Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis asociada a demencia

Los pacientes ancianos con psicosis asociada a demencia tratados con fármacos antipsicóticos presentan un mayor riesgo de muerte. REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis asociada a demencia sin agitación asociada a demencia debida a la enfermedad de Alzheimer [véase Advertencias y precauciones (5.1)].

Pensamientos y comportamientos suicidas

Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes pediátricos y pacientes adultos jóvenes en estudios a corto plazo. Se debe controlar estrechamente a todos los pacientes tratados con antidepresivos para detectar cualquier empeoramiento clínico y la aparición de pensamientos y comportamientos suicidas [véase Advertencias y precauciones (5.2)]. No se ha establecido la seguridad y eficacia de REXULTI en pacientes pediátricos con TDM [véase Advertencias y precauciones (5.2), Uso en poblaciones específicas (8.4)].

2.1 Información de Administración

2.2 Dosis Recomendada para el Tratamiento Adjunto del Trastorno Depresivo Mayor (Adultos)

La dosis inicial recomendada de REXULTI para el tratamiento adjunto del TDM en adultos es de 0.5 mg o 1 mg por vía oral una vez al día. Ajuste la dosis a 1 mg una vez al día, luego ajuste a la dosis objetivo de 2 mg una vez al día (según la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente, aumente la dosis a intervalos semanales). La dosis diaria máxima recomendada es de 3 mg. Reevalúe periódicamente para determinar la necesidad continua y la dosis adecuada para el tratamiento.

2.3 Dosis Recomendada para la Esquizofrenia (Adultos y Pacientes Pediátricos de 13 a 17 Años)

2.4 Dosis Recomendada para la Agitación Asociada con la Demencia Debido a la Enfermedad de Alzheimer

La dosis inicial recomendada de REXULTI para el tratamiento de la agitación asociada con la demencia debido a la enfermedad de Alzheimer es de 0.5 mg por vía oral una vez al día en los días 1 a 7. Aumente la dosis en los días 8 a 14 a 1 mg una vez al día, y en el día 15 a 2 mg una vez al día. La dosis objetivo recomendada es de 2 mg una vez al día. La dosis se puede aumentar a la dosis diaria máxima recomendada de 3 mg una vez al día después de al menos 14 días, según la respuesta clínica y la tolerabilidad.

2.5 Dosis Recomendada en Pacientes con Insuficiencia Hepática

La dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (puntuación Child-Pugh ≥7) es [see Use in Specific Populations (8.7), Clinical Pharmacology (12.3)].

2 mg por vía oral una vez al día en pacientes con TDM o agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, y

3 mg por vía oral una vez al día en pacientes con esquizofrenia

2.6 Dosis Recomendada en Pacientes con Insuficiencia Renal

La dosis máxima recomendada en pacientes con aclaramiento de creatinina CrCl<60 mL/minuto es [see Use in Specific Populations (8.8), Clinical Pharmacology (12.3)].

2 mg por vía oral una vez al día en pacientes con TDM o agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer y

3 mg por vía oral una vez al día en pacientes con esquizofrenia

2.7 Modificaciones de la Dosis para Metabolizadores Lentos de CYP2D6 y para el Uso Concomitante con Inhibidores o Inductores de CYP

Se recomiendan modificaciones de la dosis en pacientes que son metabolizadores lentos conocidos del citocromo P450 (CYP) 2D6 y en pacientes que toman inhibidores concomitantes de CYP3A4, inhibidores de CYP2D6 o inductores fuertes de CYP3A4 (consulte la Tabla 1). Si se suspende el fármaco concomitante, ajuste la dosis de REXULTI a su nivel original. Si se suspende el inductor concomitante de CYP3A4, reduzca la dosis de REXULTI al nivel original durante 1 a 2 semanas [see Drug Interactions (7.1), Clinical Pharmacology (12.3)].

5.1 Aumento de la Mortalidad en Pacientes Ancianos con Psicosis Relacionada con la Demencia

Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia tratados con fármacos antipsicóticos presentan un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), en gran parte en pacientes que tomaban fármacos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en los pacientes tratados con fármacos de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo de muerte en los pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con fármacos fue de aproximadamente el 4,5 %, en comparación con una tasa de aproximadamente el 2,6 % en el grupo placebo.

Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (p. ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej., neumonía). REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia sin agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer [véase Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.3)].

5.2 Pensamientos y Comportamientos Suicidas en Niños, Adolescentes y Adultos Jóvenes

En análisis agrupados de ensayos controlados con placebo de fármacos antidepresivos (ISRS y otras clases de antidepresivos) que incluyeron aproximadamente 77 000 pacientes adultos y más de 4400 pacientes pediátricos, la incidencia de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes de 24 años o menos fue mayor en los pacientes tratados con antidepresivos que en los pacientes tratados con placebo. Las diferencias entre el fármaco y el placebo en el número de casos de pensamientos y comportamientos suicidas por cada 1000 pacientes tratados se proporcionan en la Tabla 2.

No se produjeron suicidios en ninguno de los estudios pediátricos. Hubo suicidios en los estudios para adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto de los fármacos antidepresivos en el suicidio.

Se desconoce si el riesgo de pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes se extiende a un uso a más largo plazo, es decir, más allá de los cuatro meses. Sin embargo, existen pruebas sustanciales de estudios de mantenimiento controlados con placebo en adultos con TDM que indican que los antidepresivos retrasan la recurrencia de la depresión.

Controle a todos los pacientes tratados con antidepresivos para detectar cualquier empeoramiento clínico y la aparición de pensamientos y conductas suicidas, especialmente durante los primeros meses de tratamiento farmacológico y en momentos de cambios de dosis. Aconseje a los familiares o cuidadores de los pacientes que controlen los cambios de comportamiento y que informen al profesional sanitario. Considere cambiar el régimen terapéutico, incluyendo la posible interrupción de REXULTI, en pacientes cuya depresión empeora persistentemente o que experimentan pensamientos o conductas suicidas emergentes.

5.3 Reacciones adversas cerebrovasculares, incluido el accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia

En ensayos controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con demencia, los pacientes asignados al azar a risperidona, aripiprazol y olanzapina tuvieron una mayor incidencia de accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio, incluido el accidente cerebrovascular mortal. REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia sin agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer [véase Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.1)].

5.4 Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Se ha notificado el síndrome neuroléptico maligno (SNM), un complejo de síntomas potencialmente mortal, en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos, incluido REXULTI.

Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Otros signos pueden incluir aumento de la creatina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

Si se sospecha SNM, interrumpa inmediatamente REXULTI y proporcione tratamiento sintomático intensivo y monitorización.

5.5 Discinesia tardía

La discinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos discinéticos involuntarios, potencialmente irreversibles, puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos. El riesgo parece ser mayor entre las personas mayores, especialmente las mujeres mayores, pero es imposible predecir qué pacientes desarrollarán el síndrome. Se desconoce si los fármacos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía.

El riesgo de discinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible parecen aumentar a medida que aumenta la duración del tratamiento y la dosis acumulativa. El síndrome puede desarrollarse después de períodos de tratamiento relativamente breves, a dosis bajas. También puede ocurrir después de la interrupción del tratamiento.

La discinesia tardía puede remitir, parcial o completamente, si se interrumpe el tratamiento antipsicótico. El tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome, posiblemente enmascarando el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que la supresión sintomática tiene sobre el curso a largo plazo de la discinesia tardía.

Dadas estas consideraciones, REXULTI debe prescribirse de la manera más probable para reducir la aparición de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente debe reservarse para pacientes que padecen una enfermedad crónica que 1) se sabe que responde a los fármacos antipsicóticos y 2) para los que no hay tratamientos alternativos, igualmente eficaces, pero potencialmente menos dañinos, disponibles o apropiados. En pacientes que requieren tratamiento crónico, utilice la dosis más baja y la duración más corta del tratamiento necesarias para producir una respuesta clínica satisfactoria. Reevalúe periódicamente la necesidad de un tratamiento continuado.

Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con REXULTI, debe considerarse la interrupción del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con REXULTI a pesar de la presencia del síndrome.

5.6 Cambios metabólicos

Los fármacos antipsicóticos atípicos, incluido REXULTI, han causado cambios metabólicos que incluyen hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia y aumento de peso. Aunque todos los fármacos de esta clase hasta la fecha han demostrado producir algunos cambios metabólicos, cada fármaco tiene su propio perfil de riesgo específico.

5.7 Juego patológico y otras conductas compulsivas

Los informes de casos posteriores a la comercialización sugieren que los pacientes pueden experimentar impulsos intensos, particularmente por el juego, y la incapacidad de controlar estos impulsos mientras toman REXULTI. Otros impulsos compulsivos, informados con menos frecuencia, incluyen impulsos sexuales, compras, alimentación o atracones y otras conductas impulsivas o compulsivas. Debido a que los pacientes pueden no reconocer estas conductas como anormales, es importante que los médicos pregunten específicamente a los pacientes o a sus cuidadores sobre el desarrollo de impulsos nuevos o intensos por el juego, impulsos sexuales compulsivos, compras compulsivas, atracones o alimentación compulsiva, u otros impulsos mientras se tratan con REXULTI. En algunos casos, aunque no en todos, se informó que los impulsos cesaron cuando se redujo la dosis o se interrumpió el medicamento. Las conductas compulsivas pueden causar daño al paciente y a otras personas si no se reconocen. Considere la reducción de la dosis o la interrupción del medicamento si un paciente desarrolla tales impulsos.

5.8 Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis

Se ha informado de leucopenia y neutropenia durante el tratamiento con agentes antipsicóticos. Se ha informado de agranulocitosis (incluidos casos mortales) con otros agentes de esta clase.

Los posibles factores de riesgo de leucopenia y neutropenia incluyen recuento bajo preexistente de leucocitos (WBC) o recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos. En pacientes con un recuento bajo preexistente de leucocitos o ANC o antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos, realice un hemograma completo (CBC) con frecuencia durante los primeros meses de terapia. En tales pacientes, considere la interrupción de REXULTI a la primera señal de una disminución clínicamente significativa de los leucocitos en ausencia de otros factores causales.

Controle a los pacientes con neutropenia clínicamente significativa en busca de fiebre u otros síntomas o signos de infección y trátelos rápidamente si aparecen dichos síntomas o signos. Suspenda REXULTI en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3 y controle sus leucocitos hasta la recuperación.

5.9 Hipotensión ortostática y síncope

Los antipsicóticos atípicos causan hipotensión ortostática y síncope. En general, el riesgo es mayor durante la titulación inicial de la dosis y al aumentar la dosis. En los estudios clínicos controlados con placebo a corto plazo de REXULTI más ADT en pacientes adultos con TDM, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con REXULTI más ADT en comparación con pacientes tratados con placebo más ADT incluyó: mareos (2% versus 2%) e hipotensión ortostática (0,1% versus 0%). En los estudios clínicos controlados con placebo a corto plazo de REXULTI en pacientes adultos con esquizofrenia, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con REXULTI en comparación con pacientes tratados con placebo incluyó: mareos (2% versus 2%), hipotensión ortostática (0,4% versus 0,2%) y síncope (0,1% versus 0%). En los estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas de REXULTI en pacientes con agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con REXULTI en comparación con pacientes tratados con placebo incluyó: mareos (3% versus 3%), hipotensión ortostática (1% versus 1%) y síncope (0,2% versus 0,8%).

Se deben controlar los signos vitales ortostáticos en pacientes vulnerables a la hipotensión (por ejemplo, pacientes ancianos, pacientes con deshidratación, hipovolemia, tratamiento concomitante con medicamentos antihipertensivos), pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o anomalías de la conducción) y pacientes con enfermedad cerebrovascular. REXULTI no se ha evaluado en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular inestable. Dichos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos previos a la comercialización.

5.10 Caídas

Los antipsicóticos, incluido REXULTI, pueden causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede llevar a caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. Para los pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que puedan exacerbar estos efectos, se deben realizar evaluaciones completas del riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de forma recurrente en los pacientes en tratamiento antipsicótico a largo plazo.

5.11 Convulsiones

Al igual que otros fármacos antipsicóticos, REXULTI puede causar convulsiones. Este riesgo es mayor en pacientes con antecedentes de convulsiones o con afecciones que disminuyan el umbral convulsivo. Las afecciones que disminuyen el umbral convulsivo pueden ser más prevalentes en pacientes de mayor edad.

5.12 Desregulación de la temperatura corporal

Los antipsicóticos atípicos pueden alterar la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. El ejercicio intenso, la exposición al calor extremo, la deshidratación y los medicamentos anticolinérgicos pueden contribuir a un aumento de la temperatura corporal central; se debe usar REXULTI con precaución en pacientes que puedan experimentar estas condiciones.

5.13 Disfagia

La dismotilidad esofágica y la aspiración se han asociado con el uso de fármacos antipsicóticos. Los fármacos antipsicóticos, incluido REXULTI, deben usarse con precaución en pacientes con riesgo de aspiración.

5.14 Potencial de deterioro cognitivo y motor

REXULTI, al igual que otros antipsicóticos, puede causar somnolencia y tiene el potencial de afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. En los estudios clínicos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes con MDD, se informó somnolencia (incluyendo sedación e hipersomnia) en el 4% de los pacientes tratados con REXULTI más ADT en comparación con el 1% de los pacientes tratados con placebo más ADT.

En los estudios clínicos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con esquizofrenia, se informó somnolencia (incluyendo sedación e hipersomnia) en el 5% de los pacientes tratados con REXULTI en comparación con el 3% de los pacientes tratados con placebo.

En los estudios clínicos controlados con placebo, de dosis fija de 12 semanas en pacientes (de 51 a 90 años de edad) con agitación asociada a la demencia por enfermedad de Alzheimer, se informó somnolencia (incluyendo sedación) en el 3% de los pacientes tratados con REXULTI en comparación con el 1% de los pacientes tratados con placebo.

Se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado al operar maquinaria peligrosa, incluidos vehículos de motor, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con REXULTI no les afecta negativamente.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

6.2 Experiencia postcomercialización

La siguiente reacción adversa se ha identificado durante el uso posterior a la aprobación de REXULTI. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia de forma fiable o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos del sistema nervioso: Síndrome neuroléptico maligno

7.1 Fármacos con interacciones clínicamente importantes con REXULTI

Véase la Tabla 11 para ver las interacciones farmacológicas clínicamente importantes con REXULTI.

7.2 Fármacos sin interacciones clínicamente importantes con REXULTI

Según estudios farmacocinéticos, no se requiere ajuste de dosis de REXULTI cuando se administra concomitantemente con inhibidores del CYP2B6 (p. ej., ticlopidina) o modificadores del pH gástrico (p. ej., omeprazol). Además, no se requiere ajuste de dosis para sustratos del CYP2D6 (p. ej., dextrometorfano), CYP3A4 (p. ej., lovastatina), CYP2B6 (p. ej., bupropión), BCRP (p. ej., rosuvastatina) o P-gp (p. ej., fexofenadina) cuando se administran concomitantemente con REXULTI.

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.4 Uso pediátrico

8.5 Uso Geriátrico

Los fármacos antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia. REXULTI no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia [ver Recuadro de Advertencia, Advertencias y Precauciones (5.1)].

8.6 Metabolizadores Lentos de CYP2D6

Se recomienda el ajuste de la dosis en metabolizadores lentos de CYP2D6 conocidos porque estos pacientes tienen concentraciones de brexpiprazol más altas que los metabolizadores normales de CYP2D6. Aproximadamente el 8 % de los caucásicos y del 3 al 8 % de los negros/afroamericanos no pueden metabolizar los sustratos de CYP2D6 y se clasifican como metabolizadores lentos [ver Dosis y Administración (2.7), Farmacología Clínica (12.3)].

8.7 Insuficiencia Hepática

La dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (puntuación Child-Pugh ≥7) es menor que en aquellos con insuficiencia hepática leve y aquellos con función hepática normal [ver Dosis y Administración (2.4)]. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave generalmente tuvieron una mayor exposición al brexpiprazol que los pacientes con función hepática normal [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas con REXULTI .

8.8 Insuficiencia Renal

La dosis máxima recomendada en pacientes con CrCl<60 mL/minuto es menor que en aquellos con insuficiencia renal leve y en aquellos con función renal normal [ver Dosificación y Administración (2.6)]. Los pacientes con insuficiencia renal tuvieron una mayor exposición a brexpiprazol que los pacientes con función renal normal [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas con REXULTI.

8.9 Otras Poblaciones Específicas

La dosis recomendada de REXULTI es la misma en hombres y mujeres, en diferentes grupos raciales y en fumadores y no fumadores [ver Farmacología Clínica (12.3)].

9.1 Sustancia controlada

REXULTI contiene brexpiprazole, que no es una sustancia controlada.

9.2 Abuso

Los animales a los que se les dio acceso a REXULTI no se autoadministraron el fármaco, lo que sugiere que REXULTI no tiene propiedades gratificantes.

9.3 Dependencia

Los humanos y los animales que recibieron administración crónica de REXULTI no demostraron ningún signo de abstinencia al suspender el fármaco. Esto sugiere que REXULTI no produce dependencia física.

12.1 Mecanismo de acción

Se desconoce el mecanismo de acción de REXULTI en el tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor, el tratamiento de la agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer o el tratamiento de la esquizofrenia. Sin embargo, la eficacia de REXULTI puede estar mediada por una combinación de actividad agonista parcial en los receptores de serotonina 5-HT1A y dopamina D2, y actividad antagonista en los receptores de serotonina 5-HT2A.

12.2 Farmacodinamia

La brexpiprazole tiene afinidad (expresada como Ki) por múltiples receptores monoaminérgicos, incluyendo serotonina 5-HT1A (0,12 nM), 5-HT2A (0,47 nM), 5-HT2B (1,9 nM), 5-HT7 (3,7 nM), dopamina D2 (0,30 nM), D3 (1,1 nM), y receptores noradrenérgicos α1A (3,8 nM), α1B (0,17 nM), α1D (2,6 nM), y α2C (0,59 nM). La brexpiprazole actúa como agonista parcial en los receptores 5-HT1A, D2, y D3 y como antagonista en los receptores 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D, y α2C. La brexpiprazole también muestra afinidad por el receptor de histamina H1 (19 nM) y por el receptor muscarínico M1 (67% de inhibición a 10 µM).

12.3 Farmacocinética

Estudios en poblaciones específicas

La exposición a brexpiprazole en poblaciones específicas se resume en la Figura 1. El análisis farmacocinético (PK) de la población indicó que la exposición a brexpiprazole en pacientes con insuficiencia renal moderada fue mayor en comparación con los pacientes con función renal normal.

Figura 1 Efecto de los factores intrínsecos en la farmacocinética de brexpiprazole

Estudios de interacción medicamentosa

El efecto de otros medicamentos en la exposición a brexpiprazol se resume en la Figura 2. Según la simulación, se espera un aumento de 5,1 veces en los valores de AUC en estado estacionario cuando los metabolizadores extensos de CYP2D6 reciben inhibidores potentes de CYP2D6 y CYP3A4. Se espera un aumento de 4,8 veces en los valores medios de AUC en estado estacionario en metabolizadores lentos de CYP2D6 que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Figura 2 El efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de brexpiprazol

El efecto de REXULTI en la exposición a otros medicamentos se resume en la Figura 3.

Figura 3 El efecto de REXULTI en la farmacocinética de otros medicamentos

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

14.1 Tratamiento Adyuvante del Trastorno Depresivo Mayor

La eficacia de REXULTI en el tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor (TDM) se evaluó en dos estudios de 6 semanas, doble ciego, controlados con placebo, de dosis fija, en pacientes adultos que cumplían los criterios del DSM-IV-TR para el TDM, con o sin síntomas de ansiedad, que habían tenido una respuesta inadecuada a la terapia antidepresiva previa (de 1 a 3 tratamientos) en el episodio actual y que también habían demostrado una respuesta inadecuada durante las 8 semanas de tratamiento antidepresivo prospectivo (con escitalopram, fluoxetina, paroxetina de liberación controlada, sertralina, duloxetina de liberación retardada o venlafaxina de liberación prolongada). La respuesta inadecuada durante la fase de tratamiento antidepresivo prospectivo se definió como la persistencia de síntomas sin una mejora sustancial durante el curso del tratamiento.

Los pacientes del Estudio 1 (NCT01360645) se asignaron aleatoriamente a REXULTI 2 mg una vez al día o placebo. Los pacientes del Estudio 2 (NCT01360632) se asignaron aleatoriamente a REXULTI 1 o 3 mg una vez al día o placebo. Para los pacientes asignados aleatoriamente a REXULTI, todos los pacientes iniciaron el tratamiento con 0,5 mg una vez al día durante la Semana 1. En la Semana 2, la dosis de REXULTI se aumentó a 1 mg en todos los grupos de tratamiento, y se mantuvo a 1 mg o se aumentó a 2 mg o 3 mg una vez al día, según la asignación del tratamiento, a partir de la Semana 3 en adelante. Las dosis se mantuvieron durante las 4 semanas restantes.

El criterio principal de valoración fue el cambio desde el inicio hasta la semana 6 en la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), una escala de 10 ítems relacionada con el clínico que se utiliza para evaluar el grado de sintomatología depresiva, donde 0 representa la ausencia de síntomas y 60 representa los peores síntomas.

En la aleatorización, la puntuación total media de la MADRS fue de 27. En los Estudios 1 y 2, REXULTI (más ADT) 2 mg una vez al día y 3 mg una vez al día fueron superiores al placebo más ADT en la reducción de las puntuaciones totales medias de la MADRS. Los resultados de los parámetros de eficacia principales de ambos estudios de dosis fija se muestran a continuación en la Tabla 12. La Figura 4 que se muestra a continuación muestra el curso temporal de la respuesta en función de la medida de eficacia principal (MADRS) en el Estudio 1.

Un examen de los subgrupos de población no sugirió una respuesta diferencial basada en la edad, el sexo, la raza o la elección del antidepresivo prospectivo.

Figura 4 Cambio desde la línea de base en la puntuación total de MADRS por visita de estudio (semana) en pacientes con TDM en adultos (Estudio 1)

14.2 Esquizofrenia

La eficacia de REXULTI en el tratamiento de adultos con esquizofrenia se demostró en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y de dosis fija de 6 semanas en pacientes que cumplían los criterios del DSM-IV-TR para la esquizofrenia.

En ambos estudios, Estudio 3 (NCT01396421) y Estudio 4 (NCT01393613), los pacientes fueron aleatorizados a REXULTI 2 o 4 mg una vez al día o placebo. Los pacientes de los grupos de REXULTI iniciaron el tratamiento con 1 mg una vez al día los días 1 a 4. La dosis de REXULTI se aumentó a 2 mg los días 5 a 7. La dosis se mantuvo luego en 2 mg una vez al día o se aumentó a 4 mg una vez al día, según la asignación del tratamiento, durante las 5 semanas restantes.

El criterio principal de valoración de la eficacia de ambos estudios fue el cambio desde la línea de base hasta la semana 6 en la puntuación total de la Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS). La PANSS es una escala de 30 ítems que mide los síntomas positivos de la esquizofrenia (7 ítems), los síntomas negativos de la esquizofrenia (7 ítems) y la psicopatología general (16 ítems), cada uno calificado en una escala de 1 (ausente) a 7 (extremo); las puntuaciones totales de PANSS oscilan entre 30 (mejor) y 210 (peor).

En el Estudio 3, REXULTI a 2 mg una vez al día y a 4 mg una vez al día fue superior al placebo en la puntuación total de PANSS. En el Estudio 4, REXULTI 4 mg una vez al día fue superior al placebo en la puntuación total de PANSS (Tabla 13). La Figura 5 muestra el curso temporal de la respuesta según la medida principal de eficacia (cambio desde la línea de base en la puntuación total de PANSS) en el Estudio 3.

El examen de los subgrupos de población según la edad, el sexo y la raza no sugirió una respuesta diferencial.

Figura 5 Cambio desde la línea base en la puntuación total de PANSS por visita de estudio (semana) en pacientes adultos con esquizofrenia (Estudio 3)

La seguridad y eficacia de REXULTI como tratamiento de mantenimiento en adultos con esquizofrenia de 18 a 65 años se demostraron en la fase de mantenimiento de un estudio de retirada aleatorizado (Estudio 5, NCT01668797). Los pacientes se estabilizaron durante al menos 12 semanas con 1 a 4 mg/día de REXULTI (N=202). Luego se asignaron al azar en la fase de tratamiento doble ciego para continuar con REXULTI a su dosis establecida (N=97) o para cambiar a placebo (N=105).

El criterio de valoración principal en el Estudio 5 fue el tiempo desde la aleatorización hasta la recaída inminente durante la fase doble ciego, definida como: 1) Puntuación de Mejora Clínica Global de ≥5 (mínimo peor) y un aumento a una puntuación >4 en los ítems de desorganización conceptual, comportamiento alucinatorio, desconfianza o contenido de pensamiento inusual de PANSS, con un aumento ≥2 en un ítem específico o un aumento de ≥4 puntos en los cuatro ítems combinados de PANSS, 2) hospitalización debido al empeoramiento de los síntomas psicóticos, 3) comportamiento suicida actual o 4) comportamiento violento/agresivo.

Un análisis intermedio preespecificado demostró un tiempo significativamente más largo hasta la recaída en los pacientes asignados al azar al grupo REXULTI en comparación con los pacientes tratados con placebo. El estudio se terminó posteriormente antes de tiempo porque se había demostrado el mantenimiento de la eficacia. Las curvas de Kaplan-Meier de la proporción acumulada de pacientes con recaída durante la fase de tratamiento doble ciego para los grupos REXULTI y placebo se muestran en la Figura 6. El criterio de valoración secundario clave, la proporción de pacientes que cumplieron con los criterios de recaída inminente, fue estadísticamente significativamente menor en los pacientes tratados con REXULTI en comparación con el grupo placebo.

Figura 6 Estimación de Kaplan-Meier del porcentaje de recaída inminente en el Estudio 5

Nota: Se asignaron al azar un total de 202 pacientes. Entre ellos, un paciente del grupo placebo no tomó el medicamento en investigación y un paciente del grupo REXULTI no tuvo evaluaciones de eficacia posteriores a la aleatorización. Estos dos pacientes fueron excluidos del análisis de eficacia.

14.3 Agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer

La eficacia de REXULTI en el tratamiento de la agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer se demostró en dos estudios de 12 semanas, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y de dosis fija (Estudio 6, NCT01862640 y Estudio 7, NCT03548584). En estos estudios, se requirió que los pacientes:

• Tuvieran un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable según los criterios NINCDS-ADRDA,
• Tuvieran una puntuación en la Mini-Mental State Examination (MMSE) de ≥5 y ≤22 y una puntuación total de ≥4 en el ítem de agitación/agresión de la NPI/NPI-NH, y
• Mostraran comportamientos de agitación suficientes en el momento de la inclusión para justificar el uso de farmacoterapia, después de excluir otros factores.

Pacientes en:

• El Estudio 6 se asignaron aleatoriamente a una dosis oral de REXULTI 1 mg una vez al día, REXULTI 2 mg una vez al día o placebo. Los pacientes de ambos grupos de REXULTI comenzaron con 0,25 mg una vez al día durante aproximadamente tres días, luego recibieron 0,5 mg una vez al día durante aproximadamente 12 días. Posteriormente, los pacientes del grupo de 1 mg recibieron 1 mg una vez al día durante el resto del estudio de 12 semanas, y los pacientes del grupo de 2 mg recibieron 1 mg una vez al día durante aproximadamente dos semanas y luego recibieron 2 mg durante el resto del estudio.
• El Estudio 7 se asignaron aleatoriamente a una dosis oral de REXULTI 2 mg o 3 mg una vez al día (brazo de tratamiento combinado) o placebo. Los pacientes de ambos grupos de REXULTI comenzaron con 0,5 mg una vez al día durante 7 días, luego recibieron 1 mg una vez al día durante 7 días y luego 2 mg una vez al día durante 14 días. Posteriormente, los pacientes del grupo de 2 mg recibieron 2 mg una vez al día durante el resto del estudio de 12 semanas, y los pacientes del grupo de 3 mg recibieron 3 mg una vez al día durante el resto del estudio.

El Estudio 6 incluyó 433 pacientes con una edad media de 74 años, y un rango de 51 y 90 años; el 45% eran hombres; el 96%, el 3% y el 1% eran blancos, negros o afroamericanos y asiáticos, respectivamente; y el 16% y el 83% eran latinos/hispanos y no latinos/hispanos, respectivamente. El Estudio 7 incluyó 345 pacientes con una edad media de 74 años, y un rango de 56 y 90 años; el 44% eran hombres; el 95%, el 4% y el 1% eran blancos, negros o afroamericanos y asiáticos, respectivamente; y el 31% y el 69% eran latinos/hispanos y no latinos/hispanos, respectivamente.

El criterio principal de valoración de la eficacia en estos dos estudios fue el cambio desde el inicio en la puntuación total del Inventario de Agitación de Cohen-Mansfield (CMAI) en la semana 12. El CMAI es un cuestionario evaluado por un clínico que consta de 29 ítems, que evalúan la frecuencia de las manifestaciones de comportamientos agitados en pacientes ancianos, basándose en la información del cuidador. Se pueden derivar tres factores específicos de la escala CMAI: 1) Comportamiento agresivo (p. ej., gritar, tirar cosas, maldecir/agresión verbal, patear, empujar, arañar, hacerse daño a sí mismo o a otros); 2) Comportamiento físicamente no agresivo (p. ej., manierismos repetitivos, inquietud general, deambular); y 3) Comportamiento verbalmente agitado (p. ej., quejarse, preguntas repetitivas, solicitudes constantes de atención). Cada comportamiento del CMAI se calificó en una escala de 1 (nunca) a 7 (comportamientos agitados muy frecuentes); las puntuaciones totales del CMAI oscilan entre 29 (mejor) y 203 (peor). Un cambio negativo indica una mejora.

En el Estudio 6, los pacientes del grupo de REXULTI 2 mg mostraron una mejora en las puntuaciones totales del CMAI en comparación con los pacientes del grupo placebo en la semana 12. En el Estudio 7, los pacientes del grupo de REXULTI 2 mg/3 mg mostraron una mejora en las puntuaciones totales del CMAI en comparación con los pacientes del grupo placebo en la semana 12.

Como se muestra en la Tabla 14 y la Figura 7, el cambio medio desde el inicio en la puntuación total del CMAI después de 12 semanas en el grupo de REXULTI 2 mg/o 3 mg fue estadísticamente significativamente superior al del grupo placebo. El grupo de REXULTI 1 mg no demostró cambios medios significativamente mayores en el inicio con respecto al grupo placebo en la puntuación total del CMAI en esta población de pacientes. La dosis de REXULTI de 1 mg una vez al día no está aprobada y no se recomienda para el tratamiento de la agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer [véase Posología y administración (2.4)].

Figura 7: Cambio desde la línea base en la puntuación total de CMAI por semana de estudio en pacientes con agitación asociada a demencia debida a la enfermedad de Alzheimer (Estudio 7)

Cómo se suministra

Los comprimidos de REXULTI (brexpiprazole) tienen marcas en un lado y están disponibles en las siguientes concentraciones y configuraciones de envases (véase a continuación):

• Los comprimidos de 0,25 mg son de color marrón claro, redondos, ligeramente convexos, con borde biselado y con “BRX” y “0,25” impresos en un lado

  NDC 59148-035-13

  Frascos de 30

• Comprimidos de 0,5 mg: son de color naranja claro, redondos, ligeramente convexos, con borde biselado y con “BRX” y “0,5” impresos en un lado

  NDC 59148-036-13

  Frascos de 30

• Los comprimidos de 1 mg son de color amarillo claro, redondos, ligeramente convexos, con borde biselado y con “BRX” y “1” impresos en un lado

  NDC 59148-037-13

  Frascos de 30

• Los comprimidos de 2 mg son de color verde claro, redondos, ligeramente convexos, con borde biselado y con “BRX” y “2” impresos en un lado

  NDC 59148-038-13

  Frascos de 30

• Los comprimidos de 3 mg son de color morado claro, redondos, ligeramente convexos, con borde biselado y con “BRX” y “3” impresos en un lado

  NDC 59148-039-13

  Frascos de 30

• Los comprimidos de 4 mg son blancos, redondos, ligeramente convexos, con borde biselado y con “BRX” y “4” impresos en un lado

  NDC 59148-040-13

  Frascos de 30

Almacenamiento

Conserve los comprimidos de REXULTI a 20°C a 25°C (68°F a 77°F); se permiten excursiones a 15°C a 30°C (59°F a 86°F) [véase Temperatura ambiente controlada USP].

Pensamientos y comportamientos suicidas

Avise a los pacientes y cuidadores que estén atentos a la aparición de suicidios, especialmente al principio del tratamiento y cuando se ajuste la dosis hacia arriba o hacia abajo, y dígales que informen de dichos síntomas al proveedor de atención médica [ver Advertencia en recuadro, Advertencias y precauciones (5.2)].

Dosis y administración

Avise a los pacientes que REXULTI se puede tomar con o sin alimentos. Avise a los pacientes sobre la importancia de seguir las instrucciones de aumento de la dosis [ver Dosis y administración (2)].

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Informe a los pacientes sobre una reacción adversa potencialmente mortal, el síndrome neuroléptico maligno (SNM), que se ha notificado en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos. Avise a los pacientes que contacten con un proveedor de atención médica o que se dirijan a la sala de urgencias si experimentan signos o síntomas de SNM [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Discinesia tardía

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de la discinesia tardía y que contacten con su proveedor de atención médica si se producen estos movimientos anormales [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

Cambios metabólicos

Eduque a los pacientes sobre el riesgo de cambios metabólicos, cómo reconocer los síntomas de hiperglucemia y diabetes mellitus, y la necesidad de una monitorización específica, incluyendo glucosa en sangre, lípidos y peso [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Juego patológico y otras conductas compulsivas

Avise a los pacientes y a sus cuidadores de la posibilidad de que experimenten impulsos compulsivos de comprar, impulsos intensos de apostar, impulsos sexuales compulsivos, atracones y/u otros impulsos compulsivos y la incapacidad de controlar estos impulsos mientras toman REXULTI. En algunos casos, pero no en todos, se informó que los impulsos habían cesado cuando se redujo o se interrumpió la dosis [ver Advertencias y precauciones (5.7)].

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis

Avise a los pacientes con un recuento bajo de leucocitos preexistente o con antecedentes de leucopenia/neutropenia inducida por fármacos que deben controlar su hemograma completo mientras toman REXULTI [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Hipotensión ortostática y síncope

Eduque a los pacientes sobre el riesgo de hipotensión ortostática y síncope, especialmente al principio del tratamiento, y también en los momentos de reiniciar el tratamiento o aumentar la dosis [ver Advertencias y precauciones (5.9)].

Exposición al calor y deshidratación

Aconseje a los pacientes sobre los cuidados adecuados para evitar el sobrecalentamiento y la deshidratación [ver Advertencias y precauciones (5.12)].

Potencial de deterioro cognitivo y motor

Advierta a los pacientes sobre la realización de actividades que requieren agudeza mental, como el manejo de maquinaria peligrosa o la conducción de un vehículo de motor, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con REXULTI no afecta negativamente su capacidad para participar en dichas actividades [ver Advertencias y precauciones (5.14)].

Medicamentos concomitantes

Avise a los pacientes que informen a sus proveedores de atención médica de cualquier cambio en sus medicamentos recetados o de venta libre actuales, ya que existe un potencial de interacciones clínicamente significativas [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Embarazo

Avise a las pacientes que el uso de REXULTI en el tercer trimestre puede causar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia en un recién nacido y que notifiquen a su proveedor de atención médica si tienen un embarazo conocido o sospechoso. Avise a las pacientes de que existe un registro de exposición al embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a REXULTI durante el embarazo [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].