7.1 Efecto de Rubraca en otros medicamentos

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.3 Mujeres y Hombres en Edad Reproductiva

Rubraca puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada

[ver Uso en Poblaciones Específicas (

8.1)]

.

8.4 Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rubraca en pacientes pediátricos.

8.5 Uso Geriátrico

De los 937 pacientes con cáncer de ovario que recibieron Rubraca en ensayos clínicos, incluido ARIEL3, el 41% tenía 65 años o más y el 10% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias importantes en la seguridad entre los pacientes más jóvenes y los más mayores con cáncer de ovario.

De los 209 pacientes con mCRPC que recibieron Rubraca en TRITON2, el 77% tenía 65 años o más y el 33% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias importantes en la seguridad entre los pacientes más jóvenes y los más mayores con mCRPC.

8.6 Insuficiencia Renal

No se recomienda ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina [CLcr] entre 30 y 89 mL/min, según lo estimado por el método de Cockcroft-Gault)

[ver Farmacología Clínica (

12.3)].

Rubraca no se ha estudiado en pacientes con CLcr < 30 mL/min o pacientes en diálisis.

8.7 Insuficiencia Hepática

No se recomienda ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (bilirrubina total ≤ 3 x límite superior de lo normal [ULN] o AST > ULN)

[ver Farmacología Clínica (

12.3)]

. Rubraca no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 x ULN y cualquier AST).

12.1 Mecanismo de acción

El Rucaparib es un inhibidor de las enzimas poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), incluidas PARP-1, PARP-2 y PARP-3, que desempeñan un papel en la reparación del ADN.

Los estudios in vitro han demostrado que la citotoxicidad inducida por el Rucaparib puede implicar la inhibición de la actividad enzimática de PARP y una mayor formación de complejos PARP-ADN que provocan daños en el ADN, apoptosis y muerte de las células cancerosas. Se observó un aumento de la citotoxicidad inducida por el Rucaparib y de la actividad antitumoral en líneas celulares tumorales con deficiencias en

BRCA1/2 y otros genes de reparación del ADN. Se ha demostrado que el Rucaparib disminuye el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de ratón de cáncer humano con o sin deficiencias en

BRCA.

12.2 Farmacodinamia

La relación exposición-respuesta y el curso temporal de la respuesta farmacodinámica para la seguridad y la eficacia del Rucaparib no se han caracterizado completamente.

12.3 Farmacocinética

El AUC y la C

máx. del Rucaparib mostraron una farmacocinética lineal en un intervalo de dosis de 240 mg a 840 mg dos veces al día (de 0,4 a 1,4 veces la dosis recomendada aprobada). La C

máx. media (coeficiente de variación [CV]) del Rucaparib en estado estacionario es de 1940 ng/ml (54%) y el AUC

0-12 h es de 16 900 h×ng/ml (54%) con la dosis recomendada aprobada. La relación media de acumulación del AUC es de 3,5 a 6,2 veces.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con rucaparib.

Rucaparib fue clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica

in vitroen linfocitos humanos cultivados. La respuesta clastogénica en células estimuladas mitóticamente se anticipó en base al mecanismo de acción de rucaparib y indica una posible genotoxicidad en humanos. Rucaparib no fue mutagénico en una prueba de mutación inversa bacteriana (Ames).

No se han realizado estudios de fertilidad con rucaparib. En estudios de toxicología general de dosis repetidas de 3 meses, rucaparib no tuvo efectos sobre los órganos reproductivos masculinos y femeninos a dosis de hasta 100 mg/kg/día y 20 mg/kg/día en ratas y perros, respectivamente. Estos niveles de dosis dieron como resultado exposiciones sistémicas de aproximadamente 0,3 y 0,09 veces la exposición humana (AUC

0-24h), respectivamente, a la dosis recomendada.

14.1 Tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario recurrente con mutación en

BRCA

La eficacia de Rubraca se investigó en ARIEL3 (NCT01968213), un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, en el que 564 pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente que estaban en respuesta a la quimioterapia a base de platino se asignaron aleatoriamente (2:1) para recibir comprimidos de Rubraca 600 mg por vía oral dos veces al día (n=375) o placebo (n=189). El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Todos los pacientes habían logrado una respuesta (completa o parcial) a su quimioterapia más reciente a base de platino. La aleatorización se estratificó por la mejor respuesta al último platino (completa o parcial), el tiempo hasta la progresión después de la terapia con platino penúltima (6 a ≤ 12 meses y > 12 meses) y el estado del biomarcador tumoral.

Las muestras de tejido tumoral se analizaron utilizando un ensayo de ensayo clínico (CTA) (N=564) y una prueba de tejido de investigación de Foundation Medicine (n=518). De las muestras evaluadas con ambas pruebas, el estado de mutación tumoral

BRCA(t

BRCA) se confirmó para el 99% (177/178) de los pacientes con t

BRCA-positivo determinados por el CTA. Las muestras de sangre para el 94% (186/196) de los pacientes con t

BRCAse evaluaron utilizando una prueba central de línea germinal de sangre

BRCA. Con base en estos resultados, el 70% (130/186) de los pacientes con t

BRCAtenían una mutación germinal

BRCAy el 30% (56/186) tenían una mutación somática

BRCA. Los resultados de eficacia se basan en el subgrupo t

BRCA(germinal o somático).

El principal resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador, evaluada de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1 (v1.1). La supervivencia general (SG) fue una medida de resultado adicional.

De los 564 pacientes inscritos, 196 pacientes (35%) tenían una mutación t

BRCA. Entre los pacientes que tenían una mutación

tBRCA, la edad media fue de 58 años (rango: 42 a 81) para los pacientes que recibieron Rubraca y 59 años (rango: 36 a 84) para los que recibieron placebo; la mayoría eran blancos (84%); y el 100% tenía un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1. Todos los pacientes habían recibido al menos dos quimioterapias previas a base de platino (rango: 2 a 5). Un total del 33% de los pacientes estaban en respuesta completa (RC) a su terapia más reciente. El intervalo libre de progresión al platino penúltimo fue de 6 a 12 meses en el 41% de los pacientes y > 12 meses en el 59%. Se informó terapia previa con bevacizumab para el 22% de los pacientes que recibieron Rubraca y el 17% de los pacientes que recibieron placebo. La enfermedad medible estaba presente en la línea de base en el 32% de los pacientes.

ARIEL3 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para los pacientes asignados aleatoriamente a Rubraca en comparación con el placebo en pacientes que tenían una mutación t

BRCA. Los resultados de una revisión radiológica independiente ciega fueron consistentes.

Los resultados de eficacia para pacientes con una mutación t

BRCAse resumen en

Tabla 6y

Figura 1.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progreso en ARIEL3 evaluada por el Investigador: tBRCAGrupo

Se realizó un análisis final de SO después de observarse 130 eventos. Los resultados exploratorios de SO mostraron una HR de 0,83 (95% IC: 0,58, 1,19) en el subgrupo t

BRCAcon una mediana de SO de 45,9 meses (95% IC: 37,7, 59,6) para los pacientes tratados con Rubraca y 47,8 meses (95% IC: 43,2, 55,8) para los pacientes con placebo.

14.2

BRCA-mutado cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

La eficacia de Rubraca se investigó en TRITON2 (NCT02952534), un ensayo clínico multicéntrico, de un solo brazo en curso en pacientes con

BRCA-mutado mCRPC que habían sido tratados con terapia dirigida al receptor de andrógeno y quimioterapia basada en taxanos. Se inscribieron 115 pacientes con mutaciones germinales o somáticas

BRCAen TRITON2, de los cuales 62 pacientes tenían enfermedad mensurable en el punto basal según la revisión radiológica independiente (IRR). Los pacientes recibieron Rubraca 600 mg por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también recibieron un análogo de GnRH concomitante o tenían orquiectomía bilateral previa. La tasa de respuesta objetiva (ORR) y la duración de la respuesta (DOR) se evaluaron en los pacientes con enfermedad mensurable mediante IRR ciega y por el investigador de acuerdo con los criterios modificados RECIST v1.1 / Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata 3 (PCWG3).

Para los 62 pacientes con enfermedad mensurable en el punto basal, la edad media era de 73 años (rango 52 a 88); la mayoría eran blancos (73%) y el 10% eran negros; y el 98% de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 o 1. Todos los pacientes habían recibido al menos un tratamiento previo dirigido al receptor de andrógeno, el 34% habían recibido 2 tratamientos previos dirigidos al receptor de andrógeno y el 2% habían recibido 3 tratamientos previos dirigidos al receptor de andrógeno, y todos los pacientes también habían recibido la quimioterapia con taxanos previa. El 18% de los pacientes tenían metástasis pulmonares y el 21% tenían metástasis hepáticas en el punto basal. El 24% tenían metástasis solo en los ganglios linfáticos. El 40% tenían 10 o más lesiones óseas en el punto basal.

Todos los 62 pacientes tenían una mutación somática o germinal perjudicial

BRCAdetectada a partir de plasma central (26%), tejido central (32%) o local (42%) pruebas. De los 62 pacientes, el 66% tenían una mutación somática

BRCA, el 34% tenían una mutación germinal

BRCA, el 85% tenían una

BRCA2mutación y el 15% tenían una

BRCA1mutación.

Los principales resultados de eficacia del estudio fueron la ORR confirmada por IRR utilizando los criterios modificados RECIST v1.1 / PCWG3 y la DOR. Los resultados de eficacia de TRITON2 se proporcionan en

Tabla 7. La ORR por IRR fue similar en pacientes con mutación germinal en comparación con la mutación somática

BRCA.

Presentación

Rubraca está disponible en tabletas de 200 mg, 250 mg y 300 mg.

Tabletas de 200 mg:

• Azul, redonda y con “C2” grabado en un lado
• Se suministra en frascos de 60 tabletas (NDC: 69660-201-91)

Tabletas de 250 mg:

• Blanca, diamante y con “C25” grabado en un lado
• Se suministra en frascos de 60 tabletas (NDC: 69660-202-91)

Tabletas de 300 mg:

• Amarilla, ovalada y con “C3” grabado en un lado
• Se suministra en frascos de 60 tabletas (NDC: 69660-203-91)

Almacenamiento

Almacenar a 20°C a 25°C (68°F a 77°F); se permiten excursiones a 15°C a 30°C (59°F a 86°F) [

ver USP Controlled Room Temperature].

MDS/AML:Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si experimentan debilidad, sensación de cansancio, fiebre, pérdida de peso, infecciones frecuentes, hematomas, sangrado fácil, falta de aliento, sangre en la orina o las heces, y/o hallazgos de laboratorio de recuentos bajos de células sanguíneas, o la necesidad de transfusiones de sangre. Estos pueden ser signos de toxicidad hematológica o un problema más grave de la médula ósea llamado ‘síndrome mielodisplásico’ (MDS) o ‘leucemia mieloide aguda’ (AML) que se han reportado en pacientes tratados con Rubraca

[ver Advertencias y precauciones (

5.1)]

.

Toxicidad embrio-fetal:Aconseje a las mujeres que informen a su proveedor de atención médica si están embarazadas o quedan embarazadas. Informe a las pacientes del riesgo para el feto y la posible pérdida del embarazo

[ver Uso en poblaciones específicas (

8.1)]

. Aconseje a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 6 meses después de recibir la última dosis de Rubraca. Aconseje a los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil o que estén embarazadas que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 3 meses después de recibir la última dosis de Rubraca. Aconseje a los pacientes masculinos que no donen esperma durante la terapia y durante 3 meses después de la última dosis de Rubraca

[ver Advertencias y precauciones (

5.2) y Uso en poblaciones específicas (

8.1,

8.3)]

.

Fotosensibilidad:Aconseje a los pacientes que usen protección solar adecuada debido a la mayor susceptibilidad a las quemaduras solares mientras toman Rubraca

[ver Reacciones adversas a los medicamentos (

6.1)]

.

Lactancia:Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento y durante 2 semanas después de la última dosis de Rubraca

[ver Uso en poblaciones específicas (

8.2)]

.

Instrucciones de dosificación:Indique a los pacientes que tomen Rubraca por vía oral dos veces al día con o sin alimentos. Las dosis deben tomarse aproximadamente 12 horas separadas. Aconseje a los pacientes que si se olvida una dosis de Rubraca o si el paciente vomita después de tomar una dosis de Rubraca, los pacientes no deben tomar una dosis adicional, sino que deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual

[ver Dosificación y administración (

2.2)]

.

Distribuido por:

Clovis Oncology, Inc.

Boulder, CO 80301

1-844-258-7662

Rubraca es una marca registrada de Clovis Oncology, Inc.