8.5 Uso geriátrico

De los 7527 pacientes con GIST, RCC (avanzado y adyuvante) o pNET que recibieron malato de sunitinib, el 32% tenían 65 años o más, y el 7% tenían 75 años o más. Los pacientes de 65 años o más tuvieron una mayor incidencia de reacciones adversas de Grado 3 o 4 (67%) que los pacientes más jóvenes (60%).

En el estudio GIST, 73 (30%) de los pacientes que recibieron malato de sunitinib tenían 65 años o más. En el estudio mRCC, 152 (41%) de los pacientes que recibieron malato de sunitinib tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

En el estudio pNET, 22 (27%) de los pacientes que recibieron malato de sunitinib tenían 65 años o más. Los estudios clínicos de malato de sunitinib no incluyeron un número suficiente de pacientes con pNET para determinar si los pacientes de 65 años o más responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

8.6 Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh Clase A o B) [ver Farmacología Clínica (12.3)]. El malato de sunitinib no se estudió en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

8.7 Insuficiencia renal

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50 a 80 mL/min), moderada (CLcr 30 a <50 mL/min) o grave (CLcr <30 mL/min) que no están en diálisis [ver Farmacología Clínica (12.3)]. No se recomienda ajuste de dosis para pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en hemodiálisis [ver Farmacología Clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

Sunitinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples receptores de tirosina quinasa (RTKs), algunos de los cuales están implicados en el crecimiento tumoral, la angiogénesis patológica y la progresión metastásica del cáncer. Se evaluó la actividad inhibitoria de sunitinib contra una variedad de quinasas (>80 quinasas) y se identificó como un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα y PDGFRβ), los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), el receptor del factor de células madre (KIT), la tirosina quinasa-3 similar a Fms (FLT3), el receptor del factor estimulante de colonias tipo 1 (CSF-1R) y el receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (RET). La inhibición de la actividad de estos RTKs por sunitinib se ha demostrado en ensayos bioquímicos y celulares, y la inhibición de la función se ha demostrado en ensayos de proliferación celular. El metabolito primario exhibe una potencia similar en comparación con sunitinib en ensayos bioquímicos y celulares.

Sunitinib inhibió la fosforilación de múltiples RTKs (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) en xenoinjertos tumorales que expresan dianas RTK in vivo y demostró inhibición del crecimiento tumoral o regresión tumoral y/o inhibió metástasis en algunos modelos experimentales de cáncer. Sunitinib demostró la capacidad de inhibir el crecimiento de células tumorales que expresan RTKs desregulados (PDGFR, RET o KIT) in vitro y de inhibir la angiogénesis tumoral dependiente de PDGFRβ y VEGFR2 in vivo.

12.2 Farmacodinámica

Relación exposición-respuesta

Basado en análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales, hubo relaciones entre los cambios en diferentes criterios de valoración farmacodinámicos (es decir, criterios de valoración de seguridad y eficacia) a lo largo del tiempo y las exposiciones plasmáticas de sunitinib.

Electrofisiología cardíaca

El malato de sunitinib puede causar una prolongación del intervalo QT de manera dosis-dependiente, lo que puede conducir a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

12.3 Farmacocinética

La farmacocinética de sunitinib y malato de sunitinib se ha evaluado en sujetos sanos y en pacientes con tumores sólidos.

El AUC y la Cmax de sunitinib aumentan proporcionalmente en un rango de dosis de 25 mg a 100 mg (0,5 a 2 veces la RDD aprobada de 50 mg). La farmacocinética fue similar en sujetos sanos y en pacientes con un tumor sólido, incluidos pacientes con GIST y RCC. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de sunitinib o el metabolito activo primario con la administración diaria repetida o con ciclos repetidos. Con la administración diaria repetida, sunitinib se acumula de 3 a 4 veces mientras que el metabolito primario se acumula de 7 a 10 veces. Las concentraciones en estado estacionario de sunitinib y su metabolito activo primario se alcanzan dentro de 10 a 14 días. Para el día 14, las concentraciones plasmáticas combinadas de sunitinib y su metabolito activo oscilaron entre 63 y 101 ng/mL.

Absorción

Después de la administración oral de sunitinib, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) osciló entre 6 y 12 horas.

Efecto de los alimentos

La administración de una dosis única de malato de sunitinib de 50 mg con una comida alta en grasas y calorías (que consiste en aproximadamente 150 calorías proteicas y 500 a 600 calorías grasas) en sujetos sanos no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición al malato de sunitinib o metabolitos activos.

Distribución

El volumen aparente de distribución (Vd/F) para sunitinib es de 2230 L. La unión de sunitinib y su metabolito activo primario a proteínas plasmáticas humanas in vitro es del 95% y 90%, respectivamente, sin dependencia de la concentración en el rango de 100 a 4000 ng/mL.

Eliminación

Después de la administración de una dosis oral única en sujetos sanos, las vidas medias terminales de sunitinib y su metabolito activo primario son de aproximadamente 40 a 60 horas y de 80 a 110 horas, respectivamente. El aclaramiento oral total de sunitinib (CL/F) varió de 34 a 62 L/h con una variabilidad interpaciente del 40%.

Metabolismo

Sunitinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 a su metabolito activo primario, que se metaboliza aún más por CYP3A4. El metabolito activo primario comprende del 23% al 37% de la exposición total. Después de una dosis radiomarcada, sunitinib y su metabolito activo fueron los principales compuestos identificados en plasma, representando el 92% de la radiactividad.

Excreción

Después de una dosis radiomarcada de sunitinib, aproximadamente el 61% de la dosis se recuperó en las heces y el 16% en la orina.

Sunitinib y su metabolito activo primario fueron los principales compuestos identificados en orina y heces, representando el 86% y el 74% de la radiactividad, respectivamente.

Poblaciones específicas

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de sunitinib o el metabolito activo primario según la edad (18 a 84 años), el peso corporal (34 a 168 kg), la raza (blanca, negra o asiática), el sexo, la puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B).

Pacientes con insuficiencia renal

No se predijeron ni observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de sunitinib o su metabolito activo en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50 a 80 mL/min), moderada (CLcr 30 a <50 mL/min) o severa (CLcr <30 mL/min) que no están en diálisis, en comparación con pacientes con función renal normal (CLcr >80 mL/min). Aunque sunitinib no se eliminó mediante hemodiálisis, la exposición sistémica a sunitinib fue un 47% menor en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en hemodiálisis en comparación con pacientes con función renal normal.

Estudios de interacción de medicamentos

Estudios clínicos

Efecto de los inhibidores potentes de CYP3A4 sobre sunitinib: La coadministración de una dosis única de malato de sunitinib con ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) aumentó la Cmax y el AUC0-inf combinados de sunitinib y su metabolito activo en un 49% y 51%, respectivamente, en sujetos sanos.

Efecto de los inductores potentes de CYP3A4 sobre sunitinib: La coadministración de una dosis única de malato de sunitinib con rifampicina (inductor potente de CYP3A4) redujo la Cmax y el AUC0-inf combinados de sunitinib y su metabolito activo en un 23% y 46%, respectivamente, en sujetos sanos.

Estudios in vitro

Los estudios in vitro en hepatocitos y microsomas humanos indicaron que sunitinib y el metabolito activo primario no inducen CYP1A2, CYP2E1 y CYP3A4/5, ni inhiben CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11 a concentraciones clínicamente relevantes.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la fertilidad

Se ha evaluado el potencial carcinogénico de sunitinib en 2 especies: ratones transgénicos rasH2 y ratas Sprague-Dawley. Hubo hallazgos positivos similares en ambas especies. En ratones transgénicos rasH2, se observaron carcinomas gastroduodenales y/o hiperplasia de la mucosa gástrica, así como una mayor incidencia de hemangiosarcomas de fondo con dosis diarias de sunitinib de ≥25 mg/kg/día en estudios de 1 o 6 meses de duración. No se observaron cambios proliferativos en ratones transgénicos rasH2 a 8 mg/kg/día. De manera similar, en un estudio de carcinogenicidad en ratas de 2 años, la administración de sunitinib en ciclos de 28 días seguidos de períodos de 7 días sin dosis resultó en hallazgos de carcinoma duodenal con dosis tan bajas como 1 mg/kg/día [aproximadamente 0,9 veces el AUC combinado (exposición sistémica combinada de sunitinib más su metabolito activo) en pacientes a los que se les administró la RDD de 50 mg]. Con la dosis alta de 3 mg/kg/día (aproximadamente 8 veces el AUC combinado en pacientes a los que se les administró la RDD de 50 mg), aumentó la incidencia de tumores duodenales y se acompañó de hallazgos de hiperplasia de células mucosas gástricas y por una mayor incidencia de feocromocitoma e hiperplasia de la glándula suprarrenal.

Sunitinib no causó daño genético cuando se probó en ensayos in vitro [mutación bacteriana (prueba de Ames), aberración cromosómica de linfocitos humanos] y una prueba de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo.

En un estudio de fertilidad femenina y desarrollo embrionario temprano, se administró sunitinib oral (0.5, 1.5, 5 mg/kg/día) a ratas hembras durante 21 días antes del apareamiento y durante 7 días después del apareamiento. Se observó pérdida preimplantacional en hembras a las que se les administraron 5 mg/kg/día (aproximadamente 5 veces el AUC combinado en pacientes a los que se les administró la RDD de 50 mg). No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad con dosis ≤1.5 mg/kg/día (aproximadamente igual al AUC combinado en pacientes a los que se les administró la RDD de 50 mg). Además, se identificaron efectos sobre el sistema reproductivo femenino en un estudio de mono de dosis repetidas por vía oral de 3 meses (2, 6, 12 mg/kg/día). Se observaron cambios ováricos (disminución del desarrollo folicular) a 12 mg/kg/día (aproximadamente 5 veces el AUC combinado en pacientes a los que se les administró la RDD de 50 mg), mientras que se observaron cambios uterinos (atrofia endometrial) a ≥2 mg/kg/día (aproximadamente 0.4 veces el AUC combinado en pacientes a los que se les administró la RDD de 50 mg). Con la adición de atrofia vaginal, los efectos uterinos y ováricos se reprodujeron a 6 mg/kg/día (aproximadamente 0.8 veces el AUC combinado en pacientes a los que se les administró la RDD de 50 mg) en un estudio de mono de 9 meses (0.3, 1.5 y 6 mg/kg/día administrados diariamente durante 28 días seguidos de un respiro de 14 días).

En un estudio de fertilidad masculina, no se observaron efectos reproductivos en ratas macho a las que se les administró sunitinib oral de 1, 3 o 10 mg/kg/día durante 58 días antes del apareamiento con hembras no tratadas. La fertilidad, la cópula, los índices de concepción y la evaluación de los espermatozoides (morfología, concentración y motilidad) no se vieron afectados por sunitinib en dosis ≤10 mg/kg/día (aproximadamente ≥26 veces el AUC combinado en pacientes a los que se les administró la RDD de 50 mg).

14.1 Tumor del estroma gastrointestinal

El Estudio 1 (NCT#00075218) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 2 brazos, internacional de malato de sunitinib en pacientes con GIST que tenían progresión de la enfermedad durante el tratamiento previo con mesilato de imatinib (imatinib) o que eran intolerantes al imatinib. El objetivo fue comparar el tiempo hasta la progresión del tumor (TTP) en pacientes que recibieron malato de sunitinib más el mejor cuidado de soporte versus pacientes que recibieron placebo más el mejor cuidado de soporte. Otros objetivos incluyeron supervivencia libre de progresión (PFS), tasa de respuesta objetiva (ORR) y supervivencia general (OS). Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir 50 mg de malato de sunitinib o placebo por vía oral, una vez al día, en el cronograma 4/2 hasta la progresión de la enfermedad o el retiro del estudio por otro motivo. El tratamiento se desenmascaró en el momento de la progresión de la enfermedad. A los pacientes aleatorizados a placebo se les ofreció entonces el cruce a malato de sunitinib abierto y a los pacientes aleatorizados a malato de sunitinib se les permitió continuar el tratamiento según el criterio del investigador.

En el momento de un análisis provisional preespecificado, la población por intención de tratar (ITT) incluyó a 312 pacientes. Doscientos siete (207) pacientes fueron aleatorizados al brazo de malato de sunitinib y 105 pacientes fueron aleatorizados al brazo de placebo. La demografía fue comparable entre los grupos de malato de sunitinib y placebo con respecto a la edad (69 % frente a 72 % <65 años para malato de sunitinib frente a placebo, respectivamente), sexo (hombres: 64 % frente a 61 %), raza (blancos: 88 % ambos brazos, asiáticos: 5 % ambos brazos, negros: 4 % ambos brazos, el resto no informado) y estado funcional (ECOG 0: 44 % frente a 46 %, ECOG 1: 55 % frente a 52 % y ECOG 2: 1 % frente a 2 %). El tratamiento previo incluyó cirugía (94 % frente a 93 %) y radioterapia (8 % frente a 15 %). El resultado del tratamiento previo con imatinib también fue comparable entre los brazos con intolerancia (4 % frente a 4 %), progresión dentro de los 6 meses de iniciar el tratamiento (17 % frente a 16 %) o progresión más allá de los 6 meses (78 % frente a 80 %) equilibrado.

El análisis planificado de eficacia y seguridad provisional se realizó después de que ocurrieron 149 eventos de TTP. Hubo una ventaja estadísticamente significativa para malato de sunitinib sobre placebo en TTP, cumpliendo con el criterio de valoración principal. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 10 y la curva de Kaplan-Meier para TTP se muestra en la Figura 1.

Tabla 10. Resultados de eficacia de GIST del Estudio 1 (fase de tratamiento doble ciego)

*Una comparación se considera estadísticamente significativa si el valor de p es <0.00417 (límite de detención de O’Brien Fleming). Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; GIST = tumor del estroma gastrointestinal; HR = razón de riesgo; N = número de pacientes; RP = respuesta parcial.

a Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión; las muertes antes de la progresión documentada se censuraron en el momento de la última evaluación radiográfica.

b Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión o muerte por cualquier causa.
c Prueba de chi-cuadrado de Pearson.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de TTP en el Estudio 1 de GIST (población por intención de tratar)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; GIST = tumor del estroma gastrointestinal; N = número de pacientes; TTP = tiempo hasta la progresión del tumor.

La población ITT final inscrita en la fase de tratamiento doble ciego del estudio incluyó a 243 pacientes aleatorizados al brazo de malato de sunitinib y 118 pacientes aleatorizados al brazo de placebo. Después de que se alcanzó el criterio de valoración principal en el análisis provisional, el estudio se desenmascaró y se ofreció a los pacientes del brazo de placebo tratamiento abierto con malato de sunitinib. Noventa y nueve (99) de los pacientes inicialmente aleatorizados a placebo cruzaron para recibir malato de sunitinib en la fase de tratamiento abierto. En el análisis final de OS especificado por protocolo, la OS mediana fue de 72,7 semanas para el brazo de malato de sunitinib y 64,9 semanas para el brazo de placebo [razón de riesgo (HR)=0,876, intervalo de confianza (IC) del 95% (0,679, 1,129)].

Estudio 2

El Estudio 2 fue un estudio abierto, multicéntrico, de un solo brazo, de escalada de dosis realizado en pacientes con GIST tras la progresión o intolerancia al imatinib. Después de la identificación del régimen recomendado (50 mg una vez al día en el cronograma 4/2), 55 pacientes en este estudio recibieron la dosis de 50 mg de malato de sunitinib en el cronograma de tratamiento 4/2. Se observaron respuestas parciales (RP) en 5 de 55 pacientes (tasa de RP del 9,1%; IC del 95%: 3%, 20%).

14.2 Carcinoma de células renales

Sin tratamiento previo

El Estudio 3 (NCT#00083889) fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, internacional que comparó malato de sunitinib en monoterapia con interferón alfa en pacientes con CCR sin tratamiento previo. El objetivo fue comparar la SLP en pacientes que recibieron malato de sunitinib versus pacientes que recibieron interferón alfa. Otros criterios de valoración incluyeron ORR, OS y seguridad. Setecientos cincuenta (750) pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir 50 mg de malato de sunitinib una vez al día en el cronograma 4/2 o para recibir interferón alfa administrado por vía subcutánea a 9 millones de unidades internacionales (MUI) 3 veces por semana. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o el retiro del estudio.

La población ITT incluyó 750 pacientes, 375 asignados aleatoriamente a malato de sunitinib y 375 asignados aleatoriamente a interferón alfa. Los datos demográficos fueron comparables entre los grupos de malato de sunitinib e interferón alfa con respecto a la edad (59% versus 67% <65 años para malato de sunitinib versus interferón alfa, respectivamente), sexo (hombres: 71% versus 72%), raza (blancos: 94% versus 91%, asiáticos: 2% versus 3%, negros: 1% versus 2%, el resto no reportado), y estado funcional (ECOG 0: 62% versus 61%, ECOG 1: 38% cada brazo, ECOG 2: 0 versus 1%). El tratamiento previo incluyó nefrectomía (91% versus 89%) y radioterapia (14% cada brazo). El sitio más común de metástasis presente en la selección fue el pulmón (78% versus 80%, respectivamente), seguido por los ganglios linfáticos (58% versus 53%, respectivamente) y hueso (30% cada brazo); la mayoría de los pacientes tenían múltiples (2 o más) sitios metastásicos al inicio (80% versus 77%, respectivamente).

Hubo una ventaja estadísticamente significativa para malato de sunitinib sobre interferón alfa en el punto final de PFS (ver Tabla 11 y Figura 2). En los factores de estratificación preespecificados de lactato deshidrogenasa (LDH) (>1.5 LSN versus ≤1.5 LSN), estado funcional ECOG (0 versus 1), y nefrectomía previa (sí versus no), el hazard ratio favoreció a malato de sunitinib sobre interferón alfa. La ORR fue mayor en el brazo de malato de sunitinib

(ver Tabla 11).

Tabla 11. Resultados de eficacia de RCC sin tratamiento previo (análisis intermedio) del Estudio 3

Abreviaturas: CI=intervalo de confianza; HR=hazard ratio; N=número de pacientes; NA=no

aplicable; RCC=carcinoma de células renales.

a Evaluado por laboratorio central de radiología ciego; los escaneos de 90 pacientes no habían sido leídos al momento del análisis.

b Una comparación se considera estadísticamente significativa si el valor p es <0.0042 (límite de detención de O’Brien Fleming).

c Prueba de chi-cuadrado de Pearson.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de PFS en el Estudio 3 de RCC sin tratamiento previo (Población por intención de tratar)

Abreviaturas: CI=intervalo de confianza; IFN-α=interferón-alfa; N=número de pacientes; PFS=supervivencia libre de progresión; RCC=carcinoma de células renales.

En el análisis final de OS especificado por protocolo, la mediana de OS fue 114.6 semanas para el brazo de malato de sunitinib y 94.9 semanas para el brazo de interferón alfa (HR=0.821; 95% IC: 0.673, 1.001). La mediana de OS para el brazo de interferón alfa incluye 25 pacientes que discontinuaron el tratamiento con interferón alfa debido a progresión de la enfermedad y cruzaron al tratamiento con malato de sunitinib, así como 121 pacientes (32%) en el brazo de interferón alfa que recibieron tratamiento contra el cáncer post-estudio con malato de sunitinib.

Refractario a citoquinas

El uso de malato de sunitinib como agente único en el tratamiento de RCC refractario a citoquinas se investigó en 2 estudios de un solo brazo, multicéntricos. Todos los pacientes inscritos en estos estudios experimentaron falla de la terapia previa basada en citoquinas. En el Estudio 4 (NCT#00077974), el fallo de la terapia previa con citoquinas se basó en evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad definida por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) o los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) durante o dentro de los 9 meses posteriores a la finalización de 1 tratamiento de terapia con citoquinas (interferón alfa, interleucina-2 o interferón alfa más interleucina-2; los pacientes que fueron tratados con interferón alfa solo deben haber recibido tratamiento durante al menos 28 días). En el Estudio 5 (NCT#00054886), el fallo de la terapia previa con citoquinas se definió como progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable relacionada con el tratamiento. El punto final para ambos estudios fue la ORR. La duración de la respuesta (DR) también se evaluó.

Se inscribieron ciento seis (106) pacientes en el Estudio 4 y 63 pacientes en el Estudio 5. Los pacientes recibieron 50 mg de malato de sunitinib en el Esquema 4/2. La terapia continuó hasta que los pacientes cumplieron los criterios de retiro o tuvieron enfermedad progresiva. La edad inicial, el sexo, la raza y los estados de rendimiento ECOG de los pacientes fueron comparables entre los Estudios 4 y 5. Aproximadamente del 86% al 94% de los pacientes en los 2 estudios eran blancos. Los hombres comprendían el 65% de la población agrupada. La mediana de edad fue de 57 años y osciló entre 24 y 87 años en los estudios. Todos los pacientes tenían un estado funcional ECOG <2 en la visita de selección.

La malignidad inicial y el historial de tratamiento previo de los pacientes fueron comparables entre los Estudios 4 y 5. En los 2 estudios, el 95% de la población agrupada de pacientes tenía al menos algún componente de histología de células claras. Todos los pacientes del Estudio 4 debían tener un componente histológico de células claras. La mayoría de los pacientes inscritos en los estudios (97% de la población agrupada) se habían sometido a una nefrectomía; se requirió una nefrectomía previa para los pacientes inscritos en el Estudio 4. Todos los pacientes habían recibido 1 régimen de citoquinas previo. La enfermedad metastásica presente en el momento de la entrada al estudio incluía metástasis pulmonares en el 81% de los pacientes. Las metástasis hepáticas fueron más comunes en el Estudio 4 (27% versus 16% en el Estudio 5) y las metástasis óseas fueron más comunes en el Estudio 5 (51% versus 25% en el Estudio 4); el 52% de los pacientes en la población agrupada tenían al menos 3 sitios metastásicos. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas o enfermedad leptomeníngea fueron excluidos de ambos estudios. Los datos de ORR y DR de los Estudios 4 y 5 se proporcionan en la Tabla 10. Hubo 36 PR en el Estudio 4 según lo evaluado por un laboratorio central de radiología para una ORR del 34% (IC 95%: 25%, 43.8%). Hubo 23 PR en el Estudio 5 según lo evaluado por los investigadores para una ORR del 36,5% (IC del 95%: 24,7%, 49,6%). La mayoría (>90%) de las respuestas objetivas de la enfermedad se observaron durante los primeros 4 ciclos; la última respuesta informada se observó en el Ciclo 10. Los datos de DR del Estudio 4 son prematuros, ya que solo 9 de 36 pacientes (25%) que respondieron al tratamiento habían experimentado progresión de la enfermedad o habían muerto en el momento del corte de datos.

Tabla 12. Resultados de eficacia de RCC refractario a citoquinas de los Estudios 4 y 5

*Los datos no son lo suficientemente maduros para determinar el límite superior de confianza.

Abreviaturas: IC=intervalo de confianza; N=número de pacientes; NR=no alcanzado; RCC=carcinoma de células renales.

a Evaluado por un laboratorio central de radiología ciego.b

Evaluado por investigadores.

Tratamiento adyuvante

En el entorno del tratamiento adyuvante, se investigó el malato de sunitinib en S-TRAC (NCT#00375674), un ensayo multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con alto riesgo de RCC recurrente después de una nefrectomía. Se requirió que los pacientes tuvieran histología de células claras y alto riesgo de recurrencia definido como tumores ≥T3 y/o N+. Seiscientos quince (615) pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 50 mg de malato de sunitinib una vez al día en el esquema 4/2 o placebo. Los pacientes fueron tratados durante 9 ciclos (aproximadamente 1 año), o hasta la recurrencia de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del consentimiento.

Los datos demográficos fueron generalmente comparables entre los brazos de malato de sunitinib y placebo con respecto a la edad (mediana de edad 58 años), el sexo (73% hombres) y la raza (84% blancos, 12% asiáticos y 4% otros). En la aleatorización, la mayoría de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 (74% malato de sunitinib y 72% placebo). El resto de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 1; 1 paciente con malato de sunitinib tenía un estado funcional de 2.

La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en pacientes que recibieron malato de sunitinib versus placebo según la evaluación de una revisión central independiente cegada (RCIC). La supervivencia general fue un criterio de valoración adicional. Hubo una mejora estadísticamente significativa en la SLE en los pacientes que fueron tratados con malato de sunitinib en comparación con el placebo (Tabla 13 y Figura 3). Los análisis de subgrupos preespecificados se presentan en la Tabla 14. En el momento del análisis de SLE, los datos de supervivencia global no estaban maduros, con 141/615 (23%) muertes de pacientes.

Tabla 13. Resultados de supervivencia libre de enfermedad evaluados por RCIC en RCC adyuvante (población por intención de tratar) del estudio S-TRAC

a El valor p se basa en la prueba de log-rank estratificada por el grupo pronóstico del Sistema Integrado de Estadificación de la Universidad de California en Los Ángeles (UISS); el HR se basa en un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado por el grupo pronóstico UISS

Abreviaturas: RCIC=revisión central independiente cegada; IC=intervalo de confianza; SLE=supervivencia libre de enfermedad; HR=hazard ratio; N=número de pacientes; RCC=carcinoma de células renales.

Tabla 14. Supervivencia libre de enfermedad por características basales de la enfermedad

Abreviaturas: IC=intervalo de confianza; SLE=supervivencia libre de enfermedad; HR=hazard ratio; N=número de pacientes; n=número de eventos;

NR=no alcanzado

a HR basado en un modelo de riesgos proporcionales de Cox

b T3 Intermedio: T3, N0 o NX, M0, cualquier grado de Fuhrman, ECOG PS 0 O T3, N0 o NX, M0, grado 1 de Fuhrman, ECOG PS > 1

c T3 Alto: T3, N0 o NX, M0, grado de Fuhrman > 2, ECOG PS > 1

d T4/Ganglios positivos: T4, N0 o NX, M0, cualquier grado de Fuhrman, cualquier ECOG PS O cualquier T, N1-2, M0, cualquier grado de Fuhrman, cualquier ECOG PS

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de enfermedad evaluada por RCIC (población por intención de tratar)

Abreviaturas: RCIC=revisión central independiente cegada; IC=intervalo de confianza; N=número de pacientes.

14.3 Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos

El Estudio 6 (NCT#00428597) fue un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de malato de sunitinib como agente único realizado en pacientes con pNET no resecable. Se requirió que los pacientes tuvieran una progresión de la enfermedad definida por RECIST documentada dentro de los 12 meses anteriores y fueron aleatorizados (1:1) para recibir 37,5 mg de malato de sunitinib (N=86) o placebo (N=85) una vez al día sin un período programado de descanso del tratamiento. El objetivo principal fue comparar la SLP en pacientes que recibieron malato de sunitinib versus pacientes que recibieron placebo. Otros criterios de valoración incluyeron SG, TRO y seguridad. Se permitió el uso de análogos de somatostatina en el estudio.

La demografía era comparable entre los grupos de malato de sunitinib y placebo. Además, el 49 % de los pacientes con malato de sunitinib tenían tumores no funcionantes en comparación con el 52 % de los pacientes con placebo, y el 92 % de los pacientes en ambos brazos tenían metástasis hepáticas. Un total del 66 % de los pacientes con malato de sunitinib recibieron terapia sistémica previa en comparación con el 72 % de los pacientes con placebo y el 35 % de los pacientes con malato de sunitinib habían recibido análogos de la somatostatina en comparación con el 38 % de los pacientes con placebo. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o el retiro del estudio. Tras la progresión de la enfermedad o el cierre del estudio, se ofreció a los pacientes acceso a malato de sunitinib en un estudio de extensión separado.

Según la recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos, el estudio se interrumpió prematuramente antes del análisis intermedio preestablecido. Esto puede haber llevado a una sobreestimación de la magnitud del efecto de PFS. Se observó una mejoría clínicamente significativa del malato de sunitinib sobre el placebo en la PFS tanto por el investigador como por la evaluación independiente. Se observó un hazard ratio favorable al malato de sunitinib en todos los subgrupos de características basales evaluadas. Los datos de OS no estaban maduros en el momento del análisis. Hubo 9 muertes en el brazo de malato de sunitinib y 21 muertes en el brazo de placebo. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la ORR a favor del malato de sunitinib sobre el placebo. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 15 y la curva de Kaplan-Meier para PFS se encuentra en la Figura 4.

Tabla 15. Resultados de eficacia de pNET del Estudio 6

Abreviaturas: CI=intervalo de confianza; HR=hazard ratio; N=número de pacientes; NA=no aplica; pNET=tumores neuroendocrinos pancreáticos.

a Prueba de log-rank no estratificada de 2 caras.

b Prueba exacta de Fisher.

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier de PFS en el Estudio 6 de pNET

Abreviaturas: CI=intervalo de confianza; N=número de pacientes; PFS=supervivencia libre de progresión; pNET=tumores neuroendocrinos pancreáticos.

16 CÓMO SE SUMINISTRA/ALMACENAMIENTO Y MANEJO

Las cápsulas de malato de sunitinib de 12.5 mg son gránulos de color amarillo a naranja, rellenos en cápsulas de gelatina dura con tapa de color gris cálido y cuerpo de color gris cálido, grabadas con ‘SC’ en la tapa y ‘12.5’ en el cuerpo en tinta blanca.

Frascos de 28 NDC 43598-045-63

Envases de blíster de dosis unitaria de 28 NDC 43598-045-28

Las cápsulas de malato de sunitinib de 25 mg son gránulos de color amarillo a naranja, rellenos en cápsulas de gelatina dura con tapa de color negro y cuerpo de color negro, grabadas con ‘SC’ en la tapa y ’25’ en el cuerpo en tinta blanca.

Frascos de 28 NDC 43598-046-63

Envases de blíster de dosis unitaria de 28 NDC 43598-046-28

Las cápsulas de malato de sunitinib de 37.5 mg son gránulos de color amarillo a naranja, rellenos en cápsulas de gelatina dura con tapa de color negro y cuerpo de color gris, grabadas con ‘SC’ en la tapa y ‘37.5’ en el cuerpo en tinta blanca.

Frascos de 28 NDC 43598-047-63

Envases de blíster de dosis unitaria de 28 NDC 43598-047-28

Las cápsulas de malato de sunitinib de 50 mg son gránulos de color amarillo a naranja, rellenos en cápsulas de gelatina dura con tapa de color gris y cuerpo de color gris, grabadas con ‘SC’ en la tapa y ’50’ en el cuerpo en tinta blanca.

Frascos de 28 NDC 43598-048-63

Envases de blíster de dosis unitaria de 28 NDC 43598-048-28

Almacenar a 20 °C a 25 °C (68 °F a 77 °F); se permiten excursiones a 15 °C a 30 °C (59 °F a 86 °F) [ver USP Temperatura Ambiente Controlada].

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).

Hepatotoxicidad

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de hepatotoxicidad. Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica de inmediato si presentan signos o síntomas de hepatotoxicidad [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Eventos cardiovasculares

Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica si desarrollan síntomas de insuficiencia cardíaca [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de la prolongación del intervalo QT. Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica de inmediato en caso de síncope, síntomas presincopales y palpitaciones cardíacas [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

Hipertensión

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de hipertensión. Aconseje a los pacientes que se sometan a un monitoreo rutinario de la presión arterial y que se comuniquen con su proveedor de atención médica si la presión arterial está elevada o si experimentan signos o síntomas de hipertensión [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Eventos hemorrágicos

Informe a los pacientes que malato de sunitinib puede causar sangrado severo. Aconseje a los pacientes que se comuniquen de inmediato con su proveedor de atención médica por sangrado o síntomas de sangrado [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

Trastornos gastrointestinales

Informe a los pacientes que los trastornos gastrointestinales como diarrea, náuseas, vómitos y estreñimiento pueden desarrollarse durante el tratamiento con malato de sunitinib y que busquen atención médica inmediata si experimentan dolor abdominal persistente o severo porque se han informado casos de perforación y fístula gastrointestinal en pacientes que toman malato de sunitinib [ver Advertencias y precauciones (5.5), Reacciones adversas (6.1)].

Efectos dermatológicos y toxicidades

Informe a los pacientes que puede producirse despigmentación del cabello o la piel durante el tratamiento con malato de sunitinib debido al color del fármaco (amarillo). Otros posibles efectos dermatológicos pueden incluir sequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupción en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Se han informado toxicidades dermatológicas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y fascitis necrotizante. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente a su proveedor de atención médica si se producen reacciones dermatológicas graves [ver Advertencias y precauciones (5.9), Reacciones adversas (6.1)].

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica si desarrollan síntomas del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible [ver Advertencias y precauciones (5.10)].

Disfunción tiroidea

Informe a los pacientes que malato de sunitinib puede causar disfunción tiroidea. Aconseje al paciente que se comunique con su proveedor de atención médica si ocurren síntomas de función tiroidea anormal [ver Advertencias y precauciones (5.11)].

Hipoglucemia

Informe a los pacientes que malato de sunitinib puede causar hipoglucemia severa y puede ser más severa en pacientes con diabetes que toman medicamentos antidiabéticos. Informe a los pacientes sobre los signos, síntomas y riesgos asociados con la hipoglucemia. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente a su proveedor de atención médica si ocurren signos o síntomas graves de hipoglucemia [ver Advertencias y precauciones (5.12)].

Osteonecrosis de la mandíbula

Aconseje a los pacientes sobre las buenas prácticas de higiene oral y que informen a su proveedor de atención médica sobre cualquier procedimiento dental planificado. Aconseje a los pacientes que se comuniquen inmediatamente con su proveedor de atención médica para conocer los signos o síntomas asociados con la osteonecrosis de la mandíbula [ver Advertencias y precauciones (5.13)].

Deterioro de la cicatrización de heridas

Informe a los pacientes que malato de sunitinib deteriora la cicatrización de heridas. Aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica sobre cualquier procedimiento quirúrgico planificado [ver Advertencias y precauciones (5.14)].

Medicamentos concomitantes

Aconseje a los pacientes que informen a sus proveedores de atención médica sobre todos los medicamentos concomitantes, incluidos los medicamentos de venta libre y los suplementos dietéticos [ver Interacciones farmacológicas (7)].

Toxicidad embriofetal

Informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres en edad fértil que informen a su proveedor de atención médica sobre un embarazo conocido o sospechado [ver Advertencias y precauciones (5.15), Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Aconseje a las mujeres en edad fértil que usen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 semanas después de recibir la última dosis de malato de sunitinib [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].

Aconseje a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que usen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 7 semanas después de recibir la última dosis de malato de sunitinib [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].

Lactancia

Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con cápsulas de malato de sunitinib y durante al menos 4 semanas después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.2)].

Infertilidad

Informe a los pacientes que malato de sunitinib puede afectar la fertilidad masculina y femenina [ver Uso en poblaciones específicas (8.3), Toxicología no clínica (13.1)].

Dosis olvidada

Aconseje a los pacientes que olviden una dosis de cápsulas de malato de sunitinib por menos de 12 horas que tomen la dosis olvidada de inmediato. Aconseje a los pacientes que olviden una dosis de cápsulas de malato de sunitinib por más de 12 horas que tomen la siguiente dosis programada a su hora habitual.

Rx Only

Distribuidor:

Dr. Reddy’s Laboratories Inc.,

Princeton, NJ 08540 USA

Hecho en India

Publicado: 03/2022

SECCIÓN DE GUÍA DE MEDICAMENTOS SPL

SECCIÓN DEL PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL DE LA ETIQUETA DEL PAQUETE

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL