,5 meses en ambos brazos de tratamiento. Los resultados de eficacia de ADAURA se resumen en la Tabla 14 y las Figuras 1 y 2, respectivamente.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Enfermedad (Población General) por Evaluación del Investigador en ADAURA

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de Supervivencia General (Población General) en ADAURA

En un análisis exploratorio de los sitios de recaída, la proporción de pacientes con afectación del SNC en el momento de la recurrencia de la enfermedad fue de 5 pacientes (1,5%) en el brazo de TAGRISSO y 34 pacientes (10%) en el brazo de placebo.

14.2 Carcinoma de células no pequeñas (CCNP) con mutación positiva del EGFR localmente avanzado, irresecable (Estadio III)

La eficacia de TAGRISSO se evaluó en el ensayo LAURA [NCT03521154], un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en pacientes adultos con CCNP en estadio III localmente avanzado, irresecable, con deleciones del exón 19 o mutaciones L858R del exón 21 del EGFR cuya enfermedad no había progresado durante o después de la terapia de quimiorradiación definitiva basada en platino. Los pacientes elegibles fueron aleatorizados dentro de los 42 días previos a la aleatorización del estudio y tenían un estado de rendimiento de la OMS de 0 o 1. Antes de la inscripción en el estudio, los pacientes recibieron regímenes de quimiorradiación concurrente (cCRT) o quimiorradiación secuencial (sCRT), donde al menos 2 ciclos cada 3 semanas o 5 dosis de quimioterapia semanal basada en platino y radiación definitiva debían completarse ≤6 semanas antes de la aleatorización. El estudio excluyó a los pacientes que habían presentado progresión de la enfermedad durante o después de la terapia de quimiorradiación definitiva y a los pacientes con neumonitis de grado ≥2 después de la terapia de quimiorradiación o cualquier ILD antes de la terapia de quimiorradiación. Se requirió que las muestras de tejido tumoral del paciente tuvieran una deleción del exón 19 o una mutación L858R del exón 21 del EGFR, según lo identificado por la prueba de mutación del EGFR cobas® v2 en un laboratorio central o por una prueba aprobada por la FDA en un laboratorio certificado o acreditado por CLIA.

Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir TAGRISSO 80 mg por vía oral una vez al día o placebo hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó por la estrategia de quimiorradiación previa (cCRT frente a sCRT), la estadificación tumoral previa a la quimiorradiación (IIIA frente a IIIB/IIIC) y por región (China frente al resto del mundo). Después de la progresión, a todos los pacientes se les ofreció TAGRISSO de etiqueta abierta si, en opinión del profesional sanitario que los atiende, había un beneficio clínico esperado. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 8 semanas hasta la semana 48, y luego cada 12 semanas.

La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada mediante revisión central independiente ciega (BICR). Las medidas de resultado de eficacia adicionales incluyeron la OS y la SLP del SNC.

Se aleatorizó un total de 216 pacientes (2:1) a TAGRISSO (n=143) o placebo (n=73). Las características de la población del estudio fueron: edad media de 63 años (rango de 36 a 84 años); 13% ≥75 años; 61% mujeres; 82% asiáticos, 14% blancos, 1,4% indios americanos o nativos de Alaska y 2,3% habían informado de su raza como otra; 6% eran hispanos o latinos; y 70% nunca habían fumado. El estado de rendimiento de la OMS basal fue 0 (51%) o 1 (49%); 35% de los pacientes tenían CCNP en estadio IIIA, 49% de los pacientes tenían CCNP en estadio IIIB y 16% de los pacientes tenían CCNP en estadio IIIC; 4% tenían histología escamosa y 96% tenían histología no escamosa; 54% tenían deleciones del exón 19 y 45% tenían mutaciones L858R del exón 21. Antes de la aleatorización, el 89% de los pacientes recibieron cCRT y el 11% de los pacientes recibieron sCRT. Todos los pacientes recibieron quimioterapia basada en platino (55% quimioterapia basada en carboplatino y 44% quimioterapia basada en cisplatino). La dosis total media de radiación fue de 60 Gy para los pacientes de ambos brazos.

LAURA demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para los pacientes aleatorizados a TAGRISSO en comparación con el placebo. Los resultados de eficacia de LAURA se resumen en la Tabla 15, y la curva de Kaplan-Meier para la SLP se muestra en la Figura 3. Si bien los resultados de la OS fueron inmaduros en el análisis actual, con el 36% de las muertes preespecificadas para el análisis final informado, no se observó ninguna tendencia hacia un detrimento.

Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier de la SPP según la evaluación por BICR en LAURA

Todos los pacientes se sometieron a resonancia magnética (RM) del cerebro al inicio y en cada seguimiento durante el estudio. En un análisis exploratorio de los sitios de recaída, la proporción de pacientes con nuevas lesiones del SNC en el momento de la progresión de la enfermedad fue de 17/143 pacientes (12%) en el brazo de TAGRISSO y de 26/73 pacientes (36%) en el brazo de placebo.

14.3 Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico positivo para la mutación del EGFR previamente no tratado

FLAURA – Monoterapia con TAGRISSO

La eficacia de TAGRISSO se demostró en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con activo (FLAURA [NCT02296125]) en pacientes con mutaciones positivas del EGFR en el exón 19 o en el exón 21 L858R, con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, que no habían recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica. Los pacientes debían tener enfermedad medible según RECIST v1.1, un estado de rendimiento de la OMS de 0-1 y mutaciones del EGFR en el exón 19 o en el exón 21 L858R en el tumor identificadas prospectivamente mediante la prueba de mutación del EGFR cobas® en un laboratorio central o mediante un ensayo de investigación en un laboratorio certificado o acreditado por CLIA. Los pacientes con metástasis del SNC que no requirieran esteroides y con estado neurológico estable durante al menos dos semanas después de la finalización de la cirugía definitiva o la radioterapia eran elegibles. Los pacientes fueron evaluados a discreción del investigador para detectar metástasis del SNC si tenían antecedentes de, o sospecha de, metástasis del SNC al inicio del estudio.

Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir TAGRISSO 80 mg por vía oral una vez al día o para recibir gefitinib 250 mg por vía oral una vez al día o erlotinib 150 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó por tipo de mutación del EGFR (deleciones del exón 19 o mutación del exón 21 L858R) y etnia (asiática o no asiática). Los pacientes aleatorizados al brazo de control recibieron TAGRISSO en el momento de la progresión de la enfermedad si las muestras tumorales dieron positivo para la mutación T790M del EGFR. La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SPP), según la evaluación del investigador. Las medidas de resultado de eficacia adicionales incluyeron la SO y la tasa de respuesta global (TRG).

Se aleatorizaron un total de 556 pacientes a TAGRISSO (n=279) o a control (gefitinib n=183; erlotinib n=94). La edad media fue de 64 años (rango 26-93 años); el 54% tenía <65 años de edad; el 63% eran mujeres; el 62% eran asiáticos y el 64% nunca habían fumado. El estado de rendimiento de la OMS al inicio fue 0 (41%) o 1 (59%); el 5% tenía estadio IIIb y el 95% tenía estadio IV; y el 7% recibió quimioterapia citotóxica sistémica previa como terapia neoadyuvante o adyuvante. Con respecto a las pruebas tumorales del EGFR, el 63% fueron deleciones del exón 19 y el 37% fueron L858R del exón 21; 5 pacientes (<1%) también tenían una mutación T790M de novo concomitante. El estado de la mutación del EGFR se confirmó centralmente utilizando la prueba de mutación del EGFR cobas® en el 90% de los pacientes. En el momento del corte final de datos, de los aleatorizados a TAGRISSO y al brazo de erlotinib o gefitinib a elección del investigador, 133 (48%) y 180 (65%) pacientes habían recibido al menos un tratamiento posterior, respectivamente. De los 180 pacientes aleatorizados a erlotinib o gefitinib que recibieron tratamiento posterior, 85 (47%) pacientes recibieron TAGRISSO como primera terapia posterior.

FLAURA demostró una mejora estadísticamente significativa en la SPP para los pacientes aleatorizados a TAGRISSO en comparación con erlotinib o gefitinib (ver Tabla 16 y Figura 4). El análisis final de la supervivencia global demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global en los pacientes aleatorizados a TAGRISSO en comparación con erlotinib o gefitinib (ver Tabla 16 y Figura 4).

Tabla 16. Resultados de eficacia en FLAURA según la evaluación del investigador

Parámetro de eficacia	TAGRISSO (N=279)	TKI del EGFR (gefitinib o erlotinib) (N=277)
* Sin progresión de la enfermedad radiológica documentada. † Estratificado por etnia (asiática frente a otras razas) y estado de la mutación (Ex19del frente a L858R). ‡ Estimador de Pike. § Prueba de rango logarítmico estratificada. ¶ Respuestas confirmadas.
Supervivencia libre de progresión (SPP)
Eventos de SPP (%)	136 (49)	206 (74)
Enfermedad progresiva (%)	125 (45)	192 (69)
Muerte* (%)	11 (4)	14 (5)
SPP mediana en meses (IC del 95%)	18,9 (15,2, 21,4)	10,2 (9,6, 11,1)
Hazard Ratio (95% CI)†, ‡	0.46 (0.37, 0.57)
p-value†, §	<0.0001
Supervivencia General (SG)
Número de muertes (%)	155 (56)	166 (60)
SG mediana en meses (95% CI)	38.6 (34.5, 41.8)	31.8 (26.6, 36.0)
Hazard Ratio (95% CI)†, ‡	0.80 (0.64, 1.00)
p-value†, §	0.0462
Tasa de Respuesta General (TRG)¶
TRG, % (95% CI)†	77 (71, 82)	69 (63, 74)
Respuesta completa, %	2	1
Respuesta parcial, %	75	68
Duración de la Respuesta (DoR)¶
Mediana en meses (95% CI)	17.6 (13.8, 22.0)	9.6 (8.3, 11.1)

Figura 4. Curvas de Kaplan-Meier de PFS por evaluación del investigador en FLAURA

En un análisis de apoyo de PFS de acuerdo con la revisión central independiente ciega (BICR), la PFS mediana fue de 17,7 meses en el brazo de TAGRISSO en comparación con 9,7 meses en el brazo de comparador de EGFR TKI (HR = 0,45; IC del 95%: 0,36, 0,57).

Figura 5. Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia general en FLAURA

De 556 pacientes, 200 pacientes (36%) tuvieron exploraciones cerebrales basales revisadas por BICR; esto incluyó 106 pacientes en el brazo de TAGRISSO y 94 pacientes en el brazo de elección del investigador de EGFR TKI. De estos 200 pacientes, 41 tenían lesiones del SNC medibles según RECIST v1.1. Los resultados de los análisis exploratorios preespecificados de ORR del SNC y la duración de la respuesta (DoR) por BICR en el subconjunto de pacientes con lesiones del SNC medibles en la línea de base se resumen en la Tabla 13.

Tabla 17. ORR del SNC y DOR por BICR en pacientes con lesiones del SNC medibles en la línea de base en FLAURA

* Según RECIST v1.1. † Basado en pacientes con respuesta únicamente; DoR definido como el tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada (respuesta completa o respuesta parcial) hasta la progresión o el evento de muerte.
	TAGRISSO N=22	EGFR TKI (gefitinib o erlotinib) N=19
Evaluación de la respuesta del tumor del SNC*
ORR del SNC, % (IC del 95%)	77 (55, 92)	63 (38, 84)
Respuesta completa, %	18	0
Duración de la respuesta del SNC†
Número de respondedores	17	12
Duración de la respuesta ≥6 meses, %	88	50
Duración de la respuesta ≥12 meses, %	47	33

14.4 Carcinoma de células no pequeñas (CCNP) metastásico o localmente avanzado con mutación positiva de EGFR no tratado previamente

FLAURA2 – TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia a base de platino

La eficacia de TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia a base de platino se demostró en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto (FLAURA2 [NCT04035486]) en pacientes con CCNP metastásico o localmente avanzado con mutación positiva de deleción del exón 19 o L858R del exón 21 de EGFR, que no habían recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada. Los pacientes debían tener enfermedad medible según RECIST v1.1, un estado de rendimiento de la OMS de 0-1 y deleciones del exón 19 de EGFR o mutaciones L858R del exón 21 identificadas mediante la prueba de mutación de EGFR cobas® v2 realizada prospectivamente en muestras de tejido en un laboratorio central o mediante una prueba local realizada en un laboratorio certificado o acreditado por CLIA.

Los pacientes se aleatorizaron (1:1) a uno de los siguientes brazos de tratamiento:

•

TAGRISSO (80 mg) por vía oral una vez al día con pemetrexed (500 mg/m2) y la elección del investigador de cisplatino (75 mg/m2) o carboplatino (AUC5) administrados por vía intravenosa el día 1 de los ciclos de 21 días durante 4 ciclos, seguido de TAGRISSO (80 mg) por vía oral una vez al día y pemetrexed (500 mg/m2) administrados por vía intravenosa cada 3 semanas

•

TAGRISSO (80 mg) por vía oral una vez al día

La aleatorización se estratificó por raza (chino/asiático, no chino/asiático o no asiático), estado de rendimiento de la OMS (0 o 1) y método de prueba de tejido (central o local). Los pacientes recibieron terapia del estudio hasta la intolerancia a la terapia, o hasta que el investigador determinó que el paciente ya no experimentaba beneficio clínico.

La supervivencia libre de progresión, evaluada por el investigador según RECIST 1.1, fue la medida de resultado de eficacia primaria. La supervivencia general fue una medida de resultado secundaria clave. Las medidas de resultado de eficacia adicionales incluyeron la RTO y la DTR.

Se aleatorizaron un total de 557 pacientes a TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia a base de platino (n=279) o TAGRISSO en monoterapia (n=278). La edad media fue de 61 años (rango 26-85 años); el 39% tenía ≥65 años y el 8% tenía ≥75 años de edad; el 61% eran mujeres; el 64% eran asiáticos y el 66% nunca habían fumado. El PS de la OMS basal fue 0 (37%) o 1 (63%); el 4% tenía CCNP localmente avanzado y el 96% tenía CCNP metastásico; y el 1,8% recibió quimioterapia citotóxica sistémica previa como terapia neoadyuvante o adyuvante. Con respecto a las pruebas tumorales de EGFR, el 61% de los tumores tenían deleciones del exón 19 y el 38% tenían mutaciones L858R del exón 21; el 0,7% de los pacientes tenían tumores con deleciones del exón 19 y L858R del exón 21. El estado de la mutación de EGFR se confirmó centralmente utilizando la prueba de mutación de EGFR cobas® v2 en el 96% de los pacientes.

FLAURA2 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para los pacientes aleatorizados a TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia a base de platino en comparación con TAGRISSO en monoterapia (ver Tabla 18 y Figura 6). Si bien los resultados de la SG fueron inmaduros en el análisis actual, con el 45% de las muertes preespecificadas para el análisis final informado, no se observó ninguna tendencia hacia un detrimento.

Tabla 18. Resultados de eficacia en FLAURA2 según la evaluación del investigador

Parámetro de eficacia	TAGRISSO con pemetrexed y quimioterapia a base de platino (N=279)	TAGRISSO (N=278)
* Los resultados de SLP y RTO por BICR fueron consistentes con los informados mediante la evaluación del investigador. † Sin progresión de la enfermedad radiológica documentada ‡ Estratificado por raza (chino/asiático, -otras razas excepto chino/asiático frente a otras razas), estado de rendimiento de la OMS (0 o 1) y método de prueba de tejido (central o local). § Prueba de rango logarítmico estratificada.
Supervivencia libre de progresión (SLP)*
Eventos de SLP (%)	120 (43)	166 (60)
Enfermedad progresiva (%)	95 (34)	158 (57)
Muerte† (%)	25 (9)	8 (2.9)
SLP mediana en meses (IC del 95%)	25.5 (24.7, NE)	16.7 (14.1, 21.3)
Razón de riesgos (IC del 95%)‡	0.62 (0.49, 0.79)
p-value‡§	<0.0001
Tasa de respuesta general (ORR)
ORR, % (IC del 95%)	77 (71, 82)	69 (63, 74)
Respuesta completa, %	0.4	0.4
Respuesta parcial, %	76	68
Duración de la respuesta (DoR)
Mediana en meses (IC del 95%)	24.9 (22.1, NE)	17.9 (15.2, 20.9)
NE=No estimable; NR=No alcanzado

Figura 6. Curvas de Kaplan-Meier de PFS por evaluación del investigador en FLAURA2

Todos los pacientes tenían disponibles exploraciones cerebrales basales revisadas por BICR utilizando RECIST modificado; 78/557 (14%) pacientes tenían lesiones medibles en el SNC. Los resultados de los análisis exploratorios preespecificados de ORR y DoR del SNC por BICR se resumen en la Tabla 19.

Tabla 19. Análisis exploratorio – Eficacia del SNC por BICR en pacientes con metástasis en el SNC en una exploración cerebral basal en FLAURA2

* De acuerdo con RECIST v1.1.
Parámetro de eficacia	Lesiones medibles en el SNC
	TAGRISSO con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (N=40)	TAGRISSO (N=38)
Evaluación de la respuesta del tumor en el SNC*
ORR del SNC, % (IC del 95%)	80 (64, 91)	76 (60, 89)
Respuesta completa, %	48	16
Respuesta parcial, %	33	61
Duración de la respuesta en el SNC
Número de respondedores	32	29
Duración de la respuesta ≥6 meses, %	75	50
Duración de la respuesta ≥12 meses, %	65	34

14.5 Carcinoma de células no pequeñas (CCNP) metastásico positivo para la mutación EGFR T790M previamente tratado

La eficacia de TAGRISSO se demostró en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado con activo en pacientes con CCNP metastásico positivo para la mutación EGFR T790M que habían progresado con terapia sistémica previa, incluido un TKI de EGFR (AURA3). Todos los pacientes debían tener CCNP positivo para la mutación EGFR T790M identificado mediante la prueba de mutación EGFR cobas® realizada en un laboratorio central antes de la aleatorización.

Se aleatorizó un total de 419 pacientes en una proporción de 2:1 para recibir TAGRISSO (n=279) o quimioterapia doble basada en platino (n=140). La aleatorización se estratificó por origen étnico (asiático frente a no asiático). Los pacientes del brazo de TAGRISSO recibieron TAGRISSO 80 mg por vía oral una vez al día hasta la intolerancia a la terapia, la progresión de la enfermedad o la determinación del investigador de que el paciente ya no se beneficiaba del tratamiento. Los pacientes del brazo de quimioterapia recibieron pemetrexed 500 mg/m2 con carboplatino AUC5 o pemetrexed 500 mg/m2 con cisplatino 75 mg/m2 el día 1 de cada ciclo de 21 días durante un máximo de 6 ciclos. Los pacientes cuya enfermedad no había progresado después de cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino podían haber recibido terapia de mantenimiento con pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2 el día 1 de cada ciclo de 21 días).

La principal medida de resultado de eficacia fue la SP según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1) mediante la evaluación del investigador. Las medidas de resultado de eficacia adicionales incluyeron la TR, la DuR y la SO. Los pacientes aleatorizados al brazo de quimioterapia que habían presentado progresión radiológica según la evaluación del investigador y el BICR pudieron cambiar al tratamiento con TAGRISSO.

Las características demográficas y de la enfermedad de referencia de la población total del ensayo fueron: edad media de 62 años (rango: 20-90 años), ≥75 años (15%), mujeres (64%), blancas (32%), asiáticas (65%), nunca fumadoras (68%), estado de rendimiento de la OMS 0 o 1 (100%). El 54% de los pacientes presentaban metástasis viscerales extratorácicas, incluido el 34% con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) (incluido el 11% con metástasis mensurables en el SNC) y el 23% con metástasis hepáticas. El 42% de los pacientes presentaban enfermedad ósea metastásica.

En AURA3, se observó una mejora estadísticamente significativa en la SP en los pacientes aleatorizados a TAGRISSO en comparación con la quimioterapia (véase la tabla 20 y la figura 7). No se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los brazos de tratamiento en el análisis final de la SO. En el momento del análisis final de la SO, 99 pacientes (71%) aleatorizados a quimioterapia habían cambiado al tratamiento con TAGRISSO.

Tabla 20. Resultados de eficacia según la evaluación del investigador en AURA3

Parámetro de eficacia	TAGRISSO (N=279)		Quimioterapia (N=140)
* Sin progresión documentada de la enfermedad radiológica. † Estratificado por origen étnico (asiático frente a otras razas). ‡ Estimador de Pike . § Prueba de rango logarítmico estratificada . ¶ Respuestas confirmadas . # Análisis de regresión logística
Supervivencia libre de progresión
Número de eventos (%)	140 (50)		110 (79)
Enfermedad progresiva (%)	129 (46)		104 (74)
Muerte (%)*	11 (4)		6 (4)
SP mediana en meses (IC del 95%)	10.1 (8.3, 12.3)		4.4 (4.2, 5.6)
Hazard Ratio (IC del 95%†‡)	0.30 (0.23,0.41)
Valor p†§	<0.001
Supervivencia global
Número de muertes (%)	188 (67)	93 (66)
OS mediana en meses (IC del 95%)	26.8 (23.5, 31.5)	22.5 (20.2, 28.8)
Hazard Ratio (IC del 95%)†‡	0.87 (0.67, 1.12)
Valor p†§	0.277
Tasa de respuesta general¶
ORR, % (IC del 95%)	65 (59, 70)		29 (21, 37)
Respuesta completa, %	1		1
Respuesta parcial, %	63		27
Valor p‡#	<0.001
Duración de la respuesta (DoR)
Mediana en meses (IC del 95%)	11.0 (8.6, 12.6)		4.2 (3.0, 5.9)

Figura 7. Curvas de Kaplan-Meier de PFS por evaluación del investigador en AURA3

En un análisis de apoyo de PFS según BICR, la PFS mediana fue de 11 meses en el brazo de TAGRISSO en comparación con 4,2 meses en el brazo de quimioterapia (HR 0,28; IC del 95%: 0,20, 0,38).

De 419 pacientes, 205 (49%) tuvieron exploraciones cerebrales basales revisadas por BICR; esto incluyó 134 (48%) pacientes en el brazo de TAGRISSO y 71 (51%) pacientes en el brazo de quimioterapia. La evaluación de la eficacia del SNC según RECIST v1.1 se realizó en el subgrupo de 46/419 (11%) pacientes identificados por BICR que tenían lesiones del SNC medibles en una exploración cerebral basal. Los resultados se resumen en la Tabla 21.

Tabla 21. ORR del SNC y DoR por BICR en pacientes con lesiones del SNC medibles en la línea de base en AURA3

* Según RECIST v 1.1. † Basado en la respuesta confirmada. ‡ Basado en pacientes con respuesta únicamente; DoR definido como el tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada (respuesta completa o respuesta parcial) hasta la progresión o el evento de muerte.
	TAGRISSO N=30	Quimioterapia N=16
Evaluación de la respuesta del tumor del SNC*†
ORR del SNC, % (IC del 95%)	57 (37, 75)	25 (7, 52)
Respuesta completa, %	7	0
Duración de la respuesta del SNC†‡
Número de respondedores	17	4
Duración de la respuesta ≥6 meses, %	47	0
Duración de la respuesta ≥9 meses, %	12	0

16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

Comprimidos de 80 mg: comprimidos beige, ovalados y biconvexos marcados con “AZ 80” en una cara y lisos en la otra. Se presentan en frascos de 30 (NDC 0310-1350-30).

Comprimidos de 40 mg: comprimidos beige, redondos y biconvexos marcados con “AZ 40” en una cara y lisos en la otra. Se presentan en frascos de 30 (NDC 0310-1349-30).

Conservar los frascos de TAGRISSO a 25 °C (77 °F). Se permiten desviaciones de temperatura de entre 15 y 30 °C (59 y 86 °F) [ver USP Controlled Room Temperature].

17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (Información para el paciente).

Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis

•

Informe a los pacientes sobre los riesgos de ILD grave o fatal, incluida la neumonitis. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato para informar sobre cualquier síntoma respiratorio nuevo o que empeore [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Prolongación del intervalo QTc

•

Informe a los pacientes sobre los síntomas que pueden ser indicativos de una prolongación significativa del QTc, que incluyen mareos, aturdimiento y síncope. Aconseje a los pacientes que informen estos síntomas y que informen a su médico sobre el uso de cualquier medicamento para el corazón o la presión arterial [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Cardiomiopatía

•

Informe a los pacientes que TAGRISSO puede causar cardiomiopatía. Aconseje a los pacientes que informen de inmediato cualquier signo o síntoma de insuficiencia cardíaca a su proveedor de atención médica [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

Queratitis

•

Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato si desarrollan síntomas oculares (inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, dolor ocular, ojo rojo o cambios en la visión) [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Eritema multiforme mayor, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

•

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas que pueden ser indicativos de EMM, SJS o TEN. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato si desarrollan lesiones en diana o ampollas graves o descamación de la piel [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

Vasculitis cutánea

•

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas que pueden ser indicativos de vasculitis cutánea. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato si desarrollan múltiples pápulas rojas no blanqueables en los antebrazos, las piernas o las nalgas, o urticaria grande en el tronco que no desaparece en 24 horas y desarrolla un aspecto amoratado [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Anemia aplásica

•

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de anemia aplásica, que incluyen, entre otros, fiebre nueva o persistente, hematomas, sangrado, palidez, infección, cansancio o debilidad. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato si desarrollan signos y síntomas sugestivos de anemia aplásica [ver Advertencias y precauciones (5.7)].

Toxicidad embrio-fetal

•

Aconseje a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres que informen a su proveedor de atención médica si quedan embarazadas o si sospechan de un embarazo mientras toman TAGRISSO [ver Advertencias y precauciones (5.8) y Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Mujeres y hombres en edad fértil

•

Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con TAGRISSO y durante 6 semanas después de la dosis final [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].

•

Aconseje a los hombres que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses después de la dosis final de TAGRISSO [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].

Lactancia

•

Aconseje a las mujeres que no den el pecho durante el tratamiento con TAGRISSO y durante 2 semanas después de la dosis final [ver Uso en poblaciones específicas (8.2)].

Distribuido por:
AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Wilmington, DE 19850

TAGRISSO es una marca registrada del grupo de empresas AstraZeneca.

©AstraZeneca 2024

INSERTO PARA EL PACIENTE

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE TAGRISSO®(tuh-GRISS-oh) (osimertinib) tabletas
¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre TAGRISSO? TAGRISSO puede causar efectos secundarios graves, que incluyen: • Problemas pulmonares. TAGRISSO puede causar problemas pulmonares graves que pueden provocar la muerte. Los síntomas pueden ser similares a los síntomas del cáncer de pulmón. Informe a su médico de inmediato si tiene algún síntoma pulmonar nuevo o que empeore, como dificultad para respirar, falta de aliento, tos o fiebre. • Problemas cardíacos, incluida la insuficiencia cardíaca. TAGRISSO puede causar problemas cardíacos que pueden provocar la muerte. Su médico debe controlar su función cardíaca antes de comenzar a tomar TAGRISSO y durante el tratamiento según sea necesario. Informe a su médico de inmediato si tiene alguno de los siguientes signos y síntomas de un problema cardíaco: sensación de que su corazón late fuerte o rápido, falta de aliento, hinchazón de los tobillos y los pies, mareos, sensación de aturdimiento o desmayo. • Problemas oculares. TAGRISSO puede causar problemas oculares. Informe a su médico de inmediato si tiene síntomas de problemas oculares, que pueden incluir ojos llorosos, sensibilidad a la luz, dolor ocular, enrojecimiento ocular o cambios en la visión. Su médico puede enviarlo a ver a un especialista en ojos (oftalmólogo) si tiene problemas oculares con TAGRISSO. • Problemas de la piel. TAGRISSO puede causar problemas de la piel. Informe a su médico de inmediato si desarrolla reacciones cutáneas que parecen anillos (lesiones en diana), ampollas graves o descamación de la piel. • Inflamación de los vasos sanguíneos de la piel. TAGRISSO puede causar problemas en los vasos sanguíneos de la piel. Informe a su médico de inmediato si desarrolla manchas moradas o enrojecimiento de la piel que no se desvanece al presionar (no blanqueable) en la parte inferior de los brazos, la parte inferior de las piernas o las nalgas, o urticaria grande en la parte principal del cuerpo (tronco) que no desaparece en 24 horas y parece un moretón. • Problemas de sangre y médula ósea. TAGRISSO puede causar una condición en la que su médula ósea no puede producir suficientes células sanguíneas nuevas (anemia aplásica), lo que puede provocar la muerte. Su médico controlará su recuento de células sanguíneas antes de comenzar y durante el tratamiento con TAGRISSO. Informe a su médico de inmediato si desarrolla algún signo o síntoma de problemas de sangre y médula ósea, que incluyen:
o fiebre nueva o fiebre que no desaparece (temperatura de 100.4 °F o más)	o moretones fáciles o sangrado que no se detiene o piel inusualmente pálida	o infección o cansancio o debilidad
Vea “¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de TAGRISSO?” para obtener más información sobre los efectos secundarios.
¿Qué es TAGRISSO? TAGRISSO es un medicamento recetado que se usa para tratar a adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que tiene ciertos genes anormales del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR): • para ayudar a prevenir que su cáncer de pulmón regrese después de que su tumor (es) haya sido extirpado quirúrgicamente, o • cuando su cáncer de pulmón se ha diseminado a los tejidos cercanos (localmente avanzado) que no se puede extirpar (irresecable) mediante cirugía y ha respondido o se ha estabilizado después del tratamiento con quimioterapia y radiación, o • como su primer tratamiento cuando su cáncer de pulmón se ha diseminado a otras partes del cuerpo (metástasis), o • cuando su cáncer de pulmón se ha diseminado a otras partes del cuerpo (metástasis) y ha recibido tratamiento previo con un medicamento inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de EGFR que no funcionó o ya no funciona. • en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, como su primer tratamiento cuando su cáncer de pulmón se ha diseminado a los tejidos cercanos (localmente avanzado) o a otras partes del cuerpo (metástasis).   Su médico realizará una prueba para asegurarse de que TAGRISSO sea adecuado para usted. No se sabe si TAGRISSO es seguro y eficaz en niños.
Antes de tomar TAGRISSO, informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluso si: • tiene problemas pulmonares o respiratorios distintos del cáncer de pulmón. • tiene problemas cardíacos, incluida una afección llamada síndrome de QT largo. • tiene problemas con sus electrolitos, como sodio, potasio, calcio o magnesio. • tiene antecedentes de problemas oculares. • está embarazada o planea quedar embarazada. TAGRISSO puede dañar a su bebé nonato. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si queda embarazada durante el tratamiento con TAGRISSO o si cree que puede estar embarazada. o Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben hacerse una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento con TAGRISSO. Debe usar un método anticonceptivo eficaz (anticoncepción) durante el tratamiento con TAGRISSO y durante las 6 semanas posteriores a la última dosis de TAGRISSO. o Los hombres que tienen parejas femeninas que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con TAGRISSO y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de TAGRISSO. • está amamantando o planea amamantar. No se sabe si TAGRISSO pasa a la leche materna. No amamante durante el tratamiento con TAGRISSO y durante las 2 semanas posteriores a la última dosis de TAGRISSO. Hable con su proveedor de atención médica sobre la mejor manera de alimentar a su bebé durante este tiempo. Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas o los suplementos herbales. Dígale especialmente a su proveedor de atención médica si toma un medicamento para el corazón o la presión arterial.
¿Cómo debo tomar TAGRISSO? • Tome TAGRISSO exactamente como se lo indique su proveedor de atención médica. • Su proveedor de atención médica puede cambiar su dosis, suspender temporalmente o suspender permanentemente el tratamiento con TAGRISSO si tiene efectos secundarios. • Tome TAGRISSO 1 vez al día. • Puede tomar TAGRISSO con o sin alimentos. • Si olvida una dosis de TAGRISSO, no la reponga. Tome su próxima dosis a la hora habitual. • Si no puede tragar las tabletas de TAGRISSO enteras: o Coloque su dosis de TAGRISSO en un recipiente que contenga 60 mL (2 onzas) de agua. No use agua carbonatada ni ningún otro líquido. o Revuelva la tableta de TAGRISSO y el agua hasta que la tableta de TAGRISSO esté en trozos pequeños (la tableta no se disolverá por completo). No triture, caliente ni use ultrasonido para preparar la mezcla. o Beba la mezcla de TAGRISSO y agua de inmediato. o Agregue de 120 mL a 240 mL (de 4 a 8 onzas) de agua al recipiente y beba para asegurarse de tomar toda su dosis de TAGRISSO. • Si tiene una sonda nasogástrica (NG): o Siga las mismas instrucciones para mezclar las tabletas de TAGRISSO en un recipiente que contenga 15 mL de agua. No use agua carbonatada ni ningún otro líquido. o Revuelva las tabletas de TAGRISSO y el agua hasta que las tabletas de TAGRISSO estén en trozos pequeños (las tabletas no se disolverán por completo). No triture, caliente ni use ultrasonido para preparar la mezcla. o Agregue otros 15 mL de agua al recipiente para asegurarse de que no queden trozos de tableta de TAGRISSO. o Administre la mezcla de tableta de TAGRISSO y agua utilizando las instrucciones del fabricante de la sonda NG dentro de los 30 minutos. o Agregue otros 30 mL de agua a la jeringa y administre el agua y cualquier TAGRISSO restante a través de la sonda NG para asegurarse de que se administre todo el medicamento. Repita este paso hasta que no queden trozos en la jeringa. Esto ayudará a garantizar que se administre la dosis completa prescrita de TAGRISSO.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de TAGRISSO? TAGRISSO puede causar efectos secundarios graves: • Ver “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre TAGRISSO?” Los efectos secundarios más comunes de TAGRISSO cuando se administra solo incluyen:
• bajos recuentos de glóbulos blancos • bajos recuentos de plaquetas • bajos recuentos de glóbulos rojos (anemia) • diarrea • erupción cutánea	• dolor muscular, óseo o articular • cambios en las uñas, que incluyen: enrojecimiento, sensibilidad, dolor, inflamación, fragilidad, separación del lecho ungueal y desprendimiento de la uña	• piel seca • llagas en la boca • cansancio
Los efectos secundarios más comunes de TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia a base de platino incluyen:
• bajos recuentos de glóbulos blancos • bajos recuentos de plaquetas • erupción cutánea • diarrea • llagas en la boca	• cambios en las uñas, que incluyen: enrojecimiento, sensibilidad, dolor, inflamación, fragilidad, separación del lecho ungueal y desprendimiento de la uña	• piel seca • aumento de una sustancia en la sangre llamada creatinina
Informe a su proveedor de atención médica si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de TAGRISSO. Para obtener más información, consulte a su proveedor de atención médica o farmacéutico. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.
¿Cómo debo almacenar TAGRISSO? • Almacene TAGRISSO a temperatura ambiente entre 68°F y 77°F (20°C y 25°C). • Deshágase de forma segura de los medicamentos caducados o que ya no necesite. • Mantenga TAGRISSO y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Información general sobre el uso seguro y eficaz de TAGRISSO. Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos a los enumerados en un prospecto de información para el paciente. No use TAGRISSO para una afección para la que no fue prescrito. No le dé TAGRISSO a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede dañarlos. Puede pedir a su farmacéutico o proveedor de atención médica información sobre TAGRISSO escrita para profesionales de la salud.
¿Cuáles son los ingredientes de TAGRISSO? Ingrediente activo: osimertinib Ingredientes inactivos: manitol, celulosa microcristalina, celulosa hidroxipropil de baja sustitución y fumarato de estearilo sódico. El recubrimiento de la tableta contiene: alcohol polivinílico, dióxido de titanio, macrogol 3350, talco, óxido ferroso amarillo, óxido ferroso rojo y óxido ferroso negro. Distribuido por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850 © AstraZeneca 2024 Para más información, vaya a www.Tagrisso.com o llame al 1-800-236-9933.

Esta Información para el Paciente ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.                       Revisado: 09/2024

PANEL PRINCIPAL DE VISUALIZACIÓN DEL ENVASE/ETIQUETA – 40 mg

NDC 0310-1349-30          30 Tabletas

Tagrisso®

(osimertinib) tablets

40 mg per tablet

Rx only

AstraZeneca

PANEL PRINCIPAL DE VISUALIZACIÓN DEL ENVASE/ETIQUETA – 80 mg

NDC 0310-1350-30          30 Tabletas

Tagrisso®

(osimertinib) tablets

80 mg por tableta

Rx only

AstraZeneca

Tags: GLP1R

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