1.1 Tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con trombocitopenia inmune persistente o crónica

PROMACTA está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos y pediátricos de 1 año o más con trombocitopenia inmune (ITP) persistente o crónica que han tenido una respuesta insuficiente a los corticosteroides, inmunoglobulinas o esplenectomía. PROMACTA solo debe usarse en pacientes con ITP cuyo grado de trombocitopenia y condición clínica aumenten el riesgo de hemorragia.

1.2 Tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con infección por hepatitis C

PROMACTA está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con hepatitis C crónica para permitir el inicio y el mantenimiento de la terapia basada en interferón. PROMACTA solo debe usarse en pacientes con hepatitis C crónica cuyo grado de trombocitopenia impida el inicio de la terapia basada en interferón o limite la capacidad de mantener la terapia basada en interferón.

1.3 Tratamiento de la anemia aplásica grave

• PROMACTA está indicado en combinación con terapia inmunosupresora estándar (IST) para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos y pediátricos de 2 años o más con anemia aplásica grave.
• PROMACTA está indicado para el tratamiento de pacientes con anemia aplásica grave que han tenido una respuesta insuficiente a la terapia inmunosupresora.

1.4 Limitaciones de uso

• PROMACTA no está indicado para el tratamiento de pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) [ver Advertencias y precauciones (5.3)].
• No se ha establecido la seguridad y eficacia en combinación con agentes antivirales de acción directa utilizados sin interferón para el tratamiento de la infección por hepatitis C crónica.

2.1 Trombocitopenia Inmune Persistente o Crónica

Use la dosis más baja de PROMACTA para lograr y mantener un recuento plaquetario mayor o igual a 50 x 109/L según sea necesario para reducir el riesgo de hemorragia. Los ajustes de la dosis se basan en la respuesta del recuento plaquetario. No use PROMACTA para normalizar los recuentos plaquetarios [véase Advertencias y precauciones (5.4)]. En los ensayos clínicos, los recuentos plaquetarios generalmente aumentaron entre 1 y 2 semanas después de comenzar el tratamiento con PROMACTA y disminuyeron entre 1 y 2 semanas después de suspender PROMACTA [véase Estudios clínicos (14.1)].

Régimen de dosis inicial:

Pacientes adultos y pediátricos de 6 años o más con ITP: Inicie PROMACTA a una dosis de 50 mg una vez al día, excepto en pacientes de ascendencia del este o sudeste asiático o que tengan insuficiencia hepática leve a grave (Child-Pugh clase A, B, C).

Para pacientes de ascendencia del este o sudeste asiático con ITP, inicie PROMACTA a una dosis reducida de 25 mg una vez al día [véase Uso en poblaciones específicas (8.7), Farmacología clínica (12.3)].

Para pacientes con ITP e insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child-Pugh clase A, B, C), inicie PROMACTA a una dosis reducida de 25 mg una vez al día [véase Uso en poblaciones específicas (8.6), Farmacología clínica (12.3)].

Para pacientes de ascendencia del este o sudeste asiático con ITP e insuficiencia hepática (Child-Pugh clase A, B, C), considere iniciar PROMACTA a una dosis reducida de 12.5 mg una vez al día [véase Farmacología clínica (12.3)].

Pacientes pediátricos con ITP de 1 a 5 años: Inicie PROMACTA a una dosis de 25 mg una vez al día [véase Uso en poblaciones específicas (8.7), Farmacología clínica (12.3)].

Monitorización y ajuste de la dosis: Después de iniciar el tratamiento con PROMACTA, ajuste la dosis para lograr y mantener un recuento plaquetario mayor o igual a 50 x 109/L según sea necesario para reducir el riesgo de hemorragia. No exceda una dosis de 75 mg al día. Controle regularmente la hematología clínica y las pruebas de función hepática durante todo el tratamiento con PROMACTA y modifique el régimen de dosificación de PROMACTA según los recuentos plaquetarios como se describe en la Tabla 1. Durante el tratamiento con PROMACTA, evalúe los hemogramas completos (CBC) con diferenciales, incluidos los recuentos plaquetarios, semanalmente hasta que se haya logrado un recuento plaquetario estable. Obtenga hemogramas completos con diferenciales, incluidos los recuentos plaquetarios, mensualmente a partir de entonces.

Cuando se cambie entre la suspensión oral y la tableta, evalúe los recuentos plaquetarios semanalmente durante 2 semanas y luego siga el control mensual estándar.

En pacientes con PTI y insuficiencia hepática (Child-Pugh clase A, B, C), después de iniciar PROMACTA o después de cualquier aumento posterior de la dosis, espere 3 semanas antes de aumentar la dosis.

Modifique el régimen de dosificación de los medicamentos concomitantes para la PTI, según sea médicamente apropiado, para evitar aumentos excesivos en el recuento de plaquetas durante el tratamiento con PROMACTA. No administre más de una dosis de PROMACTA dentro de un período de 24 horas.

Suspensión: Suspenda PROMACTA si el recuento de plaquetas no aumenta a un nivel suficiente para evitar hemorragias clínicamente importantes después de 4 semanas de tratamiento con PROMACTA a la dosis diaria máxima de 75 mg. Las respuestas excesivas del recuento de plaquetas, como se describe en la Tabla 1, o las anomalías importantes en las pruebas de función hepática también requieren la suspensión de PROMACTA [ver Advertencias y precauciones (5.2)]. Obtenga hemogramas completos con diferenciales, incluyendo recuentos de plaquetas, semanalmente durante al menos 4 semanas después de la suspensión de PROMACTA.

2.2 Trombocitopenia asociada a hepatitis C crónica

Use la dosis más baja de PROMACTA para lograr y mantener un recuento de plaquetas necesario para iniciar y mantener la terapia antiviral con interferón pegilado y ribavirina. Los ajustes de dosis se basan en la respuesta del recuento de plaquetas. No use PROMACTA para normalizar los recuentos de plaquetas [ver Advertencias y precauciones (5.4)]. En los ensayos clínicos, los recuentos de plaquetas generalmente comenzaron a aumentar en la primera semana de tratamiento con PROMACTA [ver Estudios clínicos (14.2)].

Régimen de dosis inicial: Inicie PROMACTA a una dosis de 25 mg una vez al día.

Monitorización y ajuste de la dosis: Ajuste la dosis de PROMACTA en incrementos de 25 mg cada 2 semanas según sea necesario para lograr el recuento de plaquetas objetivo requerido para iniciar la terapia antiviral. Controle los recuentos de plaquetas semanalmente antes de comenzar la terapia antiviral.

Durante la terapia antiviral, ajuste la dosis de PROMACTA para evitar reducciones de la dosis de peginterferón. Controle los hemogramas completos con diferenciales, incluyendo recuentos de plaquetas, semanalmente durante la terapia antiviral hasta que se logre un recuento de plaquetas estable. Controle los recuentos de plaquetas mensualmente a partir de entonces. No exceda una dosis de 100 mg diarios. Controle la hematología clínica y las pruebas de función hepática regularmente durante todo el tratamiento con PROMACTA.

Para obtener instrucciones específicas sobre la dosificación de peginterferón o ribavirina, consulte la información de prescripción correspondiente.

Suspensión: La información de prescripción para el interferón pegilado y la ribavirina incluye recomendaciones para la suspensión del tratamiento antiviral por inutilidad del tratamiento. Consulte la información de prescripción de interferón pegilado y ribavirina para obtener recomendaciones sobre la suspensión del tratamiento antiviral por inutilidad del tratamiento.

PROMACTA debe suspenderse cuando se suspenda la terapia antiviral. Las respuestas excesivas del recuento de plaquetas, como se describe en la Tabla 2, o las anomalías importantes en las pruebas de función hepática también requieren la suspensión de PROMACTA [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

2.3 Anemia aplásica grave

Anemia aplásica grave de primera línea

Inicie PROMACTA concurrentemente con la terapia inmunosupresora estándar [ver Estudios clínicos (14.3)].

Régimen de dosis inicial

El régimen de dosis inicial recomendado se muestra en la Tabla 3. No exceda la dosis inicial de PROMACTA.

Para pacientes con anemia aplásica severa de ascendencia del este/sudeste asiático o aquellos con insuficiencia hepática leve, moderada o severa (Child-Pugh clase A, B, C), disminuya la dosis inicial de PROMACTA en un 50% como se indica en la Tabla 4 [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.6, 8.7), Farmacología Clínica (12.3)].

Si los niveles basales de alanino aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) son > 6 x límite superior de lo normal (LSN), no inicie PROMACTA hasta que los niveles de transaminasas sean < 5 x LSN. Determine la dosis inicial para estos pacientes según la Tabla 3 o la Tabla 4.

Monitorización y ajuste de la dosis de PROMACTA: Realice análisis hematológicos clínicos y pruebas hepáticas regularmente durante todo el tratamiento con PROMACTA [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Modifique el régimen de dosificación de PROMACTA según el recuento de plaquetas como se describe en la Tabla 5.

La Tabla 6 resume las recomendaciones para la interrupción, reducción o suspensión de la dosis de PROMACTA en el manejo de los niveles elevados de transaminasas hepáticas y los eventos tromboembólicos.

La duración total del tratamiento con PROMACTA es de 6 meses.

Anemia aplásica refractaria grave

Use la dosis más baja de PROMACTA para lograr y mantener una respuesta hematológica. Los ajustes de dosis se basan en el recuento de plaquetas. La respuesta hematológica requiere titulación de la dosis, generalmente hasta 150 mg, y puede tardar hasta 16 semanas después de comenzar el tratamiento con PROMACTA [véase Estudios clínicos (14.3)].

Régimen de dosis inicial: Inicie el tratamiento con PROMACTA a una dosis de 50 mg una vez al día.

Para pacientes con anemia aplásica grave de ascendencia del este/sudeste asiático o aquellos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B, C de Child-Pugh), inicie PROMACTA a una dosis reducida de 25 mg una vez al día [véase Uso en poblaciones específicas (8.6, 8.7), Farmacología clínica (12.3)].

Monitorización y ajuste de la dosis: Ajuste la dosis de PROMACTA en incrementos de 50 mg cada 2 semanas según sea necesario para lograr el recuento de plaquetas objetivo mayor o igual a 50 x 109/L según sea necesario. No exceda una dosis de 150 mg diarios. Controle la hematología clínica y las pruebas de función hepática regularmente durante todo el tratamiento con PROMACTA y modifique el régimen de dosificación de PROMACTA según los recuentos de plaquetas como se describe en la Tabla 7.

Para los pacientes que logran una respuesta trilineal, incluida la independencia de transfusiones, que dure al menos 8 semanas: la dosis de PROMACTA puede reducirse en un 50% [véase Estudios clínicos (14.3)]. Si los recuentos permanecen estables después de 8 semanas con la dosis reducida, suspenda PROMACTA y controle los recuentos sanguíneos. Si el recuento de plaquetas desciende a menos de 30 x 109/L, la hemoglobina a menos de 9 g/dL o el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) a menos de 0,5 x 109/L, se puede reiniciar el tratamiento con PROMACTA a la dosis eficaz anterior.

Suspensión del tratamiento: Si no se ha producido una respuesta hematológica después de 16 semanas de tratamiento con PROMACTA, suspenda el tratamiento. Si se observan nuevas anomalías citogenéticas, considere la suspensión de PROMACTA [véase Reacciones adversas (6.1)]. Las respuestas excesivas en el recuento de plaquetas (como se describe en la Tabla 7) o las anomalías importantes en las pruebas de función hepática también requieren la suspensión de PROMACTA [véase Advertencias y precauciones (5.2)].

2.4 Administración

Administración de comprimidos y suspensión oral: Tome PROMACTA sin alimentos o con una comida baja en calcio (≤ 50 mg). Tome PROMACTA al menos 2 horas antes o 4 horas después de otros medicamentos (p. ej., antiácidos), alimentos ricos en calcio (que contengan > 50 mg de calcio, p. ej., productos lácteos, zumos enriquecidos con calcio y ciertas frutas y verduras) o suplementos que contengan cationes polivalentes, como hierro, calcio, aluminio, magnesio, selenio y zinc [véase Interacciones medicamentosas (7.1), Farmacología clínica (12.3)].

No parta, mastique ni triture los comprimidos y no los mezcle con alimentos ni líquidos.

Preparación de la suspensión oral: Antes de usar la suspensión oral, asegúrese de que los pacientes o cuidadores reciban capacitación sobre la dosificación, preparación y administración adecuadas de PROMACTA para suspensión oral.

Administre la suspensión oral inmediatamente después de la preparación. Deseche cualquier suspensión que no se administre dentro de los 30 minutos posteriores a la preparación.

Prepare la suspensión solo con agua. NOTA: No utilice agua caliente para preparar la suspensión.

Para obtener más información sobre la preparación y administración de la suspensión, incluida la duración recomendada de uso de cada jeringa dosificadora oral, [véase Instrucciones de uso].

5.1 Descompensación hepática en pacientes con hepatitis C crónica

En pacientes con hepatitis C crónica, PROMACTA en combinación con interferón y ribavirina puede aumentar el riesgo de descompensación hepática. En dos ensayos clínicos controlados en pacientes con hepatitis C crónica y trombocitopenia, la ascitis y la encefalopatía ocurrieron con mayor frecuencia en el brazo que recibió tratamiento con PROMACTA más antivirales (7%) que en el brazo con placebo más antivirales (4%). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (menos de 3.5 g/dL) o una puntuación de Modelo para la Enfermedad Hepática en Estadio Terminal (MELD) mayor o igual a 10 al inicio del tratamiento tuvieron un mayor riesgo de descompensación hepática en el brazo que recibió tratamiento con PROMACTA más antivirales. Suspenda PROMACTA si se interrumpe el tratamiento antiviral.

5.2 Hepatotoxicidad

PROMACTA puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal [ver Reacciones adversas (6.1)]. Un paciente (< 1%) con PTI tratado con PROMACTA en ensayos clínicos experimentó una lesión hepática inducida por fármacos. Once pacientes (1%) con hepatitis C crónica tratados con PROMACTA en ensayos clínicos experimentaron una lesión hepática inducida por fármacos.

Tratamiento de la PTI, la trombocitopenia asociada a la hepatitis C crónica y la anemia aplásica refractaria grave

Mida los niveles séricos de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con PROMACTA, cada 2 semanas durante la fase de ajuste de la dosis y mensualmente después del establecimiento de una dosis estable. PROMACTA inhibe la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT)1A1 y la polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1, lo que puede provocar hiperbilirrubinemia indirecta. Si la bilirrubina está elevada, realice una fraccionación. Evalúe las pruebas hepáticas séricas anormales con pruebas repetidas dentro de los 3 a 5 días. Si se confirman las anomalías, controle las pruebas hepáticas séricas semanalmente hasta que se resuelvan o se estabilicen. Suspenda PROMACTA si los niveles de ALT aumentan a más del triple del límite superior de la normalidad (LSN) en pacientes con función hepática normal o a más del triple del valor basal (o más del quíntuple del LSN, el que sea menor) en pacientes con elevaciones previas al tratamiento de las transaminasas y son:

• progresivamente crecientes, o
• persistentes durante más de 4 semanas, o
• acompañadas de un aumento de la bilirrubina directa, o
• acompañadas de síntomas clínicos de lesión hepática o evidencia de descompensación hepática.

Si se considera que el beneficio potencial de reiniciar el tratamiento con PROMACTA supera el riesgo de hepatotoxicidad, entonces considere la posibilidad de reintroducir PROMACTA con precaución y mida las pruebas hepáticas séricas semanalmente durante la fase de ajuste de la dosis. La hepatotoxicidad puede reaparecer si se reinicia el tratamiento con PROMACTA. Si las anomalías de las pruebas hepáticas persisten, empeoran o reaparecen, suspenda permanentemente PROMACTA.

Tratamiento de primera línea de la anemia aplásica grave

Mida los niveles de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con PROMACTA, cada dos días mientras esté hospitalizado para la terapia con h-ATG, y luego cada 2 semanas durante el tratamiento. Durante el tratamiento, maneje los aumentos en los niveles de ALT o AST como se recomienda en la Tabla 6.

5.3 Aumento del riesgo de muerte y progresión de los síndromes mielodisplásicos a leucemia mieloide aguda

Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio-1, intermedio-2 o alto según el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) con trombocitopenia, que recibieron azacitidina en combinación con PROMACTA (n = 179) o placebo (n = 177) se interrumpió debido a la falta de eficacia y razones de seguridad, incluido el aumento de la progresión a leucemia mieloide aguda (LMA). Los pacientes recibieron PROMACTA o placebo a una dosis inicial de 200 mg una vez al día, hasta un máximo de 300 mg una vez al día, en combinación con azacitidina durante al menos seis ciclos. La incidencia de muerte (supervivencia general) fue del 32% (57/179) en el brazo de PROMACTA frente al 29% (51/177) en el brazo de placebo (HR [IC del 95%] = 1,42 [0,97, 2,08], mostrando un aumento del riesgo relativo de muerte en este ensayo del 42% en el brazo de PROMACTA). La incidencia de progresión a LMA fue del 12% (21/179) en el brazo de PROMACTA frente al 6% (10/177) en el brazo de placebo (HR [IC del 95%] = 2,66 [1,31, 5,41], mostrando un aumento del riesgo relativo de progresión a LMA en este ensayo del 166% en el brazo de PROMACTA).

5.4 Complicaciones trombóticas/tromboembólicas

Las complicaciones trombóticas/tromboembólicas pueden ser consecuencia del aumento del recuento plaquetario con PROMACTA. Las complicaciones trombóticas/tromboembólicas notificadas incluyeron eventos venosos y arteriales y se observaron con recuentos plaquetarios bajos y normales.

Considere la posibilidad de un mayor riesgo de tromboembolismo al administrar PROMACTA a pacientes con factores de riesgo conocidos para tromboembolismo (p. ej., Factor V de Leiden, deficiencia de ATIII, síndrome antifosfolípido, enfermedad hepática crónica). Para minimizar el riesgo de complicaciones trombóticas/tromboembólicas, no utilice PROMACTA en un intento de normalizar el recuento plaquetario. Siga las pautas de ajuste de la dosis para lograr y mantener los recuentos plaquetarios objetivo [ver Posología y administración (2.1, 2.2, 2.3)].

En dos ensayos clínicos controlados en pacientes con hepatitis C crónica y trombocitopenia, el 3% (31/955) tratados con PROMACTA experimentaron un evento trombótico en comparación con el 1% (5/484) con placebo. La mayoría de los eventos fueron del sistema venoso portal (1% en pacientes tratados con PROMACTA frente a menos del 1% con placebo).

En un ensayo controlado en pacientes con enfermedad hepática crónica y trombocitopenia no relacionada con ITP que se sometieron a procedimientos invasivos electivos (N = 292), el riesgo de eventos trombóticos aumentó en los pacientes tratados con 75 mg de PROMACTA una vez al día. Se informaron siete complicaciones trombóticas (seis pacientes) en el grupo que recibió PROMACTA y tres complicaciones trombóticas en el grupo placebo (dos pacientes). Todas las complicaciones trombóticas informadas en el grupo que recibió PROMACTA fueron trombosis de la vena porta (TVP). Los síntomas de la TVP incluyeron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Cinco de los seis pacientes del grupo que recibió PROMACTA experimentaron una complicación trombótica dentro de los 30 días posteriores a la finalización del tratamiento con PROMACTA y con un recuento de plaquetas superior a 200 x 109/L. El riesgo de trombosis venosa portal aumentó en pacientes trombocitopénicos con enfermedad hepática crónica tratados con 75 mg de PROMACTA una vez al día durante 2 semanas en preparación para procedimientos invasivos.

5.5 Cataratas

En los tres ensayos clínicos controlados en adultos con ITP persistente o crónica, se desarrollaron o empeoraron cataratas en 15 (7%) pacientes que recibieron 50 mg de PROMACTA diarios y en 8 (7%) pacientes del grupo placebo. En el ensayo de extensión, las cataratas se desarrollaron o empeoraron en el 11% de los pacientes que se sometieron a un examen ocular antes del tratamiento con PROMACTA. En los dos ensayos clínicos controlados en pacientes con hepatitis C crónica y trombocitopenia, las cataratas se desarrollaron o empeoraron en el 8% de los pacientes tratados con PROMACTA y en el 5% de los pacientes tratados con placebo.

Se observaron cataratas en estudios de toxicología de eltrombopag en roedores [ver Toxicología no clínica (13.2)]. Realice un examen ocular basal antes de la administración de PROMACTA y, durante el tratamiento con PROMACTA, controle regularmente a los pacientes para detectar signos y síntomas de cataratas.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Trombocitopenia inmune persistente o crónica

Adultos: En los ensayos clínicos, la hemorragia fue la reacción adversa grave más común y la mayoría de las reacciones hemorrágicas se produjeron después de la interrupción de PROMACTA. Otras reacciones adversas graves incluyeron complicaciones trombóticas/tromboembólicas [ver Advertencias y precauciones (5.4)]. Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición de PROMACTA a pacientes con ITP persistente o crónica de 18 a 85 años de edad, de los cuales el 66% eran mujeres, en tres ensayos controlados con placebo y un ensayo de extensión abierto [ver Estudios clínicos (14.1)]. PROMACTA se administró a 330 pacientes durante al menos 6 meses y a 218 pacientes durante al menos 1 año.

La Tabla 8 presenta las reacciones adversas a los medicamentos más comunes (experimentadas por más del 3% de los pacientes que recibieron PROMACTA) de los tres ensayos controlados con placebo, con una mayor incidencia en PROMACTA versus placebo.

En los tres ensayos clínicos controlados de ITP persistente o crónica, la alopecia, el dolor musculoesquelético, el aumento de la fosfatasa alcalina en sangre y la boca seca fueron las reacciones adversas notificadas en el 2% de los pacientes tratados con PROMACTA y en ningún paciente que recibió placebo.

Entre 302 pacientes con ITP persistente o crónica que recibieron PROMACTA en el ensayo de extensión de un solo brazo, las reacciones adversas se produjeron con un patrón similar al observado en los ensayos controlados con placebo. La Tabla 9 presenta las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más comunes (experimentadas por más del 3% de los pacientes que recibieron PROMACTA) del ensayo de extensión.

En los tres ensayos controlados de ITP persistente o crónica, se notificaron anomalías en las pruebas de función hepática en suero (principalmente de grado 2 o menos en gravedad) en el 11 % y el 7 % de los pacientes tratados con PROMACTA y placebo, respectivamente. Cuatro pacientes (1 %) tratados con PROMACTA y tres pacientes del grupo placebo (2 %) interrumpieron el tratamiento debido a anomalías en los parámetros de laboratorio hepatobiliares. Diecisiete de los pacientes tratados con PROMACTA en los ensayos controlados con anomalías en los parámetros de laboratorio hepatobiliares volvieron a exponerse a PROMACTA en el ensayo de extensión. Ocho de estos pacientes volvieron a experimentar anomalías en las pruebas de función hepática (inferiores o iguales al grado 3), lo que provocó la interrupción de PROMACTA en un paciente. En el ensayo de extensión de ITP persistente o crónica, seis pacientes adicionales interrumpieron el tratamiento con PROMACTA debido a anomalías en las pruebas de función hepática (inferiores o iguales al grado 3).

En los tres ensayos controlados de ITP persistente o crónica, se desarrollaron o empeoraron cataratas en el 7 % de los pacientes tratados con PROMACTA y en el 7 % de los pacientes del grupo placebo. Todos los pacientes tenían factores de riesgo preexistentes documentados para la cataractogénesis, incluido el uso de corticosteroides. En el ensayo de extensión, se desarrollaron o empeoraron cataratas en el 11 % de los pacientes que se sometieron a un examen ocular antes del tratamiento con PROMACTA. El setenta y dos por ciento de los pacientes tenían factores de riesgo preexistentes, incluido el uso de corticosteroides.

La seguridad de PROMACTA también se evaluó en todos los pacientes tratados en 7 ensayos clínicos de ITP persistente o crónica en adultos (N = 763 pacientes tratados con PROMACTA y 179 pacientes tratados con placebo). Se notificaron acontecimientos tromboembólicos en el 6 % de los pacientes tratados con PROMACTA frente al 0 % de los pacientes tratados con placebo, y se notificó microangiopatía trombótica con insuficiencia renal aguda en < 1 % de los pacientes tratados con PROMACTA frente al 0 % de los pacientes tratados con placebo.

En un ensayo controlado con placebo de PROMACTA en pacientes con enfermedad hepática crónica y trombocitopenia no relacionada con ITP, seis pacientes tratados con PROMACTA y un paciente del grupo placebo desarrollaron trombosis de la vena porta [véase Advertencias y precauciones (5.4)].

Pacientes pediátricos: Los datos que se describen a continuación reflejan una exposición mediana a PROMACTA de 91 días para 107 pacientes pediátricos (de 1 a 17 años) con ITP persistente o crónica, de los cuales el 53 % eran mujeres, en la fase aleatorizada de dos ensayos controlados con placebo.

La tabla 10 presenta las reacciones adversas a los medicamentos más frecuentes (experimentadas por más del 3 % de los pacientes pediátricos de 1 año o más que recibieron PROMACTA) en los dos ensayos controlados con placebo, con una mayor incidencia para PROMACTA frente a placebo.

En los dos ensayos clínicos controlados de ITP persistente o crónica, se desarrollaron o empeoraron cataratas en 2 (1%) pacientes tratados con PROMACTA. Ambos pacientes habían recibido corticosteroides orales crónicos, un factor de riesgo para la cataractogénesis.

Trombocitopenia crónica asociada a la hepatitis C: En los dos ensayos controlados con placebo, 955 pacientes con trombocitopenia crónica asociada a la hepatitis C recibieron PROMACTA. La Tabla 11 presenta las reacciones adversas a los medicamentos más comunes (experimentadas por más del 10% de los pacientes que recibieron PROMACTA en comparación con el placebo).

Se notificó erupción cutánea en el 9 % y el 7 % de los pacientes que recibieron PROMACTA y placebo, respectivamente.

En los dos ensayos clínicos controlados en pacientes con hepatitis C crónica, se notificó hiperbilirrubinemia en el 8 % de los pacientes que recibieron PROMACTA en comparación con el 3 % para placebo. Se notificó bilirrubina total mayor o igual a 1,5 x LSN en el 76 % y el 50 % de los pacientes que recibieron PROMACTA y placebo, respectivamente. Se notificó ALT o AST mayor o igual a 3 x LSN en el 34 % y el 38 % de los pacientes para PROMACTA y placebo, respectivamente.

En los dos ensayos clínicos controlados en pacientes con hepatitis C crónica, se desarrollaron o empeoraron cataratas en el 8 % de los pacientes tratados con PROMACTA y el 5 % de los pacientes tratados con placebo.

La seguridad de PROMACTA también se evaluó en todos los pacientes tratados con PROMACTA en los dos ensayos controlados, incluidos los pacientes que inicialmente recibieron PROMACTA en la fase de tratamiento preantiviral del ensayo y luego fueron aleatorizados al brazo de placebo (N = 1520 pacientes tratados con PROMACTA). Se notificó insuficiencia hepática en el 0,8 % de los pacientes tratados con PROMACTA y el 0,4 % de los pacientes tratados con placebo.

Anemia aplásica grave

Tratamiento de primera línea de la anemia aplásica grave

La seguridad de PROMACTA se estableció sobre la base de un ensayo de un solo brazo de 153 pacientes con anemia aplásica grave que no habían recibido terapia inmunosupresora definitiva previa. En este ensayo, PROMACTA se administró en combinación con globulina antitimocítica equina (h-ATG) y ciclosporina [véase Estudios clínicos (14.3)]. Entre los 153 pacientes que recibieron la dosis en este ensayo, 92 pacientes fueron evaluables para la seguridad del uso concomitante de PROMACTA, h-ATG y ciclosporina a la dosis y el régimen recomendados.

En esta cohorte, PROMACTA se administró en dosis de hasta 150 mg una vez al día del día 1 al mes 6 (D1-M6) en combinación con h-ATG del día 1 al 4 y ciclosporina durante 6 meses, seguida de una dosis baja de ciclosporina (dosis de mantenimiento) durante 18 meses adicionales para los pacientes que lograron una respuesta hematológica a los 6 meses. La duración media de la exposición a PROMACTA en esta cohorte fue de 183 días, con el 70 % de los pacientes expuestos durante > 24 semanas.

La Tabla 12 presenta las reacciones adversas más comunes (experimentadas por más del 5 % de los pacientes) asociadas con PROMACTA en la cohorte D1-M6.

En el cohorte PROMACTA D1-M6, se informó con mayor frecuencia un aumento de ALT (29%), un aumento de AST (17%) y un aumento de bilirrubina en sangre (17%) que en pacientes con anemia aplásica severa refractaria (ver Tabla 13).

Las anomalías nuevas o que empeoran en los análisis de laboratorio de la función hepática (CTCAE Grado 3 y Grado 4) en el cohorte PROMACTA D1-M6 fueron 15% y 2% para AST, 26% y 4% para ALT, y 12% y 1% para bilirrubina, respectivamente.

En este ensayo clínico abierto de un solo brazo, se informaron ALT o AST > 3 x ULN con bilirrubina total > 1.5 x ULN y ALT o AST > 3 x ULN con bilirrubina total > 2 x ULN en 44% y 32% de los pacientes, respectivamente, en el cohorte PROMACTA D1-M6.

Pacientes pediátricos

Un total de 34 pacientes pediátricos (2 pacientes de 2 a 5 años de edad, 12 pacientes de 6 a 11 años de edad y 20 pacientes de 12 a 16 años de edad) fueron incluidos en este ensayo de un solo brazo, de los cuales 26 pacientes pediátricos fueron incluidos en el cohorte PROMACTA D1-M6. En este cohorte, las reacciones adversas graves más frecuentes (experimentadas por ≥ 10% de los pacientes) fueron infección del tracto respiratorio superior (12% en pacientes de 2 a 16 años de edad en comparación con 5% en pacientes de 17 años de edad o más, respectivamente) y erupción cutánea (12% en comparación con 2%). Las reacciones adversas más comunes (experimentadas por ≥ 10% de los pacientes) asociadas con PROMACTA fueron aumento de ALT (23% en pacientes de 2 a 16 años de edad en comparación con 32% en pacientes de 17 años de edad o más, respectivamente), aumento de bilirrubina en sangre (12% en comparación con 20%), aumento de AST (12% en comparación con 20%) y erupción cutánea (12% en comparación con 6%).

Anomalías citogenéticas

En este ensayo, se evaluaron aspirados de médula ósea de los pacientes para detectar anomalías citogenéticas. Siete pacientes en el cohorte PROMACTA D1-M6 presentaron una nueva anomalía citogenética, de las cuales 4 presentaron pérdida del cromosoma 7; estas 4 ocurrieron dentro de los 6,1 meses. En todos los cohortes, la evolución citogenética clonal ocurrió en 15 de 153 (10%) pacientes. De los 15 pacientes que experimentaron una anomalía citogenética: 7 pacientes presentaron pérdida del cromosoma 7, 6 de las cuales ocurrieron dentro de los 6,1 meses; 4 pacientes presentaron aberraciones cromosómicas de significado incierto; 3 pacientes presentaron una deleción del cromosoma 13; y 1 paciente tuvo una evaluación de médula ósea de seguimiento a los 5 años con características de displasia con hipercelularidad preocupante para el posible desarrollo de SMD. No está claro si estos hallazgos ocurrieron debido a la enfermedad subyacente, la terapia inmunosupresora o el tratamiento con PROMACTA.

Anemia aplásica severa refractaria

En el ensayo abierto de un solo brazo, 43 pacientes con anemia aplásica severa refractaria recibieron PROMACTA. Once pacientes (26%) fueron tratados durante más de 6 meses y 7 pacientes (16%) fueron tratados durante más de 1 año. Las reacciones adversas más comunes (mayores o iguales al 20%) fueron náuseas, fatiga, tos, diarrea y dolor de cabeza.

Se notificaron erupción e hiperbilirrubinemia en el 7 % de los pacientes; se notificó catarata en el 2 % de los pacientes.

En este ensayo, se notificaron ALT o AST concomitantes superiores a 3 x LSN con bilirrubina total superior a 1,5 x LSN en el 5 % de los pacientes. La bilirrubina total superior a 1,5 x LSN se produjo en el 14 % de los pacientes.

En este ensayo, se evaluaron aspirados de médula ósea de los pacientes para detectar anomalías citogenéticas. Ocho pacientes presentaron una nueva anomalía citogenética notificada durante el tratamiento, incluidos 5 pacientes que presentaron cambios complejos en el cromosoma 7.

6.2 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso de PROMACTA después de la aprobación. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Decoloración de la piel, incluida la hiperpigmentación y el amarillamiento de la piel.

7.1 Cationes Polivalentes (Quelación)

Eltrombopag quelata cationes polivalentes (como hierro, calcio, aluminio, magnesio, selenio y zinc) presentes en alimentos, suplementos minerales y antiácidos.

Tome PROMACTA al menos 2 horas antes o 4 horas después de cualquier medicamento o producto que contenga cationes polivalentes, como antiácidos, productos lácteos y suplementos minerales, para evitar una reducción significativa en la absorción de PROMACTA debido a la quelación [ver Dosis y Administración (2.4), Farmacología Clínica (12.3)].

7.2 Transportadores

Use precaución cuando se administre concomitantemente PROMACTA y fármacos que son sustratos de OATP1B1 (p. ej., atorvastatina, bosentán, ezetimiba, fluvastatina, gliburida, olmesartán, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinida, rifampicina, ácido simvastatina, SN-38 [metabolito activo del irinotecán], valsartán) o de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (p. ej., imatinib, irinotecán, lapatinib, metotrexato, mitoxantrona, rosuvastatina, sulfasalazina, topotecan). Controle estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de exposición excesiva a los fármacos que son sustratos de OATP1B1 o BCRP y considere la reducción de la dosis de estos fármacos, si procede. En ensayos clínicos con PROMACTA, se recomendó una reducción de la dosis de rosuvastatina del 50%.

7.3 Inhibidores de la Proteasa

Inhibidores de la Proteasa del VIH: No se recomienda ningún ajuste de dosis cuando PROMACTA se coadministra con lopinavir/ritonavir (LPV/RTV). No se han evaluado las interacciones medicamentosas con otros inhibidores de la proteasa del VIH.

Inhibidores de la Proteasa del Virus de la Hepatitis C: No se recomiendan ajustes de dosis cuando PROMACTA se coadministra con boceprevir o telaprevir. No se han evaluado las interacciones medicamentosas con otros inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC).

7.4 Terapia con Peginterferón Alfa-2a/b

No se recomiendan ajustes de dosis cuando PROMACTA se coadministra con peginterferón alfa-2a (PEGASYS®) o -2b (PEGINTRON®).

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

Los datos disponibles de un pequeño número de informes de casos publicados y la experiencia posterior a la comercialización con el uso de PROMACTA en mujeres embarazadas son insuficientes para evaluar cualquier riesgo asociado con el medicamento de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales. En estudios de reproducción animal y toxicidad en el desarrollo, la administración oral de eltrombopag a ratas preñadas durante la organogénesis provocó embrioletalidad y reducción del peso fetal a dosis tóxicas para la madre. Estos efectos se observaron a dosis que resultaron en exposiciones que fueron seis veces la exposición clínica humana según el área bajo la curva (AUC) en pacientes con PTI persistente o crónica a 75 mg/día, y tres veces el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg/día (ver Datos).

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En un estudio de desarrollo embrionario temprano, ratas hembra recibieron eltrombopag oral en dosis de 10, 20 o 60 mg/kg/día (0.8, 2 y 6 veces, respectivamente, la exposición clínica humana según el AUC en pacientes con PTI a 75 mg/día y 0.3, 1 y 3 veces, respectivamente, la exposición clínica humana según el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg/día). Se observó un aumento de la pérdida pre y postimplantación y una reducción del peso fetal a la dosis más alta, que también causó toxicidad materna.

En un estudio de desarrollo embriofetal, se administró eltrombopag por vía oral a ratas preñadas durante el período de organogénesis en dosis de 10, 20 o 60 mg/kg/día (0.8, 2 y 6 veces, respectivamente, la exposición clínica humana según el AUC en pacientes con PTI a 75 mg/día y 0.3, 1 y 3 veces, respectivamente, la exposición clínica humana según el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg/día). Se observaron disminuciones en el peso fetal (6% a 7%) y un ligero aumento en la presencia de costillas cervicales a la dosis más alta, que también causó toxicidad materna. Sin embargo, no se observó evidencia de malformaciones estructurales importantes.

En un estudio de desarrollo embriofetal, se administró eltrombopag por vía oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis de 30, 80 o 150 mg/kg/día (0.04, 0.3 y 0.5 veces, respectivamente, la exposición clínica humana según el AUC en pacientes con PTI a 75 mg/día y 0.02, 0.1 y 0.3 veces, respectivamente, la exposición clínica humana según el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg/día). No se observó evidencia de fetotoxicidad, embrioletalidad o teratogenicidad.

En un estudio de toxicidad para el desarrollo pre y posnatal en ratas preñadas (F0), se administró eltrombopag oral desde el día 6 de gestación hasta el día 20 de lactancia. No se observaron efectos adversos sobre la función reproductiva materna ni sobre el desarrollo de las crías (F1) a dosis de hasta 20 mg/kg/día (2 veces la exposición clínica humana según el AUC en pacientes con PTI a 75 mg/día y similar a la exposición clínica humana según el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg/día). Se detectó eltrombopag en el plasma de las crías (F1). Las concentraciones plasmáticas en las crías aumentaron con la dosis después de la administración del fármaco a las madres F0.

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de eltrombopag o sus metabolitos en la leche humana, los efectos en el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Sin embargo, se detectó eltrombopag en las crías de ratas lactantes 10 días después del parto, lo que sugiere la posibilidad de transferencia durante la lactancia. Debido al potencial de reacciones adversas graves en un lactante por PROMACTA, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento.

8.3 Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Anticoncepción

Según los estudios de reproducción animal, PROMACTA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben usar anticonceptivos efectivos (métodos que resulten en tasas de embarazo inferiores al 1%) cuando usen PROMACTA durante el tratamiento y durante al menos 7 días después de suspender el tratamiento con PROMACTA.

8.4 Uso pediátrico

Se ha establecido la seguridad y eficacia de PROMACTA en pacientes pediátricos de 1 año o mayores con PTI persistente o crónica y en pacientes pediátricos de 2 años o mayores con anemia aplásica grave sin tratamiento previo con IST (en combinación con h-ATG y ciclosporina). No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 1 año con PTI. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos con trombocitopenia asociada con hepatitis C crónica y anemia aplásica grave refractaria.

La seguridad y la eficacia de PROMACTA en pacientes pediátricos de 1 año o mayores con PTI persistente o crónica se evaluaron en dos ensayos doble ciego controlados con placebo [ver Reacciones adversas (6.1), Estudios clínicos (14.1)]. La farmacocinética de eltrombopag se ha evaluado en 168 pacientes pediátricos de 1 año o mayores con PTI con dosis una vez al día [ver Farmacología clínica (12.3)]. Consulte Posología y administración (2.1) para obtener recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos de 1 año o mayores.

La seguridad y eficacia de PROMACTA en combinación con h-ATG y ciclosporina para el tratamiento de primera línea de la anemia aplásica grave en pacientes pediátricos de 2 años o mayores se evaluaron en un ensayo abierto de un solo brazo [ver Reacciones adversas (6.1), Estudios clínicos (14.3)]. Se evaluó un total de 26 pacientes pediátricos (de 2 a < 17 años); 12 niños (de 2 a < 12 años) y 14 adolescentes (de 12 a < 17 años). Consulte Dosificación y administración (2.3) para obtener recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos de 2 años o mayores. La seguridad y eficacia de PROMACTA en combinación con h-ATG y ciclosporina en pacientes pediátricos menores de 2 años para el tratamiento de primera línea de la anemia aplásica grave aún no se han establecido. En pacientes de 2 a 16 años de edad, el 69 % de los pacientes experimentaron eventos adversos graves en comparación con el 42 % en pacientes de 17 años o mayores. Entre los 12 pacientes de 2 a 11 años de edad en la cohorte D1-M6 de PROMACTA que alcanzaron la evaluación a los 6 meses o se retiraron antes, la tasa de respuesta completa al mes 6 fue del 8 % frente al 46 % en pacientes de 12 a 16 años y el 50 % en pacientes de 17 años o mayores.

8.5 Uso geriátrico

De los 106 pacientes en dos ensayos clínicos aleatorizados de PROMACTA 50 mg en PTI persistente o crónica, el 22% tenía 65 años o más, mientras que el 9% tenía 75 años o más. De los 1439 pacientes en dos ensayos clínicos aleatorizados de PROMACTA en pacientes con hepatitis C crónica y trombocitopenia, el 7% tenía 65 años o más, mientras que < 1% tenía 75 años o más. De los 196 pacientes que recibieron PROMACTA para el tratamiento de la anemia aplásica grave, el 18% tenía 65 años o más, mientras que el 3% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

8.6 Insuficiencia hepática

Pacientes con PTI persistente o crónica y anemia aplásica grave

Reduzca la dosis inicial de PROMACTA en pacientes con PTI persistente o crónica (solo pacientes adultos y pediátricos de 6 años o mayores) o anemia aplásica grave refractaria que también tienen insuficiencia hepática (clase A, B, C de Child-Pugh) [ver Dosificación y administración (2.1, 2.3), Advertencias y precauciones (5.2), Farmacología clínica (12.3)].

En un ensayo clínico en pacientes con anemia aplásica grave que no habían recibido terapia inmunosupresora definitiva previa, los pacientes con ALT o AST iniciales > 5 x LSN no fueron elegibles para participar. Si un paciente con insuficiencia hepática (clase A, B, C de Child-Pugh) inicia el tratamiento con PROMACTA para el tratamiento de primera línea de la anemia aplásica grave, reduzca la dosis inicial [ver Dosificación y administración (2.3), Advertencias y precauciones (5.2), Farmacología clínica (12.3)].

Pacientes con hepatitis C crónica

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con hepatitis C crónica e insuficiencia hepática [ver Farmacología clínica (12.3)].

8.7 Origen étnico

Reduzca la dosis inicial de PROMACTA para pacientes de ascendencia del este/sudeste asiático con PTI (solo pacientes adultos y pediátricos de 6 años o mayores) o anemia aplásica grave [ver Dosificación y administración (2.1, 2.3), Farmacología clínica (12.3)]. No se recomienda una reducción en la dosis inicial de PROMACTA en pacientes de ascendencia del este/sudeste asiático con hepatitis C crónica [ver Farmacología clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

Eltrombopag es un agonista del receptor de TPO que interactúa con el dominio transmembrana del receptor de TPO humano (también conocido como cMpl) e inicia cascadas de señalización que inducen la proliferación y diferenciación de megacariocitos, lo que lleva a un aumento en la producción de plaquetas.

12.2 Farmacodinamia

En los ensayos clínicos, el tratamiento con PROMACTA produjo aumentos en el recuento de plaquetas dependientes de la dosis después de la administración repetida (diaria). El aumento en el recuento de plaquetas alcanzó un máximo aproximadamente dos semanas después del inicio de la administración y volvió a la línea de base aproximadamente dos semanas después de la última dosis de PROMACTA.

Electrofisiología cardíaca

En dosis de hasta 150 mg (la dosis máxima recomendada) al día durante 5 días, PROMACTA no prolongó el intervalo QT/QTc en ningún grado relevante.

12.3 Farmacocinética

Eltrombopag demostró un aumento proporcional a la dosis en la exposición entre dosis de 50 a 150 mg/día en sujetos adultos sanos. El AUC de Eltrombopag fue aproximadamente 1,7 veces mayor en pacientes con ITP persistente o crónica y aproximadamente 2,8 veces mayor en pacientes con VHC en comparación con sujetos sanos. Se alcanzó el estado estacionario después de aproximadamente 1 semana de tratamiento diario, con una razón de acumulación geométrica media de 1,56 (intervalo de confianza del 90% 1,20, 1,63) a 75 mg/día. El AUC de Eltrombopag fue aproximadamente 3,2 veces mayor en pacientes con anemia aplásica severa definitiva sin tratamiento inmunosupresor previo en comparación con sujetos sanos, lo que sugiere una mayor exposición relativa en comparación con sujetos sanos o pacientes con ITP y una exposición similar en comparación con pacientes con hepatitis C crónica. La suspensión oral de Eltrombopag proporcionó un 22% más de AUC0-INF en plasma que la formulación en comprimidos.

Absorción

Eltrombopag se absorbe con una concentración máxima que se produce de 2 a 6 horas después de la administración oral. Se estimó que la absorción oral del material relacionado con el fármaco después de la administración de una dosis única de 75 mg en solución fue de al menos el 52%.

Efecto de los alimentos

Un desayuno estándar alto en grasas (876 calorías, 52 g de grasa, 71 g de carbohidratos, 34 g de proteína y 427 mg de calcio) disminuyó significativamente el AUC0-INF de eltrombopag en plasma en aproximadamente un 59% y la Cmax en un 65%, y retrasó la Tmax en 1 hora. La disminución de la exposición se debe principalmente al alto contenido de calcio.

Una comida baja en calcio (≤ 50 mg de calcio) no afectó significativamente la exposición plasmática a eltrombopag, independientemente del contenido calórico y de grasa.

El efecto de la administración de una dosis única de 25 mg de eltrombopag en suspensión oral con una comida alta en calcio, moderada en grasas y moderada en calorías sobre el AUC0-INF y la Cmax en sujetos adultos sanos se presenta en la Tabla 14.

Distribución

La concentración de eltrombopag en las células sanguíneas es aproximadamente del 50% al 79% de las concentraciones plasmáticas según un estudio con radiomarcado. In vitro los estudios sugieren que el eltrombopag se une en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (más del 99%). El eltrombopag es un sustrato de BCRP, pero no es un sustrato de P-glucoproteína (P-gp) ni de OATP1B1.

Eliminación

La semivida de eliminación plasmática del eltrombopag es de aproximadamente 21 a 32 horas en sujetos sanos y de 26 a 35 horas en pacientes con ITP.

Metabolismo: El eltrombopag absorbido se metaboliza ampliamente, predominantemente a través de vías, incluyendo la escisión, la oxidación y la conjugación con ácido glucurónico, glutatión o cisteína. In vitro los estudios sugieren que CYP1A2 y CYP2C8 son responsables del metabolismo oxidativo del eltrombopag. UGT1A1 y UGT1A3 son responsables de la glucuronidación del eltrombopag.

Excreción: La vía principal de excreción del eltrombopag es a través de las heces (59%), y el 31% de la dosis se encuentra en la orina. El eltrombopag inalterado en las heces representa aproximadamente el 20% de la dosis; el eltrombopag inalterado no es detectable en la orina.

Poblaciones específicas

Etnia

Las concentraciones de eltrombopag en pacientes de ascendencia asiática oriental/sudoriental con ITP o hepatitis C crónica fueron del 50% al 55% más altas en comparación con los sujetos no asiáticos [véase Dosis y administración (2.1, 2.3)].

La exposición al eltrombopag en sujetos afroamericanos sanos fue aproximadamente un 40% mayor que la observada en sujetos caucásicos en un ensayo de farmacología clínica y similar en otros tres ensayos de farmacología clínica. No se ha establecido el efecto de la etnia afroamericana en la exposición y la seguridad y eficacia relacionadas del eltrombopag.

Insuficiencia hepática

Después de una dosis única de PROMACTA (50 mg), el AUC0-INF plasmático de eltrombopag fue un 41% mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) en comparación con los sujetos con función hepática normal. El AUC0-INF plasmático de eltrombopag fue aproximadamente el doble de alto en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh) en comparación con los sujetos con función hepática normal. La semivida del eltrombopag se prolongó el doble en estos pacientes. Este ensayo clínico no evaluó los efectos de la unión a proteínas.

Enfermedad hepática crónica

Después de dosis repetidas de eltrombopag en pacientes con trombocitopenia y enfermedad hepática crónica, la insuficiencia hepática leve provocó un aumento del 87% al 110% del AUC(0-τ) plasmático de eltrombopag y la insuficiencia hepática moderada provocó un aumento de aproximadamente el 141% al 240% de los valores de AUC(0-τ) plasmático de eltrombopag en comparación con los pacientes con función hepática normal. La semivida del eltrombopag se prolongó 3 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve y 4 veces en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Este ensayo clínico no evaluó los efectos de la unión a proteínas.

Hepatitis C crónica

Los pacientes con hepatitis C crónica tratados con PROMACTA tuvieron valores de AUC(0-τ) plasmáticos más altos en comparación con los sujetos sanos, y el AUC(0-τ) aumentó con el aumento de la puntuación de Child-Pugh. Los pacientes con hepatitis C crónica e insuficiencia hepática leve tuvieron un AUC(0-τ) plasmático aproximadamente del 100% al 144% más alto en comparación con los sujetos sanos. Este ensayo clínico no evaluó los efectos de la unión a proteínas.

Insuficiencia renal

Después de una dosis única de PROMACTA (50 mg), el AUC0-INF plasmático total promedio fue del 32% al 36% menor en sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina estimado (CLCr) mediante la ecuación de Cockcroft-Gault: 50 a 80 mL/min) a moderada (CLCr de 30 a 49 mL/min) y un 60% menor en sujetos con insuficiencia renal grave (CLCr inferior a 30 mL/min) en comparación con los sujetos sanos. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal en la exposición al eltrombopag libre (activo).

Pacientes pediátricos

La farmacocinética del eltrombopag se ha evaluado en 168 pacientes pediátricos de 1 año o más con ITP con dosis diarias en dos ensayos. El aclaramiento plasmático aparente del eltrombopag después de la administración oral (CL/F) aumentó con el aumento del peso corporal. Los pacientes pediátricos de Asia oriental/sudoriental con ITP tuvieron valores de AUC(0-τ) plasmáticos de eltrombopag aproximadamente un 43% más altos en comparación con los pacientes no asiáticos.

El AUC(0-τ) y la Cmax plasmáticos de eltrombopag en pacientes pediátricos de 12 a 17 años fueron similares a los observados en adultos. Los parámetros farmacocinéticos del eltrombopag en pacientes pediátricos con ITP se muestran en la Tabla 15.

Estudios de Interacción Medicamentosa

Estudios Clínicos

Efecto de los Medicamentos sobre el Eltrombopag

Efecto de los Antiácidos que Contienen Cationes Polivalentes sobre el Eltrombopag:

La administración conjunta de una dosis única de PROMACTA (75 mg) con un antiácido que contiene cationes polivalentes (1524 mg de hidróxido de aluminio, 1425 mg de carbonato de magnesio y alginato de sodio) disminuyó el AUC0-INF y la Cmax del eltrombopag en plasma aproximadamente en un 70 %. No se conoce la contribución del alginato de sodio a esta interacción.

Efecto de los Inhibidores de la Proteasa del VIH sobre el Eltrombopag:

La administración conjunta de lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (dos veces al día) en dosis repetidas con una dosis única de PROMACTA (100 mg) disminuyó el AUC0-INF del eltrombopag en plasma en un 17 %.

Efecto de los Inhibidores de la Proteasa del VHC sobre el Eltrombopag:

La administración conjunta de telaprevir (750 mg cada 8 horas) o boceprevir (800 mg cada 8 horas) en dosis repetidas con una dosis única de PROMACTA (200 mg) a sujetos adultos sanos en un ensayo clínico no alteró el AUC0-INF o la Cmax del eltrombopag en plasma en una medida significativa.

Efecto de la Ciclosporina sobre el Eltrombopag:

La administración conjunta de una dosis única de PROMACTA (50 mg) con una dosis única de un inhibidor de OATP y BCRP, ciclosporina (200 mg o 600 mg), disminuyó el AUC0-INF del eltrombopag en plasma en un 18 % a un 24 % y la Cmax en un 25 % a un 39 %.

Efecto del Interferón Peglilado alfa-2a + Ribavirina y del Interferón Peglilado alfa-2b + Ribavirina sobre el Eltrombopag:

La presencia de terapia con interferón peglilado alfa + ribavirina no afectó significativamente la depuración del eltrombopag.

Efecto del Eltrombopag sobre Otros Medicamentos

Efecto del Eltrombopag sobre los Sustratos de las Enzimas del Citocromo P450:

La administración conjunta de dosis múltiples de PROMACTA (75 mg una vez al día durante 7 días) no produjo la inhibición o inducción del metabolismo de una combinación de sustratos de prueba para CYP1A2 (cafeína), CYP2C19 (omeprazol), CYP2C9 (flurbiprofeno) o CYP3A4 (midazolam) en humanos.

Efecto del Eltrombopag sobre la Rosuvastatina:

La administración conjunta de dosis múltiples de PROMACTA (75 mg una vez al día durante 5 días) con una dosis única de rosuvastatina (sustrato de OATP1B1 y BCRP; 10 mg) aumentó el AUC0-INF de la rosuvastatina en plasma en un 55 % y la Cmax en un 103 %.

Efecto del Eltrombopag sobre los Inhibidores de la Proteasa del VHC:

La administración conjunta de telaprevir (750 mg cada 8 horas) o boceprevir (800 mg cada 8 horas) en dosis repetidas con una dosis única de PROMACTA (200 mg) a sujetos adultos sanos en un ensayo clínico no alteró el AUC0-INF o la Cmax del telaprevir o boceprevir en plasma en una medida significativa.

In vitro Estudios

Efecto del Eltrombopag sobre las Enzimas Metabólicas

El eltrombopag ha demostrado el potencial de inhibir CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 y UGT2B15.

Efecto del Eltrombopag sobre los Transportadores

El eltrombopag ha demostrado el potencial de inhibir OATP1B1 y BCRP.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Eltrombopag no estimula la producción de plaquetas en ratas, ratones o perros debido a la especificidad única del receptor TPO. Los datos de estos animales no modelan completamente los efectos en humanos.

Eltrombopag no fue carcinogénico en ratones a dosis de hasta 75 mg/kg/día ni en ratas a dosis de hasta 40 mg/kg/día (exposiciones de hasta 4 veces la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con ITP a 75 mg/día y 2 veces la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg/día).

Eltrombopag no fue mutagénico ni clastogénico en una prueba de mutación bacteriana o en dos ensayos in vivo en ratas (micronúcleo y síntesis de ADN no programada, 10 veces la exposición clínica humana basada en Cmax en pacientes con ITP a 75 mg/día y 7 veces la exposición clínica humana basada en Cmax en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg/día). En el ensayo de linfoma de ratón in vitro, eltrombopag fue marginalmente positivo (menos de 3 veces el aumento en la frecuencia de mutación).

Eltrombopag no afectó la fertilidad femenina en ratas a dosis de hasta 20 mg/kg/día (2 veces la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con ITP a 75 mg/día y similar a la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg/día). Eltrombopag no afectó la fertilidad masculina en ratas a dosis de hasta 40 mg/kg/día, la dosis más alta probada (3 veces la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con ITP a 75 mg/día y 2 veces la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg/día).

13.2 Farmacología y/o Toxicología Animal

Se detectaron cataratas relacionadas con el tratamiento en roedores de una manera dependiente de la dosis y el tiempo. A más de o igual a 6 veces la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con ITP a 75 mg/día y 3 veces la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg/día, se observaron cataratas en ratones después de 6 semanas y en ratas después de 28 semanas de dosificación. [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

Se observó toxicidad tubular renal en estudios de hasta 14 días de duración en ratones y ratas a exposiciones que generalmente se asociaron con morbilidad y mortalidad. También se observó toxicidad tubular en un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratones a dosis de 25, 75 y 150 mg/kg/día. La exposición a la dosis más baja fue 1,2 veces la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con ITP a 75 mg/día y 0,6 veces la exposición clínica humana basada en el AUC en pacientes con hepatitis C crónica a 100 mg/día. No se observaron efectos similares en ratones después de 13 semanas a exposiciones mayores que las asociadas con cambios renales en el estudio de 2 años, lo que sugiere que este efecto es dependiente tanto de la dosis como del tiempo.

14.1 Púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) persistente o crónica

Adultos: La eficacia y seguridad de PROMACTA en pacientes adultos con PTI persistente o crónica se evaluaron en tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y en un ensayo de extensión abierto.

En el Estudio TRA100773B y el Estudio TRA100773A (denominados Estudio 773B y Estudio 773A, respectivamente [NCT00102739]), los pacientes que habían completado al menos un tratamiento previo para la PTI y que tenían un recuento de plaquetas inferior a 30 x 109/L se asignaron aleatoriamente para recibir PROMACTA o placebo diariamente durante un máximo de 6 semanas, seguidas de 6 semanas sin tratamiento. Durante los ensayos, se interrumpió el tratamiento con PROMACTA o placebo si el recuento de plaquetas superaba los 200 x 109/L.

La mediana de edad de los pacientes fue de 50 años y el 60% eran mujeres. Aproximadamente el 70% de los pacientes habían recibido al menos 2 tratamientos previos para la PTI (principalmente corticosteroides, inmunoglobulinas, rituximab, terapias citotóxicas, danazol y azatioprina) y el 40% de los pacientes se habían sometido a una esplenectomía. Las medianas de recuentos de plaquetas basales (aproximadamente 18 x 109/L) fueron similares en todos los grupos de tratamiento.

En el Estudio 773B se asignaron aleatoriamente 114 pacientes (2:1) a PROMACTA 50 mg o placebo. De los 60 pacientes con tiempo transcurrido desde el diagnóstico documentado, aproximadamente el 17% cumplía la definición de PTI persistente con un tiempo transcurrido desde el diagnóstico de 3 a 12 meses. En el Estudio 773A se asignaron aleatoriamente 117 pacientes (1:1:1:1) entre placebo o 1 de 3 regímenes de dosis de PROMACTA, 30 mg, 50 mg o 75 mg, cada uno administrado diariamente. De los 51 pacientes con tiempo transcurrido desde el diagnóstico documentado, aproximadamente el 14% cumplía la definición de PTI persistente.

La eficacia de PROMACTA en este ensayo se evaluó mediante la tasa de respuesta, definida como un cambio de un recuento de plaquetas basal de menos de 30 x 109/L a mayor o igual a 50 x 109/L en cualquier momento durante el período de tratamiento (Tabla 16).

La respuesta del recuento plaquetario a PROMACTA fue similar entre los pacientes que se habían sometido o no a una esplenectomía. En general, los aumentos en los recuentos plaquetarios se detectaron 1 semana después del inicio de PROMACTA y la respuesta máxima se observó después de 2 semanas de terapia. En los grupos de placebo y dosis de 50 mg de PROMACTA, el fármaco del ensayo se suspendió debido a un aumento en el recuento de plaquetas a más de 200 x 109/L en el 3% y el 27% de los pacientes, respectivamente. La duración media del tratamiento con la dosis de 50 mg de PROMACTA fue de 43 días en el Estudio 773B y de 42 días en el Estudio 773A.

De 7 pacientes que se sometieron a pruebas hemostáticas, se requirieron medicamentos adicionales para la ITP en 3 de 3 pacientes del grupo placebo y 0 de 4 pacientes tratados con PROMACTA. Los procedimientos quirúrgicos representaron la mayoría de los desafíos hemostáticos. Se produjo una hemorragia que requirió transfusión en un paciente del grupo placebo y en ningún paciente tratado con PROMACTA.

En el estudio RAISE (NCT00370331), 197 pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir PROMACTA 50 mg una vez al día (n = 135) o placebo (n = 62) durante 6 meses, tiempo durante el cual la dosis de PROMACTA podría ajustarse según los recuentos plaquetarios individuales. De 145 pacientes con tiempo documentado desde el diagnóstico, el 19% cumplió con la definición de ITP persistente. Se permitió a los pacientes reducir gradualmente o suspender los medicamentos concomitantes para la ITP después de haber sido tratados con PROMACTA durante 6 semanas. Los pacientes pudieron recibir tratamientos de rescate en cualquier momento durante el ensayo según lo indicado clínicamente.

Las edades medias de los pacientes tratados con PROMACTA y placebo fueron de 47 años y 52,5 años, respectivamente. Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con PROMACTA y placebo (47% y 50%, respectivamente) estaban recibiendo medicación concomitante para la ITP (principalmente corticosteroides) en la aleatorización y tenían recuentos plaquetarios basales inferiores o iguales a 15 x 109/L (50% y 48%, respectivamente). Un porcentaje similar de pacientes tratados con PROMACTA y placebo (37% y 34%, respectivamente) se habían sometido a una esplenectomía previa.

La eficacia de PROMACTA en este ensayo se evaluó mediante las probabilidades de lograr un recuento plaquetario mayor o igual a 50 x 109/L y menor o igual a 400 x 109/L para los pacientes que recibieron PROMACTA en relación con el placebo y se basó en los perfiles de respuesta del paciente durante el período de tratamiento de 6 meses. En 134 pacientes que completaron 26 semanas de tratamiento, se logró una respuesta plaquetaria sostenida (recuento plaquetario mayor o igual a 50 x 109/L y menor o igual a 400 x 109/L durante 6 de las últimas 8 semanas del período de tratamiento de 26 semanas en ausencia de medicación de rescate en ningún momento) en el 60% de los pacientes tratados con PROMACTA, en comparación con el 10% de los pacientes tratados con placebo (pacientes sometidos a esplenectomía: PROMACTA 51%, placebo 8%; pacientes no sometidos a esplenectomía: PROMACTA 66%, placebo 11%). La proporción de respondedores en el grupo de pacientes tratados con PROMACTA osciló entre el 37% y el 56% en comparación con el 7% y el 19% en el grupo de tratamiento con placebo para todas las visitas durante el tratamiento. Los pacientes tratados con PROMACTA tuvieron significativamente más probabilidades de lograr un recuento plaquetario entre 50 x 109/L y 400 x 109/L durante todo el período de tratamiento de 6 meses en comparación con aquellos pacientes tratados con placebo.

Los resultados del tratamiento se presentan en la Tabla 17 para todos los pacientes inscritos en el ensayo.

Entre 94 pacientes que recibían otra terapia para la PTI al inicio del estudio, 37 (59%) de 63 pacientes tratados con PROMACTA y 10 (32%) de 31 pacientes del grupo placebo interrumpieron la terapia concomitante en algún momento del ensayo.

En el estudio EXTEND (NCT00351468), los pacientes que completaron cualquier ensayo clínico previo con PROMACTA se inscribieron en un ensayo abierto, de un solo brazo, en el que se intentó disminuir la dosis o eliminar la necesidad de cualquier medicamento concomitante para la PTI. Se administró PROMACTA a 302 pacientes en EXTEND; 218 pacientes completaron 1 año, 180 pacientes completaron 2 años, 107 pacientes completaron 3 años, 75 pacientes completaron 4 años, 34 pacientes completaron 5 años y 18 pacientes completaron 6 años de terapia. La mediana del recuento plaquetario basal fue de 19 x 109/L antes de la administración de PROMACTA. Las medianas de recuentos plaquetarios a los 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 años de estudio fueron 85 x 109/L, 85 x 109/L, 105 x 109/L, 64 x 109/L, 75 x 109/L, 119 x 109/L y 76 x 109/L, respectivamente.

Pacientes pediátricos: La eficacia y seguridad de PROMACTA en pacientes pediátricos de 1 año o más con PTI persistente o crónica se evaluaron en dos ensayos doble ciego controlados con placebo. Los ensayos difirieron en el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de PTI: al menos 6 meses versus al menos 12 meses. Durante los ensayos, las dosis podían aumentarse cada 2 semanas hasta un máximo de 75 mg una vez al día. La dosis de PROMACTA se redujo si el recuento plaquetario superaba los 200 x 109/L y se interrumpió y redujo si superaba los 400 x 109/L.

En el estudio PETIT2 (NCT01520909), pacientes refractarios o recidivantes a al menos una terapia previa para la PTI con un recuento plaquetario inferior a 30 x 109/L (n = 92) se estratificaron por edad y se asignaron al azar (2:1) a PROMACTA (n = 63) o placebo (n = 29). La dosis inicial para pacientes de 6 a 17 años fue de 50 mg una vez al día para aquellos con al menos 27 kg y de 37,5 mg una vez al día para aquellos con menos de 27 kg, administrada en comprimidos orales. Se utilizó una dosis reducida de 25 mg una vez al día para pacientes de Asia oriental/sudoriental de 6 a 17 años, independientemente del peso. La dosis inicial para pacientes de 1 a 5 años fue de 1,2 mg/kg una vez al día (0,8 mg/kg una vez al día para pacientes de Asia oriental/sudoriental) administrada como suspensión oral.

El período aleatorizado, doble ciego de 13 semanas fue seguido por un período abierto de 24 semanas en el que los pacientes de ambos brazos fueron elegibles para recibir PROMACTA.

La mediana de edad de los pacientes fue de 9 años y el 48% eran mujeres. Aproximadamente el 62% de los pacientes tenían un recuento plaquetario basal menor o igual a 15 x 109/L, una característica que fue similar entre los brazos de tratamiento. El porcentaje de pacientes con al menos 2 terapias previas para la PTI (predominantemente corticosteroides e inmunoglobulinas) fue del 73% en el grupo tratado con PROMACTA y del 90% en el grupo tratado con placebo. Cuatro pacientes del grupo tratado con PROMACTA se habían sometido a una esplenectomía.

La eficacia de PROMACTA en este ensayo se evaluó mediante la proporción de sujetos con PROMACTA que alcanzaron recuentos plaquetarios ≥ 50 x 109/L (en ausencia de terapia de rescate) durante al menos 6 de 8 semanas entre las semanas 5 y 12 del período aleatorizado, doble ciego (Tabla 18).

Más pacientes pediátricos tratados con PROMACTA (75%) en comparación con placebo (21%) tuvieron al menos un recuento de plaquetas mayor o igual a 50 x 109/L durante las primeras 12 semanas de tratamiento aleatorizado en ausencia de terapia de rescate. Menos pacientes pediátricos tratados con PROMACTA requirieron tratamiento de rescate durante el período aleatorizado y doble ciego en comparación con los pacientes tratados con placebo (19% [12/63] versus 24% [7/29]). En los pacientes que lograron una respuesta plaquetaria (≥ 50 x 109/L sin rescate) durante 6 de 8 semanas (entre las semanas 5 y 12), el 62% (16/26) tuvo una respuesta inicial en las primeras 2 semanas después de comenzar el tratamiento con PROMACTA.

Se permitió a los pacientes reducir o suspender el tratamiento basal para la PTI solo durante la fase abierta del ensayo. De 15 pacientes que recibieron otro tratamiento para la PTI al inicio del estudio, el 53% (8/15) redujo (n = 1) o suspendió (n = 7) el tratamiento concomitante, principalmente corticosteroides, sin necesidad de terapia de rescate.

En el estudio PETIT (NCT00908037), los pacientes refractarios o recidivantes a al menos un tratamiento previo para la PTI con un recuento de plaquetas inferior a 30 x 109/L (n = 67) se estratificaron por edad y se asignaron al azar (2:1) a PROMACTA (n = 45) o placebo (n = 22). Aproximadamente el 15% de los pacientes cumplieron con la definición de PTI persistente. La dosis inicial para pacientes de 12 a 17 años fue de 37,5 mg una vez al día, independientemente del peso o la raza. La dosis inicial para pacientes de 6 a 11 años fue de 50 mg una vez al día para aquellos con un peso mayor o igual a 27 kg y de 25 mg una vez al día para aquellos con un peso inferior a 27 kg, administrada en comprimidos orales. Se utilizaron dosis reducidas de 25 mg (para aquellos con un peso mayor o igual a 27 kg) y 12,5 mg (para aquellos con un peso inferior a 27 kg), cada una una vez al día, para pacientes del este/sudeste asiático en este rango de edad. La dosis inicial para pacientes de 1 a 5 años fue de 1,5 mg/kg una vez al día (0,8 mg/kg una vez al día para pacientes del este/sudeste asiático) administrada como suspensión oral.

El período de 7 semanas, aleatorizado y doble ciego, fue seguido por un período abierto de hasta 24 semanas en el que los pacientes de ambos brazos pudieron recibir PROMACTA.

La mediana de edad de los pacientes fue de 10 años y el 60% eran mujeres. Aproximadamente el 51% de los pacientes tenían un recuento de plaquetas basal menor o igual a 15 x 109/L. El porcentaje de pacientes con al menos 2 tratamientos previos para la PTI (principalmente corticosteroides e inmunoglobulinas) fue del 84% en el grupo tratado con PROMACTA y del 86% en el grupo tratado con placebo. Cinco pacientes del grupo tratado con PROMACTA se habían sometido a una esplenectomía.

La eficacia de PROMACTA en este ensayo se evaluó mediante la proporción de pacientes que alcanzaron recuentos de plaquetas mayores o iguales a 50 x 109/L (en ausencia de terapia de rescate) al menos una vez entre las semanas 1 y 6 del período aleatorizado y doble ciego (Tabla 19). La respuesta plaquetaria a PROMACTA fue consistente en todos los grupos de edad.

Menos pacientes pediátricos tratados con PROMACTA requirieron tratamiento de rescate durante el período aleatorizado y doble ciego en comparación con los pacientes tratados con placebo (13% [6/45] versus 50% [11/22]).

Se permitió a los pacientes reducir o suspender el tratamiento basal para la PTI solo durante la fase abierta del ensayo. De los 13 pacientes que recibieron otro tratamiento para la PTI al inicio del estudio, el 46% (6/13) redujo (n = 3) o suspendió (n = 3) el tratamiento concomitante, principalmente corticosteroides, sin necesidad de terapia de rescate.

14.2 Trombocitopenia asociada a hepatitis C crónica

La eficacia y seguridad de PROMACTA para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con hepatitis C crónica se evaluó en dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. El estudio ENABLE1 (NCT00516321) utilizó peginterferón alfa-2a (PEGASYS®) más ribavirina para el tratamiento antiviral y el estudio ENABLE2 (NCT00529568) utilizó peginterferón alfa-2b (PEGINTRON®) más ribavirina. En ambos ensayos, se incluyeron pacientes con un recuento plaquetario inferior a 75 x 109/L y se estratificaron por recuento plaquetario, ARN del VHC en la evaluación y genotipo del VHC. Se excluyó a los pacientes si tenían evidencia de enfermedad hepática descompensada con una puntuación de Child-Pugh superior a 6 (clase B y C), antecedentes de ascitis o encefalopatía hepática. La mediana de edad de los pacientes en ambos ensayos fue de 52 años, el 63% eran hombres y el 74% eran caucásicos. El sesenta y nueve por ciento de los pacientes tenían los genotipos 1, 4, 6 del VHC, y el resto los genotipos 2 y 3. Aproximadamente el 30% de los pacientes habían sido tratados previamente con interferón y ribavirina. La mayoría de los pacientes (90%) tenían fibrosis puente y cirrosis, como lo indica las pruebas no invasivas. Una proporción similar (95%) de pacientes en ambos grupos de tratamiento tenían clase A de Child-Pugh (puntuación de 5 a 6) al inicio del estudio. Una proporción similar de pacientes (2%) en ambos grupos de tratamiento tenían una razón internacional normalizada (INR) basal superior a 1,7. Los recuentos plaquetarios basales medianos (aproximadamente 60 x 109/L) fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Los ensayos consistieron en 2 fases: una fase de tratamiento preantiviral y una fase de tratamiento antiviral. En la fase de tratamiento preantiviral, los pacientes recibieron PROMACTA en abierto para aumentar el recuento plaquetario a un umbral superior o igual a 90 x 109/L para ENABLE1 y superior o igual a 100 x 109/L para ENABLE2. PROMACTA se administró a una dosis inicial de 25 mg una vez al día durante 2 semanas y se aumentó en incrementos de 25 mg durante períodos de 2 a 3 semanas para lograr el recuento plaquetario óptimo para iniciar la terapia antiviral. El tiempo máximo que los pacientes pudieron recibir PROMACTA en abierto fue de 9 semanas. Si se alcanzaban los recuentos plaquetarios umbral, los pacientes se aleatorizaban (2:1) a la misma dosis de PROMACTA al final de la fase de pretratamiento o a placebo. PROMACTA se administró en combinación con interferón pegilado y ribavirina según su información de prescripción respectiva durante un máximo de 48 semanas.

La eficacia de PROMACTA para ambos ensayos se evaluó mediante la respuesta virológica sostenida (RVS), definida como el porcentaje de pacientes con ARN del VHC indetectable a las 24 semanas después de la finalización del tratamiento antiviral. El tiempo medio para alcanzar el recuento plaquetario objetivo superior o igual a 90 x 109/L fue de aproximadamente 2 semanas. El noventa y cinco por ciento de los pacientes pudieron iniciar la terapia antiviral.

En ambos ensayos, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con PROMACTA lograron la RVS (ver Tabla 20). La mejora en la proporción de pacientes que lograron la RVS fue consistente en todos los subgrupos según el recuento plaquetario basal (inferior a 50 x 109/L versus superior o igual a 50 x 109/L). En pacientes con altas cargas virales basales (superior o igual a 800 000), la tasa de RVS fue del 18% (82/452) para PROMACTA versus el 8% (20/239) para placebo.

La mayoría de los pacientes tratados con PROMACTA (76%) mantuvieron un recuento plaquetario mayor o igual a 50 x 109/L en comparación con el 19% para el placebo. Una mayor proporción de pacientes con PROMACTA no requirieron ninguna reducción de la dosis antiviral en comparación con el placebo (45% versus 27%).

14.3 Anemia aplásica grave

Tratamiento de primera línea de la anemia aplásica grave

Se investigó PROMACTA en combinación con h-ATG y ciclosporina en un ensayo de cohorte secuencial, de un solo brazo, monocéntrico y abierto (Estudio ETB115AUS01T, denominado Estudio US01T [NCT01623167]) en pacientes con anemia aplásica grave que no habían recibido terapia inmunosupresora previa (IST) con ningún ATG, alemtuzumab o ciclofosfamida en dosis altas. Un total de 153 pacientes recibieron PROMACTA en el Estudio US01T en tres cohortes secuenciales y una extensión de la tercera cohorte. Las múltiples cohortes recibieron la misma dosis inicial de PROMACTA, pero difirieron en el día de inicio del tratamiento y su duración. La dosis inicial de PROMACTA para pacientes de 12 años o más fue de 150 mg una vez al día (se administró una dosis reducida de 75 mg para los pacientes del este/sudeste asiático), 75 mg una vez al día para pacientes pediátricos de 6 a 11 años (se administró una dosis reducida de 37,5 mg para los pacientes del este/sudeste asiático) y 2,5 mg/kg una vez al día para pacientes pediátricos de 2 a 5 años (se administró una dosis reducida de 1,25 mg/kg para los pacientes del este/sudeste asiático).

• Cohorte 1 (n = 30): PROMACTA del día 14 al mes 6 (D14-M6) más h-ATG y ciclosporina
• Cohorte 2 (n = 31): PROMACTA del día 14 al mes 3 (D14-M3) más h-ATG y ciclosporina
• Cohorte 3 + cohorte de extensión [cohorte PROMACTA D1-M6] (n = 92): PROMACTA del día 1 al mes 6 (D1-M6) más h-ATG y ciclosporina (con todos los pacientes elegibles para recibir una dosis baja de ciclosporina (dosis de mantenimiento) si lograron una respuesta hematológica a los 6 meses)

Las reducciones de la dosis de PROMACTA se realizaron para recuentos plaquetarios elevados y deterioro hepático. La Tabla 21 incluye las dosis de h-ATG y ciclosporina administradas en combinación con PROMACTA en el Estudio US01T.

Los datos de la cohorte 3 + cohorte de extensión respaldan la eficacia de PROMACTA para el tratamiento de primera línea de pacientes con anemia aplásica grave (Tabla 22). Los resultados presentados en esta sección representan los hallazgos de la cohorte 3 y la cohorte de extensión (n = 92).

En la cohorte PROMACTA D1-M6, la mediana de edad fue de 28 años (rango, 5 a 82 años), con un 16 % y un 28 % de pacientes ≥ 65 años y < 17 años de edad, respectivamente. El 46 % de los pacientes eran hombres y la mayoría eran blancos (62 %). Los pacientes con un peso ≤ 12 kg o con ALT o AST > 5 veces el límite superior de la normalidad fueron excluidos del ensayo.

La eficacia de PROMACTA en combinación con h-ATG y ciclosporina se estableció sobre la base de la respuesta hematológica completa a los 6 meses. Se definió una respuesta completa como parámetros hematológicos que cumplían los 3 valores siguientes en 2 recuentos sanguíneos seriados consecutivos con al menos una semana de diferencia: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mcL, recuento de plaquetas > 100 x 109/L y hemoglobina > 10 g/dL. Se definió una respuesta parcial como recuentos sanguíneos que ya no cumplían los criterios estándar para pancitopenia grave en anemia aplásica grave, equivalente a 2 de los valores siguientes en 2 recuentos sanguíneos seriados consecutivos con al menos una semana de diferencia: RAN > 500/mcL, recuento de plaquetas > 20 x 109/L o recuento de reticulocitos > 60 000/mcL. La tasa de respuesta global se define como el número de respuestas parciales más respuestas completas.

Las tasas generales y completas de respuesta hematológica al año 1 (n = 78) son del 56,4 % y del 38,5 %, y al año 2 (n = 62) son del 38,7 % y del 30,6 %, respectivamente.

Pacientes pediátricos

Treinta y cuatro pacientes de 2 a 16 años de edad fueron incluidos en el Estudio US01T. En la cohorte D1-M6, 7 y 17 de 25 pacientes pediátricos lograron una respuesta completa y general, respectivamente, a los 6 meses.

Anemia aplásica grave refractaria

PROMACTA se estudió en un ensayo de un solo brazo, monocéntrico y abierto (Estudio ETB115AUS28T, denominado Estudio US28T [NCT00922883]) en 43 pacientes con anemia aplásica grave que habían tenido una respuesta insuficiente a al menos una terapia inmunosupresora previa y que tenían un recuento de plaquetas inferior o igual a 30 x 109/L. PROMACTA se administró a una dosis inicial de 50 mg una vez al día durante 2 semanas y se aumentó en períodos de 2 semanas hasta una dosis máxima de 150 mg una vez al día. La eficacia de PROMACTA en el estudio se evaluó mediante la respuesta hematológica evaluada después de 12 semanas de tratamiento. La respuesta hematológica se definió como el cumplimiento de uno o más de los siguientes criterios: 1) aumento del recuento de plaquetas a 20 x 109/L por encima del valor basal, o recuentos de plaquetas estables con independencia de las transfusiones durante un mínimo de 8 semanas; 2) aumento de la hemoglobina en más de 1,5 g/dL, o una reducción en más de o igual a 4 unidades de transfusiones de glóbulos rojos (GR) durante 8 semanas consecutivas; 3) aumento del ANC del 100 % o un aumento del ANC superior a 0,5 x 109/L. PROMACTA se suspendió después de 16 semanas si no se observó ninguna respuesta hematológica. Los pacientes que respondieron continuaron el tratamiento en una fase de extensión del ensayo.

La población tratada tenía una mediana de edad de 45 años (rango, 17 a 77 años) y el 56 % eran hombres. Al inicio del estudio, la mediana del recuento de plaquetas fue de 20 x 109/L, la hemoglobina fue de 8,4 g/dL, el ANC fue de 0,58 x 109/L y el recuento absoluto de reticulocitos fue de 24,3 x 109/L. El ochenta y seis por ciento de los pacientes dependían de transfusiones de glóbulos rojos (GR) y el 91 % dependían de transfusiones de plaquetas. La mayoría de los pacientes (84 %) recibieron al menos 2 terapias inmunosupresoras previas. Tres pacientes presentaron anomalías citogenéticas al inicio del estudio.

La Tabla 23 presenta los resultados de eficacia.

En los 17 respondedores, el período sin transfusiones de plaquetas osciló entre 8 y 1096 días con una mediana de 200 días, y el período sin transfusiones de GR osciló entre 15 y 1082 días con una mediana de 208 días.

En la fase de extensión, 8 pacientes lograron una respuesta multi-linaje; 4 de estos pacientes posteriormente redujeron gradualmente el tratamiento con PROMACTA y mantuvieron la respuesta (seguimiento mediano: 8,1 meses, rango, 7,2 a 10,6 meses).

16.1 Tabletas

• Las tabletas de 12.5 mg son tabletas redondas, biconvexas, blancas, recubiertas con película, grabadas con “GS MZ1” y 12.5 en una cara y están disponibles en frascos de 30: NDC 0078-0684-15
• Las tabletas de 25 mg son tabletas redondas, biconvexas, anaranjadas, recubiertas con película, grabadas con “GS NX3” y 25 en una cara y están disponibles en frascos de 30: NDC 0078-0685-15
• Las tabletas de 50 mg son tabletas redondas, biconvexas, azules, recubiertas con película, grabadas con “GS UFU” y 50 en una cara y están disponibles:
  • Frascos de 14                          NDC 0078-0686-55
  • Frascos de 30                          NDC 0078-0686-15
• Las tabletas de 75 mg son tabletas redondas, biconvexas, rosas, recubiertas con película, grabadas con “GS FFS” y 75 en una cara y están disponibles en frascos de 30: NDC 0078-0687-15

Almacenar a temperatura ambiente entre 20°C y 25°C (68°F y 77°F); se permiten excursiones entre 15°C y 30°C (59°F y 86°F) [ver USP Controlled Room Temperature]. Dispensar en el frasco original.

16.2 Para Suspensión Oral

• La suspensión oral de 12.5 mg es un polvo de color marrón rojizo a amarillo en paquetes de dosis unitaria, empaquetado conjuntamente en un kit con un recipiente de reconstitución de 40 cc, un cierre roscado con capacidad para puerto de jeringa y 30 jeringas orales de un solo uso.

Cada kit (NDC 0078-0972-61) contiene 30 paquetes: NDC 0078-0972-19

• La suspensión oral de 25 mg es un polvo de color marrón rojizo a amarillo en paquetes de dosis unitaria, empaquetado conjuntamente en un kit con un recipiente de reconstitución de 40 cc, un cierre roscado con capacidad para puerto de jeringa y 30 jeringas orales de un solo uso.

Cada kit (NDC 0078-0697-61) contiene 30 paquetes: NDC 0078-0697-19

Almacenar a temperatura ambiente entre 20°C y 25°C (68°F y 77°F); se permiten excursiones entre 15°C y 30°C (59°F y 86°F) [ver USP Controlled Room Temperature]. Después de la reconstitución, el producto debe administrarse inmediatamente, pero puede almacenarse durante un período máximo de 30 minutos entre 20°C y 25°C (68°F y 77°F); se permiten excursiones entre 15°C y 30°C (59°F y 86°F) [ver USP Controlled Room Temperature]. Deseche la mezcla si no se utiliza en 30 minutos.

INSTRUCCIONES DE USO

PROMACTA® [pro-MAC-ta]

(eltrombopag)

para suspensión oral

Lea todas las instrucciones de uso y siga los pasos a continuación para mezclar y administrar una dosis de PROMACTA para suspensión oral.

Información importante que debe conocer antes de tomar PROMACTA para suspensión oral:

• No tome PROMACTA para suspensión oral ni se lo dé a otra persona hasta que le hayan mostrado cómo mezclar y administrar correctamente una dosis de PROMACTA para suspensión oral. Su proveedor de atención médica o enfermero le mostrará cómo mezclar y administrar correctamente una dosis de PROMACTA para suspensión oral.
• PROMACTA para suspensión oral debe mezclarse únicamente con agua fría o fresca. No utilice agua caliente para preparar la suspensión oral.
• Administre la dosis de suspensión inmediatamente después de mezclarla con agua. Si el medicamento no se administra dentro de los 30 minutos, deberá mezclar una nueva dosis. Deseche la mezcla sin usar en la basura. No la vierta por el desagüe.
• Si PROMACTA para suspensión oral entra en contacto con su piel, lávese la piel inmediatamente con agua y jabón. Llame a su proveedor de atención médica si tiene una reacción cutánea o si tiene alguna pregunta. Si derrama algún polvo o líquido, siga las instrucciones de limpieza en el paso 12.
• Comuníquese con su proveedor de atención médica o farmacéutico si tiene alguna pregunta sobre cómo mezclar o administrar PROMACTA a su hijo, o si daña o pierde alguno de los suministros de su kit.
• No reutilice la jeringa oral dosificadora. Utilice una jeringa oral dosificadora de un solo uso nueva para preparar cada dosis de PROMACTA para suspensión oral.
• Después de haber usado los 30 paquetes, deseche todos los suministros restantes (frasco mezclador, tapa con tapón y jeringa oral dosificadora) en la basura.

Cada kit de PROMACTA para suspensión oral contiene los siguientes suministros:

30 paquetes de PROMACTA para suspensión oral
1 Frasco mezclador reutilizable con tapa y tapón
30 Jeringas orales dosificadoras de 20 mL de un solo uso (Utilice una jeringa oral dosificadora de un solo uso nueva para preparar cada dosis de PROMACTA para suspensión oral)

Necesitará lo siguiente para administrar una dosis de PROMACTA en suspensión oral.

Del kit:

• número prescrito de sobres
• 1 frasco mezclador reutilizable con tapa y tapón. Nota: Debido a su pequeño tamaño, la tapa puede representar un peligro de asfixia para los niños pequeños.
• 1 jeringa dosificadora oral de 20 ml de un solo uso (Use una jeringa dosificadora oral nueva (de un solo uso) para preparar cada dosis de PROMACTA en suspensión oral)

No incluido en el kit:

• 1 vaso o taza limpia llena de agua potable
• tijeras para cortar el sobre
• toallas de papel o paño desechable
• guantes desechables (opcional)

Estas instrucciones de uso han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.	Revisado: abril de 2020
¿Cómo preparo una dosis de PROMACTA en suspensión oral?
Paso 1. Asegúrese de que el frasco mezclador, la tapa, el tapón y la jeringa dosificadora oral estén secos antes de usarlos. Retire la tapa del frasco mezclador. Prepare una superficie de trabajo limpia y plana. Lávese y séquese las manos antes de preparar el medicamento.
Paso 2. Llene la jeringa dosificadora oral con 20 ml de agua potable del vaso o taza. Comience con el émbolo completamente presionado hacia adentro de la jeringa. Coloque la punta de la jeringa dosificadora oral completamente dentro del agua y tire del émbolo hasta la marca de 20 ml en el cilindro de la jeringa dosificadora oral. Nota: Use una jeringa dosificadora oral nueva (de un solo uso) para preparar cada dosis de PROMACTA en suspensión oral.	Figura 1.
Paso 3. Coloque la punta de la jeringa dosificadora oral en el frasco mezclador abierto. Vacíe el agua en el frasco mezclador abierto empujando lentamente el émbolo hasta el final de la jeringa dosificadora oral.	Figura 2.
Paso 4. Tome solo el número prescrito de sobres para una dosis del kit. Es posible que deba usar más de un sobre para preparar la dosis completa.
Sobres de 12.5 mg   Dosis                        Número de sobres de 12.5 mg necesarios   Dosis de 12.5 mg      1 sobre   Dosis de 25 mg          2 sobres   Dosis de 50 mg          4 sobres   Dosis de 75 mg          6 sobres
Sobres de 25 mg   Dosis                        Número de sobres de 25 mg necesarios   Dosis de 12.5 mg      1 sobre (Nota: Consulte el paso 9 para obtener instrucciones sobre cómo administrar una dosis de 12.5 mg con un sobre de 25 mg.)   Dosis de 25 mg          1 sobre   Dosis de 50 mg          2 sobres   Dosis de 75 mg          3 sobres
Paso 5. Agregue el número prescrito de sobres al frasco mezclador. Golpee la parte superior de cada sobre para asegurarse de que el contenido caiga al fondo. Corte la parte superior del sobre con unas tijeras y vacíe todo el contenido del sobre en el frasco mezclador. Asegúrese de no derramar el polvo fuera del frasco mezclador.	Figura 3.
Paso 6. Atornille bien la tapa al frasco mezclador. Asegúrese de que el tapón esté colocado sobre la tapa.
Paso 7. Agite suavemente y lentamente el frasco mezclador de un lado a otro durante al menos 20 segundos para mezclar el agua con el polvo. Para evitar que la mezcla haga espuma, no agite el frasco mezclador con fuerza.	Figura 4.
¿Cómo debo administrar una dosis de PROMACTA en suspensión oral?
Paso 8. Asegúrese de que el émbolo esté completamente presionado hacia adentro de la jeringa dosificadora oral. Retire el tapón de la tapa del frasco mezclador e inserte la punta de la jeringa dosificadora oral en el orificio de la tapa.

Paso 9. Pase la mezcla a la jeringa oral dosificadora. El líquido será de color marrón oscuro. Invierta el frasco mezclador junto con la jeringa oral dosificadora. Tire del émbolo: sobre de 12.5 mg o hasta que todo el medicamento esté en la jeringa oral dosificadora (dosis de 12.5 mg, 25 mg, 50 mg o 75 mg) sobre de 25 mg o hasta la marca de 10 mL en la jeringa oral dosificadora solo para una dosis de 12.5 mg O o hasta que todo el medicamento esté en la jeringa oral dosificadora (dosis de 25 mg, 50 mg o 75 mg).	Figura 5.
Paso 10. Vuelva a colocar el frasco mezclador en posición vertical y retire la jeringa oral dosificadora del frasco mezclador.	Figura 6.
Paso 11. Administración de una dosis de PROMACTA en suspensión oral a un niño. Coloque la punta de la jeringa oral dosificadora en el interior de la mejilla del niño. Empuje lentamente el émbolo hasta el final para administrar toda la dosis. Asegúrese de que el niño tenga tiempo para tragar el medicamento.	Figura 7.
¿Cómo debo limpiar?
Paso 12. Limpie cuidadosamente cualquier derrame de polvo o suspensión con una toalla de papel húmeda o un paño desechable. Para evitar posibles manchas en la piel, considere usar guantes desechables. Deseche la toalla de papel o el paño desechable y los guantes usados en la basura.
Paso 13. Limpie los materiales de mezcla. No vuelva a utilizar ninguna de la mezcla que quede en el frasco mezclador. Deseche cualquier mezcla que quede en el frasco mezclador en la basura. No la vierta por el desagüe. Deseche la jeringa oral dosificadora usada. Use una jeringa oral dosificadora nueva (de un solo uso) para preparar cada dosis de PROMACTA en suspensión oral. Enjuague el frasco mezclador y la tapa con agua corriente y deje secar al aire. El frasco mezclador puede mancharse con el medicamento. Esto es normal. Lávese las manos con agua y jabón.
¿Cómo debo conservar PROMACTA en suspensión oral? Conserve PROMACTA en suspensión oral a temperatura ambiente entre 20 °C y 25 °C (68 °F y 77 °F). Después de mezclar, PROMACTA debe tomarse inmediatamente, pero puede conservarse durante un máximo de 30 minutos entre 20 °C y 25 °C (68 °F y 77 °F). Deseche la mezcla si no se usa dentro de los 30 minutos. Mantenga PROMACTA y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Distribuido por: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936 © Novartis

T2020-61

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

NDC 0078-0684-15

Rx solamente

Promacta®

(eltrombopag) Comprimidos
12.5 mg*

Traga los comprimidos enteros. No
los parta, mastique ni triture.

Dispense con la Guía del Medicamento
adjunta o proporcionada por separado.

NOVARTIS

30 Comprimidos

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NDC 0078-0685-15

Rx solamente

Promacta®

(eltrombopag) Comprimidos
25 mg*

Traga los comprimidos enteros. No
los parta, mastique ni triture.

Dispense con la Guía del Medicamento
adjunta o proporcionada por separado.

NOVARTIS

30 Comprimidos

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

NDC 0078-0686-15

Rx only

Promacta®

(eltrombopag) Tablets
50 mg*

Traga los comprimidos enteros. No
los parta, mastique ni triture.

Dispense con la Guía del Medicamento
adjunta o proporcionada por separado.

NOVARTIS

30 Comprimidos

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NDC 0078-0687-15

Rx solamente

Promacta®

(eltrombopag) Comprimidos
75 mg*

Traga los comprimidos enteros. No
los parta, mastique ni triture.

Dispense con la Guía del Medicamento
adjunta o proporcionada por separado.

NOVARTIS

30 Comprimidos

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

NDC 0078-0972-61

Rx only

Promacta®

(eltrombopag)
para Suspensión Oral

12.5 mg

Dispense con la Guía del Medicamento incluida o proporcionada por separado.

30 Sobres

NOVARTIS

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

NDC 0078-0697-61

Rx only

Promacta®

(eltrombopag)
para Suspensión Oral

25 mg

Dispense con la Guía del Medicamento incluida o proporcionada por separado.

30 Sobres

NOVARTIS