2.3 Profilaxis de rutina

La dosis para pacientes previamente tratados (PPT) es de 60 a 80 unidades internacionales por kg dos veces por semana para pacientes <12 años de edad y es de 40 a 60 unidades internacionales por kg dos veces por semana para pacientes ≥12 años de edad. Ajuste la dosis en función de la edad del paciente individual, el patrón de sangrado y la actividad física.

2.4 Preparación y reconstitución

Los procedimientos a continuación se proporcionan como pautas generales para la preparación y reconstitución de RIXUBIS. Siempre trabaje en una superficie limpia y lávese las manos antes de realizar los siguientes procedimientos:

1. Utilice una técnica aséptica durante el procedimiento de reconstitución.
2. Deje que el vial de RIXUBIS (concentrado de factor seco) y el vial de Agua estéril para inyección, USP (diluyente) alcancen la temperatura ambiente.
3. Retire las tapas de los viales de concentrado de factor y diluyente.
4. Limpie los tapones con una solución germicida y deje que el tapón se seque antes de usar. Coloque los viales sobre una superficie plana.
5. Abra el paquete del dispositivo BAXJECT II pelando la tapa, sin tocar el interior (Figura A). No retire el dispositivo del paquete. Tenga en cuenta que el dispositivo BAXJECT II está diseñado para usarse con un solo vial de RIXUBIS y Agua estéril para inyección, USP únicamente; por lo tanto, la reconstitución y la extracción de un segundo vial en la jeringa requieren un segundo dispositivo BAXJECT II.
6. Voltee el paquete. Presione hacia abajo para insertar completamente la espiga de plástico transparente a través del tapón del vial de diluyente (Figura B).
7. Agarre el paquete BAXJECT II por el borde y tire del paquete del dispositivo (Figura C). No retire la tapa azul del dispositivo BAXJECT II. No toque la espiga de plástico blanco expuesta.
8. Voltee el sistema para que el vial de diluyente quede en la parte superior. Inserte rápidamente la espiga de plástico blanco completamente en el tapón del vial de RIXUBIS empujando hacia abajo (Figura D). El vacío hará que el diluyente se introduzca en el vial de RIXUBIS.
9. Agite suavemente hasta que el polvo se disuelva completamente. No refrigerar después de la reconstitución. Usar dentro de las 3 horas posteriores a la reconstitución.

2.5 Administración

Solo para infusión intravenosa en bolo.

• No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración de RIXUBIS mediante infusión continua.
• Inspeccione los productos farmacéuticos parenterales en busca de partículas y decoloración antes de la administración. La solución debe ser clara e incolora en apariencia. No use RIXUBIS si observa partículas o turbidez en la solución y notifique a Takeda Pharmaceuticals.
• Realice la administración del producto y la manipulación del equipo de administración y las agujas con precaución. La punción percutánea con una aguja contaminada con sangre puede transmitir virus infecciosos, incluidos el VIH (SIDA) y la hepatitis. Busque atención médica inmediata si se produce una lesión. Coloque las agujas en un contenedor para objetos punzantes después de un solo uso.
• Administre RIXUBIS a temperatura ambiente y dentro de las 3 horas posteriores a la reconstitución. Deseche cualquier producto no utilizado.

1. Utilice una jeringa de plástico con este producto.
2. Retire la tapa azul del dispositivo BAXJECT II. Conecte la jeringa al dispositivo BAXJECT II atornillándola en el sentido de las agujas del reloj hasta que la jeringa quede asegurada (Figura E). No apriete demasiado.
3. No inyecte aire.
4. Voltee el sistema (el vial de concentrado de factor ahora está en la parte superior). Extraiga el concentrado de factor en la jeringa tirando del émbolo lentamente (Figura F).
5. Desconecte la jeringa desenroscándola en sentido contrario a las agujas del reloj; conecte una aguja adecuada a la jeringa e inyecte por vía intravenosa mediante infusión en bolo. Si un paciente va a recibir más de un vial de RIXUBIS, el contenido de varios viales se puede extraer en la misma jeringa.
6. Velocidad de infusión máxima de 10 mL/min.

Figura A	Figura B	Figura C
Figura D	Figura E	Figura F

5.1 Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con RIXUBIS. Es posible que se produzcan anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad. El riesgo es mayor durante las primeras fases de la exposición inicial en pacientes no tratados previamente (PUP), en particular en pacientes con mutaciones genéticas de alto riesgo. Los primeros signos de reacciones alérgicas, que pueden progresar a anafilaxia, incluyen angioedema, opresión en el pecho, hipotensión, letargo, náuseas, vómitos, parestesia, inquietud, sibilancias y disnea. Interrumpa inmediatamente la administración e inicie el tratamiento adecuado si se producen reacciones de tipo alérgico o anafiláctico. En caso de reacciones alérgicas graves, deben considerarse medidas hemostáticas alternativas.

Se han notificado casos en la bibliografía que muestran una asociación entre la aparición de un inhibidor del factor IX y las reacciones alérgicas. Evalúe a los pacientes que experimenten reacciones alérgicas para detectar la presencia de un inhibidor.

RIXUBIS contiene trazas de proteínas de ovario de hámster chino (CHO). Los pacientes tratados con este producto pueden desarrollar hipersensibilidad a estas proteínas de mamíferos no humanos.

5.2 Inhibidores

Evalúe a los pacientes con regularidad para detectar el desarrollo de inhibidores del factor IX mediante las observaciones clínicas y las pruebas de laboratorio adecuadas. Realice un ensayo que mida la concentración del inhibidor del factor IX si no se alcanzan los niveles plasmáticos de actividad del factor IX esperados o si la hemorragia no se controla con la dosis esperada. Contacte con un centro especializado en el tratamiento de la hemofilia si un paciente desarrolla un inhibidor.

Los pacientes con inhibidores del factor IX tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones de hipersensibilidad graves o anafilaxia si se vuelven a exponer a RIXUBIS. Es posible que RIXUBIS no sea eficaz en pacientes con inhibidores del factor IX de alto título y deben considerarse otras opciones terapéuticas.

5.3 Síndrome nefrótico

Se ha notificado síndrome nefrótico tras el intento de inducción de tolerancia inmunitaria en pacientes con hemofilia B con inhibidores del factor IX. No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de RIXUBIS para la inducción de tolerancia inmunitaria.

5.4 Complicaciones tromboembólicas

El uso de productos que contienen factor IX se ha asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas (p. ej., embolia pulmonar, trombosis venosa y trombosis arterial). Debido al riesgo potencial de complicaciones tromboembólicas, controle a los pacientes para detectar signos tempranos de coagulopatía tromboembólica y consuntiva, cuando administre RIXUBIS a pacientes con enfermedad hepática, con signos de fibrinólisis, en el período peri y posoperatorio, o con riesgo de eventos tromboembólicos o CID. El beneficio del tratamiento con RIXUBIS debe sopesarse frente al riesgo de estas complicaciones en pacientes con CID o en aquellos con riesgo de CID o eventos tromboembólicos.

5.5 Pruebas de laboratorio de monitorización

• Controle los niveles plasmáticos de actividad del factor IX mediante el ensayo de coagulación de una sola fase para confirmar que se han alcanzado y mantenido niveles adecuados de factor IX [ver Dosificación y administración (2)].
• Controle el desarrollo de inhibidores si no se alcanzan los niveles plasmáticos de actividad del factor IX esperados o si la hemorragia no se controla con la dosis recomendada de RIXUBIS. Los ensayos utilizados para determinar si hay presencia de inhibidores del factor IX deben titularse en unidades Bethesda (UB).

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Durante el desarrollo clínico, en un ensayo combinado, 99 pacientes masculinos previamente tratados (PTPs; expuestos a un producto que contiene factor IX durante ≥150 días) recibieron al menos una infusión de RIXUBIS como parte del tratamiento a demanda de episodios de sangrado, manejo perioperatorio de procedimientos quirúrgicos, dentales u otros invasivos mayores y menores, profilaxis de rutina o evaluación farmacocinética de RIXUBIS. Once sujetos (11.1%) tenían <6 años de edad, 12 (12.1%) tenían de 6 a <12 años de edad, 3 (3%) eran adolescentes (de 12 a <16 años de edad) y 73 (73.7%) eran adultos (de 16 años de edad o más). Los sujetos recibieron un total de 14,018 infusiones con una mediana de 163 infusiones de RIXUBIS (rango de 8 a 327 infusiones), durante una mediana de 156 días de exposición (rango de 8 a 316 días).

Se informaron un total de 337 eventos adversos en 80 (80.8%) de los 99 sujetos. Las reacciones adversas que ocurrieron en >1% de los sujetos se muestran en la Tabla 3.

6.2 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de RIXUBIS. Debido a que las siguientes reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos del sistema inmunitario: Hipersensibilidad (incluidos síntomas como disnea, prurito)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Urticaria, erupción cutánea

Las siguientes reacciones adversas de clase se han observado con otro factor IX recombinante: recuperación inadecuada del factor IX, desarrollo de inhibidores, anafilaxia, angioedema, hipotensión y trombosis.

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.4 Uso pediátrico

La seguridad, la eficacia y la farmacocinética de RIXUBIS se han evaluado en 23 pacientes pediátricos previamente tratados. Doce (52.2%) tenían entre 6 y <12 años de edad y 11 sujetos (47.8%) tenían <6 años de edad. Los sujetos pediátricos previamente tratados de 6 a <12 años de edad habían sido tratados previamente con concentrados de factor IX de origen plasmático y/o recombinante durante un mínimo de 150 días de exposición (según los registros médicos del sujeto). Los sujetos <6 años de edad habían sido tratados previamente con concentrados de factor IX de origen plasmático y/o recombinante durante > 50 días de exposición (según los registros médicos del sujeto).

Se observó que la recuperación incremental fue un 22% menor en pacientes pediátricos (<12 años) y es necesario ajustar la dosis [ver Dosificación y administración (2) y Farmacología clínica (12.3)]. La recuperación incremental media (en [IU/dL]/[IU/kg]) en la evaluación farmacocinética inicial fue de 0.67 (± 0.16) en sujetos de ambos grupos de edad, con valores más bajos en el grupo de edad más joven (0.59 ± 0.13) y valores más altos en el grupo de edad mayor (0.73 ± 0.16). El aclaramiento fue mayor en el grupo de edad más joven, con un aclaramiento medio de 10.6 ± 1.7 mL/(kg.hr) (mediana: 10.5; rango: 8.1-14.4) en el grupo de edad <6 años en comparación con un aclaramiento medio de 8.7 ± 1.2 mL/(kg.hr) (mediana: 8.6; rango: 6.9-10.8) en el grupo de edad de 6 a <12 años.

En un ensayo multicéntrico prospectivo, abierto, no controlado con pacientes <12 años de edad, se administraron un total de 41 infusiones para el tratamiento de 26 episodios de sangrado (7 articulares, 19 musculares y de tejidos blandos). El sangrado se controló en todos los episodios. En 23 de 26 (88.5%) de los episodios, se logró la hemostasia con una o dos infusiones. La tasa anualizada media de episodios de sangrado (ABR) para niños <12 años de edad fue de 2.7 sangrados por paciente por año ± 3.14 con una mediana de 2 que van de 0 a 10.8. Ver Estudios clínicos (14) para pacientes de 12 a <16 años de edad. La ABR mediana durante la profilaxis fue comparable entre niños, adolescentes y adultos.

8.5 Uso geriátrico

Los estudios clínicos de RIXUBIS no incluyeron sujetos de 65 años o más. No se sabe si los pacientes de edad avanzada responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. La selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser individualizada [ver Dosificación y administración (2)].

12.1 Mecanismo de acción

Los pacientes con hemofilia B tienen deficiencia del factor IX de coagulación, el cual se requiere para una hemostasia efectiva. El tratamiento con RIXUBIS reemplaza temporalmente el factor IX de coagulación faltante.

12.2 Farmacodinamia

La administración de RIXUBIS aumenta los niveles plasmáticos del factor IX y puede corregir temporalmente el defecto de coagulación en estos pacientes al disminuir el TPTA.

12.3 Farmacocinética

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios no clínicos para evaluar el potencial carcinogénico y mutagénico de RIXUBIS.

No se observaron efectos adversos en los órganos reproductivos mediante investigaciones patológicas macroscópicas y microscópicas en estudios de toxicidad de dosis repetidas. No se han realizado investigaciones sobre el deterioro de la fertilidad.

Tratamiento a demanda de episodios de sangrado en PTPs ≥12 años de edad

Se trataron un total de 249 episodios de sangrado con RIXUBIS, de los cuales 115 sangrados se registraron para los sujetos tratados en profilaxis y 134 sangrados para aquellos con el régimen a demanda. Hubo 197 sangrados articulares y 52 sangrados no articulares (tejido blando, músculo, cavidad corporal y otros). De los 249 episodios de sangrado, 15 fueron mayores, 163 fueron moderados y 71 fueron menores (ver Tabla 1 para las definiciones de mayor, moderado y menor). El tratamiento se individualizó en función de la gravedad, la causa y el lugar del sangrado. La mayoría (211; 84,7%) se trataron con 1 a 2 infusiones. De estas, 153 (61,4%) se trataron con 1 infusión y 58 (23,3%) se trataron con 2 infusiones. No se informó de ningún no respondedor.

La eficacia hemostática en la resolución de un sangrado se calificó como excelente o buena en el 96% de todos los episodios de sangrado tratados. (Excelente se define como alivio completo del dolor y cese de los signos objetivos de sangrado después de una sola infusión; no se requiere una infusión adicional para el control del sangrado; Bueno se define como alivio definido del dolor y/o mejora en los signos de sangrado después de una sola infusión; posiblemente requiere más de una infusión para la resolución completa).

Tratamiento a demanda de episodios de sangrado en PTPs <12 años de edad

Se trataron un total de 26 episodios de sangrado con RIXUBIS, de los cuales 23 sangrados se debieron a lesiones, 2 espontáneos y 1 de origen desconocido; 19 sangrados fueron no articulares (tejido blando, músculo, cavidad corporal, intracraneal y otros) y 7 fueron sangrados articulares de los cuales 1 fue un sangrado en una articulación diana. De los 26 episodios de sangrado, 15 fueron menores, 9 moderados y 2 mayores (Menor: poco o ningún dolor; poco o ningún cambio en el rango de movimiento de la articulación afectada (si se trata de un evento de sangrado articular); restricción leve de la movilidad y la actividad; Moderado: dolor leve a moderado; cierta disminución en el rango de movimiento de la articulación afectada (si se trata de un evento de sangrado articular); disminución moderada de la movilidad y la actividad; Mayor/potencialmente mortal: dolor significativo; disminución sustancial en el rango de movimiento de la articulación afectada (si se trata de un evento de sangrado articular); incapacidad; potencialmente mortal). El tratamiento se individualizó en función de la gravedad, la causa y el lugar del sangrado. La mayoría (23; 88,5%) se trataron con 1 a 2 infusiones. De los episodios de sangrado tratados, 15 (57,7%) recibieron 1 infusión, 8 (30,8%) recibieron 2 infusiones y 3 (11,5%) se trataron con 3 infusiones. La eficacia hemostática en la resolución de un sangrado se calificó como excelente o buena en el 96,2% de todos los episodios de sangrado tratados.

Manejo perioperatorio

El análisis de eficacia de RIXUBIS en el manejo perioperatorio incluyó 14 cirugías realizadas en 14 PTPs de entre 19 y 54 años de edad que se sometieron a cirugías mayores o menores (ver Tabla 2 para las definiciones de mayor y menor), dentales u otros procedimientos quirúrgicos invasivos. Once procedimientos (incluidas 7 cirugías ortopédicas y 1 cirugía dental) fueron mayores, 3 procedimientos (incluidas 2 extracciones dentales) fueron menores.

Los sujetos que se sometieron a cirugías mayores también se sometieron a una evaluación farmacocinética. Todos los sujetos recibieron la dosis en función de su recuperación incremental individual más reciente. La dosis de carga inicial recomendada de RIXUBIS se utilizó para garantizar que durante la cirugía se mantuvieran los niveles de actividad del factor IX del 80-100% para las cirugías mayores y del 30-60% para las cirugías menores. RIXUBIS se administró mediante infusiones intravenosas en bolo. La hemostasia se mantuvo durante toda la duración del ensayo. Los siguientes son los procedimientos quirúrgicos y los resultados de la evaluación de la respuesta hemostática en varios puntos.

Catorce cirugías (11 mayores; 3 menores), incluidas en la evaluación intraoperatoria, tuvieron una calificación de ‘excelente’. Al alta del hospital, 11/14 cirugías (8 mayores) tuvieron una calificación de ‘excelente’ y 3/14 (3 mayores) tuvieron una calificación de ‘buena’.

La calificación de excelente, buena, regular y ninguna a las 72 horas posteriores a la cirugía se basó en la hemostasia lograda en comparación con la esperada en sujetos hemostáticamente normales.

Profilaxis de rutina y control del sangrado en PTPs ≥12 años de edad

La eficacia de RIXUBIS se ha evaluado en un ensayo multicéntrico, prospectivo, abierto y no controlado, en el que un total de 73 PTPs masculinos de entre 12 y 65 años de edad recibieron RIXUBIS ya sea para profilaxis de rutina o tratamiento a demanda. Además, hay un ensayo multicéntrico, prospectivo, abierto, no controlado y en curso en el que 14 PTPs se sometieron a cirugías menores o mayores recibiendo RIXUBIS para el manejo perioperatorio. Los PTPs se definieron como sujetos que estuvieron expuestos a un producto que contiene factor IX durante ≥150 días. Todos los sujetos tenían hemofilia B grave (nivel de factor IX <1%) o moderadamente grave (nivel de factor IX ≤2%). La mayoría de los sujetos (88%) tenían artropatía y/o articulaciones diana (66%) en la selección. Los sujetos con antecedentes de un inhibidor detectable del factor IX ≥0,6 BU, antecedentes de reacciones alérgicas graves tras la exposición a productos que contienen factor IX, evidencia de enfermedad hepática crónica grave (INR >1,4), función renal deteriorada, recuento de CD4 <200 células/mm3, o cualquier otro defecto hemostático distinto de la hemofilia B, fueron excluidos del ensayo.

De los 59 sujetos que recibieron RIXUBIS para profilaxis de rutina, 56 sujetos recibieron el producto durante un mínimo de 3 meses y se incluyeron en la evaluación de eficacia. El régimen profiláctico consistió en 40 a 60 unidades internacionales/kg de RIXUBIS dos veces por semana. Otros 14 sujetos recibieron RIXUBIS a demanda para el tratamiento de episodios de sangrado únicamente. Estos sujetos tenían que haber tenido al menos 12 episodios de sangrado documentados que requerían tratamiento en los 12 meses anteriores a la inscripción.

En el brazo a demanda, la duración media del tratamiento fue de 3,5 ± 1 meses (mediana de 3,4, que oscila entre 1,2 y 5,1 meses) y la tasa media anualizada de sangrado total (ABR fue de 33,9 ± 17,37 con una mediana de 27 que oscila entre 12,9 y 73,1).

En el brazo de profilaxis, la ABR media fue de 4,3 para todos los sangrados, 1,7 para los sangrados espontáneos y 2,9 para los sangrados articulares (Tabla 10).

Cómo se suministra

RIXUBIS está disponible en viales de dosis única con las siguientes concentraciones del producto:

La actividad real del factor IX en unidades internacionales se indica en la caja y la etiqueta del vial.

Cada kit también contiene 5 mL de Agua estéril para inyección y un dispositivo de transferencia BAXJECT II.

No fabricado con látex de caucho natural.

Almacenamiento y manipulación

• Almacenar a temperatura refrigerada [2°C a 8°C (36°F a 46°F)] o temperatura ambiente [no superior a 30°C (86°F)] durante hasta 36 meses. No congelar.
• No utilizar después de la fecha de vencimiento impresa en la caja o el vial.