Hipocalcemia

Se reportaron disminuciones en los niveles de calcio sérico a menos de 8.5 mg/dL en cualquier visita en el 0.4% de las mujeres en el grupo placebo y en el 1.7% de las mujeres en el grupo Prolia. El punto más bajo en el nivel de calcio sérico ocurrió aproximadamente a los 10 días después de la dosificación de Prolia en sujetos con función renal normal.

En estudios clínicos, los sujetos con función renal deteriorada tuvieron más probabilidades de tener mayores reducciones en los niveles de calcio sérico en comparación con los sujetos con función renal normal. En un estudio de 55 sujetos con diferentes grados de función renal, se observaron niveles de calcio sérico < 7.5 mg/dL o hipocalcemia sintomática en 5 sujetos. Estos incluyeron ningún sujeto en el grupo de función renal normal, el 10% de los sujetos en el grupo de aclaramiento de creatinina de 50 a 80 mL/min, el 29% de los sujetos en el grupo de aclaramiento de creatinina < 30 mL/min y el 29% de los sujetos en el grupo de hemodiálisis. Estos sujetos no recibieron suplementos de calcio y vitamina D. En un estudio de 4550 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, el cambio medio desde el inicio en el nivel de calcio sérico 10 días después de la dosificación de Prolia fue del -5.5% en sujetos con aclaramiento de creatinina < 30 mL/min frente al -3.1% en sujetos con aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min.

Infecciones graves

El activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL) se expresa en linfocitos T y B activados y en los ganglios linfáticos. Por lo tanto, un inhibidor de RANKL como Prolia puede aumentar el riesgo de infección.

En el estudio clínico de 7808 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, la incidencia de infecciones que provocaron la muerte fue del 0.2% tanto en los grupos de tratamiento con placebo como con Prolia. Sin embargo, la incidencia de infecciones graves no mortales fue del 3.3% en el grupo placebo y del 4.0% en los grupos Prolia. Se reportaron hospitalizaciones debido a infecciones graves en el abdomen (0.7% placebo frente a 0.9% Prolia), tracto urinario (0.5% placebo frente a 0.7% Prolia) y oído (0.0% placebo frente a 0.1% Prolia). Se reportó endocarditis en ningún paciente con placebo y 3 pacientes que recibieron Prolia.

Se reportaron infecciones de la piel, incluida la erisipela y la celulitis, que llevaron a la hospitalización con más frecuencia en pacientes tratados con Prolia (< 0.1% placebo frente a 0.4% Prolia).

La incidencia de infecciones oportunistas fue similar a la reportada con placebo.

Reacciones adversas dermatológicas

Un número significativamente mayor de pacientes tratados con Prolia desarrollaron eventos adversos epidérmicos y dérmicos (como dermatitis, eccema y erupciones), con estos eventos reportados en el 8.2% del grupo placebo y el 10.8% de los grupos Prolia (p < 0.0001). La mayoría de estos eventos no fueron específicos del sitio de inyección [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Osteonecrosis de la mandíbula

Se ha reportado ONJ en el programa de ensayos clínicos de osteoporosis en pacientes tratados con Prolia [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Fracturas femorales atípicas subtrocantéricas y diafisarias

En el programa de ensayos clínicos de osteoporosis, se reportaron fracturas femorales atípicas en pacientes tratados con Prolia. La duración de la exposición a Prolia hasta el momento del diagnóstico de fractura femoral atípica fue tan temprana como 2 años y medio [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

Fracturas vertebrales múltiples (MVF) después de la interrupción del tratamiento con Prolia

En el programa de ensayos clínicos de osteoporosis, se reportaron fracturas vertebrales múltiples en pacientes después de la interrupción de Prolia. En el ensayo de fase 3 en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, el 6% de las mujeres que interrumpieron Prolia y permanecieron en el estudio desarrollaron nuevas fracturas vertebrales, y el 3% de las mujeres que interrumpieron Prolia y permanecieron en el estudio desarrollaron múltiples nuevas fracturas vertebrales. El tiempo medio hasta el inicio de las fracturas vertebrales múltiples fue de 17 meses (rango: 7-43 meses) después de la última inyección de Prolia. La fractura vertebral previa fue un predictor de fracturas vertebrales múltiples después de la interrupción [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Pancreatitis

Se reportó pancreatitis en 4 pacientes (0.1%) en el grupo placebo y 8 pacientes (0.2%) en los grupos Prolia. De estos informes, 1 paciente en el grupo placebo y los 8 pacientes en el grupo Prolia tuvieron eventos graves, incluida una muerte en el grupo Prolia. Varios pacientes tenían antecedentes de pancreatitis. El tiempo desde la administración del producto hasta la aparición del evento fue variable.

Nuevas neoplasias malignas

La incidencia general de nuevas neoplasias malignas fue del 4.3% en el grupo placebo y del 4.8% en los grupos Prolia. Se reportaron nuevas neoplasias malignas relacionadas con la mama (0.7% placebo frente a 0.9% Prolia), el sistema reproductivo (0.2% placebo frente a 0.5% Prolia) y el sistema gastrointestinal (0.6% placebo frente a 0.9% Prolia). No se ha establecido una relación causal con la exposición al fármaco.

Infecciones graves

Se informó infección grave en 1 paciente (0.8%) en el grupo placebo y en ningún paciente en el grupo Prolia.

Reacciones adversas dermatológicas

Se informaron eventos adversos epidérmicos y dérmicos (como dermatitis, eczema y erupciones) en 4 pacientes (3.3%) en el grupo placebo y 5 pacientes (4.2%) en el grupo Prolia.

Osteonecrosis de la mandíbula

No se informaron casos de ONJ.

Pancreatitis

Se informó pancreatitis en 1 paciente (0.8%) en el grupo placebo y 1 paciente (0.8%) en el grupo Prolia.

Nuevas neoplasias malignas

Se informaron nuevas neoplasias malignas en ningún paciente en el grupo placebo y 4 (3.3%) pacientes (3 cánceres de próstata, 1 carcinoma de células basales) en el grupo Prolia.

Tratamiento de la pérdida ósea en pacientes que reciben terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata o terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mama

La seguridad de Prolia en el tratamiento de la pérdida ósea en hombres con cáncer de próstata no metastásico que reciben terapia de privación de andrógenos (TDA) se evaluó en un estudio multinacional de 3 años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 1468 hombres de 48 a 97 años. Un total de 725 hombres fueron expuestos a placebo y 731 hombres fueron expuestos a Prolia administrado una vez cada 6 meses como una sola dosis subcutánea de 60 mg. Todos los hombres recibieron instrucciones de tomar al menos 1000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D como suplemento por día.

La incidencia de eventos adversos graves fue del 30.6% en el grupo placebo y del 34.6% en el grupo Prolia. El porcentaje de pacientes que se retiraron del estudio debido a eventos adversos fue del 6.1% y del 7.0% para los grupos placebo y Prolia, respectivamente.

La seguridad de Prolia en el tratamiento de la pérdida ósea en mujeres con cáncer de mama no metastásico que reciben terapia con inhibidores de la aromatasa (IA) se evaluó en un estudio multinacional de 2 años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 252 mujeres posmenopáusicas de 35 a 84 años. Un total de 120 mujeres fueron expuestas a placebo y 129 mujeres fueron expuestas a Prolia administrado una vez cada 6 meses como una sola dosis subcutánea de 60 mg. Todas las mujeres recibieron instrucciones de tomar al menos 1000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D como suplemento por día.

La incidencia de eventos adversos graves fue del 9.2% en el grupo placebo y del 14.7% en el grupo Prolia. El porcentaje de pacientes que se retiraron del estudio debido a eventos adversos fue del 4.2% y del 0.8% para los grupos placebo y Prolia, respectivamente.

Las reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes tratados con Prolia que recibieron TDA para el cáncer de próstata o terapia adyuvante con IA para el cáncer de mama, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: artralgia (13.0% placebo vs. 14.3% Prolia) y dolor de espalda (10.5% placebo vs. 11.5% Prolia). También se ha reportado dolor en las extremidades (7.7% placebo vs. 9.9% Prolia) y dolor musculoesquelético (3.8% placebo vs. 6.0% Prolia) en ensayos clínicos. Además, en hombres tratados con Prolia con cáncer de próstata no metastásico que recibieron TDA, se observó una mayor incidencia de cataratas (1.2% placebo vs. 4.7% Prolia). La hipocalcemia (calcio sérico < 8.4 mg/dL) se reportó solo en pacientes tratados con Prolia (2.4% vs. 0.0%) en la visita del mes 1.

Resumen de Riesgos

Prolia está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas porque puede causar daño al feto. No hay datos suficientes sobre el uso de denosumab en mujeres embarazadas para informar sobre ningún riesgo asociado con el fármaco para los resultados del desarrollo adverso. La exposición a denosumab in útero de monos cynomolgus tratados mensualmente con denosumab durante todo el embarazo a una dosis 50 veces mayor que la dosis humana recomendada en función del peso corporal resultó en un aumento de la pérdida fetal, muertes fetales y mortalidad postnatal, y ausencia de ganglios linfáticos, crecimiento óseo anormal y disminución del crecimiento neonatal [ver Datos].

Datos

Resumen de Riesgos

No hay información sobre la presencia de denosumab en la leche materna, los efectos sobre el lactante amamantado o los efectos sobre la producción de leche. Se detectó denosumab en la leche materna de monos cynomolgus hasta 1 mes después de la última dosis de denosumab (≤ 0,5% de la relación leche:suero) y el desarrollo de la glándula mamaria materna fue normal, sin lactancia deteriorada. Sin embargo, las ratonas embarazadas knockout RANKL mostraron una maduración alterada de la glándula mamaria materna, lo que condujo a una lactancia deteriorada [ver Uso en poblaciones específicas (8.1), Toxicología no clínica (13.2)].

Prueba de embarazo

Verifique el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con Prolia.

Anticoncepción

Datos de toxicidad en animales jóvenes

El tratamiento con Prolia puede afectar el crecimiento de los huesos largos en niños con placas de crecimiento abiertas y puede inhibir la erupción de la dentición. En ratas neonatales, la inhibición de RANKL (el objetivo de la terapia con Prolia) con un constructo de osteoprotegerina unida a Fc (OPG-Fc) a dosis ≤ 10 mg/kg se asoció con la inhibición del crecimiento óseo y la erupción de los dientes. Los primates adolescentes tratados con denosumab a dosis 10 y 50 veces (10 y 50 mg/kg de dosis) más altas que la dosis humana recomendada de 60 mg administrada cada 6 meses, según el peso corporal (mg/kg), tuvieron placas de crecimiento anormales, consideradas consistentes con la actividad farmacológica de denosumab [ver Toxicología no clínica (13.2)].

Los monos cynomolgus expuestos in útero a denosumab exhibieron anormalidades óseas, ausencia de ganglios linfáticos axilares, inguinales, mandibulares y mesentéricos, hematopoyesis reducida, desalineación de los dientes y disminución del crecimiento neonatal. Algunas anormalidades óseas se recuperaron una vez que la exposición cesó después del nacimiento; sin embargo, los ganglios linfáticos axilares e inguinales permanecieron ausentes 6 meses después del nacimiento [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Absorción

Después de la administración subcutánea, la mediana del tiempo hasta la concentración máxima de denosumab (Tmáx) fue de 10 días (rango: 3 a 21 días).

Distribución

El volumen medio de distribución de denosumab fue de 5.2 L (DE = 1.7 L).

Eliminación

Las concentraciones séricas de denosumab disminuyeron durante un período de 4 a 5 meses con una vida media de 25.4 días (DE = 8.5 días; n = 46).

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para evaluar los efectos de las características demográficas. Este análisis no mostró diferencias notables en la farmacocinética con la edad (en mujeres posmenopáusicas), la raza o el peso corporal (36 a 140 kg).

Estudio farmacocinético del líquido seminal

Se midieron las concentraciones séricas y en líquido seminal de denosumab en 12 voluntarios sanos de sexo masculino (rango de edad: 43-65 años). Después de una única administración subcutánea de 60 mg de denosumab, los valores medios (± DE) de Cmáx en las muestras de suero y líquido seminal fueron de 6170 (± 2070) y 100 (± 81.9) ng/mL, respectivamente, lo que dio como resultado una concentración máxima en líquido seminal de aproximadamente el 2 % de los niveles séricos. Los valores medios (rango) de Tmáx en las muestras de suero y líquido seminal fueron de 8.0 (7.9 a 21) y 21 (8.0 a 49) días, respectivamente. Entre los sujetos, la concentración más alta de denosumab en el líquido seminal fue de 301 ng/mL a los 22 días posteriores a la dosis. En el primer día de medición (10 días después de la dosis), nueve de los once sujetos tenían concentraciones cuantificables en el semen. En el último día de medición (106 días después de la dosis), cinco sujetos todavía tenían concentraciones cuantificables de denosumab en el líquido seminal, con una concentración media (± DE) en el líquido seminal de 21.1 (± 36.5) ng/mL en todos los sujetos (n = 12).

Interacciones farmacológicas

En un estudio de 19 mujeres posmenopáusicas con baja DMO y artritis reumatoide tratadas con etanercept (50 mg de inyección subcutánea una vez a la semana), se administró una dosis única de denosumab (60 mg de inyección subcutánea) 7 días después de la dosis previa de etanercept. No se observaron cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de etanercept.

Poblaciones específicas

Carcinogenicity

El potencial carcinogénico de denosumab no se ha evaluado en estudios a largo plazo en animales.

Mutagenicity

El potencial genotóxico de denosumab no se ha evaluado.

Impairment of Fertility

Denosumab no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad femenina ni sobre los órganos reproductores masculinos en monos a dosis que fueron de 13 a 50 veces más altas que la dosis humana recomendada de 60 mg administrada por vía subcutánea una vez cada 6 meses, en función del peso corporal (mg/kg).

Efecto sobre las fracturas vertebrales

Prolia redujo significativamente la incidencia de nuevas fracturas vertebrales morfométricas a los 1, 2 y 3 años (p < 0,0001), como se muestra en la Tabla 3. La incidencia de nuevas fracturas vertebrales al año 3 fue del 7,2% en las mujeres tratadas con placebo en comparación con el 2,3% para las mujeres tratadas con Prolia. La reducción del riesgo absoluto fue del 4,8% y la reducción del riesgo relativo fue del 68% para las nuevas fracturas vertebrales morfométricas al año 3.

Prolia fue eficaz para reducir el riesgo de nuevas fracturas vertebrales morfométricas independientemente de la edad, la tasa basal de recambio óseo, la BMD basal, la historia basal de fractura o el uso previo de un fármaco para la osteoporosis.

Efecto sobre las fracturas de cadera

La incidencia de fractura de cadera fue del 1,2% para las mujeres tratadas con placebo en comparación con el 0,7% para las mujeres tratadas con Prolia al año 3. La reducción del riesgo absoluto ajustado por edad de las fracturas de cadera fue del 0,3% con una reducción del riesgo relativo del 40% a los 3 años (p = 0,04) ( ver Figura 1).

Figura 1. Incidencia acumulada de fracturas de cadera durante 3 años

N = número de sujetos aleatorizados

Efecto en las fracturas no vertebrales

El tratamiento con Prolia dio como resultado una reducción significativa en la incidencia de fracturas no vertebrales (ver Tabla 4).

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO)

El tratamiento con Prolia aumentó significativamente la DMO en todos los sitios anatómicos medidos a los 3 años. Las diferencias de tratamiento en la DMO a los 3 años fueron del 8,8% en la columna lumbar, del 6,4% en la cadera total y del 5,2% en el cuello femoral. Se observaron efectos consistentes en la DMO en la columna lumbar, independientemente de la edad basal, la raza, el peso/índice de masa corporal (IMC), la DMO basal y el nivel de recambio óseo.

Después de la interrupción de Prolia, la DMO volvió a niveles aproximadamente basales en un plazo de 12 meses.

Histología ósea e histomorfometría

Se obtuvieron un total de 115 especímenes de biopsia ósea de cresta ilíaca de 92 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis en el mes 24 y/o en el mes 36 (53 especímenes en el grupo de Prolia, 62 especímenes en el grupo de placebo). De las biopsias obtenidas, 115 (100%) fueron adecuadas para la histología cualitativa y 7 (6%) fueron adecuadas para la evaluación histomorfométrica cuantitativa completa.

Las evaluaciones de histología cualitativa mostraron una arquitectura y calidad normales sin evidencia de defectos de mineralización, hueso tejido o fibrosis de la médula ósea en pacientes tratados con Prolia.

La presencia de doble etiquetado con tetraciclina en un espécimen de biopsia proporciona una indicación de la remodelación ósea activa, mientras que la ausencia de etiquetado con tetraciclina sugiere una supresión de la formación ósea. En los pacientes tratados con Prolia, el 35% no tenía etiquetado con tetraciclina presente en la biopsia del mes 24 y el 38% no tenía etiquetado con tetraciclina presente en la biopsia del mes 36, mientras que el 100% de los pacientes tratados con placebo tenían doble etiquetado presente en ambos puntos de tiempo. En comparación con el placebo, el tratamiento con Prolia dio como resultado una frecuencia de activación prácticamente ausente y una reducción notable de las tasas de formación ósea. Sin embargo, se desconocen las consecuencias a largo plazo de este grado de supresión de la remodelación ósea.

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO)

La variable principal de eficacia fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar desde el inicio hasta el año 1. Las variables secundarias de eficacia incluyeron el cambio porcentual en la DMO de la cadera total y el cuello femoral desde el inicio hasta el año 1.

El tratamiento con Prolia aumentó significativamente la DMO al año 1. Las diferencias de tratamiento en la DMO al año 1 fueron del 4,8% (+0,9% placebo, +5,7% Prolia; (IC del 95%: 4,0, 5,6); p < 0,0001) en la columna lumbar, del 2,0% (+0,3% placebo, +2,4% Prolia) en la cadera total y del 2,2% (0,0% placebo, +2,1% Prolia) en el cuello femoral. Se observaron efectos consistentes en la DMO en la columna lumbar independientemente de la edad basal, la raza, la DMO, las concentraciones de testosterona y el nivel de recambio óseo.

Histología ósea e histomorfometría

Se obtuvieron un total de 29 especímenes de biopsia ósea de cresta ilíaca de hombres con osteoporosis a los 12 meses (17 especímenes en el grupo de Prolia, 12 especímenes en el grupo de placebo). De las biopsias obtenidas, 29 (100%) fueron adecuadas para la histología cualitativa y, en los pacientes con Prolia, 6 (35%) fueron adecuadas para la evaluación histomorfométrica cuantitativa completa. Las evaluaciones de histología cualitativa mostraron una arquitectura y calidad normales sin evidencia de defectos de mineralización, hueso tejido o fibrosis de la médula ósea en pacientes tratados con Prolia. La presencia de doble etiquetado con tetraciclina en un espécimen de biopsia proporciona una indicación de la remodelación ósea activa, mientras que la ausencia de etiquetado con tetraciclina sugiere una supresión de la formación ósea. En los pacientes tratados con Prolia, el 6% no tenía etiquetado con tetraciclina presente en la biopsia del mes 12, mientras que el 100% de los pacientes tratados con placebo tenían doble etiquetado presente. En comparación con el placebo, el tratamiento con Prolia dio como resultado una reducción notable de las tasas de formación ósea. Sin embargo, se desconocen las consecuencias a largo plazo de este grado de supresión de la remodelación ósea.

Efecto en la densidad mineral ósea (DMO)

En la subpoblación que inicia con glucocorticoides, Prolia aumentó significativamente la BMD de la columna lumbar en comparación con el control activo a un año (Control activo 0.8%, Prolia 3.8%) con una diferencia de tratamiento del 2.9% (p < 0.001). En la subpoblación que continúa con glucocorticoides, Prolia aumentó significativamente la BMD de la columna lumbar en comparación con el control activo a un año (Control activo 2.3%, Prolia 4.4%) con una diferencia de tratamiento del 2.2% (p < 0.001). Se observaron efectos consistentes en la BMD de la columna lumbar independientemente del sexo; raza; región geográfica; estado menopáusico; y edad basal, puntuación T de la BMD de la columna lumbar y dosis de glucocorticoides dentro de cada subpoblación.

Histología ósea

Se obtuvieron muestras de biopsia ósea de 17 pacientes (11 en el grupo de tratamiento con control activo y 6 en el grupo de tratamiento con Prolia) en el mes 12. De las biopsias obtenidas, 17 (100%) fueron adecuadas para la histología cualitativa. Las evaluaciones cualitativas mostraron hueso de arquitectura y calidad normales sin defectos de mineralización o anormalidad de la médula ósea. La presencia de doble etiquetado con tetraciclina en una muestra de biopsia proporciona una indicación de la remodelación ósea activa, mientras que la ausencia de etiquetado con tetraciclina sugiere una supresión de la formación ósea. En los pacientes tratados con control activo, el 100% de las biopsias tenían etiquetado con tetraciclina. En los pacientes tratados con Prolia, 1 (33%) tenía etiquetado con tetraciclina y 2 (67%) no tenían etiquetado con tetraciclina presente en la biopsia del mes 12–. La evaluación de la histomorfometría cuantitativa completa, incluidas las tasas de remodelación ósea, no fue posible en la población con osteoporosis inducida por glucocorticoides tratada con Prolia. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de este grado de supresión de la remodelación ósea en pacientes tratados con glucocorticoides.

Efecto en la densidad mineral ósea (BMD)

La variable principal de eficacia fue el cambio porcentual en la BMD de la columna lumbar desde el inicio hasta el mes 24. Una variable secundaria clave adicional fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales hasta el mes 36 diagnosticadas en base a la evaluación radiográfica por dos radiólogos independientes. La BMD de la columna lumbar fue mayor a los 2 años en los pacientes tratados con Prolia en comparación con los pacientes tratados con placebo [-1.0% placebo, +5.6% Prolia; diferencia de tratamiento 6.7% (IC del 95%: 6.2, 7.1); p < 0.0001].

Con aproximadamente el 62% de los pacientes seguidos durante 3 años, las diferencias de tratamiento en la BMD a los 3 años fueron del 7.9% (-1.2% placebo, +6.8% Prolia) en la columna lumbar, 5.7% (-2.6% placebo, +3.2% Prolia) en la cadera total y 4.9% (-1.8% placebo, +3.0% Prolia) en el cuello femoral. Se observaron efectos consistentes en la BMD en la columna lumbar en subgrupos relevantes definidos por la edad basal, la BMD y el historial basal de fractura vertebral.

Efecto en las fracturas vertebrales

Prolia redujo significativamente la incidencia de nuevas fracturas vertebrales a los 3 años (p = 0.0125), como se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5. El efecto de Prolia en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en hombres con cáncer de próstata no metastásico

	Proporción de hombres con fractura (%)*		Reducción del riesgo absoluto (%)† (IC del 95%)	Reducción del riesgo relativo (%)† (IC del 95%)
	Placebo N = 673 (%)	Prolia N = 679 (%)
* Tasas de eventos basadas en tasas brutas en cada intervalo. † Reducción del riesgo absoluto y reducción del riesgo relativo basados en el método de Mantel-Haenszel ajustando por variables de grupo de edad y duración de la TDA.
0-1 año	1.9	0.3	1.6 (0.5, 2.8)	85 (33, 97)
0-2 años	3.3	1.0	2.2 (0.7, 3.8)	69 (27, 86)
0-3 años	3.9	1.5	2.4 (0.7, 4.1)	62 (22, 81)

14.5 Tratamiento de la pérdida ósea en mujeres con cáncer de mama

La eficacia y seguridad de Prolia en el tratamiento de la pérdida ósea en mujeres que reciben terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa (IA) para el cáncer de mama se evaluó en un estudio multinacional de 2 años, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo. Las mujeres tenían puntuaciones T de densidad mineral ósea (DMO) basal entre -1,0 y -2,5 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral, y no habían experimentado fracturas después de los 25 años. La puntuación T de DMO de la columna lumbar basal media fue de -1,1, y el 2,0% de las mujeres tenían una fractura vertebral en el momento basal. Las 252 mujeres inscritas tenían edades comprendidas entre los 35 y los 84 años (mediana de 59 años). Las mujeres fueron asignadas aleatoriamente para recibir inyecciones subcutáneas de placebo (n = 125) o Prolia 60 mg (n = 127) una vez cada 6 meses durante un total de 4 dosis. La aleatorización se estratificó por la duración de la terapia adyuvante con IA en el momento de la entrada al ensayo (≤ 6 meses frente a > 6 meses). El sesenta y dos por ciento de las pacientes recibieron terapia adyuvante con IA durante más de 6 meses en el momento de la entrada al estudio. Todas las mujeres recibieron al menos 1000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D como suplemento diario.

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)

La variable principal de eficacia fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar desde el momento basal hasta el mes 12. La DMO de la columna lumbar fue mayor a los 12 meses en las pacientes tratadas con Prolia en comparación con las pacientes tratadas con placebo [-0,7% placebo, +4,8% Prolia; diferencia de tratamiento del 5,5% (IC del 95%: 4,8, 6,3); p < 0,0001].

Con aproximadamente el 81% de las pacientes seguidas durante 2 años, las diferencias de tratamiento en la DMO a los 2 años fueron del 7,6% (-1,4% placebo, +6,2% Prolia) en la columna lumbar, del 4,7% (-1,0% placebo, +3,8% Prolia) en la cadera total y del 3,6% (-0,8% placebo, +2,8% Prolia) en el cuello femoral.

16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

Forma de suministro

La inyección de Prolia es una solución transparente, incolora a amarillo pálido que se suministra en una jeringa precargada de dosis única con un protector de seguridad. La jeringa precargada no está hecha con látex de caucho natural.

60 mg/mL en una jeringa precargada de dosis única

1 por caja

NDC 55513-710-01 NDC 55513-710-21

Almacenamiento y manipulación

Almacene Prolia en un refrigerador a 2 °C a 8 °C (36 °F a 46 °F) en el envase original. No congelar. Antes de la administración, se puede permitir que Prolia alcance la temperatura ambiente (hasta 25 °C/77 °F) en el envase original. Una vez retirado del refrigerador, Prolia no debe exponerse a temperaturas superiores a 25 °C/77 °F y debe utilizarse en un plazo de 14 días. Si no se utiliza en los 14 días, Prolia debe desecharse. No utilice Prolia después de la fecha de caducidad impresa en la etiqueta. Proteja Prolia de la luz solar directa y del calor.

Evite agitar vigorosamente Prolia.

17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

Aconseje al paciente que lea la información para pacientes aprobada por la FDA (Guía del Medicamento).

Hipocalcemia

Aconseje al paciente que se suplemente adecuadamente con calcio y vitamina D e instrúyalo sobre la importancia de mantener los niveles séricos de calcio mientras recibe Prolia [ver Advertencias y precauciones (5.1), Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si desarrollan signos o síntomas de hipocalcemia.

Hipocalcemia grave en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada

Aconseje a los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada, incluidos aquellos que son dependientes de diálisis, sobre los síntomas de la hipocalcemia y la importancia de mantener los niveles séricos de calcio con una suplementación adecuada de calcio y vitamina D activada. Aconseje a estos pacientes que se midan el calcio sérico semanalmente durante el primer mes después de la administración de Prolia y mensualmente a partir de entonces [ver Posología y administración (2.2), Advertencias y precauciones (5.1), Uso en poblaciones específicas (8.6)]

Medicamentos con el mismo ingrediente activo

Informe a los pacientes que denosumab también se comercializa como Xgeva, y si están tomando Prolia, no deben recibir Xgeva [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Hipersensibilidad

Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si se presentan signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad. Aconseje a los pacientes que hayan tenido signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad sistémica que no deben recibir denosumab (Prolia o Xgeva) [ver Advertencias y precauciones (5.3), Contraindicaciones (4)].

Osteonecrosis de la mandíbula

Aconseje a los pacientes que mantengan una buena higiene bucal durante el tratamiento con Prolia y que informen a su dentista antes de los procedimientos dentales que están recibiendo Prolia. Los pacientes deben informar a su médico o dentista si experimentan dolor persistente y/o curación lenta de la boca o la mandíbula después de una cirugía dental [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Fracturas femorales atípicas subtrocantéricas y diafisarias

Aconseje a los pacientes que informen sobre dolor nuevo o inusual en el muslo, la cadera o la ingle [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

Fracturas vertebrales múltiples (FVM) después de la interrupción del tratamiento con Prolia

Aconseje a los pacientes que no interrumpan el tratamiento con Prolia sin hablar con su médico [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Infecciones graves

Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si desarrollan signos o síntomas de infecciones, incluida la celulitis [ver Advertencias y precauciones (5.7)].

Reacciones adversas dermatológicas

Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si desarrollan signos o síntomas de reacciones dermatológicas (como dermatitis, erupciones cutáneas y eccema) [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Dolor musculoesquelético

Informe a los pacientes que se ha notificado dolor óseo, articular y/o muscular intenso en pacientes que toman Prolia. Los pacientes deben informar de los síntomas graves si los desarrollan [ver Advertencias y precauciones (5.9)].

Embarazo/Lactancia

Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de Prolia. Aconseje a la paciente que se ponga en contacto con su médico inmediatamente si se produce un embarazo durante este tiempo. Aconseje a las pacientes que no tomen Prolia durante el embarazo o la lactancia. Si una paciente desea empezar a amamantar después del tratamiento, aconséjele que hable del momento adecuado con su médico [ver Contraindicaciones (4), Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Calendario de administración

Aconseje a los pacientes que si se olvida una dosis de Prolia, la inyección debe administrarse tan pronto como sea conveniente. A partir de entonces, programe las inyecciones cada 6 meses a partir de la fecha de la última inyección.

SECCIÓN NO CLASIFICADA SPL

Prolia® (denosumab)

Fabricado por:

Amgen Inc.
One Amgen Center Drive
Thousand Oaks, California 91320-1799
Licencia de EE. UU. No. 1080

Patente: http://pat.amgen.com/prolia/

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Guía de medicación

Esta Guía de Medicamentos ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.			Revisada: 01/2024
Guía de Medicamentos Prolia® (PRÓ-lee-a) (denosumab) Inyección, para uso subcutáneo
¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre Prolia? Si recibe Prolia, no debe recibir XGEVA®. Prolia contiene el mismo medicamento que Xgeva (denosumab). Prolia puede causar efectos secundarios graves, incluyendo: Aumento del riesgo de niveles de calcio muy bajos en la sangre (hipocalcemia). Prolia puede disminuir los niveles de calcio en la sangre. Si ya tiene niveles bajos de calcio en la sangre antes de empezar a recibir Prolia, puede empeorar durante el tratamiento. Su nivel bajo de calcio en sangre debe ser tratado antes de recibir Prolia. Hable con su médico antes de empezar con Prolia. Su médico puede recetar calcio y vitamina D para ayudar a prevenir niveles bajos de calcio en la sangre mientras toma Prolia. Tome calcio y vitamina D como le indique el médico. Si tiene enfermedad renal crónica avanzada (puede o no estar en diálisis renal), Prolia puede aumentar su riesgo de niveles muy bajos de calcio en la sangre, lo que podría llevar a hospitalización, eventos que ponen en riesgo la vida y muerte. Un trastorno de los minerales y los huesos asociado con la enfermedad renal llamado trastorno mineral y óseo de la enfermedad renal crónica (CKD-MBD) puede aumentar su riesgo de niveles muy bajos de calcio en la sangre. Antes de empezar Prolia y durante el tratamiento, su médico puede tener que hacer ciertas pruebas de sangre para evaluar si hay CKD-MBD. La mayoría de las personas con niveles bajos de calcio en la sangre no tienen síntomas, pero algunas pueden tener síntomas. Llame al médico inmediatamente si presenta síntomas de niveles bajos de calcio, como: espasmos, contracciones o calambres en los músculos entumecimiento o hormigueo en los dedos, los dedos de los pies o alrededor de la boca Reacciones alérgicas graves. Han ocurrido reacciones alérgicas graves en personas que toman Prolia. Llame a su médico o vaya al servicio de urgencias más cercano inmediatamente si presenta algún síntoma de una reacción alérgica grave. Los síntomas de una reacción alérgica grave pueden incluir:
	presión arterial baja (hipotensión) dificultad para respirar estrechez en la garganta hinchazón en la cara, los labios o la lengua	erupción picor urticaria
Problemas graves en el hueso de la mandíbula (osteonecrosis). Pueden ocurrir problemas graves en el hueso de la mandíbula al tomar Prolia. Su médico debe examinarle la boca antes de que comience Prolia. Su médico puede indicarle que consulte a su dentista antes de empezar Prolia. Es importante que practique un buen cuidado bucal durante el tratamiento con Prolia. Consulte a su médico o dentista sobre el cuidado bucal si tiene alguna pregunta. Fracturas inusuales en el hueso del muslo. Algunas personas han desarrollado fracturas inusuales en el hueso del muslo. Los síntomas de una fractura incluyen dolor nuevo o inusual en la cadera, la ingle o el muslo. Aumento del riesgo de fracturas óseas, incluidas las de la columna vertebral, después de detener, saltarse o retrasar Prolia. Hable con su médico antes de comenzar el tratamiento con Prolia. Cuando se suspenda el tratamiento con Prolia, o si salta o retrasa una dosis, su riesgo de sufrir fracturas óseas, incluidas las de la columna vertebral, aumenta. Su riesgo de tener más de una fractura en la columna se incrementa si ya ha tenido una fractura en la columna. No deje de tomar, salte o retrase Prolia sin hablar primero con su médico. Si se suspende el tratamiento con Prolia, hable con su médico sobre otro medicamento que pueda tomar. Infecciones graves. Pueden ocurrir infecciones graves en la piel, en la parte baja del abdomen, en la vejiga o en el oído si toma Prolia. La inflamación del revestimiento interno del corazón (endocarditis) debido a una infección también puede ocurrir con más frecuencia en personas que toman Prolia. Puede que tenga que ir al hospital para recibir tratamiento si desarrolla una infección. Prolia es un medicamento que puede afectar la capacidad de su cuerpo para combatir infecciones. Las personas que tengan un sistema inmunitario debilitado o que tomen medicamentos que afecten el sistema inmunitario pueden tener un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves. Llame a su médico de inmediato si presenta cualquiera de los siguientes síntomas de infección: fiebre o escalofríos piel que se ve roja o hinchada y está caliente o sensible al tacto fiebre, dificultad para respirar, tos que no desaparece dolor abdominal intenso necesidad frecuente o urgente de orinar o sensación de ardor al orinar Problemas en la piel. Pueden ocurrir problemas en la piel, como inflamación de la piel (dermatitis), erupción y eccema, si toma Prolia. Llame a su médico si presenta cualquiera de los siguientes síntomas de problemas en la piel que no desaparecen o empeoran:
	enrojecimiento picor pequeñas protuberancias o manchas (erupción)	su piel está seca o se siente como cuero ampollas que supuran o se vuelven costrosas descamación de la piel
Dolor en los huesos, las articulaciones o los músculos. Algunas personas que toman Prolia desarrollan dolor severo en los huesos, las articulaciones o los músculos. Llame a su médico inmediatamente si presenta cualquiera de estos efectos secundarios.
¿Qué es Prolia? Prolia es un medicamento recetado que se usa para: Tratar la osteoporosis (adelgazamiento y debilitamiento de los huesos) en mujeres después de la menopausia (“cambio de vida”) que: tienen un alto riesgo de fractura (hueso roto) no pueden usar otro medicamento para la osteoporosis u otros medicamentos para la osteoporosis no funcionaron bien Aumentar la masa ósea en hombres con osteoporosis que tienen un alto riesgo de fractura. Tratar la osteoporosis en hombres y mujeres que tomarán medicamentos corticosteroides (como prednisona) durante al menos 6 meses y tienen un alto riesgo de fractura. Tratar la pérdida ósea en hombres que tienen un alto riesgo de fractura que reciben ciertos tratamientos para el cáncer de próstata que no se ha diseminado a otras partes del cuerpo. Tratar la pérdida ósea en mujeres que tienen un alto riesgo de fractura que reciben ciertos tratamientos para el cáncer de mama que no se ha diseminado a otras partes del cuerpo. No se sabe si Prolia es seguro y eficaz en niños. Prolia no está aprobado para su uso en niños.
No tome Prolia si: su médico le ha dicho que su nivel de calcio en sangre es demasiado bajo. está embarazada o planea quedar embarazada. es alérgico al denosumab o a cualquiera de los ingredientes de Prolia. Consulte el final de esta Guía de medicamentos para obtener una lista completa de los ingredientes de Prolia.
Antes de tomar Prolia, informe a su médico sobre todas sus afecciones médicas, incluso si: está tomando un medicamento llamado Xgeva (denosumab). Xgeva contiene el mismo medicamento que Prolia. tiene bajo nivel de calcio en sangre. no puede tomar calcio y vitamina D diariamente. se ha sometido a una cirugía de paratiroides o tiroides (glándulas ubicadas en el cuello). le han dicho que tiene problemas para absorber minerales en el estómago o los intestinos (síndrome de malabsorción). tiene problemas renales o está en diálisis renal. está tomando medicamentos que pueden disminuir los niveles de calcio en sangre. planea someterse a una cirugía dental o extraerse los dientes. está embarazada o planea quedar embarazada. Prolia puede dañar a su bebé nonato. Mujeres que pueden quedar embarazadas: Su proveedor de atención médica debe hacerle una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento con Prolia. Debe usar un método eficaz de control de la natalidad (anticoncepción) durante el tratamiento con Prolia y durante al menos 5 meses después de su última dosis de Prolia. Informe a su médico de inmediato si queda embarazada mientras toma Prolia. está amamantando o planea amamantar. No se sabe si Prolia pasa a la leche materna. Usted y su médico deben decidir si tomará Prolia o amamantará. No debe hacer ambas cosas. Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos herbales. Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de medicamentos con usted para mostrársela a su médico o farmacéutico cuando obtenga un nuevo medicamento.
¿Cómo recibiré Prolia? Prolia es una inyección que le administrará un profesional de la salud. Prolia se inyecta debajo de la piel (subcutánea). Recibirá Prolia 1 vez cada 6 meses. Debe tomar calcio y vitamina D como le indique su médico mientras recibe Prolia. Si olvida una dosis de Prolia, debe recibir su inyección lo antes posible. Cuide bien sus dientes y encías mientras recibe Prolia. Cepíllese y use hilo dental con regularidad. Informe a su dentista que está recibiendo Prolia antes de que le hagan un trabajo dental.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Prolia? Prolia puede causar efectos secundarios graves. Ver “¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre Prolia?“ No se sabe si el uso de Prolia durante un período prolongado puede causar una curación lenta de los huesos rotos. Los efectos secundarios más comunes de Prolia en mujeres que están siendo tratadas para la osteoporosis después de la menopausia son:
	dolor de espalda dolor en los brazos y las piernas colesterol alto	dolor muscular infección de la vejiga
Los efectos secundarios más comunes de Prolia en hombres con osteoporosis son:
	dolor de espalda dolor en las articulaciones	resfriado común (moqueo o dolor de garganta)
Los efectos secundarios más comunes de Prolia en pacientes con osteoporosis inducida por glucocorticoides son:
	dolor de espalda presión arterial alta	infección pulmonar (bronquitis) dolor de cabeza
Los efectos secundarios más comunes de Prolia en pacientes que reciben ciertos tratamientos para el cáncer de próstata o de mama son:
	dolor en las articulaciones dolor de espalda	dolor en los brazos y las piernas dolor muscular
Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de Prolia. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.
¿Cómo debo almacenar Prolia si necesito recogerlo en una farmacia? Mantenga Prolia en un refrigerador a 36 °F a 46 °F (2 °C a 8 °C) en el envase original. No congele Prolia. Cuando retire Prolia del refrigerador, Prolia debe mantenerse a temperatura ambiente [hasta 77 °F (25 °C)] en el envase original y debe usarse dentro de los 14 días. No guarde Prolia a temperaturas superiores a 77 °F (25 °C). Las temperaturas cálidas afectarán el funcionamiento de Prolia. No agite Prolia. Mantenga Prolia en el envase original para protegerlo de la luz. Mantenga Prolia y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Información general sobre el uso seguro y eficaz de Prolia. Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos de los que se enumeran en una Guía de medicamentos. No use Prolia para una condición para la que no fue recetado. No le dé Prolia a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede hacerles daño. Puede preguntarle a su médico o farmacéutico por información sobre Prolia que esté escrita para profesionales de la salud.
¿Cuáles son los ingredientes de Prolia? Ingrediente activo: denosumab Ingredientes inactivos: sorbitol, acetato, polisorbato 20, Agua para inyección (USP) e hidróxido de sodio Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks, California 91320-1799 1xxxxxx – v17 Para obtener más información, visite www.Prolia.com o llame a Amgen al 1-800-772-6436.

PANEL DE MOSTRACIÓN PRINCIPAL – Cartón de jeringas de 60 mg/mL

1 x 60 mg Jeringa precargada de dosis única

NDC 55513-710-01

AMGEN®

prolia®

(denosumab)

60
mg/mL

60 mg/mL
Inyección – Solo para uso subcutáneo.

Jeringa precargada de dosis única. Deseche la porción no utilizada.

Solución estéril – Sin conservante.

Solo con receta médica

Refrigerar a 2° a 8°C (36° a 46°F). No congelar. Evite agitar excesivamente. Proteger de la luz y el calor directos.

Fabricado por: Amgen Inc., Thousand Oaks, CA 91320-1799

Producto de Singapur

PANEL DE MOSTRACIÓN PRINCIPAL – Cartón de jeringas de 60 mg/mL

1 x 60 mg Jeringa precargada de dosis única

NDC 55513-710-21

AMGEN®

prolia®

(denosumab)

60
mg/mL

60 mg/mL
Inyección – Solo para uso subcutáneo.

Jeringa precargada de dosis única. Deseche la porción no utilizada.

Solución estéril – Sin conservante.

Solo con receta médica

Refrigerar a 2° a 8°C (36° a 46°F). No congelar. Evite agitar excesivamente. Proteger de la luz y el calor directos.

Fabricado por: Amgen Inc., Thousand Oaks, CA 91320-1799

Producto de Singapur

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