2.1 Posología

El tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina debe estar dirigido por médicos con conocimientos en el manejo de la PKU.

Todos los pacientes con PKU que están siendo tratados con dihidrocloruro de sapropterina también deben ser tratados con una dieta restringida en Phe, incluida la restricción de proteínas y Phe en la dieta.

Dosis inicial

Pacientes pediátricos de 1 mes a 6 años: La dosis inicial recomendada de dihidrocloruro de sapropterina es de 10 mg/kg tomada una vez al día.

Pacientes de 7 años en adelante: La dosis inicial recomendada de dihidrocloruro de sapropterina es de 10 a 20 mg/kg tomada una vez al día.

Ajuste de dosis (período de evaluación)

La ingesta existente de proteínas y Phe en la dieta no debe modificarse durante el período de evaluación.

Si se usa una dosis inicial de 10 mg/kg por día, la respuesta al tratamiento se determina por el cambio en la Phe en sangre después del tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina a 10 mg/kg por día durante un período de hasta 1 mes. Los niveles de Phe en sangre deben controlarse después de 1 semana de tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina y periódicamente durante hasta un mes. Si la Phe en sangre no disminuye desde el inicio con 10 mg/kg por día, la dosis puede aumentarse a 20 mg/kg por día. Los pacientes cuya Phe en sangre no disminuye después de 1 mes de tratamiento a 20 mg/kg por día no muestran una respuesta bioquímica y el tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina debe discontinuarse en estos pacientes.

Si se usa una dosis inicial de 20 mg/kg por día, la respuesta al tratamiento se determina por el cambio en la Phe en sangre después del tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina a 20 mg/kg por día durante un período de 1 mes. Los niveles de Phe en sangre deben controlarse después de 1 semana de tratamiento con dihidrocloruro de sapropterina y periódicamente durante el primer mes. El tratamiento debe suspenderse en pacientes que no muestran una respuesta bioquímica (la Phe en sangre no disminuye) después de 1 mes de tratamiento a 20 mg/kg por día [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Una vez que se ha establecido la capacidad de respuesta al dihidrocloruro de sapropterina, la dosis puede ajustarse dentro del rango de 5 a 20 mg/kg por día de acuerdo con la respuesta bioquímica al tratamiento (Phe en sangre). Se recomienda la monitorización periódica de la Phe en sangre para evaluar el control de la Phe en sangre, especialmente en pacientes pediátricos [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

2.2 Instrucciones de preparación y administración

Tome los comprimidos de dihidrocloruro de sapropterina por vía oral con una comida, preferiblemente a la misma hora todos los días [ver Farmacología clínica (12.3)]. Si se olvida una dosis, se debe tomar lo antes posible, pero no se deben tomar dos dosis el mismo día.

Comprimidos de dihidrocloruro de sapropterina

Los comprimidos de dihidrocloruro de sapropterina se pueden tragar enteros o disueltos en 120 a 240 ml de agua o jugo de manzana y tomarse por vía oral dentro de los 15 minutos posteriores a la disolución. Puede llevar unos minutos que los comprimidos se disuelvan. Para que los comprimidos se disuelvan más rápido, se pueden revolver o triturar. Es posible que los comprimidos no se disuelvan por completo. Los pacientes pueden ver pequeños trozos flotando en la parte superior del agua o del jugo de manzana. Esto es normal y seguro para que los pacientes lo traguen. Si después de beber el medicamento los pacientes aún ven trozos del comprimido en el recipiente, se puede agregar más agua o jugo de manzana para asegurarse de que se consuma todo el medicamento. Los comprimidos de dihidrocloruro de sapropterina también se pueden triturar y luego mezclar en una pequeña cantidad de alimentos blandos, como puré de manzana o pudín.

Polvo de dihidrocloruro de sapropterina para solución oral

Pacientes que pesan más de 10 kg

El polvo de dihidrocloruro de sapropterina para solución oral debe disolverse en 120 a 240 ml de agua o jugo de manzana y tomarse por vía oral dentro de los 30 minutos posteriores a la disolución. El polvo de dihidrocloruro de sapropterina para solución oral también se puede revolver en una pequeña cantidad de alimentos blandos, como puré de manzana o pudín. Vacíe el contenido del(los) sobre(s) en agua, jugo de manzana o una pequeña cantidad de alimentos blandos y mezcle bien. El polvo debe disolverse por completo.

Pacientes que pesan 10 kg o menos (usar sobres de 100 mg)

Para los bebés que pesan 10 kg o menos, el polvo de dihidrocloruro de sapropterina para solución oral se puede disolver en tan solo 5 ml de agua o jugo de manzana y una porción de esta solución correspondiente a una dosis de 10 mg/kg se puede administrar por vía oral mediante una jeringa de dosificación oral. La Tabla 1 proporciona información de dosificación para bebés con la dosis inicial recomendada de 10 mg/kg por día. Consulte la Tabla 2 para obtener información sobre la dosificación a 20 mg/kg por día si se necesita un ajuste de la dosis.

Tabla 1: Tabla de dosificación de 10 mg/kg por día para bebés que pesan 10 kg o menos

*La dosis inicial para bebés es de 10 mg/kg por día. La información de dosificación para 20 mg/kg por día se proporciona en la Tabla 2.

†Polvo para solución oral proporcionado en sobres de un solo uso que contienen 100 mg de dihidrocloruro de sapropterina por sobre.

‡Volumen de agua o jugo de manzana para disolver el polvo de dihidrocloruro de sapropterina para solución oral.

§Deseche el resto de la mezcla después de extraer el volumen a administrar.

Tabla 2: Tabla de dosificación de 20 mg/kg por día para bebés que pesan 10 kg o menos

*Polvo para solución oral proporcionado en sobres de un solo uso que contienen 100 mg de dihidrocloruro de sapropterina por sobre.

†Volumen de agua o jugo de manzana para disolver el polvo de dihidrocloruro de sapropterina para solución oral.

§Deseche el resto de la mezcla después de extraer el volumen a administrar.

5.1 Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia

Sapropterin dihydrochloride no está recomendado en pacientes con antecedentes de anafilaxia a sapropterin dihydrochloride. Han ocurrido reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia y erupción [ver Reacciones adversas (6.2)]. Los signos de anafilaxia incluyen sibilancias, disnea, tos, hipotensión, rubor, náuseas y erupción. Discontinuar el tratamiento con sapropterin dihydrochloride en pacientes que experimenten anafilaxia e iniciar un tratamiento médico apropiado. Continuar con la restricción dietética de proteínas y Phe en pacientes que experimenten anafilaxia.

5.2 Inflamación de la mucosa gastrointestinal superior

Se han reportado reacciones adversas gastrointestinales (GI) sugestivas de inflamación de la mucosa GI superior con sapropterin dihydrochloride. Las reacciones adversas graves incluyeron esofagitis y gastritis [ver Reacciones adversas (6.2)]. Si no se tratan, estas podrían conducir a secuelas graves, incluyendo estenosis esofágica, úlcera esofágica, úlcera gástrica y sangrado, y dichas complicaciones se han reportado en pacientes que reciben sapropterin dihydrochloride. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de inflamación de la mucosa GI superior.

5.3 Hipofenilalaninemia

En ensayos clínicos de sapropterin dihydrochloride, algunos pacientes con PKU experimentaron hipofenilalaninemia (niveles bajos de Phe en sangre) durante el tratamiento con sapropterin dihydrochloride. En un estudio clínico de pacientes pediátricos menores de 7 años tratados con sapropterin dihydrochloride 20 mg/kg por día, la incidencia de hipofenilalaninemia fue mayor que en ensayos clínicos de pacientes mayores [ver Reacciones adversas (6.1)].

5.4 Monitoreo de los niveles de Phe en sangre durante el tratamiento

Las elevaciones prolongadas de los niveles de Phe en sangre en pacientes con PKU pueden resultar en daño neurológico grave, incluyendo discapacidad intelectual severa, retraso del desarrollo, microcefalia, retraso del habla, convulsiones y anomalías de comportamiento. Por el contrario, los niveles prolongados de Phe en sangre que son demasiado bajos se han asociado con catabolismo y degradación de proteínas endógenas, lo que se ha asociado con resultados adversos del desarrollo. Se requiere un manejo activo de la ingesta dietética de Phe mientras se toma sapropterin dihydrochloride para garantizar un control adecuado del nivel de Phe y un equilibrio nutricional. Monitorear los niveles de Phe en sangre durante el tratamiento para garantizar un control adecuado del nivel de Phe en sangre. Se recomienda un monitoreo frecuente de la sangre en la población pediátrica [ver Dosificación y administración (2.1)].

5.5 Falta de respuesta bioquímica a sapropterin dihydrochloride

Algunos pacientes con PKU no muestran una respuesta bioquímica (reducción de Phe en sangre) con el tratamiento con sapropterin dihydrochloride. En dos ensayos clínicos con una dosis de sapropterin dihydrochloride de 20 mg/kg por día, del 56% al 75% de los pacientes pediátricos con PKU mostraron una respuesta bioquímica a sapropterin dihydrochloride, y en un ensayo clínico con una dosis de 10 mg/kg por día, el 20% de los pacientes adultos y pediátricos con PKU mostraron una respuesta bioquímica a sapropterin dihydrochloride [ver Estudios clínicos (14)].

En general, la respuesta bioquímica al tratamiento con sapropterin dihydrochloride no se puede predeterminar mediante pruebas de laboratorio (por ejemplo, pruebas moleculares) y debe determinarse mediante un ensayo terapéutico (evaluación) de la respuesta a sapropterin dihydrochloride [ver Dosificación y administración (2.1)].

5.6 Interacción con levodopa

En un programa de vigilancia de seguridad poscomercialización de 10 años para una indicación no relacionada con PKU utilizando otro producto de sapropterin, 3 pacientes con trastornos neurológicos subyacentes experimentaron convulsiones, exacerbación de convulsiones, sobreestimulación e irritabilidad durante la coadministración de levodopa y sapropterin. Monitorear a los pacientes que están recibiendo levodopa para detectar cambios en el estado neurológico durante el tratamiento con sapropterin dihydrochloride [ver Interacciones farmacológicas (7)].

5.7 Hiperactividad

En el programa de vigilancia de seguridad poscomercialización de sapropterin dihydrochloride, 2 pacientes con PKU experimentaron hiperactividad cuando fueron tratados con sapropterin dihydrochloride [ver Reacciones adversas (6.2)]. Monitorear a los pacientes para detectar hiperactividad.

6.1 Experiencia en Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Estudios Clínicos de PKU

La seguridad del diclorhidrato de sapropterina se evaluó en 7 estudios clínicos en pacientes con PKU (de 1 mes a 50 años de edad) [ver Estudios Clínicos (14)].

En los Estudios 1 a 4 (estudios controlados y no controlados), 579 pacientes con PKU de 4 a 49 años de edad recibieron diclorhidrato de sapropterina en dosis que oscilaron entre 5 y 20 mg/kg por día durante períodos de tratamiento que oscilaron entre 1 y 164 semanas. La población de pacientes se distribuyó uniformemente en cuanto al género y aproximadamente el 95% de los pacientes eran caucásicos. Las reacciones adversas más comunes (≥4% de los pacientes) fueron dolor de cabeza, rinorrea, dolor faringolaríngeo, diarrea, vómitos, tos y congestión nasal.

Los datos descritos en la Tabla 3 reflejan la exposición de 74 pacientes con PKU al diclorhidrato de sapropterina en dosis de 10 a 20 mg/kg por día durante 6 a 10 semanas en dos ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo (Estudios 2 y 4).

La Tabla 3 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 4% de los pacientes tratados con diclorhidrato de sapropterina en los ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo descritos anteriormente.

Tabla 3: Resumen de las Reacciones Adversas que Ocurrieron en ≥4% de los Pacientes en Estudios Clínicos Controlados con Placebo con Diclorhidrato de Sapropterina

En ensayos clínicos abiertos no controlados (Estudios 1 y 3), todos los pacientes recibieron diclorhidrato de sapropterina en dosis de 5 a 20 mg/kg por día y las reacciones adversas fueron similares en tipo y frecuencia a las reportadas en los ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo [ver Estudios Clínicos (14)].

En el Estudio 5, 65 pacientes pediátricos con PKU de 1 mes a 6 años de edad recibieron 20 mg/kg por día de diclorhidrato de sapropterina durante 6 meses. Las reacciones adversas en estos pacientes fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en otros ensayos clínicos con diclorhidrato de sapropterina, excepto por una mayor incidencia de niveles bajos de Phe. El veinticinco por ciento (16 de 65) de los pacientes desarrollaron niveles de Phe por debajo de lo normal para la edad [ver Advertencias y Precauciones (5.3), Uso Pediátrico (8.4) y Estudios Clínicos (14)].

En el Estudio 6, un estudio de extensión abierto a largo plazo de 111 pacientes de 4 a 50 años de edad que recibieron diclorhidrato de sapropterina en dosis que oscilaron entre 5 y 20 mg/kg por día, las reacciones adversas fueron similares en tipo y frecuencia a las reportadas en los estudios clínicos previos. Cincuenta y cinco pacientes recibieron diclorhidrato de sapropterina tanto en tabletas disueltas como intactas. No hubo diferencias notables en la incidencia o gravedad de las reacciones adversas entre los dos métodos de administración. La exposición media (± DE) a sapropterina para toda la población del estudio fue de 659 ± 221 días (máximo 953 días).

En el Estudio 7, 27 pacientes pediátricos con PKU de 0 a 4 años de edad recibieron 10 mg/kg por día o 20 mg/kg por día de diclorhidrato de sapropterina. Las reacciones adversas fueron similares en tipo y frecuencia a las observadas en otros ensayos clínicos, con la adición de rinitis, que se reportó en 2 sujetos (7,4%).

Experiencia de Seguridad de Estudios Clínicos para Indicaciones No Relacionadas con PKU

Aproximadamente 800 sujetos sanos y pacientes con trastornos distintos de PKU, algunos de los cuales tenían trastornos neurológicos o enfermedad cardiovascular subyacentes, han recibido una formulación diferente del mismo ingrediente activo (sapropterina) en aproximadamente 19 ensayos clínicos controlados y no controlados. En estos ensayos clínicos, a los sujetos se les administró sapropterina en dosis que oscilaban entre 1 y 100 mg/kg por día durante períodos de exposición de 1 día a 2 años. Las reacciones adversas graves y severas (independientemente de la causalidad) durante la administración de sapropterina fueron convulsiones, exacerbación de convulsiones [ver Advertencias y precauciones (5.3)], mareos, hemorragia gastrointestinal, hemorragia postoperatoria, dolor de cabeza, irritabilidad, infarto de miocardio, sobreestimulación e insuficiencia respiratoria. Las reacciones adversas comunes fueron dolor de cabeza, edema periférico, artralgia, poliuria, agitación, mareos, náuseas, faringitis, dolor abdominal, dolor abdominal superior e infección del tracto respiratorio superior.

6.2 Experiencia poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han informado durante el uso posterior a la aprobación del diclorhidrato de sapropterina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Reacciones de hipersensibilidad, incluidas anafilaxia y erupción cutánea: La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad ocurrieron dentro de varios días después de iniciar el tratamiento [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Reacciones gastrointestinales: esofagitis, gastritis, dolor orofaríngeo, faringitis, dolor esofágico, dolor abdominal, dispepsia, náuseas y vómitos [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Hiperactividad: Se han informado dos casos. En un caso, el paciente recibió una sobredosis accidental de diclorhidrato de sapropterina [ver Advertencias y precauciones (5.6), Sobredosis (10)].

8.1 Embarazo

Registro de exposición durante el embarazo

Se ha establecido un registro de exposición durante el embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a sapropterin dihydrochloride durante el embarazo. Para obtener más información sobre el programa de registro, llame al 1-800-983-4587.

Resumen de riesgos

Los datos disponibles del registro de embarazos no han informado una asociación entre sapropterin dihydrochloride y defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales cuando se usó sapropterin dihydrochloride durante el embarazo (ver Datos).

Un estudio de desarrollo embriofetal con sapropterin dihydrochloride en ratas que utilizó dosis orales de hasta 3 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) administrada durante el período de organogénesis no mostró efectos. En un estudio en conejos que utilizó la administración oral de sapropterin dihydrochloride durante el período de organogénesis, se observó un defecto raro, holoprosencefalia, a 10 veces la MRHD.

Todos los embarazos tienen un riesgo basal de defectos congénitos importantes, pérdida del embarazo u otros resultados adversos del embarazo. En la población general de los EE. UU., el riesgo basal estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente. El riesgo basal estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en mujeres embarazadas con PKU que mantienen concentraciones de fenilalanina en sangre superiores a 600 micromol/L durante el embarazo es mayor que el riesgo basal correspondiente para mujeres embarazadas sin PKU.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y/o embriofetal asociado a la enfermedad

Las concentraciones de fenilalanina en sangre no controladas antes y durante el embarazo se asocian con un mayor riesgo de resultados adversos del embarazo y efectos adversos fetales. Para reducir el riesgo de efectos adversos fetales inducidos por hiperfenilalaninemia, las concentraciones de fenilalanina en sangre deben mantenerse entre 120 y 360 micromol/L durante el embarazo y durante los 3 meses previos a la concepción [ver Dosis y administración (2.1)].

Datos

Datos en humanos

PKU materna no controlada

Los datos disponibles del Estudio Colaborativo de Fenilcetonuria Materna sobre 468 embarazos y 331 nacidos vivos en mujeres afectadas por PKU demostraron que los niveles de Phe no controlados por encima de 600 micromol/L están asociados con una incidencia muy alta de anomalías neurológicas, cardíacas, de dismorfismo facial y de crecimiento. El control de la fenilalanina en sangre durante el embarazo es esencial para reducir la incidencia de efectos teratogénicos inducidos por Phe.

Datos del registro de embarazos

Los datos de 62 nacidos vivos informaron 3 anomalías al nacer (un caso cada uno de microcefalia, paladar hendido y frenillo lingual). Estos resultados se asociaron con niveles de Phe superiores a 360 micromol/L durante el embarazo.

Datos en animales

No se observaron efectos sobre el desarrollo embriofetal en un estudio de reproducción en ratas que utilizaron dosis orales de hasta 400 mg/kg por día de sapropterin dihydrochloride (aproximadamente 3 veces la MRHD de 20 mg/kg por día, según el área de superficie corporal) administradas durante el período de organogénesis. Sin embargo, en un estudio de reproducción en conejos, la administración oral de una dosis máxima de 600 mg/kg por día (aproximadamente 10 veces la MRHD, según el área de superficie corporal) durante el período de organogénesis se asoció con un aumento no estadísticamente significativo en la incidencia de holoprosencefalia en dos camadas tratadas con dosis altas (4 fetos), en comparación con una camada tratada con control (1 feto).

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos suficientes para evaluar la presencia de sapropterin en la leche materna y no hay datos sobre los efectos en la producción de leche. En los registros de embarazo posteriores a la comercialización, se identificó un total de 16 mujeres de ambos registros que amamantaron durante un promedio de 3.5 meses. No se informaron problemas de seguridad relacionados con la lactancia en los bebés de madres que amamantaron durante el tratamiento materno con sapropterin dihydrochloride. Sapropterin está presente en la leche de ratas lactantes después de la administración intravenosa, pero no después de la administración oral.

Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de sapropterin dihydrochloride y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado por sapropterin dihydrochloride o por la afección materna subyacente.

8.4 Uso pediátrico

Pacientes pediátricos con PKU, de 1 mes a 16 años, han sido tratados con sapropterin dihydrochloride en ensayos clínicos [ver Estudios clínicos (14)].

La eficacia y seguridad de sapropterin dihydrochloride no se han establecido en recién nacidos. La seguridad de sapropterin dihydrochloride se ha establecido en niños menores de 4 años en ensayos de 6 meses de duración y en niños de 4 años o más en ensayos de hasta 3 años de duración [ver Reacciones adversas (6.1)].

En niños de 1 mes o más, la eficacia de sapropterin dihydrochloride se ha demostrado en ensayos de 6 semanas o menos de duración [ver Estudios clínicos (14)].

En un estudio multicéntrico, abierto, de un solo brazo, 57 pacientes de 1 mes a 6 años que se definieron como respondedores a sapropterin dihydrochloride después de 4 semanas de tratamiento con sapropterin dihydrochloride y restricción dietética de Phe fueron tratados durante 6 meses con sapropterin dihydrochloride a 20 mg/kg por día. La efectividad de sapropterin dihydrochloride solo en la reducción de los niveles de Phe en sangre más allá de las 4 semanas no se pudo determinar debido a los cambios concurrentes en la ingesta dietética de Phe durante el estudio. Los valores medios (±DE) de Phe en sangre a lo largo del tiempo para pacientes de 1 mes a <2 años y de 2 a <7 años se muestran en la Figura 1.

8.5 Uso geriátrico

Los estudios clínicos de sapropterin dihydrochloride en pacientes con PKU no incluyeron pacientes de 65 años o más. Se desconoce si estos pacientes responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

12.1 Mecanismo de acción

El dihidrocloruro de sapropterina es una forma sintética de BH4, el cofactor de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH). La PAH hidroxila la Phe a través de una reacción oxidativa para formar tirosina. En pacientes con PKU, la actividad de la PAH está ausente o es deficiente. El tratamiento con BH4 puede activar la actividad residual de la enzima PAH, mejorar el metabolismo oxidativo normal de la Phe y disminuir los niveles de Phe en algunos pacientes.

12.2 Farmacodinámica

En pacientes con PKU que responden al tratamiento con BH4, los niveles de Phe en sangre disminuyen dentro de las 24 horas posteriores a una sola administración de dihidrocloruro de sapropterina, aunque el efecto máximo sobre el nivel de Phe puede tardar hasta un mes, dependiendo del paciente. Una sola dosis diaria de dihidrocloruro de sapropterina es adecuada para mantener niveles estables de Phe en sangre durante un período de 24 horas. Se evaluaron doce pacientes con niveles de Phe en sangre que oscilaban entre 516 y 986 micromol/L (media 747 ± 153 micromol/L) con monitorización de los niveles de Phe en sangre durante 24 horas después de una dosis matutina diaria de 10 mg/kg por día. El nivel de Phe en sangre se mantuvo estable durante un período de observación de 24 horas. No se observaron aumentos sustanciales en los niveles de Phe en sangre después de la ingesta de alimentos durante todo el período de 24 horas.

La relación dosis-respuesta del dihidrocloruro de sapropterina se estudió en un estudio abierto de titulación forzada a dosis de 5 mg/kg por día, luego 20 mg/kg por día y luego 10 mg/kg por día (Estudio 3) [ver Estudios clínicos (14.1)]. Los niveles individuales de Phe en sangre fueron muy variables entre los pacientes. El nivel medio de Phe en sangre observado al final de cada período de dosificación de 2 semanas disminuyó a medida que aumentó la dosis de dihidrocloruro de sapropterina, lo que demuestra una relación inversa entre la dosis de dihidrocloruro de sapropterina y los niveles medios de Phe en sangre.

Electrofisiología cardíaca

Se realizó un estudio exhaustivo de QTc en 56 adultos sanos. Este estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo y con control activo se realizó para determinar si una sola dosis supraterapéutica (100 mg/kg) de dihidrocloruro de sapropterina o una sola dosis terapéutica (20 mg/kg) de dihidrocloruro de sapropterina tenían un efecto sobre la repolarización cardíaca. En este estudio, el dihidrocloruro de sapropterina se administró después de disolver los comprimidos en agua en condiciones posprandiales. Este estudio demostró un acortamiento del intervalo QT dependiente de la dosis. El cambio medio máximo con respecto al valor inicial del intervalo QTc con sustracción de placebo fue -3,69 y -8,32 ms (límite inferior del IC del 90%: -5,3 y -10,6 ms) a 20 y 100 mg/kg, respectivamente.

12.3 Farmacocinética

Los estudios en sujetos sanos han demostrado una absorción comparable de sapropterina cuando los comprimidos se disuelven en agua o jugo de naranja y se toman en condiciones de ayuno. La administración de comprimidos disueltos después de una comida rica en grasas/calorías resultó en aumentos medios en Cmax del 84% y AUC del 87% (disuelto en agua). Sin embargo, hubo una amplia variabilidad en los valores individuales de los sujetos para Cmax y AUC en los diferentes modos de administración y condiciones de comida. En los ensayos clínicos de dihidrocloruro de sapropterina, el fármaco se administró por la mañana como un comprimido disuelto sin tener en cuenta las comidas. La vida media de eliminación media en pacientes con PKU fue de aproximadamente 6,7 horas (rango de 3,9 a 17 horas), comparable con los valores observados en sujetos sanos (rango de 3,0 a 5,3 horas).

Un estudio en adultos sanos con 10 mg/kg de dihidrocloruro de sapropterina demostró que la absorción a través de la administración de comprimidos intactos fue un 40% mayor que a través de la administración de comprimidos disueltos en condiciones de ayuno basándose en AUC0-t. La administración de comprimidos intactos en condiciones posprandiales resultó en un aumento de aproximadamente el 43% en la extensión de la absorción en comparación con las condiciones de ayuno basándose en AUC0-t
[ver Dosificación y administración (2.2)].

El análisis farmacocinético poblacional de sapropterina, que incluyó pacientes de 1 mes a 49 años de edad, mostró que el peso corporal es la única covariable que afecta sustancialmente el aclaramiento o el volumen de distribución (ver Tabla 5). La farmacocinética en pacientes >49 años de edad no se ha estudiado.

Tabla 5. Aclaramiento plasmático aparente por edad

*Evaluado a una dosis de 20 mg/kg por día

†Evaluado a dosis de 5, 10 o 20 mg/kg por día

Metabolismo

La sapropterina es una forma sintética de tetrahidrobiopterina (BH4) y se espera que sea metabolizada y reciclada por las mismas enzimas endógenas. La BH4 endógena in vivo se convierte en dihidrobiopterina quinoide y se metaboliza a dihidrobiopterina y biopterina. Las enzimas dihidrofolato reductasa y dihidropteridina reductasa son responsables del metabolismo y reciclaje de BH4.

Estudios de interacción farmacológica

Estudios clínicos

En sujetos sanos, la administración de una sola dosis de dihidrocloruro de sapropterina a la dosis terapéutica máxima de 20 mg/kg no tuvo efecto sobre la farmacocinética de una sola dosis de digoxina (sustrato de P-gp) administrada concomitantemente.

Estudios in vitro donde el potencial de interacción farmacológica no se evaluó más clínicamente

El potencial de sapropterina para inducir o inhibir las enzimas del citocromo P450 se evaluó en estudios in vitro que mostraron que la sapropterina no inhibió CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5, ni indujo CYP 1A2, 2B6 o 3A4/5.

La sapropterina in vitro no inhibió los transportadores OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 y MATE2-K. El potencial de sapropterina para inhibir OATP1B1 y OATP1B3 no se ha estudiado adecuadamente. In vitro, la sapropterina inhibe la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero el potencial de un aumento clínicamente significativo en la exposición sistémica de los sustratos de BCRP por dihidrocloruro de sapropterina parece ser bajo.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas F-344 y un estudio de carcinogenicidad de 78 semanas en ratones CD-1. En el estudio de carcinogenicidad oral de 104 semanas en ratas, se usaron dosis de dihidrocloruro de sapropterina de 25, 80 y 250 mg/kg por día (0.2, 0.7 y 2 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 20 mg/kg por día, respectivamente, según el área de superficie corporal). En el estudio de carcinogenicidad oral de 78 semanas en ratones, se usaron dosis de dihidrocloruro de sapropterina de 25, 80 y 250 mg/kg por día (0.1, 0.3 y 2 veces la dosis recomendada en humanos, respectivamente, según el área de superficie corporal). En el estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de feocromocitoma suprarrenal benigno en ratas macho tratadas con la dosis de 250 mg/kg por día (aproximadamente 2 veces la dosis máxima recomendada en humanos, según el área de superficie corporal), en comparación con las ratas tratadas con vehículo. El estudio de carcinogenicidad en ratones no mostró evidencia de un efecto carcinogénico, pero el estudio no fue ideal debido a su duración de 78 en lugar de 104 semanas.

El dihidrocloruro de sapropterina fue genotóxico en la prueba de Ames in vitro a concentraciones de 625 mcg (TA98) y 5000 mcg (TA100) por placa, sin activación metabólica. Sin embargo, no se observó genotoxicidad en la prueba de Ames in vitro con activación metabólica. El dihidrocloruro de sapropterina fue genotóxico en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de pulmón de hámster chino a concentraciones de 0.25 y 0.5 mM. El dihidrocloruro de sapropterina no fue mutagénico en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratones a dosis de hasta 2,000 mg/kg por día (aproximadamente 8 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 20 mg/kg por día, según el área de superficie corporal). Se encontró que el dihidrocloruro de sapropterina, a dosis orales de hasta 400 mg/kg por día (aproximadamente 3 veces la dosis máxima recomendada en humanos, según el área de superficie corporal) no tuvo efecto sobre la fertilidad y la función reproductiva de ratas macho y hembra.