Datos de animales

En estudios de reproducción en animales, sorafenib fue teratógeno e indujo toxicidad embrio-fetal (incluida una mayor pérdida postimplantación, resorciones, retardos esqueléticos y peso fetal retardado) cuando se administró por vía oral a ratas y conejas embarazadas durante el período de organogénesis. Los efectos ocurrieron a dosis considerablemente inferiores a la dosis humana recomendada de 400 mg dos veces al día (aproximadamente 500 mg/m2/día en base al área de superficie corporal). Se observaron efectos adversos en el desarrollo intrauterino a dosis > 0,2 mg/kg/día (1,2 mg/m2/día) en ratas y ≥ 0,3 mg/kg/día (≥ 3,6 mg/m2/día) en conejos. Estas dosis dan como resultado exposiciones (AUC) que son aproximadamente 0,008 veces el AUC en pacientes a la dosis recomendada.

Datos de animales

Después de la administración de sorafenib radiactivo a ratas Wistar lactantes, aproximadamente el 27% de la radiactividad se secretó en la leche. La relación AUC de leche a plasma fue de aproximadamente 5:1.

8.4 Uso en poblaciones específicas

No se ha establecido la seguridad y eficacia de sorafenib en pacientes pediátricos.

8.5 Uso geriátrico

En total, el 59% de los pacientes con HCC tratados con sorafenib tenían 65 años o más y el 19% tenían 75 años o más. En total, el 32% de los pacientes con RCC tratados con sorafenib tenían 65 años o más y el 4% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre los pacientes mayores y los más jóvenes, y otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.

8.6 Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave que no estén en diálisis. No se ha estudiado la farmacocinética de sorafenib en pacientes que están en diálisis [ver Farmacología clínica (12.3)].

8.7 Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado la farmacocinética de sorafenib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) [ver Farmacología clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

Sorafenib es un inhibidor de la quinasa que disminuye la proliferación de células tumorales in vitro. Se demostró que sorafenib inhibe múltiples quinasas intracelulares (c-CRAF, BRAF y BRAF mutante) y de la superficie celular (KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß). Se cree que varias de estas quinasas están involucradas en la señalización, angiogénesis y apoptosis de las células tumorales. Sorafenib inhibió el crecimiento tumoral de xenoinjertos de tumores humanos de HCC, RCC y DTC en ratones inmunocomprometidos. Se observaron reducciones en la angiogénesis tumoral en modelos de HCC y RCC tras el tratamiento con sorafenib, y se observaron aumentos en la apoptosis tumoral en modelos de HCC, RCC y DTC.

12.2 Farmacodinámica

12.3 Farmacocinética

Dosis múltiples de sorafenib durante 7 días resultaron en una acumulación de 2.5 a 7 veces en comparación con una dosis única. Las concentraciones plasmáticas de sorafenib en estado estacionario se alcanzaron en 7 días, con una proporción pico-valle de concentraciones medias de menos de 2.

Las concentraciones en estado estacionario de sorafenib después de la administración de sorafenib 400 mg dos veces al día se evaluaron en pacientes con DTC, RCC y HCC. Los pacientes con DTC tienen concentraciones medias en estado estacionario que son 1.8 veces más altas que los pacientes con HCC y 2.3 veces más altas que aquellos con RCC. Se desconoce la razón del aumento de las concentraciones de sorafenib en pacientes con DTC.

La Cmáx y el AUC medios aumentaron menos que proporcionalmente más allá de las dosis orales de 400 mg administradas dos veces al día.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con sorafenib. Sorafenib fue clastogénico cuando se probó en un ensayo de células de mamíferos in vitro (ovario de hámster chino) en presencia de activación metabólica. Sorafenib no fue mutagénico en el ensayo de células bacterianas de Ames in vitro o clastogénico en un ensayo de micronúcleos de ratón in vivo . Un intermedio en el proceso de fabricación, que también está presente en la sustancia farmacéutica final (< 0,15%), fue positivo para mutagénesis en un ensayo de células bacterianas in vitro (prueba de Ames) cuando se probó de forma independiente.

No se han realizado estudios específicos con sorafenib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, los resultados de los estudios de toxicidad de dosis repetidas sugieren que existe un potencial para que sorafenib afecte la función reproductiva y la fertilidad. Se observaron múltiples efectos adversos en los órganos reproductivos masculinos y femeninos, siendo la rata más susceptible que los ratones o los perros. Los cambios típicos en las ratas consistieron en atrofia o degeneración testicular, degeneración del epidídimo, próstata y vesículas seminales, necrosis central de los cuerpos lúteos y desarrollo folicular detenido. Los efectos relacionados con sorafenib en los órganos reproductivos de las ratas se manifestaron a dosis orales diarias ≥ 5 mg/kg (30 mg/m2). Esta dosis da como resultado una exposición (AUC) que es aproximadamente 0,5 veces el AUC en pacientes a la dosis humana recomendada. Los perros mostraron degeneración tubular en los testículos a 30 mg/kg/día (600 mg/m2/día). Esta dosis da como resultado una exposición que es aproximadamente 0,3 veces el AUC a la dosis humana recomendada. Se observó oligospermia en perros a 60 mg/kg/día (1200 mg/m2/día) de sorafenib.

14.1 Carcinoma Hepatocelular

El estudio SHARP (HCC) (NCT00105443) fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con carcinoma hepatocelular irresecable. La supervivencia general fue el criterio de valoración principal. Se aleatorizaron un total de 602 pacientes; 299 a sorafenib 400 mg dos veces al día y 303 a placebo coincidente. Los 602 sujetos aleatorizados se incluyeron en la población ITT para los análisis de eficacia.

Las características demográficas y de la enfermedad de referencia fueron similares entre los brazos de sorafenib y placebo con respecto a la edad, el sexo, la raza, el estado de rendimiento, la etiología (incluidas la hepatitis B, la hepatitis C y la enfermedad hepática alcohólica), el estadio TNM (estadio I: < 1% vs. < 1%; estadio II: 10,4% vs. 8,3%; estadio III: 37,8% vs. 43,6%; estadio IV: 50,8% vs. 46,9%), ausencia de invasión vascular macroscópica y diseminación tumoral extrahepática (30,1% vs. 30,0%) y estadio del Cáncer Hepático de la Clínica de Barcelona (estadio B: 18,1% vs. 16,8%; estadio C: 81,6% vs. 83,2%; estadio D: < 1% vs. 0%). La insuficiencia hepática según la puntuación de Child-Pugh fue comparable entre los brazos de sorafenib y placebo (Clase A: 95% vs. 98%; B: 5% vs. 2%). Solo se incluyó un paciente con clase C de Child-Pugh. Los tratamientos previos incluyeron procedimientos de resección quirúrgica (19,1% vs. 20,5%), terapias locoregionales (incluida la ablación por radiofrecuencia, la inyección de etanol percutáneo y la quimioembolización transarterial; 38,8% vs. 40,6%), radioterapia (4,3% vs. 5,0%) y terapia sistémica (3,0% vs. 5,0%).

El ensayo se detuvo por eficacia después de un análisis intermedio preespecificado de segundo nivel para la supervivencia que mostró una ventaja estadísticamente significativa para sorafenib sobre placebo para la supervivencia general (HR: 0,69, p = 0,00058) (ver Tabla 10 y Figura 1). Esta ventaja fue consistente en todos los subconjuntos analizados.

El análisis final del tiempo hasta la progresión tumoral (TTP) basado en datos de un punto de tiempo anterior (por revisión radiológica independiente) también fue significativamente más largo en el brazo de sorafenib (HR: 0,58, p = 0,000007) (ver Tabla 10).

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia general en SHARP (HCC) (población de intención de tratar)

14.2 Carcinoma de células renales

La seguridad y eficacia de sorafenib en el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado se estudiaron en los siguientes dos ensayos clínicos controlados aleatorizados.

TARGET:TARGET (NCT00073307) fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con carcinoma de células renales avanzado que habían recibido una terapia sistémica previa. Los criterios de valoración primarios del estudio incluyeron la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión (SLP). La tasa de respuesta tumoral fue un criterio de valoración secundario. El análisis de SLP incluyó 769 pacientes, según el protocolo, estratificados por categoría de riesgo pronóstico de MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (baja o intermedia) y país y aleatorizados a sorafenib 400 mg dos veces al día (N = 384) o a placebo (N = 385).

La tabla 11 resume las características demográficas y de la enfermedad de la población del estudio analizada. Las características demográficas y de la enfermedad de referencia estaban bien equilibradas para ambos grupos de tratamiento. El tiempo medio desde el diagnóstico inicial de CCR hasta la aleatorización fue de 1,6 y 1,9 años para los brazos de sorafenib y placebo, respectivamente.

La supervivencia libre de progresión, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero, se evaluó mediante una revisión radiológica independiente ciega utilizando los criterios RECIST. La figura 2 muestra las curvas de Kaplan-Meier para la SLP. El análisis de la SLP se basó en una prueba de Log-Rank bilateral estratificada por categoría de riesgo pronóstico de MSKCC y país.

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión – TARGET (RCC)

NOTA: HR es del modelo de regresión de Cox con las siguientes covariables: categoría de riesgo pronóstico de MSKCC y país. El valor p es de la prueba de Log-Rank bilateral estratificada por categoría de riesgo pronóstico de MSKCC y país.

La SLP mediana para los pacientes aleatorizados a sorafenib fue de 167 días en comparación con 84 días para los pacientes aleatorizados a placebo. La razón de riesgo estimada (riesgo inmediato de progresión o muerte con sorafenib en comparación con placebo) fue de 0,44 (IC del 95%: 0,35, 0,55).

Se examinó una serie de subconjuntos de pacientes en análisis univariados exploratorios de la SLP. Los subconjuntos incluyeron edad superior o inferior a 65 años, ECOG PS 0 o 1, categoría de riesgo pronóstico de MSKCC, si la terapia previa fue para la enfermedad metastásica progresiva o para un entorno de enfermedad anterior y el tiempo desde el diagnóstico de menos o más de 1,5 años. El efecto de sorafenib en la SLP fue consistente en todos estos subconjuntos, incluidos los pacientes que no habían recibido terapia previa con IL-2 o interferón (N = 137; 65 pacientes que recibieron sorafenib y 72 placebo), para quienes la SLP mediana fue de 172 días en el brazo de sorafenib en comparación con 85 días en el brazo de placebo.

La respuesta tumoral se determinó mediante una revisión radiológica independiente de acuerdo con los criterios RECIST. En general, de los 672 pacientes que fueron evaluables para la respuesta, 7 (2%) pacientes en el brazo de sorafenib y ningún (0%) paciente en el brazo de placebo tuvieron una respuesta parcial confirmada. Por lo tanto, la ganancia en la SLP refleja principalmente la población de enfermedad estable.

En el momento de un análisis de supervivencia interino planificado, basado en 220 muertes, la supervivencia general fue más larga para aquellos aleatorizados a sorafenib en comparación con placebo con una razón de riesgo de 0,72. Este análisis no cumplió con los criterios preespecificados para la significancia estadística. Se planean análisis adicionales a medida que maduren los datos de supervivencia.

BAY43-9006: BAY43-9006 (NCT00101413) fue un ensayo de discontinuación aleatorizado en pacientes con malignidades metastásicas, incluido el RCC. El criterio de valoración principal fue el porcentaje de pacientes aleatorizados que permanecieron libres de progresión a las 24 semanas. Todos los pacientes recibieron sorafenib durante las primeras 12 semanas. La evaluación radiológica se repitió en la semana 12. Los pacientes con un cambio < 25% en las mediciones bidimensionales del tumor desde el inicio se aleatorizaron a sorafenib o placebo durante 12 semanas más. Los pacientes que fueron aleatorizados a placebo pudieron cambiar a sorafenib de etiqueta abierta al progresar. Los pacientes con una reducción del tumor ≥ 25% continuaron con sorafenib, mientras que los pacientes con un crecimiento del tumor ≥ 25% interrumpieron el tratamiento.

Se inscribieron un total de 202 pacientes con RCC avanzado en BAY43-9006, incluidos pacientes que no habían recibido terapia previa y pacientes con histología tumoral diferente al carcinoma de células claras. Después de las primeras 12 semanas de sorafenib, 79 pacientes con RCC continuaron con sorafenib de etiqueta abierta, y 65 pacientes fueron aleatorizados a sorafenib o placebo. Después de 12 semanas adicionales, en la semana 24, para los 65 pacientes aleatorizados, la tasa de progresión libre fue significativamente mayor en los pacientes aleatorizados a sorafenib (16/32, 50%) que en los pacientes aleatorizados a placebo (6/33, 18%) (p = 0,0077). La supervivencia libre de progresión fue significativamente más larga en el brazo de sorafenib (163 días) que en aquellos aleatorizados a placebo (41 días) (p = 0,0001, HR = 0,29).

14.3 Carcinoma diferenciado de tiroides

La seguridad y eficacia de sorafenib se evaluaron en un ensayo multicéntrico, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo (DECISION; NCT00984282) realizado en 417 pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) localmente recurrente o metastásico, progresivo, refractario al tratamiento con yodo radiactivo (RAI). La aleatorización se estratificó por edad (< 60 años frente a ≥ 60 años) y región geográfica (América del Norte, Europa y Asia). Los 417 sujetos se incluyeron en la población ITT para los análisis de eficacia.

Todos los pacientes debían tener una enfermedad en progresión activa, definida como progresión dentro de los 14 meses posteriores a la inscripción. La enfermedad refractaria al RAI se definió en función de cuatro criterios que no eran mutuamente excluyentes. Todos los tratamientos con RAI y las exploraciones de diagnóstico debían realizarse en condiciones de una dieta baja en yodo y una estimulación adecuada de la TSH. A continuación, se presentan los criterios de refractariedad al RAI y la proporción de pacientes en el estudio que cumplieron cada uno de ellos: una lesión diana sin captación de yodo en la exploración con RAI (68%); tumores con captación de yodo y progresión después del tratamiento con RAI dentro de los 16 meses posteriores a la inscripción (12%); tumores con captación de yodo y múltiples tratamientos con RAI con el último tratamiento realizado más de 16 meses antes de la inscripción, y progresión de la enfermedad después de cada uno de los dos tratamientos con RAI administrados dentro de los 16 meses uno del otro (7%); dosis acumulada de RAI ≥ 600 mCi administrada (34%). La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) determinada por una revisión radiológica independiente ciega utilizando una versión modificada de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos v. 1.0 (RECIST). RECIST se modificó mediante la inclusión de la progresión clínica de las lesiones óseas basada en la necesidad de radiación de haz externo (4,4% de los eventos de progresión). Las medidas de resultado de eficacia adicionales incluyeron la supervivencia general (SG), la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir sorafenib 400 mg dos veces al día (n = 207) o placebo (n = 210). De los 417 pacientes aleatorizados, el 48% eran hombres, la edad media fue de 63 años, el 61% tenía 60 años o más, el 60% eran blancos, el 62% tenía un estado de rendimiento ECOG de 0 y el 99% se había sometido a tiroidectomía. Los diagnósticos histológicos fueron carcinoma papilar en el 57%, carcinoma folicular (incluido el de células de Hürthle) en el 25%, y carcinoma pobremente diferenciado en el 10%, y otros en el 8% de la población del estudio. Las metástasis estaban presentes en el 96% de los pacientes: pulmones en el 86%, ganglios linfáticos en el 51% y huesos en el 27%. La actividad acumulada media de RAI administrada antes de la entrada al estudio fue de 400 mCi.

Se demostró una prolongación estadísticamente significativa de la PFS para los pacientes tratados con sorafenib en comparación con los que recibieron placebo (Figura 3); no se observó una diferencia estadísticamente significativa en el análisis final de supervivencia general (OS) (Tabla 12). El cambio a sorafenib de etiqueta abierta ocurrió en 161 (77%) pacientes aleatorizados a placebo después de la progresión de la enfermedad determinada por el investigador.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión en DECISION (DTC)