INFECCIONES GRAVES

Los pacientes tratados con SIMPONI ARIA presentan un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves que pueden provocar hospitalización o la muerte

[ver

Advertencias y precauciones (5.1)]

. La mayoría de los pacientes que desarrollaron estas infecciones estaban tomando inmunosupresores concomitantes como metotrexato o corticosteroides.

Interrumpa el tratamiento con SIMPONI ARIA si un paciente desarrolla una infección grave.

Las infecciones notificadas con bloqueadores del TNF, de los que SIMPONI ARIA es miembro, incluyen:

• Tuberculosis activa, incluida la reactivación de la tuberculosis latente. Los pacientes con tuberculosis con frecuencia han presentado enfermedad diseminada o extrapulmonar. Realice pruebas a los pacientes para detectar tuberculosis latente antes del uso de SIMPONI ARIA y durante el tratamiento. Inicie el tratamiento para la tuberculosis latente antes del uso de SIMPONI ARIA.
• Infecciones fúngicas invasoras, incluidas histoplasmosis, coccidioidomicosis, candidiasis, aspergilosis, blastomicosis y neumocistosis. Los pacientes con histoplasmosis u otras infecciones fúngicas invasoras pueden presentar enfermedad diseminada en lugar de localizada. Las pruebas de antígeno y anticuerpos para la histoplasmosis pueden ser negativas en algunos pacientes con infección activa. Considere la terapia antifúngica empírica en pacientes con riesgo de infecciones fúngicas invasoras que desarrollan una enfermedad sistémica grave.
• Infecciones bacterianas, víricas y otras infecciones debidas a patógenos oportunistas, incluidos Legionella y Listeria.

Considere los riesgos y beneficios del tratamiento con SIMPONI ARIA antes de iniciar el tratamiento en pacientes con infección crónica o recurrente.

Controle estrechamente a los pacientes para detectar el desarrollo de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con SIMPONI ARIA, incluido el posible desarrollo de tuberculosis en pacientes que dieron negativo en la prueba de infección tuberculosa latente antes de iniciar el tratamiento

[ver

Advertencias y precauciones (5.1)]

.

NEOPLASIAS

Se han notificado linfoma y otras neoplasias, algunas mortales, en niños y adolescentes tratados con bloqueadores del TNF, de los que SIMPONI ARIA es miembro

[ver

Advertencias y precauciones (5.2)]

.

1.1 Artritis Reumatoide (AR)

SIMPONI ARIA, en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave.

1.2 Artritis Psoriásica (APs)

SIMPONI ARIA está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes de 2 años de edad y mayores.

1.3 Espondilitis Anquilosante (EA)

SIMPONI ARIA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa.

1.4 Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular (AIJp)

SIMPONI ARIA está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) activa en pacientes de 2 años de edad y mayores.

2.1 Dosificación en adultos con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante

El régimen de dosificación de SIMPONI ARIA es de 2 mg por kg administrado como infusión intravenosa durante 30 minutos en las semanas 0 y 4, y cada 8 semanas a partir de entonces. Siga las instrucciones de dilución y administración para SIMPONI ARIA

[ver

Dosificación y administración (2.4)]

.

Para pacientes con artritis reumatoide (AR), SIMPONI ARIA debe administrarse en combinación con metotrexato.

No se ha establecido la eficacia y seguridad del cambio entre las formulaciones intravenosa y subcutánea y las vías de administración.

2.2 Dosificación en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis psoriásica

El régimen de dosificación de SIMPONI ARIA, basado en el área de superficie corporal (ASC), es de 80 mg/m

2administrado como infusión intravenosa durante 30 minutos en las semanas 0 y 4, y cada 8 semanas a partir de entonces. Siga las instrucciones de dilución y administración para SIMPONI ARIA

[ver

Dosificación y administración (2.4)]

.

2.3 Evaluación de tuberculosis y hepatitis B antes de la dosificación

Antes de iniciar SIMPONI ARIA y periódicamente durante el tratamiento, evalúe a los pacientes para detectar tuberculosis activa y realice pruebas de infección latente

[ver

Advertencias y precauciones (5.1)]

. Antes de iniciar SIMPONI ARIA, realice pruebas a los pacientes para detectar infección viral por hepatitis B

[ver

Advertencias y precauciones (5.1)]

.

2.4 Instrucciones importantes de administración

La solución de SIMPONI ARIA para infusión intravenosa debe ser diluida por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica de la siguiente manera:

1. Calcule la dosis y el número de viales de SIMPONI ARIA necesarios en función de la dosis recomendada para adultos de 2 mg/kg y el peso del paciente para AR, AP y EA. Calcule la dosis y el número de viales de SIMPONI ARIA necesarios en función de la dosis pediátrica recomendada de 80 mg/m

   2y el área de superficie corporal (ASC) del paciente, para AIJ poliarticular y pacientes pediátricos con AP. Cada vial de 4 mL de SIMPONI ARIA contiene 50 mg de golimumab.

2. Compruebe que la solución en cada vial sea incolora a amarillo claro. La solución puede desarrollar algunas partículas traslúcidas finas, ya que el golimumab es una proteína. No lo use si hay partículas opacas, decoloración u otras partículas extrañas presentes.
3. Diluya el volumen total de la solución de SIMPONI ARIA con inyección de cloruro de sodio al 0,9%, USP hasta un volumen final de 100 mL. Por ejemplo, esto se puede lograr extrayendo un volumen de la inyección de cloruro de sodio al 0,9%, USP de la bolsa o frasco de infusión de 100 mL igual al volumen total de SIMPONI ARIA. Añada lentamente el volumen total de la solución de SIMPONI ARIA a la bolsa o frasco de infusión de 100 mL. Mezcle suavemente. Deseche cualquier solución no utilizada que quede en los viales. Alternativamente, SIMPONI ARIA puede diluirse utilizando el mismo método descrito anteriormente con inyección de cloruro de sodio al 0,45%, USP.
4. Antes de la infusión, inspeccione visualmente la solución de SIMPONI ARIA diluida para detectar la presencia de partículas o decoloración. No lo use si están presentes.
5. Utilice únicamente un equipo de infusión con un filtro en línea, estéril, no pirogénico y de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0,22 micrómetros o menos).
6. No infunda SIMPONI ARIA de forma concomitante en la misma vía intravenosa con otros agentes. No se han realizado estudios de compatibilidad fisicoquímica para evaluar el uso de SIMPONI ARIA con otros agentes intravenosos en la misma vía intravenosa.
7. Infunda la solución diluida durante 30 minutos.
8. Una vez diluida, la solución de infusión puede almacenarse hasta 4 horas a temperatura ambiente.

5.1 Infecciones Graves

Los pacientes tratados con SIMPONI ARIA presentan un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves que afectan a diversos sistemas y sitios orgánicos, lo que puede provocar hospitalización o la muerte.

Se han notificado infecciones oportunistas debidas a organismos bacterianos, micobacterianos, fúngicos invasivos, víricos o parasitarios, incluyendo aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, legionelosis, listeriosis, neumocistosis y tuberculosis con los bloqueadores del TNF. Los pacientes con frecuencia han presentado una enfermedad diseminada en lugar de localizada. El uso concomitante de un bloqueador del TNF y abatacept o anakinra se asoció con un mayor riesgo de infecciones graves; por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de SIMPONI ARIA y estos productos biológicos

[ver

Advertencias y precauciones (5.6),

5.7)y

Interacciones medicamentosas (7.2)]

.

No se debe iniciar el tratamiento con SIMPONI ARIA en pacientes con una infección activa, incluidas las infecciones localizadas clínicamente importantes. Los pacientes mayores de 65 años, los pacientes con afecciones comórbidas y/o los pacientes que toman inmunosupresores concomitantes como corticosteroides o metotrexato pueden tener un mayor riesgo de infección. Considere los riesgos y beneficios del tratamiento antes de iniciar SIMPONI ARIA en pacientes:

• con infección crónica o recurrente;
• que han estado expuestos a la tuberculosis;
• con antecedentes de una infección oportunista;
• que han residido o viajado a zonas de tuberculosis endémica o micosis endémicas, como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis; o
• con afecciones subyacentes que puedan predisponerlos a la infección.

5.2 Neoplasias malignas

5.3 Insuficiencia cardíaca congestiva

Se han notificado casos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y de aparición de nueva ICC con bloqueadores del TNF, incluido SIMPONI ARIA. Algunos casos tuvieron un desenlace mortal. En varios ensayos exploratorios de otros bloqueadores del TNF en el tratamiento de la ICC, hubo mayores proporciones de pacientes tratados con bloqueadores del TNF que tuvieron exacerbaciones de la ICC que requirieron hospitalización o mayor mortalidad. SIMPONI ARIA no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de ICC y SIMPONI ARIA debe utilizarse con precaución en pacientes con ICC. Si se decide administrar SIMPONI ARIA a pacientes con ICC, estos pacientes deben ser controlados estrechamente durante el tratamiento, y SIMPONI ARIA debe suspenderse si aparecen síntomas nuevos o que empeoran de ICC.

5.4 Trastornos desmielinizantes

El uso de bloqueadores del TNF, incluido SIMPONI ARIA, se ha asociado con casos poco frecuentes de aparición de nuevos trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central (SNC) o exacerbación de los mismos, incluida la esclerosis múltiple (EM), y trastornos desmielinizantes periféricos, incluido el síndrome de Guillain-Barré. En raras ocasiones, se han notificado casos de desmielinización central, EM, neuritis óptica y polineuropatía desmielinizante periférica en pacientes tratados con golimumab. Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de bloqueadores del TNF, incluido SIMPONI ARIA, en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central o periférico. Debe considerarse la interrupción de SIMPONI ARIA si se desarrollan estos trastornos.

5.5 Autoinmunidad

El tratamiento con bloqueadores del TNF, incluido SIMPONI ARIA, puede provocar la formación de anticuerpos antinucleares (AAN). En raras ocasiones, el tratamiento con bloqueadores del TNF puede provocar el desarrollo de un síndrome similar al lupus

[ver

Reacciones adversas (6.1)]

. Si un paciente desarrolla síntomas que sugieran un síndrome similar al lupus tras el tratamiento con SIMPONI ARIA, debe interrumpirse el tratamiento.

5.6 Uso con abatacept

En ensayos controlados, la administración concomitante de otro bloqueador del TNF y abatacept se asoció con una mayor proporción de infecciones graves que el uso de un bloqueador del TNF solo; y la terapia combinada, en comparación con el uso de un bloqueador del TNF solo, no ha demostrado una mejora del beneficio clínico en el tratamiento de la AR. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de bloqueadores del TNF, incluido SIMPONI ARIA, y abatacept

[ver

Interacciones medicamentosas (7.2)]

.

5.7 Uso con anakinra

La administración concomitante de anakinra (un antagonista de la interleucina-1) y otro bloqueador del TNF se asoció con una mayor proporción de infecciones graves y neutropenia y sin beneficios adicionales en comparación con el bloqueador del TNF solo. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de anakinra con bloqueadores del TNF, incluido SIMPONI ARIA

[ver

Interacciones medicamentosas (7.2)]

.

5.8 Cambio entre fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (DMARD)

Se debe tener precaución al cambiar de un producto biológico a otro, ya que la actividad biológica superpuesta puede aumentar aún más el riesgo de infección.

5.9 Citopenias hematológicas

Se han notificado casos de pancitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica y trombocitopenia en pacientes que reciben golimumab. Se debe tener precaución al usar bloqueadores del TNF, incluido SIMPONI ARIA, en pacientes que tienen o han tenido citopenias significativas.

5.10 Vacunaciones/Agentes infecciosos terapéuticos

5.11 Reacciones de hipersensibilidad

En la experiencia postcomercialización, se han notificado reacciones de hipersensibilidad sistémicas graves (incluida la anafilaxia) tras la administración de las formulaciones subcutánea e intravenosa de golimumab, incluido SIMPONI ARIA. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad, incluidas urticaria, prurito, disnea y náuseas, durante la infusión y, por lo general, en el plazo de una hora después de la infusión. Algunas de estas reacciones se produjeron después de la primera administración de golimumab. Si se produce una reacción alérgica grave o anafiláctica, debe interrumpirse inmediatamente la administración de SIMPONI ARIA e instaurarse el tratamiento adecuado.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos de seguridad que se describen a continuación se basan en un ensayo de Fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado en pacientes con AR que recibieron SIMPONI ARIA por infusión intravenosa (Ensayo AR). El protocolo incluyó disposiciones para que los pacientes que tomaban placebo recibieran tratamiento con SIMPONI ARIA en la Semana 16 o la Semana 24, ya sea por respuesta del paciente (basada en la actividad incontrolada de la enfermedad) o por diseño, de modo que los eventos adversos no siempre se pueden atribuir inequívocamente a un tratamiento determinado. Las comparaciones entre el placebo y SIMPONI ARIA se basaron en las primeras 24 semanas de exposición.

El Ensayo AR incluyó a 197 pacientes tratados con control y 463 pacientes tratados con SIMPONI ARIA (que incluye a los pacientes tratados con control que cambiaron a SIMPONI ARIA en la Semana 16). La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en la fase controlada del Ensayo AR hasta la Semana 24 fue del 3.5% para los pacientes tratados con SIMPONI ARIA y del 0.5% para los pacientes tratados con placebo. La infección de las vías respiratorias superiores fue la reacción adversa más común reportada en el ensayo hasta la Semana 24, y ocurrió en el 6.5% de los pacientes tratados con SIMPONI ARIA en comparación con el 7.6% de los pacientes tratados con control, respectivamente.

6.2 Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influenciada por varios factores, como la metodología del ensayo, el manejo de las muestras, el momento de la toma de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a golimumab en los ensayos descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros ensayos o con otros productos puede ser engañosa.

Utilizando un método de inmunoensayo enzimático (EIA), se detectaron anticuerpos contra golimumab en 13 (3%) pacientes tratados con golimumab después de la administración IV de SIMPONI ARIA en combinación con MTX hasta la semana 24 del ensayo RA, de los cuales todos fueron anticuerpos neutralizantes.

Se desarrolló y validó un método de inmunoensayo enzimático tolerante a fármacos (EIA tolerante a fármacos) para detectar anticuerpos contra golimumab. Este método es aproximadamente 16 veces más sensible que el método EIA original con menos interferencia de golimumab en suero. En aproximadamente 6 meses, la incidencia de anticuerpos contra golimumab con el método EIA tolerante a fármacos para los ensayos RA, PsA, AS y pJIA fue del 21%, 19%, 19% y 31%, respectivamente. Donde se probó, aproximadamente un tercio a la mitad fueron neutralizantes.

Los pacientes con AR, PsA, AS y pJIA que desarrollaron anticuerpos contra golimumab generalmente tuvieron concentraciones séricas en estado estacionario de golimumab más bajas en el valle

[ver

Farmacología clínica (12.3)].

6.3 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de golimumab. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a golimumab:

Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración:Reacciones relacionadas con la infusión

[ver

Advertencias y precauciones (5.11)]

Neoplasias benignas y malignas: Melanoma, carcinoma de células de Merkel

[ver

Advertencias y precauciones (5.2)]

Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones de hipersensibilidad sistémicas graves (incluida la reacción anafiláctica)

[ver

Advertencias y precauciones (5.11)]

, sarcoidosis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Enfermedad pulmonar intersticial

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Exfoliación de la piel, reacciones liquenoides, reacciones cutáneas ampollosas

7.1 Metotrexato

SIMPONI ARIA debe utilizarse con MTX para el tratamiento de la AR

[véase

Estudios Clínicos (14.1)]

. Tras la administración IV, la administración concomitante de metotrexato disminuye la depuración de SIMPONI ARIA aproximadamente un 9% según el análisis farmacocinético (PK) poblacional. Además, la administración concomitante de metotrexato disminuye la depuración de SIMPONI ARIA al reducir el desarrollo de anticuerpos contra el golimumab.

7.2 Productos biológicos para AR, PsA, AS y pJIA

Se ha observado un mayor riesgo de infecciones graves en estudios clínicos de AR con otros bloqueadores del TNF utilizados en combinación con anakinra o abatacept, sin beneficio añadido; por lo tanto, no se recomienda el uso de SIMPONI ARIA con otros productos biológicos, incluidos abatacept o anakinra

[véase

Advertencias y precauciones (5.6y

5.7)]

. También se ha observado una mayor tasa de infecciones graves en pacientes con AR tratados con rituximab que recibieron posteriormente tratamiento con un bloqueador del TNF. No se recomienda el uso concomitante de SIMPONI ARIA con biológicos aprobados para tratar la AR, la PsA, la AS y la pJIA debido a la posibilidad de un mayor riesgo de infección.

7.3 Vacunas vivas/Agentes infecciosos terapéuticos

No deben administrarse vacunas vivas de forma concomitante con SIMPONI ARIA

[véase

Advertencias y precauciones (5.10)]

.

No deben administrarse agentes infecciosos terapéuticos de forma concomitante con SIMPONI ARIA

[véase

Advertencias y precauciones (5.10)]

.

Los lactantes nacidos de mujeres tratadas con SIMPONI ARIA durante el embarazo pueden tener un mayor riesgo de infección hasta por 6 meses. No se recomienda la administración de vacunas vivas a los lactantes expuestos a SIMPONI ARIA

in uterodurante 6 meses después de la última infusión de SIMPONI ARIA de la madre durante el embarazo

[véase

Advertencias y precauciones (5.10),

Uso en poblaciones específicas (8.1)]

.

7.4 Sustratos del citocromo P450

La formación de enzimas CYP450 puede verse suprimida por el aumento de los niveles de citocinas (p. ej., TNFα) durante la inflamación crónica. Por lo tanto, se espera que para una molécula que antagoniza la actividad de las citocinas, como el golimumab, la formación de enzimas CYP450 pueda normalizarse. Al iniciar o suspender SIMPONI ARIA en pacientes tratados con sustratos de CYP450 con un índice terapéutico estrecho, se recomienda controlar el efecto (p. ej., warfarina) o la concentración del fármaco (p. ej., ciclosporina o teofilina) y ajustar la dosis individual del producto farmacéutico según sea necesario.

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.4 Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de SIMPONI ARIA para la artritis idiopática juvenil poliarticular activa y la PsA se han establecido en pacientes pediátricos de 2 años o más.

El uso de SIMPONI ARIA en estos grupos de edad se basa en evidencia de estudios adecuados y bien controlados de SIMPONI ARIA en adultos con AR y PsA, datos farmacocinéticos de pacientes adultos con AR y PsA y pacientes pediátricos con AIJ con poliartritis activa, y datos de seguridad de un estudio clínico en 127 pacientes pediátricos de 2 a < 18 años de edad con AIJ con poliartritis activa. Las concentraciones previas a la dosis (valle) observadas son generalmente comparables entre adultos con AR y PsA y pacientes pediátricos con AIJ con poliartritis activa, y se espera que la exposición farmacocinética sea comparable entre los pacientes adultos con PsA y los pacientes pediátricos con PsA

[ver

Reacciones adversas (6.1),

Farmacología clínica (12.3) y

Estudios clínicos (14.2,

14.4)]

.

Se han notificado neoplasias malignas, algunas mortales, entre niños, adolescentes y adultos jóvenes que recibieron tratamiento con golimumab y otros agentes bloqueantes del TNF

[ver

Advertencias y precauciones (5.2)].

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 años en AIJp o en PsA. No se ha establecido la seguridad y eficacia de SIMPONI ARIA en pacientes pediátricos con afecciones distintas de AIJp y PsA.

8.5 Uso en geriátricos

En el ensayo RA, el número de pacientes de 65 años o más fue demasiado pequeño para realizar comparaciones con pacientes más jóvenes tratados con SIMPONI ARIA. Debido a que hay una mayor incidencia de infecciones en la población geriátrica en general, se debe tener precaución al tratar a pacientes geriátricos con SIMPONI ARIA.

12.1 Mecanismo de acción

Golimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une a las formas bioactivas solubles y transmembrana del TNFα humano. Esta interacción impide la unión del TNFα a sus receptores, inhibiendo así la actividad biológica del TNFα (una proteína citocina). No hubo evidencia de unión del anticuerpo golimumab a otros ligandos de la superfamilia del TNF; en particular, el anticuerpo golimumab no se unió ni neutralizó la linfotoxina humana. Golimumab no lisó los monocitos humanos que expresaban TNF transmembrana en presencia de complemento o células efectoras.

Se ha implicado a los niveles elevados de TNFα en sangre, sinovia y articulaciones en la fisiopatología de varias enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante. El TNFα es un mediador importante de la inflamación articular que es característica de estas enfermedades. Golimumab moduló los efectos biológicos in vitro mediados por el TNF en varios bioensayos, incluida la expresión de proteínas de adhesión responsables de la infiltración de leucocitos (E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1) y la secreción de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, G-CSF y GM-CSF). Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

12.2 Farmacodinamia

Después del tratamiento con SIMPONI ARIA en pacientes con AR, se observaron disminuciones desde el valor basal en el inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 (TIMP-1), la metaloproteinasa de matriz-1 (MMP-1), la metaloproteinasa de matriz-3 (MMP-3), la resistina, la interleucina-6 (IL-6), la proteína inflamatoria de macrófagos-1 (MIP-1b), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el amiloide sérico A (SAA), S100A12 y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP). Por el contrario, se observaron aumentos desde el valor basal en la fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP-5b). Se desconoce la relevancia clínica de esta información.

12.3 Farmacocinética

Golimumab exhibió una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis en pacientes con AR en el rango de dosis de 0,1 a 10,0 mg/kg después de una dosis intravenosa única.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales con golimumab para evaluar su potencial carcinogénico. No se han realizado estudios de mutagenicidad con golimumab. Un estudio de fertilidad realizado en ratones utilizando un anticuerpo anti-TNFα análogo administrado por vía intravenosa en dosis de hasta 40 mg/kg una vez por semana no mostró deterioro de la fertilidad.

14.1 Artritis Reumatoide

La eficacia y seguridad de SIMPONI ARIA se evaluaron en un ensayo controlado, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico (Ensayo AR, NCT00973479) en 592 pacientes ≥ 18 años de edad con AR de moderada a severamente activa a pesar del tratamiento concomitante con MTX y que no habían sido tratados previamente con un bloqueador de TNF biológico. Los pacientes fueron diagnosticados de acuerdo con los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR), al menos 3 meses antes de la administración del agente del estudio y se les requirió tener al menos 6 articulaciones inflamadas y 6 sensibles. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir SIMPONI ARIA 2 mg/kg (N=395) o placebo (N=197) durante una infusión intravenosa de 30 minutos en las Semanas 0, 4 y cada 8 semanas a partir de entonces, además de su dosis semanal de mantenimiento de MTX (15–25 mg). Todos los pacientes que recibieron placebo + MTX recibieron SIMPONI ARIA + MTX después de la Semana 24, pero el ensayo permaneció ciego hasta que todos los pacientes completaron 108 semanas de tratamiento. Se recopilaron y analizaron datos de eficacia hasta la Semana 52. Se permitió a los pacientes continuar con dosis estables concomitantes de corticosteroides en dosis bajas (equivalente a ≤ 10 mg de prednisona al día) y/o AINE. Se prohibió el uso de otros FARME, incluidos agentes citotóxicos u otros productos biológicos.

El criterio de valoración principal en el Ensayo AR fue el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ACR 20 en la Semana 14. En el Ensayo AR, la mayoría de los sujetos eran mujeres (82%) y caucásicos (80%) con una mediana de edad de 52 años y un peso medio de 70 kg. La mediana de duración de la enfermedad fue de 4,7 años, y el 50% de los pacientes utilizaron al menos un FARME diferente al MTX en el pasado. Al inicio del estudio, el 81% de los pacientes recibieron AINE concomitantes y el 81% de los pacientes recibieron corticosteroides en dosis bajas (equivalente a ≤ 10 mg de prednisona al día). La mediana del DAS28-PCR basal fue de 5,9 y la mediana de la puntuación de van der Heijde-Sharp al inicio del estudio fue de 28,5.

Respuesta Clínica

Un mayor porcentaje de pacientes tratados con la combinación de SIMPONI ARIA + MTX lograron ACR 20 en la Semana 14 y ACR 50 en la Semana 24 en comparación con los pacientes tratados con placebo + MTX, como se muestra en la Tabla 2. El porcentaje de pacientes que lograron respuestas ACR 20 por visita para el Ensayo AR se muestra en la Figura 1.

Tabla 2: Ensayo AR – Proporción de Pacientes con una Respuesta ACR

Ensayo AR AR activa, a pesar de MTX
	Placebo + MTX	SIMPONI ARIA + MTX	95% CI *
* Para la diferencia en proporciones. † N refleja pacientes aleatorizados.
N †	197	395
ACR 20
Semana 14	25%	59%	25.9, 41.4
Semana 24	32%	63%	23.3, 39.4
ACR 50
Semana 14	9%	30%	15.3, 27.2
Semana 24	13%	35%	15.1, 28.4
ACR 70
Semana 14	3%	12%	5.3, 13.4
Semana 24	4%	18%	8.8, 18.1

Figura 1: Ensayo AR – Porcentaje de Pacientes que Logran una Respuesta ACR 20 a lo Largo del Tiempo: Pacientes Aleatorizados

	El análisis se basa en la población por intención de tratar. Se realizó la última observación trasladada para los datos faltantes. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a la falta de eficacia se contaron como no respondedores, al igual que los pacientes que comenzaron a tomar medicamentos prohibidos o no lograron al menos una mejora del 10% en el recuento de articulaciones en la Semana 16.

La mejoría en todos los componentes de los criterios de respuesta ACR para el grupo de SIMPONI ARIA + MTX fue mayor en comparación con el grupo de placebo + MTX en el Ensayo AR como se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3: Ensayo AR ─ Componentes de la Respuesta ACR en la Semana 14

Ensayo AR AR activa, a pesar del MTX
	Placebo + MTX	SIMPONI ARIA + MTX
Nota: Todos los valores son medias.
* N refleja los pacientes aleatorizados; el número real de pacientes evaluables para cada criterio de valoración puede variar.
N *	197	395
Número de articulaciones inflamadas (0–66)
Línea base	15	15
Semana 14	11	6
Número de articulaciones sensibles (0–68)
Línea base	26	26
Semana 14	20	13
Evaluación del dolor por parte del paciente (0–10)
Línea base	6.5	6.5
Semana 14	5.6	3.9
Evaluación global de la actividad de la enfermedad por parte del paciente (0–10)
Línea base	6.5	6.5
Semana 14	5.5	4.0
Evaluación global de la actividad de la enfermedad por parte del médico (0–10)
Línea base	6.3	6.2
Semana 14	4.9	3.1
Puntuación HAQ (0–3)
Línea base	1.6	1.6
Semana 14	1.4	1.1
CRP (mg/dL) (0–1)
Línea base	2.2	2.8
Semana 14	1.8	0.9

En la semana 14, una mayor proporción de pacientes tratados con SIMPONI ARIA + MTX lograron un nivel bajo de actividad de la enfermedad según la medición de un DAS28-CRP inferior a 2,6 en comparación con el grupo de placebo + MTX (15 % en comparación con el 5 %; IC del 95 % para la diferencia [6,3 %, 15,5 %]).

14.2 Artritis psoriásica

La eficacia y seguridad de SIMPONI ARIA se evaluaron en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 480 pacientes ≥ 18 años de edad con artritis psoriásica activa a pesar del tratamiento con AINE o DMARD (Ensayo PsA, NCT02181673). No se permitió el tratamiento previo con un biológico. Los pacientes de este ensayo tenían un diagnóstico de APs durante al menos seis meses y presentaban síntomas de enfermedad activa [≥5 articulaciones inflamadas y ≥5 articulaciones sensibles y un nivel de PCR de ≥ 0,6 mg/dL]. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir SIMPONI ARIA 2 mg/kg (N=241) o placebo (N=239) en forma de infusión intravenosa de 30 minutos en las semanas 0, 4, 12 y 20. Todos los pacientes que recibieron placebo recibieron SIMPONI ARIA en la semana 24, la semana 28 y cada 8 semanas a partir de entonces hasta la semana 52. Los pacientes del grupo de tratamiento con SIMPONI ARIA continuaron recibiendo infusiones de SIMPONI ARIA en la semana 28 y cada 8 semanas hasta la semana 52.

Se permitió a los pacientes continuar con dosis estables de MTX, AINE y corticosteroides orales en dosis bajas (equivalentes a ≤ 10 mg de prednisona al día) durante el ensayo. Se prohibió el uso de otros DMARD, incluidos los agentes citotóxicos u otros biológicos.

El criterio de valoración principal fue el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ACR 20 en la semana 14.

Se incluyeron pacientes con cada subtipo de APs, incluyendo artritis poliarticular con ausencia de nódulos reumatoides (44%), artritis periférica asimétrica (19%), afectación de las articulaciones interfalángicas distales (8,1%), espondilitis con artritis periférica (25%) y artritis mutilante (4,8%). La mediana de la duración de la enfermedad APs fue de 3,5 años, el 86% de los pacientes había utilizado previamente MTX y el 35% de los pacientes recibió al menos otro DMARD en el pasado. Al inicio del estudio, el 76% y el 54% de los pacientes presentaban entesitis y dactilitis, respectivamente. La mediana de la puntuación total de vdH-S modificada al inicio del estudio fue de 15,5. Durante el ensayo, los medicamentos concomitantes utilizados incluyeron MTX (70%), corticosteroides orales (28%) y AINE (71%).

14.3 Espondilitis Anquilosante

La eficacia y seguridad de SIMPONI ARIA se evaluaron en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (Ensayo AS, NCT02186873) en 208 pacientes ≥ 18 años de edad con espondilitis anquilosante (EA) activa y respuesta inadecuada o intolerancia a los AINE. Los pacientes tenían un diagnóstico de EA definitiva durante al menos 3 meses según los criterios modificados de Nueva York. Los pacientes tenían síntomas de enfermedad activa [Índice de Actividad de la Enfermedad de Bath AS (BASDAI) ≥ 4, EAV para el dolor de espalda total de ≥ 4, en escalas de 0 a 10 cm (0 a 100 mm) y un nivel de PCRhs de ≥ 0.3 mg/dL (3 mg/L)]. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir SIMPONI ARIA 2 mg/kg (N=105) o placebo (N=103) como una infusión intravenosa de 30 minutos en las Semanas 0, 4 y 12. Todos los pacientes con placebo recibieron SIMPONI ARIA en la Semana 16, Semana 20 y cada 8 semanas a partir de entonces hasta la Semana 52. Los pacientes en el grupo de tratamiento con SIMPONI ARIA continuaron recibiendo infusiones de SIMPONI ARIA en la Semana 20 y cada 8 semanas hasta la Semana 52. Se permitió a los pacientes continuar con dosis estables de MTX, SSZ, hidroxicloroquina (HCQ), corticosteroides orales en dosis bajas (equivalente a ≤ 10 mg de prednisona por día) y/o AINE concomitantes durante el ensayo. Se prohibió el uso de otros FARME, incluidos agentes citotóxicos u otros productos biológicos.

El criterio de valoración principal fue el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis) 20 en la semana 16.

En el Ensayo AS, la mediana de la duración de la enfermedad AS fue de 2.8 años, la mediana de la duración del dolor lumbar inflamatorio fue de 8 años, el 90% fueron HLA-B27 positivos, el 8.2% se sometió a una cirugía o procedimiento articular previo, el 5.8% tenía anquilosis completa de la columna, el 14% había recibido terapia previa con un bloqueador del TNF biológico (que no sea golimumab) y la suspendió por razones distintas a la falta de eficacia dentro de las primeras 16 semanas de tratamiento (fracaso primario), y el 76% recibió al menos un FARME en el pasado. Durante el ensayo, el uso de medicamentos concomitantes fue AINE (88%), SSZ (38%), corticosteroides (26%), MTX (18%) y HCQ (0.5%).

14.4 Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular (AIJp)

La eficacia de SIMPONI ARIA en pacientes pediátricos con AIJp se basa en la exposición farmacocinética y la extrapolación de la eficacia establecida de SIMPONI ARIA en pacientes con AR. La eficacia de SIMPONI ARIA también se evaluó en un estudio multicéntrico, abierto, de un solo brazo en 127 niños (de 2 a < 18 años de edad) con AIJ con poliartritis activa a pesar del tratamiento con MTX durante al menos 2 meses (Ensayo AIJp, NCT02277444). Los subtipos de pacientes con AIJ poliarticular al inicio del estudio incluyeron: factor reumatoide negativo (43%), factor reumatoide positivo (35%), artritis relacionada con entesitis (9%), oligoarticular extendida (6%), artritis psoriásica juvenil (4%) y AIJ sistémica sin manifestaciones sistémicas (3%). Todos los pacientes recibieron SIMPONI ARIA 80 mg/m

2como infusión intravenosa en la semana 0, 4 y cada 8 semanas hasta la semana 52. Los pacientes continuaron con dosis estables de MTX semanalmente hasta la semana 28; después de la semana 28, se permitieron cambios en la dosis de MTX. La eficacia se evaluó como criterios de valoración de apoyo hasta la semana 52. La eficacia fue generalmente consistente con las respuestas en pacientes con AR.

Vial

Cada vial de dosis única contiene 50 mg de SIMPONI ARIA por 4 mL de solución.

Almacenamiento y manipulación

Refrigere SIMPONI ARIA a 36ºF a 46ºF (2ºC a 8ºC) y protéjalo de la luz. Mantenga el producto en su caja original para protegerlo de la luz hasta el momento de su uso. No congelar. No agitar.

Si es necesario, SIMPONI ARIA puede almacenarse a temperatura ambiente hasta 77ºF (25ºC) durante un período máximo único de 30 días en su caja original para protegerlo de la luz. Una vez que SIMPONI ARIA se haya almacenado a temperatura ambiente, no devuelva el producto al refrigerador. Si no se usa dentro de los 30 días a temperatura ambiente, deseche SIMPONI ARIA.

Infecciones

Informe a los pacientes que SIMPONI ARIA puede disminuir la capacidad de su sistema inmunitario para combatir infecciones. Indique al paciente la importancia de ponerse en contacto con su médico si desarrolla algún síntoma de infección, incluidas la tuberculosis, las infecciones fúngicas invasivas y la reactivación de la hepatitis B.

Tumores malignos

Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de linfoma y otros tumores malignos mientras reciben SIMPONI ARIA. Se recomienda un examen periódico de la piel para todos los pacientes, particularmente aquellos con factores de riesgo de cáncer de piel.

Otras afecciones médicas

Aconseje a los pacientes que informen sobre cualquier signo de nuevas afecciones médicas o que empeoren, como insuficiencia cardíaca congestiva, trastornos desmielinizantes, enfermedades autoinmunitarias, enfermedad hepática, citopenias o psoriasis.

Vacunaciones

Informe a los pacientes que, dado que SIMPONI ARIA puede disminuir la capacidad de su sistema inmunitario para combatir infecciones, deben evitar las vacunas vivas. Informe a las pacientes embarazadas que reciben SIMPONI ARIA que sus bebés no deben recibir vacunas vivas durante los 6 meses posteriores a la última infusión de SIMPONI ARIA durante el embarazo. Aconseje a los pacientes y a los bebés de mujeres que recibieron SIMPONI ARIA durante el embarazo que consulten a un médico antes de recibir cualquier inmunización.