Tezacaftor

En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas embarazadas dosificadas durante el período de organogénesis desde el día 6 hasta el 17 de gestación, el tezacaftor no fue teratógeno y no afectó el desarrollo fetal ni la supervivencia a exposiciones de hasta 3 veces la MRHD (basado en AUC sumadas para tezacaftor y el metabolito M1 a dosis orales maternas de hasta 100 mg/kg/día). En un estudio de desarrollo embrio-fetal en conejas embarazadas dosificadas durante el período de organogénesis desde el día 7 hasta el 20 de gestación, el tezacaftor no fue teratógeno y no afectó el desarrollo fetal ni la supervivencia a exposiciones de hasta 0.2 veces la MRHD (basado en AUC sumadas para tezacaftor y el metabolito M1 a dosis orales maternas de hasta 25 mg/kg/día). Se observaron pesos fetales más bajos en conejas a una dosis tóxica para la madre que produjo exposiciones aproximadamente 1 vez la MRHD (a una dosis materna de 50 mg/kg/día). En un estudio de desarrollo pre y postnatal (PPND) en ratas embarazadas dosificadas desde el día 6 de gestación hasta el día 18 de lactancia, el tezacaftor no tuvo efectos adversos en el desarrollo de las crías a una exposición de aproximadamente 1 vez la MRHD (basado en AUC sumadas para tezacaftor y el metabolito M1 a una dosis materna de 25 mg/kg/día). Se observaron disminuciones en el peso corporal fetal y retrasos en el desarrollo temprano en el desprendimiento del pabellón auricular, la apertura de los ojos y el reflejo de enderezamiento a una dosis tóxica para la madre (basado en la pérdida de peso materna) que produjo exposiciones aproximadamente 2 veces la exposición a la MRHD (basado en AUC sumadas para tezacaftor y el metabolito M1 a una dosis oral materna de 50 mg/kg/día). Se observó la transferencia placentaria de tezacaftor en ratas embarazadas.

Ivacaftor

En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas embarazadas dosificadas durante el período de organogénesis desde el día 7 hasta el 17 de gestación, el ivacaftor no fue teratógeno y no afectó la supervivencia fetal a exposiciones de hasta 6 veces la MRHD (basado en AUC sumadas para ivacaftor y sus metabolitos a una dosis oral materna de 200 mg/kg/día). En un estudio de desarrollo embrio-fetal en conejas embarazadas dosificadas durante el período de organogénesis desde el día 7 hasta el 19 de gestación, el ivacaftor no fue teratógeno y no afectó el desarrollo fetal ni la supervivencia a exposiciones de hasta 16 veces la MRHD (en base a AUC de ivacaftor a dosis orales maternas de hasta 100 mg/kg/día). En un estudio de PPND en ratas embarazadas dosificadas desde el día 7 de gestación hasta el día 20 de lactancia, el ivacaftor no tuvo efectos en el parto ni en el crecimiento y desarrollo de la descendencia a exposiciones de hasta 4 veces la MRHD (basado en AUC sumadas para ivacaftor y sus metabolitos a dosis orales maternas de hasta 100 mg/kg/día). Se observaron disminuciones en el peso corporal fetal a una dosis tóxica para la madre que produjo exposiciones 6 veces la MRHD. Se observó la transferencia placentaria de ivacaftor en ratas y conejas embarazadas.

Ivacaftor

Se demostró la excreción lactada de ivacaftor en ratas después de una dosis oral única (100 mg/kg) de 14C-ivacaftor administrada de 9 a 10 días después del parto a las madres lactantes. La exposición de 14C-ivacaftor en la leche fue aproximadamente 1,5 veces mayor que en el plasma (basado en AUC0-24h).

Metabolismo

Tezacaftor se metaboliza ampliamente en humanos. Los datos in vitro sugieren que tezacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A4 y CYP3A5. Después de la administración oral de una dosis única de 100 mg 14C-tezacaftor a sujetos masculinos sanos, M1, M2 y M5 fueron los tres metabolitos circulantes principales de tezacaftor en humanos. M1 tiene una potencia similar a la de tezacaftor y se considera farmacológicamente activo. M2 es mucho menos farmacológicamente activo que tezacaftor o M1, y M5 no se considera farmacológicamente activo. Otro metabolito circulante menor, M3, se forma por glucuronidación directa de tezacaftor.

Ivacaftor también se metaboliza ampliamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A4 y CYP3A5. M1 y M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en humanos. M1 tiene aproximadamente una sexta parte de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. M6 no se considera farmacológicamente activo.

Excreción

Después de la administración oral de 14C-tezacaftor, la mayoría de la dosis (72%) se excretó en las heces (sin cambios o como el metabolito M2) y alrededor del 14% se recuperó en la orina (principalmente como el metabolito M2), lo que resultó en una recuperación general media del 86% hasta 21 días después de la dosis. Menos del 1% de la dosis administrada se excretó en la orina como tezacaftor sin cambios, lo que demuestra que la excreción renal no es la principal vía de eliminación de tezacaftor en humanos.

Después de la administración oral de ivacaftor solo, la mayoría de ivacaftor (87.8%) se elimina en las heces después de la conversión metabólica. Hubo una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6.6% de la radiactividad total se recuperó en la orina), y hubo una excreción urinaria insignificante de ivacaftor como fármaco sin cambios.

Pacientes pediátricos de 6 a menos de 12 años

Pacientes pediátricos de 12 a menos de 18 años

Después de la administración oral de tabletas de SYMDEKO, tezacaftor 100 mg una vez al día/ivacaftor 150 mg cada 12 horas, el AUCss medio (±DE) para tezacaftor e ivacaftor fue de 97,1 (35,8) mcg∙h/mL y 11,4 (5,50) mcg∙h/mL, respectivamente, similar al AUCss medio en pacientes adultos que recibieron tabletas de SYMDEKO, tezacaftor 100 mg una vez al día/ivacaftor 150 mg cada 12 horas.

Pacientes con insuficiencia hepática

Después de dosis múltiples de tezacaftor e ivacaftor durante 10 días, los pacientes con función hepática moderadamente deteriorada (Clase B de Child-Pugh, puntuación de 7 a 9) tuvieron un aumento aproximado del 36% en el AUC y un aumento del 10% en la Cmax para tezacaftor, y un aumento de 1,5 veces en el AUC de ivacaftor en comparación con sujetos sanos emparejados por características demográficas. En un estudio separado, los pacientes con función hepática moderadamente deteriorada (Clase B de Child-Pugh, puntuación de 7 a 9) tuvieron una Cmax de ivacaftor similar, pero un aumento aproximado de 2,0 veces en el AUC0-∞ de ivacaftor en comparación con sujetos sanos emparejados por características demográficas.

No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh, puntuación de 5 a 6) o grave (Clase C de Child-Pugh, puntuación de 10 a 15) que recibieron SYMDEKO. Se desconoce la magnitud del aumento de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática grave, pero se espera que sea mayor que la observada en pacientes con insuficiencia hepática moderada [ver Dosificación y administración (2.3), Uso en poblaciones específicas (8.6), y Información para el paciente (17)].

Pacientes con insuficiencia renal

SYMDEKO no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina ≤30 mL/min) o en pacientes con enfermedad renal terminal. En un estudio farmacocinético humano con tezacaftor solo, hubo una eliminación mínima de tezacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 13,7% de la radiactividad total se recuperó en la orina con un 0,79% como fármaco sin cambios).

En un estudio farmacocinético humano con ivacaftor solo, hubo una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6% de la radiactividad total se recuperó en la orina).

En el análisis farmacocinético poblacional, los datos de 665 pacientes con tezacaftor o tezacaftor en combinación con ivacaftor en ensayos clínicos indicaron que la insuficiencia renal leve (N=147; eGFR de 60 a menos de 90 mL/min/1,73 m2) y la insuficiencia renal moderada (N=7; eGFR de 30 a menos de 60 mL/min/1,73 m2) no afectaron significativamente el aclaramiento de tezacaftor [ver Uso en poblaciones específicas (8.7)].

Pacientes masculinos y femeninos

Los parámetros farmacocinéticos de tezacaftor e ivacaftor son similares en hombres y mujeres.

Estudios de interacciones medicamentosas

Se realizaron estudios de interacción medicamentosa con SYMDEKO y otros medicamentos que probablemente se administren conjuntamente o medicamentos que se utilizan comúnmente como sondas para estudios de interacción farmacocinética [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Posibilidad de que tezacaftor/ivacaftor afecte otros medicamentos

Los estudios clínicos (con rosiglitazona y desipramina – ver Tabla 9) mostraron que ivacaftor no es un inhibidor de CYP2C8 o CYP2D6. Con base en los resultados in vitro, ivacaftor tiene el potencial de inhibir CYP3A y P-gp, y también puede inhibir CYP2C9. In vitro, ivacaftor no fue un inductor de isoenzimas CYP. Ivacaftor no es un inhibidor de los transportadores OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 u OAT3.

Con base en los resultados in vitro, tezacaftor tiene un bajo potencial para inhibir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Tezacaftor tiene un bajo potencial para inducir CYP3A, pero no es un inductor de CYP1A2 y CYP2B6. Tezacaftor tiene un bajo potencial para inhibir los transportadores P-gp, BCRP, OATP1B3, OCT2, OAT1 u OAT3.

Los estudios clínicos con midazolam mostraron que SYMDEKO no es un inhibidor de CYP3A. La coadministración de SYMDEKO con digoxina, un sustrato sensible de P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces. La coadministración de SYMDEKO con un anticonceptivo oral de etinilestradiol/noretisterona no tuvo un efecto significativo en las exposiciones de los anticonceptivos hormonales. La coadministración de SYMDEKO con pitavastatina, un sustrato de OATP1B1, no tuvo un efecto clínicamente relevante en la exposición a pitavastatina.

Los efectos de tezacaftor e ivacaftor (o ivacaftor solo) en la exposición de los medicamentos coadministrados se muestran en la Tabla 9 [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Posibilidad de que otros medicamentos afecten tezacaftor/ivacaftor

Los estudios in vitro mostraron que ivacaftor y tezacaftor fueron sustratos de las enzimas CYP3A (es decir, CYP3A4 y CYP3A5). La exposición a ivacaftor y tezacaftor se reducirá por inductores de CYP3A concomitantes y aumentará por inhibidores de CYP3A concomitantes.

Los estudios in vitro mostraron que tezacaftor es un sustrato para el transportador de captación OATP1B1 y los transportadores de eflujo P-gp y BCRP. Tezacaftor no es un sustrato para OATP1B3. Los estudios in vitro mostraron que ivacaftor no es un sustrato para OATP1B1, OATP1B3 o P-gp.

Los efectos de los medicamentos coadministrados en la exposición a tezacaftor e ivacaftor (o ivacaftor solo) se muestran en la Tabla 10 [ver Dosificación y administración (2.4) y Interacciones medicamentosas (7)].

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se realizaron estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o deterioro de la fertilidad con la combinación de tezacaftor e ivacaftor, sin embargo, a continuación se describen estudios separados de tezacaftor e ivacaftor.

Rango de Dosis:

La selección de dosis para el programa clínico consistió principalmente en un ensayo de múltiples cohortes, doble ciego, controlado con placebo que incluyó a 176 pacientes con CF (homocigotos para la mutación F508del) de 18 años de edad o mayores con un ppFEV1≥40 en la selección. En el estudio, 34 y 106 pacientes, respectivamente, recibieron tezacaftor en dosis únicas diarias de 10 mg, 30 mg, 100 mg o 150 mg solo o en combinación con ivacaftor 150 mg q12h, y 33 pacientes recibieron placebo. Durante el período de tratamiento de 28 días, se observaron aumentos dependientes de la dosis en el cambio medio de ppFEV1 desde el inicio con tezacaftor en combinación con ivacaftor. Tezacaftor/ivacaftor en general tuvo un efecto de tratamiento medio mayor que tezacaftor solo. No se observó ningún beneficio adicional a dosis de tezacaftor superiores a 100 mg diarios.

Eficacia:

La eficacia de SYMDEKO en pacientes con CF de 12 años de edad o mayores se evaluó en tres ensayos doble ciego, controlados con placebo (Ensayos 1, 2 y 3).

El Ensayo 1 fue un estudio de dos brazos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas en pacientes con CF que eran homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR.

El Ensayo 2 fue un estudio de cruce de 8 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 2 períodos y 3 tratamientos en pacientes con CF que eran heterocigotos para la mutación F508del y una segunda mutación que se predijo que respondería a tezacaftor/ivacaftor. Las mutaciones que se predijeron que responderían se seleccionaron para el estudio en función del fenotipo clínico (suficiencia pancreática), datos de biomarcadores (cloruro en sudor) y la respuesta in vitro a tezacaftor/ivacaftor [ver Estudios Clínicos (14.2)]. Los pacientes fueron aleatorizados y recibieron secuencias de tratamiento que incluyeron SYMDEKO, ivacaftor y placebo.

El Ensayo 3 fue un estudio de dos brazos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas en pacientes con CF que eran heterocigotos para la mutación F508del y una segunda mutación CFTR que se predijo que no respondería a tezacaftor/ivacaftor. Las mutaciones que se predijeron que no responderían se seleccionaron para el estudio en función de la plausibilidad biológica (clase de mutación), el fenotipo clínico (insuficiencia pancreática), los datos de biomarcadores (cloruro en sudor) y las pruebas in vitro a tezacaftor y/o ivacaftor.

Los pacientes en todos los ensayos continuaron con sus terapias estándar para la CF (por ejemplo, broncodilatadores, antibióticos inhalados, dornase alfa y solución salina hipertónica) y fueron elegibles para pasar a una extensión de etiqueta abierta de 96 semanas. Los pacientes tenían un ppFEV1 en la selección entre 40-90%. Los pacientes con antecedentes de colonización con organismos asociados con un declive más rápido en el estado pulmonar, como Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus, o que tuvieron 2 o más pruebas de función hepática anormales en la selección (ALT, AST, AP, GGT ≥3 × ULN o bilirrubina total ≥2 × ULN) o AST o ALT ≥5 × ULN, fueron excluidos de los ensayos.

14.1 Ensayo en pacientes con CF que eran homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR (Ensayo 1)

El Ensayo 1 evaluó a 504 pacientes (248 SYMDEKO, 256 placebo) con CF de 12 años de edad o mayores (edad media de 26,3 años). El ppFEV1 medio en el inicio fue del 60,0% (rango: 27,8% a 96,2%). El criterio de valoración principal de eficacia fue el cambio en la función pulmonar, determinado por el cambio absoluto desde el inicio en ppFEV1 hasta la semana 24. El tratamiento con SYMDEKO dio como resultado una mejora estadísticamente significativa en ppFEV1. La diferencia de tratamiento entre SYMDEKO y placebo para el cambio absoluto medio en ppFEV1 desde el inicio hasta la semana 24 fue de 4,0 puntos porcentuales (IC del 95%: 3,1, 4,8; P<0,0001). Estos cambios persistieron durante todo el período de tratamiento de 24 semanas (Figura 2). Se observaron mejoras en ppFEV1 independientemente de la edad, el sexo, el ppFEV1 inicial, la colonización con Pseudomonas, el uso concomitante de medicamentos estándar para la CF y la región geográfica.

Las variables clave de eficacia secundaria incluyeron el cambio relativo desde el inicio en ppFEV1 hasta la semana 24; el número de exacerbaciones pulmonares desde el inicio hasta la semana 24; el cambio absoluto en el IMC desde el inicio en la semana 24 y el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio de CFQ-R (una medida de los síntomas respiratorios relevantes para los pacientes con CF, como la tos, la producción de esputo y la dificultad para respirar) desde el inicio hasta la semana 24. A los efectos de este ensayo, una exacerbación pulmonar se definió como un cambio en la terapia antibiótica (IV, inhalada u oral) como resultado de 4 o más de 12 signos/síntomas sinopulmonares preespecificados. Ver Tabla 11 para un resumen de los resultados secundarios clave en el Ensayo 1.

Figura 2: Cambio Absoluto desde la Línea Base en Porcentaje de FEV1 Predicho en Cada Visita en el Ensayo 1

14.2 Ensayo en Pacientes con CF que Eran Heterocigotos para la Mutación F508del y una Segunda Mutación Predicha para Ser Responsiva a Tezacaftor/Ivacaftor (Ensayo 2)

El Ensayo 2 evaluó a 244 pacientes con CF de 12 años de edad o mayores (edad promedio de 34.8 años). El ppFEV1 promedio en la línea base fue de 62.3% (rango: 34.6 a 93.5). De los 244 pacientes incluidos en el análisis de eficacia, 146 pacientes tenían una mutación de empalme y 98 pacientes tenían una mutación de sentido erróneo como segundo alelo. 161 pacientes recibieron SYMDEKO, 156 pacientes recibieron ivacaftor y 161 pacientes recibieron placebo. El criterio de valoración principal de eficacia fue el cambio absoluto promedio desde la línea base del estudio en el porcentaje de FEV1 predicho promediado en las semanas 4 y 8 de tratamiento. El criterio de valoración secundario clave fue el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio CFQ-R desde la línea base del estudio promediado en las semanas 4 y 8 de tratamiento. Para la población general, el tratamiento con SYMDEKO en comparación con el placebo resultó en una mejora significativa en ppFEV1 (6.8 puntos porcentuales [IC del 95%: 5.7, 7.8]; P<0.0001) y en la puntuación del dominio respiratorio CFQ-R (11.1 puntos (IC del 95%: 8.7, 13.6); P<0.0001). La diferencia de tratamiento para ppFEV1 entre los pacientes tratados con ivacaftor y placebo fue de 4.7 puntos porcentuales (IC del 95%: 3.7, 5.8; P<0.0001) y 2.1 puntos porcentuales (IC del 95%: 1.2, 2.9; P<0.0001) entre los pacientes tratados con SYMDEKO e ivacaftor, lo que fue estadísticamente significativo. Se observaron mejoras en ppFEV1 independientemente de la edad, ppFEV1 basal, sexo, clase de mutación, colonización con Pseudomonas, uso concomitante de medicamentos estándar de atención para CF y región geográfica. También se observaron mejoras estadísticamente significativas en comparación con el placebo en el subgrupo de pacientes con mutaciones de empalme y mutaciones de sentido erróneo (Tabla 12).

En un análisis del IMC en la semana 8, un punto final exploratorio, los pacientes tratados con SYMDEKO tuvieron una mejora media de 0.2 kg/m2 (IC del 95% [0.0, 0.3]), 0.1 kg/m2 (IC del 95% [-0.1, 0.3]), y 0.3 kg/m2 (IC del 95% [0.1, 0.5]) en comparación con el placebo para las poblaciones generales, de empalme y de mutación de sentido erróneo de pacientes, respectivamente.

14.3 Ensayo en pacientes con fibrosis quística que eran heterocigotos para la mutación F508del y una segunda mutación que no se predijo que fuera sensible a tezacaftor/ivacaftor (Ensayo 3)

El ensayo 3 evaluó a 168 pacientes con fibrosis quística (83 SYMDEKO y 85 placebo) de 12 años o más (edad media de 26.1 años) que eran heterocigotos para la mutación F508del y tenían una segunda mutación CFTR que se predijo que no respondería a tezacaftor/ivacaftor. Los pacientes con fibrosis quística con la mutación F508del y una de las siguientes mutaciones en el gen CFTR fueron incluidos en el estudio (enumerados en orden decreciente de frecuencia): W1282X, G542X, N1303K, 621+1G>T, 1717-1G>A, 1898+1G>A, CFTRdele2,3, 2183delAA>G, 2184insA, R1162X, R553X, 3659delC, 3905insT, G970R, I507del, R1066C, R347P, 1154insTC, 1811+1.6kbA>G, 2184delA, 405+1G>A, E60X, G85E, L1077P, Q39X, S466X, Y1092X, 1078delT, 1248+1G>A, 1677delTA, 1812-1G>A, 2869INSG, 3120+1G>A, 394delTT, 457TAT>G, 711+1G>T, 711+5G>A, 712-1G>T, G673x, L1065P, Q220X, Q493X, R709X, V520F. La ppFEV1 media al inicio del estudio fue del 57.5% [rango: 31.0 a 96.7]. El punto final principal de eficacia fue el cambio desde el inicio del estudio en la ppFEV1 absoluta hasta la semana 12. La diferencia general en el tratamiento entre SYMDEKO y el placebo para el cambio absoluto medio en la ppFEV1 desde el inicio del estudio hasta la semana 12 fue de 1.2 puntos porcentuales (IC del 95%: -0.3, 2.6). Este estudio se terminó después del análisis intermedio planificado porque se cumplieron los criterios de inutilidad preespecificados.

Almacenar a 68°F a 77°F (20°C a 25°C); se permiten excursiones a 59°F a 86°F (15°C a 30°C) [ver Temperatura ambiente controlada USP].

Elevaciones y monitoreo de transaminasas (ALT o AST)

Informe a los pacientes que se han producido elevaciones en las pruebas hepáticas en pacientes tratados con SYMDEKO o con ivacaftor solo. Las transaminasas (ALT y AST) deben evaluarse antes de iniciar SYMDEKO, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. Se debe considerar un monitoreo más frecuente en pacientes con antecedentes de elevaciones de transaminasas [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia

Las reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, son posibles con el uso de SYMDEKO. Informe a los pacientes sobre los signos tempranos de reacciones de hipersensibilidad, que incluyen erupción cutánea, urticaria, picazón, hinchazón facial, opresión en el pecho y sibilancias. Aconseje a los pacientes que suspendan el uso de SYMDEKO inmediatamente y que se pongan en contacto con su médico o acudan al departamento de emergencias si se presentan estos síntomas.

Interacciones medicamentosas con inductores e inhibidores del CYP3A

Pídale a los pacientes que le digan todos los medicamentos que están tomando, incluidos los suplementos herbales o las vitaminas. No se recomienda la coadministración de SYMDEKO con inductores fuertes del CYP3A (por ejemplo, rifampicina, hierba de San Juan), ya que pueden reducir la eficacia terapéutica de SYMDEKO. Se recomienda ajustar la dosis a un comprimido de tezacaftor/ivacaftor dos veces por semana, tomado aproximadamente 3 a 4 días separados, cuando se administra conjuntamente con inhibidores fuertes del CYP3A, como el ketoconazol. Aconseje al paciente que no tome la dosis vespertina de ivacaftor. Se recomienda una reducción de la dosis a un comprimido de tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor, tomado en días alternos por la mañana, cuando se administra conjuntamente con inhibidores moderados del CYP3A, como el fluconazol. Aconseje al paciente que no tome la dosis vespertina de ivacaftor. Se debe evitar el consumo de alimentos o bebidas que contengan pomelo [ver Advertencias y precauciones (5.3), Interacciones medicamentosas (7) y Farmacología clínica (12.3)].

Cataratas

Informe a los pacientes que se ha observado una anormalidad del cristalino del ojo (catarata) en algunos niños y adolescentes que reciben SYMDEKO o con ivacaftor solo. Se deben realizar exámenes oftalmológicos de referencia y de seguimiento en pacientes pediátricos que inicien el tratamiento con SYMDEKO [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Pregunte o evalúe si los pacientes tienen insuficiencia hepática. Ajuste la dosis en pacientes con función hepática moderadamente deteriorada (Clase B de Child-Pugh, puntuación 7-9) a un comprimido de tezacaftor/ivacaftor una vez al día por la mañana y aconseje al paciente que no tome la dosis vespertina de ivacaftor. SYMDEKO no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh, puntuación 10-15); sin embargo, se espera que la exposición sea sustancialmente mayor que la observada en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Cuando se espera que los beneficios superen los riesgos, SYMDEKO debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave a una dosis de un comprimido de tezacaftor/ivacaftor una vez al día por la mañana o con menos frecuencia. Aconseje al paciente que no tome la dosis vespertina de ivacaftor. No se recomienda ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh, puntuación 5-6) [ver Dosificación y administración (2.3), Uso en poblaciones específicas (8.6) y Farmacología clínica (12.3)].

Conducir y operar maquinaria

Se ha informado de mareos en pacientes que reciben SYMDEKO, lo que podría influir en la capacidad para conducir o operar maquinaria [ver Reacciones adversas (6.1)]. Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria si experimentan mareos hasta que los síntomas desaparezcan.

Administración

Informe a los pacientes que SYMDEKO se absorbe mejor por el cuerpo cuando se toma con alimentos que contienen grasa. Una dieta típica de FC satisfará este requisito. Algunos ejemplos son los huevos, la mantequilla, la mantequilla de cacahuete, la pizza de queso, los productos lácteos enteros (como la leche entera, el queso y el yogur), etc. [ver Dosificación y administración (2.1) y Farmacología clínica (12.3)].

Se debe informar a los pacientes sobre qué hacer en caso de que se olviden de tomar una dosis de SYMDEKO o ivacaftor:

• Si han pasado 6 horas o menos desde la hora en que normalmente se toma SYMDEKO, se debe instruir a los pacientes para que tomen la dosis prescrita de SYMDEKO con alimentos que contengan grasa lo antes posible.
• Si han pasado más de 6 horas desde la hora en que normalmente se toma SYMDEKO, NO se debe tomar la dosis olvidada y el paciente debe reanudar el régimen de dosificación habitual.
• Se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si tienen alguna pregunta.