13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Carcinogénesis

El potencial carcinogénico de upadacitinib se evaluó en ratas Sprague-Dawley y ratones Tg.rasH2. No se observó evidencia de tumorigenicidad en ratas machos o hembras que recibieron upadacitinib durante un máximo de 101 semanas a dosis orales de hasta 15 o 20 mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 4 y 10 veces la dosis de la tableta de 15 mg, 2 y 5 veces la dosis de la tableta de 30 mg, y 1.6 y 4 veces la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) de 45 mg en base al AUC, respectivamente). No se observó evidencia de tumorigenicidad en ratones Tg.rasH2 machos o hembras que recibieron upadacitinib durante 26 semanas a dosis orales de hasta 20 mg/kg/día.

Mutagénesis

Upadacitinib dio negativo en las siguientes pruebas de genotoxicidad: la prueba de mutagenicidad bacteriana in vitro (prueba de Ames), la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos de sangre periférica humana y la prueba de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo.

Deterioro de la Fertilidad

Upadacitinib no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas machos o hembras a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día en machos y 75 mg/kg/día en hembras (aproximadamente 42 y 84 veces la dosis de 15 mg, 22 y 43 veces la dosis de 30 mg, y 16 y 31 veces la MRHD, respectivamente, en base al AUC). Sin embargo, el mantenimiento del embarazo se vio afectado negativamente a dosis orales de 25 mg/kg/día y 75 mg/kg/día en base a hallazgos relacionados con la dosis de aumento de las pérdidas postimplantación (aumento de las resorciones) y disminución del número de embriones viables medios por camada (aproximadamente 22 y 84 veces la dosis de la tableta de 15 mg, 11 y 43 veces la dosis de la tableta de 30 mg, y 8 y 31 veces la MRHD en base al AUC, respectivamente). El número de embriones viables no se vio afectado en ratas hembras que recibieron upadacitinib a una dosis oral de 5 mg/kg/día y se aparearon con machos que recibieron la misma dosis (aproximadamente 2 veces la dosis de 15 mg, 0.9 veces la dosis de 30 mg, y 0.6 veces la MRHD en base al AUC).

14.1 Artritis Reumatoide

Se evaluó la eficacia y seguridad de RINVOQ 15 mg una vez al día en cinco ensayos de fase 3 aleatorizados, doble ciego y multicéntricos en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que cumplían los criterios de clasificación ACR/EULAR 2010. Los pacientes mayores de 18 años eran elegibles para participar. Se requería la presencia de al menos 6 articulaciones sensibles y 6 inflamadas y evidencia de inflamación sistémica basada en la elevación de la PCRhs al inicio del estudio. Aunque se han estudiado otras dosis, la dosis recomendada de RINVOQ es de 15 mg una vez al día.

El ensayo RA-I (NCT02706873) fue un ensayo de monoterapia de 24 semanas en 947 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que eran pacientes sin tratamiento previo con metotrexato (MTX). Los pacientes recibieron 15 mg de RINVOQ o 30 mg de upadacitinib por vía oral una vez al día o MTX como monoterapia. En la semana 26, los pacientes que no respondieron a upadacitinib pudieron ser rescatados con la adición de MTX, mientras que los pacientes con MTX pudieron ser rescatados con la adición de 15 mg de RINVOQ o 30 mg de upadacitinib una vez al día a ciego. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR50 en la semana 12. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron una puntuación de actividad de la enfermedad (DAS28-PCR) ≤3,2 en la semana 12, DAS28-PCR <2,6 en la semana 24, cambio con respecto al inicio en el HAQ-DI en la semana 12 y cambio con respecto al inicio en la puntuación total de Sharp modificada por van der Heijde (mTSS) en la semana 24.

El ensayo RA-II (NCT02706951) fue un ensayo de monoterapia de 14 semanas en 648 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada al MTX. Los pacientes recibieron 15 mg de RINVOQ o 30 mg de upadacitinib en monoterapia una vez al día o continuaron con su dosis estable de MTX en monoterapia. En la semana 14, los pacientes que fueron aleatorizados a MTX pasaron a recibir 15 mg de RINVOQ o 30 mg de upadacitinib una vez al día en monoterapia de forma ciega en función de la asignación predeterminada al inicio del estudio. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en la semana 14. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron DAS28-PCR ≤3,2, DAS28-PCR <2,6 y cambio con respecto al inicio en el HAQ-DI en la semana 14.

El ensayo RA-III (NCT02675426) fue un ensayo de 12 semanas en 661 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (FAMEc). Los pacientes recibieron 15 mg de RINVOQ o 30 mg de upadacitinib una vez al día o placebo añadido al tratamiento de base con FAMEc. En la semana 12, los pacientes que fueron aleatorizados a placebo pasaron a recibir 15 mg de RINVOQ o 30 mg de upadacitinib una vez al día de forma ciega en función de la asignación predeterminada al inicio del estudio. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en la semana 12. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron DAS28-PCR ≤3,2, DAS28-PCR<2,6 y cambio con respecto al inicio en el HAQ-DI en la semana 12.

El ensayo RA-IV (NCT02629159) fue un ensayo de 48 semanas en 1629 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada al MTX. Los pacientes recibieron 15 mg de RINVOQ una vez al día, un comparador activo o placebo añadido al MTX de base. A partir de la semana 14, los pacientes que no respondieron a 15 mg de RINVOQ pudieron pasar a recibir el comparador activo de forma ciega, y los pacientes que no respondieron al comparador activo o al placebo pudieron pasar a recibir 15 mg de RINVOQ de forma ciega. En la semana 26, todos los pacientes aleatorizados a placebo pasaron a recibir 15 mg de RINVOQ una vez al día de forma ciega. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en la semana 12 frente a placebo. Los criterios de valoración secundarios clave frente a placebo incluyeron DAS28-PCR ≤3,2, DAS28-PCR <2,6, cambio con respecto al inicio en el HAQ-DI en la semana 12 y cambio con respecto al inicio en la mTSS en la semana 26.

El ensayo RA-V (NCT02706847) fue un ensayo de 12 semanas en 499 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada o intolerancia a los FAMEb. Los pacientes recibieron 15 mg de RINVOQ o 30 mg de upadacitinib una vez al día o placebo añadido al tratamiento de base con FAMEc. En la semana 12, los pacientes que fueron aleatorizados a placebo pasaron a recibir 15 mg de RINVOQ o 30 mg de upadacitinib una vez al día de forma ciega en función de la asignación predeterminada al inicio del estudio. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en la semana 12. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron DAS28-PCR ≤3,2 y cambio con respecto al inicio en el HAQ-DI en la semana 12.

Respuesta clínica

Los porcentajes de pacientes tratados con RINVOQ que lograron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70, y DAS28(PCR) < 2,6 en todos los ensayos se muestran en la Tabla 12.

Los pacientes tratados con 15 mg de RINVOQ, solos o en combinación con FAMEc, lograron tasas de respuesta ACR más altas en comparación con la monoterapia con MTX o placebo, respectivamente, en el momento de la eficacia primaria (Tabla 12).

En el Ensayo IV, el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ACR20 por visita se muestra en la Figura 1.

En los ensayos RA-III y RA-V, se observaron tasas de respuesta ACR20 más altas en la semana 1 con 15 mg de RINVOQ frente a placebo.

El tratamiento con 15 mg de RINVOQ, solo o en combinación con FAMEc, dio lugar a mayores mejoras en los componentes del ACR en comparación con MTX o placebo en el momento de la eficacia primaria (Tabla 13).

Figura 1. Porcentaje de pacientes que logran ACR20 en el ensayo RA-IV

Abreviaturas: ACR20 = mejoría ≥20 % del Colegio Estadounidense de Reumatología; MTX = metotrexato
Los pacientes que interrumpieron el tratamiento aleatorizado, o a quienes les faltaban los resultados del ACR20, o que se perdieron durante el seguimiento o se retiraron del ensayo se imputaron como no respondedores.

En los ensayos RA-I y RA-IV, una mayor proporción de pacientes tratados con RINVOQ 15 mg solo o en combinación con MTX, lograron un DAS28-PCR < 2.6 en comparación con MTX o placebo en el momento de la eficacia primaria (Tabla 14).

Radiographic Response

La inhibición de la progresión del daño estructural de las articulaciones se evaluó utilizando la puntuación total de Sharp modificada (mTSS) y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del espacio articular, en la semana 26 en el ensayo RA-IV y en la semana 24 en el ensayo RA-I. También se evaluó la proporción de pacientes sin progresión radiográfica (cambio en la mTSS desde el inicio ≤ 0).

En el ensayo RA-IV, el tratamiento con RINVOQ 15 mg inhibió la progresión del daño estructural de las articulaciones en comparación con el placebo en combinación con cDMARDs en la semana 26 (Tabla 15). Los análisis de las puntuaciones de erosión y estrechamiento del espacio articular fueron consistentes con los resultados generales.

En el grupo de placebo más MTX, el 76 % de los pacientes no experimentaron progresión radiográfica en la semana 26 en comparación con el 83 % de los pacientes tratados con RINVOQ 15 mg.

En el ensayo RA-I, el tratamiento con RINVOQ 15 mg en monoterapia inhibió la progresión del daño estructural de las articulaciones en comparación con la monoterapia con MTX en la semana 24 (Tabla 15). Los análisis de las puntuaciones de erosión y estrechamiento del espacio articular fueron consistentes con los resultados generales.

En el grupo de monoterapia con MTX, el 78 % de los pacientes no experimentaron progresión radiográfica en la semana 24 en comparación con el 87 % de los pacientes tratados con RINVOQ 15 mg en monoterapia.

Respuesta de la función física

El tratamiento con RINVOQ 15 mg, solo o en combinación con cDMARD, resultó en una mayor mejoría en la función física en la Semana 12/14 en comparación con todos los comparadores, según lo medido por HAQ-DI.

Otros resultados relacionados con la salud

En todos los ensayos, excepto en el ensayo RA-V, los pacientes que recibieron RINVOQ 15 mg tuvieron una mayor mejoría con respecto al valor inicial en la puntuación del resumen del componente físico (PCS), las puntuaciones del resumen del componente mental (MCS) y en los 8 dominios de la Encuesta de salud de formato corto (SF-36) en comparación con el placebo en combinación con cDMARD o monoterapia con MTX en la Semana 12/14.

La fatiga se evaluó mediante la puntuación de la Evaluación funcional de la terapia de enfermedades crónicas: fatiga (FACIT-F) en los ensayos RA-I, RA-III y RA-IV. Se observó una mejoría en la fatiga en la Semana 12 en pacientes tratados con RINVOQ 15 mg en comparación con los pacientes que recibieron placebo en combinación con cDMARD o monoterapia con MTX.

14.2 Artritis psoriásica

La eficacia y seguridad de RINVOQ 15 mg una vez al día se evaluaron en dos ensayos de fase 3, aleatorizados, doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo en pacientes de 18 años o mayores con artritis psoriásica de moderada a gravemente activa. Todos los pacientes tenían artritis psoriásica activa durante al menos 6 meses según los Criterios de clasificación para la artritis psoriásica (CASPAR, por sus siglas en inglés), al menos 3 articulaciones sensibles y al menos 3 articulaciones inflamadas, y psoriasis en placas activa o antecedentes de psoriasis en placas. Aunque se ha estudiado otra dosis, la dosis recomendada de RINVOQ es de 15 mg una vez al día para la artritis psoriásica.

El ensayo PsA-I (NCT03104400) fue un ensayo de 24 semanas en 1705 pacientes con artritis psoriásica de moderada a gravemente activa que tuvieron una respuesta inadecuada o intolerancia a al menos un DMARD no biológico. Los pacientes recibieron RINVOQ 15 mg o upadacitinib 30 mg una vez al día, adalimumab o placebo, solos o en combinación con DMARD no biológicos de fondo. En la semana 24, todos los pacientes asignados aleatoriamente a placebo cambiaron a RINVOQ 15 mg o upadacitinib 30 mg una vez al día de forma ciega. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en la semana 12.

El ensayo PsA-II (NCT03104374) fue un ensayo de 24 semanas en 642 pacientes con artritis psoriásica de moderada a gravemente activa que tuvieron una respuesta inadecuada o intolerancia a al menos un DMARD biológico. Los pacientes recibieron RINVOQ 15 mg o upadacitinib 30 mg una vez al día o placebo, solos o en combinación con DMARD no biológicos de fondo. En la semana 24, todos los pacientes asignados aleatoriamente a placebo cambiaron a RINVOQ 15 mg o upadacitinib 30 mg una vez al día de forma ciega. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en la semana 12.

Respuesta clínica 

En ambos ensayos, los pacientes tratados con RINVOQ 15 mg lograron respuestas ACR20 significativamente más altas en comparación con el placebo en la semana 12 (Tabla 16, Figura 2). Una mayor proporción de pacientes tratados con RINVOQ 15 mg lograron respuestas ACR50 y ACR70 en la semana 12 en comparación con el placebo.

El tratamiento con RINVOQ 15 mg resultó en mejoras en los componentes del ACR en comparación con el placebo en el momento de la eficacia primaria (Tabla 17).

El porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ACR20 por visita se muestra en la Figura 2.

Figura 2. Porcentaje de pacientes que logran ACR20 en el ensayo PsA-II

Abreviaturas: ACR20 = Colegio Estadounidense de Reumatología ≥20% de mejoría. Los pacientes que suspendieron el tratamiento aleatorizado, o a quienes les faltaban los resultados del ACR20, o que se perdieron durante el seguimiento o se retiraron del ensayo se imputaron como no respondedores.

El tratamiento con RINVOQ 15 mg produjo una mejoría en la dactilitis y la entesitis en pacientes con dactilitis o entesitis preexistentes.

El tratamiento con RINVOQ 15 mg produjo una mejoría en las manifestaciones cutáneas en pacientes con PsA. Sin embargo, RINVOQ no se ha estudiado ni está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas.

Respuesta de la función física

En ambos ensayos, los pacientes tratados con RINVOQ 15 mg mostraron una mejoría significativa en la función física desde el inicio en comparación con el placebo, según la evaluación del HAQ-DI en la semana 12 (Tabla 16). La diferencia media (IC del 95%) con respecto al placebo en el cambio del HAQ-DI con respecto al inicio en la semana 12 fue de -0,28 (-0,35, -0,22) en el ensayo PsA-I y de -0,21 (-0,30, -0,12) en el ensayo PsA-II.

La proporción de respondedores al HAQ-DI (≥ 0,35 de mejoría con respecto al inicio en la puntuación del HAQ-DI) en la semana 12 en el ensayo PsA-I y el ensayo PsA-II fue del 58% y el 45%, respectivamente, en los pacientes que recibieron RINVOQ 15 mg y del 33% y el 27%, respectivamente, en los pacientes que recibieron placebo.

Respuesta radiográfica 

En el ensayo PsA-I, la inhibición de la progresión del daño estructural se evaluó radiográficamente y se expresó como el cambio con respecto al inicio en la puntuación total de Sharp modificada (mTSS) y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del espacio articular, en la semana 24.

El tratamiento con RINVOQ 15 mg inhibió la progresión del daño articular estructural en comparación con el placebo en la semana 24 (Tabla 18). Los análisis de las puntuaciones de erosión y estrechamiento del espacio articular fueron consistentes con los resultados generales. La proporción de pacientes sin progresión radiográfica (cambio en la mTSS ≤ 0) en la semana 24 fue del 93% en los pacientes que recibieron RINVOQ 15 mg y del 89% en los pacientes que recibieron placebo.

Otros resultados relacionados con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el cuestionario SF-36. En ambos ensayos, los pacientes que recibieron RINVOQ 15 mg experimentaron una mejoría significativamente mayor con respecto al valor inicial en la puntuación resumida del componente físico en comparación con el placebo en la semana 12. También se observó una mayor mejoría en la puntuación resumida del componente mental y en los 8 dominios del SF-36 en comparación con el placebo.

Los pacientes que recibieron RINVOQ 15 mg mostraron una mayor mejoría con respecto al valor inicial en la fatiga, medida por la puntuación FACIT-F, en la semana 12 en comparación con el placebo en ambos ensayos.

14.3 Dermatitis atópica

La eficacia de RINVOQ 15 mg y 30 mg una vez al día se evaluó en tres ensayos de fase 3 aleatorizados, doble ciego y multicéntricos (AD-1, AD-2, AD-3; NCT03569293, NCT03607422 y NCT03568318, respectivamente) en un total de 2584 pacientes (de 12 años de edad o mayores). RINVOQ se evaluó en 344 pacientes pediátricos y 2240 pacientes adultos con dermatitis atópica (DA) de moderada a grave no controlada adecuadamente con medicación(es) tópica(s).

La gravedad de la enfermedad al inicio del estudio se definió mediante una puntuación de la Evaluación Global del Investigador validada (vIGA-AD) ≥ 3 en la evaluación general de la DA en una escala de gravedad de 0 a 4, una puntuación del Índice de Gravedad y Área del Eccema (EASI) ≥ 16, una afectación de la superficie corporal (SC) mínima ≥ 10 % y una puntuación media semanal de la Escala Numérica de Valoración del Prurito Peor (NRS) ≥ 4. En general, el 57 % de los pacientes eran hombres y el 69 % eran de raza blanca. La media de edad al inicio del estudio era de 34 años (entre 12 y 75 años) y el 13 % de los pacientes tenían entre 12 y menos de 18 años. Al inicio del estudio, el 49 % de los pacientes tenían una puntuación vIGA-AD de 3 (DA moderada) y el 51 % de los pacientes tenían una puntuación vIGA-AD de 4 (DA grave). La puntuación media del EASI al inicio del estudio fue de 29 y la puntuación media semanal del NRS del Prurito Peor al inicio del estudio fue de 7. Aproximadamente el 52 % de los pacientes habían estado expuestos previamente al tratamiento sistémico de la DA.

En los tres ensayos, los pacientes recibieron dosis orales de RINVOQ una vez al día de 15 mg, 30 mg o placebo correspondiente durante 16 semanas. En el ensayo AD-3, los pacientes también recibieron RINVOQ o placebo con corticosteroides tópicos (CET) concomitantes durante 16 semanas.

En los tres ensayos se evaluaron las variables principales de eficacia de la proporción de pacientes con una puntuación vIGA-AD de 0 (limpia) o 1 (casi limpia) con una mejoría de al menos 2 puntos y la proporción de pacientes con EASI-75 (mejoría de al menos el 75 % en la puntuación EASI con respecto al valor inicial) en la semana 16. Las variables secundarias de eficacia incluyeron EASI-90 y EASI-100 en la semana 16, y la proporción de pacientes con reducción del picor (≥ 4 puntos de mejoría con respecto al valor inicial en el NRS del Prurito Peor) en las semanas 1, 4 y 16. En los ensayos AD-1 y AD-2, la proporción de pacientes con reducción del dolor (≥ 4 puntos de mejoría en el NRS del Dolor Cutáneo de la Escala de Síntomas de la Dermatitis Atópica [ADerm-SS]) desde el inicio hasta la semana 16 fue una variable secundaria de eficacia.

Respuesta clínica

Ensayos de monoterapia (AD-1 y AD-2)

Los resultados de los ensayos de monoterapia con RINVOQ (AD-1 y AD-2) se presentan en la Tabla 19. La Figura 3 presenta la proporción de pacientes con ≥ 4 puntos de mejoría en el NRS del Prurito Peor en las semanas 1, 4 y 16 para los ensayos AD-1 y AD-2.

Figura 3. Proporción de pacientes con DA de moderada a grave con una mejoría de ≥4 puntos en la escala NRS del peor prurito en los ensayos de monoterapia

El examen de la edad, el sexo, la raza, el peso y el tratamiento sistémico previo con inmunosupresores no identificó diferencias en la respuesta a RINVOQ entre estos subgrupos en los ensayos AD-1 y AD-2.

Ensayo con TCS concomitante (AD-3)

Los resultados del ensayo de RINVOQ con TCS concomitante (AD-3) se presentan en la Tabla 20. La Figura 4 presenta la proporción de pacientes con una mejoría de ≥ 4 puntos en la escala NRS del peor prurito en las semanas 1, 4 y 16 para el ensayo AD-3.

Figura 4. Proporción de pacientes con DA de moderada a grave con una mejoría de ≥4 puntos en la calificación numérica del prurito más intenso (Worst Pruritus NRS) en el ensayo con TCS concomitantes

El examen de la edad, el sexo, la raza, el peso y el tratamiento sistémico previo con inmunodepresores no identificó diferencias en la respuesta a RINVOQ entre estos subgrupos en el ensayo AD-3.

Población de pacientes pediátricos

Los resultados de eficacia de los ensayos de RINVOQ en monoterapia (AD-1 y AD-2) y del ensayo de RINVOQ con TCS concomitantes (AD-3) en la semana 16 para pacientes pediátricos de 12 años o mayores se presentan en la Tabla 21 y la Tabla 22, respectivamente.

14.4 Colitis ulcerosa

Ensayos de inducción (Estudio UC-1 y Estudio UC-2)

En dos ensayos de inducción idénticos (UC-1; NCT02819635 y UC-2; NCT03653026), se aleatorizó a los pacientes en una proporción 2:1 para que recibieran 45 mg de RINVOQ una vez al día o placebo durante 8 semanas. Se analizó un total de 988 pacientes en los dos ensayos. Estos ensayos incluyeron a pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave que tuvieron una respuesta inadecuada, pérdida de la respuesta o intolerancia a los aminosalicilatos orales, corticosteroides, inmunosupresores o terapia biológica. Los pacientes incluidos podían usar dosis estables de aminosalicilatos orales, metotrexato, antibióticos relacionados con la colitis ulcerosa o corticosteroides orales (hasta 30 mg/día de prednisona o equivalente). Al inicio, el 38 % de los pacientes recibían corticosteroides y el 68 % de los pacientes recibían aminosalicilatos. Se prohibieron las terapias biológicas concomitantes, la azatioprina, la 6-mercaptopurina y los corticosteroides intravenosos o rectales. Un total del 51 % de los pacientes habían fracasado previamente al tratamiento o eran intolerantes a al menos una terapia biológica. RINVOQ está indicado para pacientes que tienen una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más bloqueadores del TNF [ver Indicaciones y uso (1.4)].

La actividad de la enfermedad se evaluó mediante la puntuación de Mayo modificada (mMS), una puntuación de Mayo de 3 componentes (0-9) que consta de las siguientes subpuntuaciones (de 0 a 3 para cada subpuntuación): frecuencia de deposiciones (SFS), sangrado rectal (RBS) y hallazgos en la puntuación de endoscopia leída centralmente (ES). Una ES de 2 se definió por eritema marcado, falta de patrón vascular, cualquier friabilidad o erosiones, y una puntuación de 3 se definió por sangrado espontáneo y ulceración. Los pacientes incluidos tenían una mMS entre 5 y 9 con una ES de 2 o 3; al inicio, la mediana de la mMS fue de 7, con un 61 % de los pacientes con una mMS inicial de 5 a 7 y un 39 % con una mMS de 8 a 9.

Al inicio, el 39 % y el 37 % de los pacientes recibían corticosteroides, el 1 % y el 1 % de los pacientes recibían metotrexato, y el 68 % y el 69 % de los pacientes recibían aminosalicilatos en los estudios UC-1 y UC-2, respectivamente. La actividad de la enfermedad de los pacientes fue moderada (mMS ≤7) en el 61 % y el 60 % de los pacientes y grave (mMS >7) en el 39 % y el 40 % de los pacientes en los estudios UC-1 y UC-2, respectivamente.

El criterio de valoración principal fue la remisión clínica definida mediante la mMS en la semana 8. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la respuesta clínica, la mejoría endoscópica y la mejoría histológica de la mucosa endoscópica (ver Tabla 23 y Tabla 24).

Los estudios UC-1 y UC-2 no se diseñaron para evaluar la relación entre la mejoría histológica endoscópica de la mucosa en la semana 8 y la progresión de la enfermedad y los resultados a largo plazo.

Puntuaciones parciales de sangrado rectal y frecuencia de deposiciones

El inicio de la respuesta clínica se evaluó mediante la SFS y la RBS (puntuación parcial modificada de Mayo [pmMS]). La respuesta inicial se definió como una disminución de ≥1 punto y ≥30 % con respecto al valor inicial en la pmMS y una disminución de la RBS ≥1 o una RBS absoluta ≤1. El inicio de la respuesta se produjo ya en la semana 2 en una mayor proporción de pacientes tratados con RINVOQ 45 mg una vez al día en comparación con el placebo.

Evaluación endoscópica e histológica

La normalización del aspecto endoscópico de la mucosa (remisión endoscópica) se definió como una ES de 0. En la semana 8, una mayor proporción de pacientes tratados con RINVOQ 45 mg una vez al día en comparación con el placebo logró la remisión endoscópica (UC-1: 14 % frente a 1 %, UC-2: 18 % frente a 2 %). La remisión endoscópica con una puntuación histológica de Geboes < 2,0 (lo que indica que no hay neutrófilos en las criptas ni en la lámina propia y que no hay aumento de eosinófilos, ni destrucción de las criptas, ni erosiones, úlceras o tejido de granulación) se logró en una mayor proporción de pacientes tratados con RINVOQ 45 mg una vez al día en comparación con el placebo en la semana 8 (UC-1: 11 % frente a 1 %, UC-2: 13 % frente a 2 %).

Dolor abdominal y urgencia para defecar

Una mayor proporción de pacientes tratados con RINVOQ 45 mg una vez al día en comparación con el placebo no presentó dolor abdominal (UC-1: 47 % frente a 23 %, UC-2: 54 % frente a 24 %) ni urgencia para defecar (UC-1: 48 % frente a 21 %, UC-2: 54 % frente a 26 %) en la semana 8.

Fatiga

En los estudios UC-1 y UC-2, los pacientes tratados con RINVOQ experimentaron una mejoría clínicamente significativa de la fatiga, según la evaluación del cambio con respecto al valor inicial en la puntuación del FACIT-F, en la semana 8, en comparación con los pacientes tratados con placebo. No se ha establecido el efecto de RINVOQ para mejorar la fatiga después de 8 semanas de inducción.

Estudio de mantenimiento UC-3

En el estudio UC-3 (NCT02819635), un total de 451 pacientes que recibieron RINVOQ 45 mg una vez al día en el estudio UC-1, UC-2 o UC-4 y lograron una respuesta clínica fueron reasignados aleatoriamente para recibir RINVOQ 15 mg, 30 mg o placebo una vez al día durante un máximo de 52 semanas.

El criterio de valoración principal fue la remisión clínica definida mediante la mMS en la semana 52. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la remisión clínica sin corticosteroides, la mejoría endoscópica y la mejoría histológica endoscópica de la mucosa (véase la Tabla 25).

La relación entre la mejora de la mucosa histológica endoscópica en la semana 52 y la progresión de la enfermedad y los resultados a largo plazo después de la semana 52 no se evaluó en el Estudio UC-3.

Evaluación endoscópica y histológica

La normalización de la apariencia endoscópica de la mucosa (remisión endoscópica) se definió como ES de 0. En UC-3, una mayor proporción de pacientes tratados con RINVOQ 15 mg y 30 mg una vez al día en comparación con placebo lograron remisión endoscópica en la semana 52 (24% y 26% vs 6%). La remisión endoscópica con un puntaje histológico de Geboes < 2.0 se logró en una mayor proporción de pacientes tratados con RINVOQ 15 mg y 30 mg una vez al día en comparación con placebo en la semana 52 (18% y 19% vs 5%).

Dolor abdominal y urgencia intestinal

En la semana 52, una mayor proporción de pacientes tratados con RINVOQ 15 mg y 30 mg una vez al día en comparación con placebo no tuvieron dolor abdominal (46%, 55% y 21%, respectivamente) y no tuvieron urgencia intestinal (56%, 64% y 17%, respectivamente). 

14.5 Enfermedad de Crohn

Ensayos de inducción (Estudios CD-1 y CD-2)

En dos ensayos de inducción, CD-1 (NCT03345836) y CD-2 (NCT03345849), los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir RINVOQ 45 mg o placebo una vez al día durante 12 semanas. La eficacia se evaluó en una población de 857 pacientes (419 pacientes en CD-1 y 438 pacientes en CD-2) con enfermedad de Crohn (CD) moderada a gravemente activa, con un puntaje de índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) basal de al menos 220 y un puntaje endoscópico simple revisado centralmente para la enfermedad de Crohn (SES-CD) de ≥ 6, o ≥ 4 para la enfermedad ileal aislada, excluyendo el componente de estrechamiento. En CD-1, todos los pacientes tuvieron una respuesta inadecuada o fueron intolerantes al tratamiento con una o más terapias biológicas (fracaso biológico previo). En CD-2, el 45% (197/438) de los pacientes tuvieron una respuesta inadecuada o fueron intolerantes al tratamiento con una o más terapias biológicas (fracaso biológico previo). Los pacientes inscritos en ambos estudios pudieron usar dosis estables de antibióticos, aminosalicilatos o metotrexato relacionados con la CD. Se permitieron corticoides concomitantes (hasta 30 mg/día de prednisona o equivalente) en la inscripción; el tapering se inició en la Semana 4.

En CD-1, los pacientes tuvieron una media de edad de 37 años (rango 18 a 74 años); el 46% eran mujeres; y el 72% se identificaron como blancos, el 21% como asiáticos, el 6% como negros o afroamericanos, el 0.5% como indios americanos o nativos de Alaska, y el 0.5% como grupos raciales múltiples. En CD-2, los pacientes tuvieron una media de edad de 40 años (rango de 18 a 74 años); el 45% eran mujeres; el 74% se identificaron como blancos, el 20% como asiáticos, el 4% como negros o afroamericanos, y el 2% como grupos raciales múltiples.

Al inicio, el 36% y el 37% de los pacientes recibieron corticoides, el 7% y el 3% de los pacientes recibieron metotrexato, el 15% y el 24% de los pacientes recibieron aminosalicilatos, y el 2% y el 1% de los pacientes recibieron antibióticos relacionados con la CD en CD-1 y CD-2, respectivamente.

Los puntos finales co-primarios fueron la proporción de pacientes que lograron remisión clínica (por CDAI) en la semana 12 y la proporción de pacientes que lograron respuesta endoscópica (por SES-CD) en la semana 12. Los puntos finales de eficacia secundarios incluyeron respuesta clínica, remisión libre deocorticoides y remisión endoscópica (véase Tabla 26 y Tabla 27).

El inicio de la respuesta clínica según el CDAI se observó ya a las dos semanas en los estudios CD-1 y CD-2, con una mayor proporción de pacientes que lograron una respuesta clínica en la semana 2 en los pacientes tratados con RINVOQ en comparación con el placebo.

En los estudios CD-1 y CD-2, se observaron reducciones en la frecuencia de las deposiciones y el dolor abdominal en una mayor proporción de pacientes tratados con el régimen de inducción de RINVOQ 45 mg en comparación con el placebo en la semana 12. 

En los estudios CD-1 y CD-2, los pacientes tratados con RINVOQ experimentaron una mejoría clínicamente significativa en la fatiga, evaluada mediante el cambio con respecto al valor inicial en la puntuación FACIT-F, en la semana 12, en comparación con los pacientes tratados con placebo. No se ha establecido el efecto de RINVOQ para mejorar la fatiga después de 12 semanas de inducción.

Estudio de mantenimiento (CD-3)

El análisis de eficacia para CD-3 (NCT03345823) evaluó a 343 pacientes que respondieron a 12 semanas de tratamiento de inducción con 45 mg de RINVOQ una vez al día. Los pacientes fueron re-aleatorizados para recibir un régimen de mantenimiento de 15 mg o 30 mg de RINVOQ una vez al día o placebo durante 52 semanas, lo que representa un total de al menos 64 semanas de tratamiento.

Los criterios de valoración co-primarios de remisión clínica (según el CDAI) y respuesta endoscópica (según el SES-CD) se evaluaron en la semana 52. Los criterios de valoración secundarios de eficacia incluyeron la remisión clínica libre de corticosteroides, el mantenimiento de la remisión clínica, la remisión endoscópica y el logro de la remisión clínica y endoscópica, en la semana 52 (véase la Tabla 28).

En la semana 52, se observaron reducciones en la frecuencia de las heces y el dolor abdominal en una mayor proporción de pacientes tratados con RINVOQ 15 mg y 30 mg en comparación con el placebo.

14.6 Espondilitis anquilosante

La eficacia y seguridad de RINVOQ 15 mg una vez al día se evaluaron en dos ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo en pacientes de 18 años o mayores con espondilitis anquilosante activa según el Índice de Actividad de la Enfermedad de Bath para la Espondilitis Anquilosante (BASDAI) ≥4 y una puntuación en la Evaluación del Paciente del Dolor Lumbar Total ≥4.

El ensayo AS-I (NCT03178487) fue un ensayo de 14 semanas en 187 pacientes con espondilitis anquilosante con una respuesta inadecuada a al menos dos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o intolerancia o contraindicación para los AINE y que no habían estado expuestos previamente a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (fAMEb). Al inicio, los pacientes presentaban síntomas de espondilitis anquilosante desde hacía una media de 14,4 años y aproximadamente el 16% de los pacientes recibían un fAMEc concomitante. Los pacientes recibieron RINVOQ 15 mg una vez al día o placebo. En la semana 14, todos los pacientes aleatorizados a placebo pasaron a recibir RINVOQ 15 mg una vez al día. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta Assessment of SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) en la semana 14.

El ensayo AS-II (NCT 04169373) fue un ensayo de 14 semanas en 420 pacientes con espondilitis anquilosante con una respuesta inadecuada a 1 o 2 fAMEb. Al inicio, los pacientes presentaban síntomas de espondilitis anquilosante desde hacía una media de 12,8 años y aproximadamente el 31% de los pacientes recibían un fAMEc concomitante. Los pacientes recibieron RINVOQ 15 mg una vez al día o placebo. En la semana 14, todos los pacientes aleatorizados a placebo pasaron a recibir RINVOQ 15 mg una vez al día. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta Assessment of SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) en la semana 14.

Respuesta clínica 

En ambos ensayos, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RINVOQ 15 mg lograron una respuesta ASAS40 en comparación con el placebo en la semana 14 (Tabla 29, Figura 5).

El examen del sexo, el índice de masa corporal (IMC) basal y la PCRhs basal no identificó diferencias en la respuesta a RINVOQ entre estos subgrupos en la semana 14.

El tratamiento con RINVOQ 15 mg dio lugar a mejoras en los componentes individuales de los criterios de respuesta ASAS40 en comparación con el placebo (Tabla 30).

Figura 5. Porcentaje de pacientes que lograron ASAS40 en el ensayo AS-II*

*Los resultados se basan en la imputación de no respondedores junto con la imputación múltiple.

Otros resultados relacionados con la salud

En el ensayo AS-II, los pacientes tratados con RINVOQ 15 mg mostraron mejoras significativas en la calidad de vida relacionada con la salud, medida por la calidad de vida de la espondilitis anquilosante (ASQoL), en comparación con el placebo en la semana 14. En el ensayo AS-I, también se observó una mejora en la ASQoL en comparación con el placebo.

Entesitis

En el ensayo AS-II, los pacientes con entesitis preexistente tratados con RINVOQ 15 mg mostraron una mejora significativa en la entesitis en comparación con el placebo, medida por el cambio desde el inicio en la puntuación de entesitis de espondilitis anquilosante de Maastricht (MASES) en la semana 14. En el ensayo AS-I, también se observó una mejora en la MASES en comparación con el placebo.

Movilidad espinal

En el ensayo AS-II, los pacientes tratados con RINVOQ 15 mg mostraron una mejora significativa en la movilidad espinal en comparación con el placebo, medida por el cambio desde el inicio en el índice de metrología de la espondilitis anquilosante de Bath (BASMI) en la semana 14. En el ensayo AS-I, también se observó una mejora en el BASMI en comparación con el placebo.

14.7 Espondiloartritis axial no radiográfica

La eficacia y seguridad de RINVOQ 15 mg una vez al día se evaluaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo en pacientes de 18 años de edad o mayores con espondiloartritis axial no radiográfica activa. El ensayo nr-axSpA (NCT04169373) fue un ensayo controlado con placebo de 52 semanas en 314 pacientes (de los cuales 313 pacientes recibieron tratamiento del estudio) con espondiloartritis axial no radiográfica activa con una respuesta inadecuada a al menos dos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o intolerancia o contraindicación para los AINE. Los pacientes debían haber tenido signos objetivos de inflamación indicados por una proteína C reactiva (PCR) elevada (definida como > límite superior de lo normal) o sacroilitis en la resonancia magnética (RM), y ninguna evidencia radiográfica definitiva de daño estructural en las articulaciones sacroilíacas. Los pacientes tenían enfermedad activa según la definición del Índice de Actividad de la Enfermedad de Espondilitis Anquilosante de Bath (BASDAI) ≥4, y una puntuación en la Evaluación del Paciente del Dolor Lumbar Total ≥ 4 basada en una escala numérica de calificación (NRS) de 0 a 10 en las visitas de selección y de referencia. Al inicio, aproximadamente el 29.1% de los pacientes estaban tomando un cDMARD concomitante. El 32.9% de los pacientes tuvieron una respuesta inadecuada o intolerancia al tratamiento con bDMARD. Los pacientes recibieron RINVOQ 15 mg una vez al día o placebo. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta Assessment of SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) en la semana 14.

Respuesta clínica 

En el ensayo nr-axSpA, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con RINVOQ 15 mg lograron una respuesta ASAS40 en comparación con el placebo en la semana 14 (Tabla 31, Figura 6).

El examen del sexo, el IMC inicial, la duración de los síntomas de la espondiloartritis axial no radiográfica, la PCRhs inicial, la sacroilitis por RM y el uso previo de bDMARD no identificó diferencias en la respuesta a RINVOQ entre estos subgrupos en la semana 14.

El tratamiento con RINVOQ 15 mg produjo mejoras en los componentes individuales de los criterios de respuesta ASAS40 en comparación con el placebo (Tabla 32).

Figura 6. Porcentaje de pacientes que logran ASAS40*

*Los resultados se basan en la imputación de no respondedores junto con la imputación múltiple.

Otros resultados relacionados con la salud

Los pacientes tratados con RINVOQ 15 mg mostraron mejoras significativas en la calidad de vida relacionada con la salud, medida por la calidad de vida en la espondilitis anquilosante (ASQoL), en comparación con el placebo en la semana 14.

14.8 Artritis idiopática juvenil poliarticular

La eficacia de RINVOQ/RINVOQ LQ en pacientes pediátricos con AIJ con poliartritis activa se basa en la extrapolación de la eficacia establecida de RINVOQ en pacientes con artritis reumatoide, ajustada por exposición. La seguridad y eficacia de RINVOQ/RINVOQ LQ también se evaluaron en un estudio multicéntrico, abierto, de un solo brazo, en 83 niños (de 2 a < 18 años de edad) con AIJ con poliartritis activa (NCT03725007). Los subtipos de pacientes con AIJp al inicio del estudio incluyeron poliarticular con factor reumatoide negativo (68.7%), poliarticular con factor reumatoide positivo (15.7%), oligoarticular extendida (13.3%) y AIJ sistémica sin manifestaciones sistémicas (2.4%). Todos los pacientes recibieron dosis de RINVOQ LQ o comprimidos de RINVOQ en función del peso durante un máximo de 156 semanas. Se permitió el ingreso al estudio a los pacientes tratados con una dosis estable de MTX; se permitieron cambios en la dosis de MTX durante el estudio. La eficacia se evaluó como criterios de valoración de apoyo hasta la semana 48. La eficacia fue generalmente consistente con las respuestas en pacientes con artritis reumatoide.