Eventos Adversos Graves en Todos los Estudios Clínicos con Bebés y Niños Pequeños

Los eventos adversos graves se recogieron durante todo el período del estudio para los 13 ensayos clínicos. Este período de reporte es más largo que el período de 30 días posterior a la vacunación utilizado en algunos ensayos de vacunas. El período de reporte más largo puede haber resultado en que los eventos adversos graves se reportaran en un porcentaje más alto de sujetos que para otras vacunas. Los eventos adversos graves reportados después de la vacunación en bebés y niños pequeños ocurrieron en el 8,2% entre los receptores de Prevnar 13 y en el 7,2% entre los receptores de Prevnar. Los eventos adversos graves observados durante diferentes períodos de estudio para Prevnar 13 y Prevnar, respectivamente, fueron: 1) 3,7% y 3,5% desde la primera dosis hasta el extracción de sangre aproximadamente 1 mes después de la serie de bebés; 2) 3,6% y 2,7% desde la extracción de sangre después de la serie de bebés hasta la dosis de niño pequeño; 3) 0,9% y 0,8% desde la dosis de niño pequeño hasta la extracción de sangre aproximadamente 1 mes después de la dosis de niño pequeño y 4) 2,5% y 2,8% durante el período de seguimiento de 6 meses después de la última dosis.

Los eventos adversos graves más comúnmente reportados estaban en la clase de órgano del sistema ‘Infecciones e infestaciones’, incluyendo bronquiolitis (0,9%, 1,1%), gastroenteritis, (0,9%, 0,9%), y neumonía (0,9%, 0,5%) para Prevnar 13 y Prevnar, respectivamente.

Hubo 3 (0,063%) muertes entre los receptores de Prevnar 13, y 1 (0,036%) muerte en los receptores de Prevnar, todos como resultado del síndrome de muerte súbita infantil (SMSI). Estas tasas de SMSI son consistentes con las tasas de fondo específicas de edad publicadas de SMSI desde el año 2000.

Entre 6.839 sujetos que recibieron al menos 1 dosis de Prevnar 13 en ensayos clínicos realizados globalmente, se reportó 1 episodio de reacción adversa hipotónica-hiporresponsiva (0,015%). Entre 4.204 sujetos que recibieron al menos 1 dosis de Prevnar en ensayos clínicos realizados globalmente, se reportaron 3 episodios de reacción adversa hipotónica-hiporresponsiva (0,071%). Los 4 eventos ocurrieron en un solo ensayo clínico en Brasil en el que los sujetos recibieron la vacuna de pertussis de células enteras al mismo tiempo que Prevnar 13 o Prevnar.

Reacciones Adversas Solicitadas en los Tres Estudios con Bebés y Niños Pequeños en los EE. UU.

Un total de 1.907 sujetos recibieron al menos 1 dosis de Prevnar 13 y 701 sujetos recibieron al menos 1 dosis de Prevnar en los tres estudios en los EE. UU. (Estudios 1, 2 y 3)1,2,3. La mayoría de los sujetos eran blancos (77,3%), el 14,2% eran negros o afroamericanos y el 1,7% eran asiáticos; el 79,1% de los sujetos eran no hispanos y no latinos y el 14,6% eran hispanos o latinos. En general, el 53,6% de los sujetos eran bebés varones.

La incidencia y severidad de las reacciones adversas solicitadas que ocurrieron dentro de los 7 días siguientes a cada dosis de Prevnar 13 o Prevnar administrada a bebés y niños pequeños en los EE. UU. se muestran en las Tablas 3 y 4.

Las tasas de incidencia de cualquier fiebre (≥38.0 ° C) fueron similares en los días 1 y 2 después de cada dosis de Prevnar 13 en comparación con después de cada dosis de Prevnar administrada a bebés y niños pequeños de EE. UU. (día 1 = día de la vacunación). Después de la dosis 1, se informó fiebre en el 11.0–12.7% en el día 1 y el 6.4–6.8% en el día 2. Después de la dosis 2, se informó fiebre en el 12.3–13.1% en el día 1 y el 12.5–12.8% en el día 2. Después de la dosis 3, se informó fiebre en el 8.0–9.6% en el día 1 y el 9.1–10.5% en el día 2. Y después de la dosis 4, se informó fiebre en el 6.3–6.4% en el día 1 y el 7.3–9.7% en el día 2.

Reacciones adversas no solicitadas en los tres estudios de seguridad de bebés y niños pequeños de EE. UU.

Las siguientes se determinaron como reacciones adversas a los medicamentos según la experiencia con Prevnar 13 en ensayos clínicos.

Reacciones que ocurren en más del 1% de los bebés y niños pequeños: diarrea, vómitos y erupción cutánea.

Reacciones que ocurren en menos del 1% de los bebés y niños pequeños: llanto, reacción de hipersensibilidad (incluido edema facial, disnea y broncoespasmo), convulsiones (incluidas convulsiones febriles) y urticaria o erupción similar a la urticaria.

Evaluaciones de seguridad en los estudios de recuperación en bebés y niños hasta los 5 años de edad

En un estudio de recuperación4 realizado en Polonia (Estudio 4), 354 niños (de 7 meses a 5 años de edad) que recibieron al menos una dosis de Prevnar 13 también fueron monitoreados para evaluar la seguridad. Todos los sujetos de este estudio eran blancos y no hispanos. En general, el 49.6% de los sujetos eran bebés varones. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas solicitadas que ocurrieron dentro de los 4 días posteriores a cada dosis de Prevnar 13 administrada a niños de 7 meses a 5 años de edad que no habían recibido la vacuna neumocócica se muestran en las Tablas 5 y 6.

Un estudio estadounidense5 (Estudio 5) evaluó el uso de Prevnar 13 en niños previamente inmunizados con Prevnar. En este ensayo de etiqueta abierta, 596 niños sanos de 15 a 59 meses de edad previamente vacunados con al menos 3 dosis de Prevnar, recibieron 1 o 2 dosis de Prevnar 13. Los niños de 15 meses a 23 meses de edad (grupo 1) recibieron 2 dosis, y los niños de 24 meses a 59 meses de edad (grupo 2) recibieron una dosis. La mayoría de los sujetos eran blancos (74,3%), el 14,9% eran negros o afroamericanos y el 1,2% eran asiáticos; el 89,3% de los sujetos no eran hispanos ni latinos y el 10,7% eran hispanos o latinos. En general, el 52,2% de los sujetos eran varones.

La incidencia y la gravedad de las reacciones adversas solicitadas que ocurrieron dentro de los 7 días posteriores a una dosis de Prevnar 13 administrada a niños de 15 meses a 59 meses de edad se muestran en las Tablas 7 y 8.

Experiencia en ensayos clínicos con Prevnar 13 en niños de 5 a 17 años de edad

En un estudio estadounidense5 (Estudio 5), se evaluó la seguridad de Prevnar 13 en niños de 5 a 9 años de edad previamente inmunizados con al menos una dosis de Prevnar, y en niños de 10 a 17 años de edad sin vacunación previa contra el neumococo. En este ensayo de etiqueta abierta, 592 niños, incluidos aquellos con asma, recibieron una sola dosis de Prevnar 13. El porcentaje de niños de 5 a 9 años de edad que recibieron 3 y 4 dosis previas de Prevnar fue del 29,1% y 54,5%, respectivamente.

La mayoría de los sujetos eran blancos (72,8%), el 21,8% eran negros o afroamericanos y el 1,5% eran asiáticos; el 91,4% de los sujetos no eran hispanos ni latinos y el 8,6% eran hispanos o latinos. En general, el 51,2% de los sujetos eran varones.

La incidencia y la gravedad de las reacciones adversas solicitadas que ocurrieron dentro de los 7 días posteriores a una dosis de Prevnar 13 administrada a niños de 5 a 17 años de edad se muestran en las Tablas 9 y 10.

Estudios de seguridad e inmunogenicidad

La seguridad e inmunogenicidad de Prevnar 13 está respaldada por 6 estudios clínicos. El Estudio 66 evaluó la seguridad e inmunogenicidad de Prevnar 13 en adultos de 18 a 64 años que no habían recibido una dosis previa de vacuna neumocócica. Los adultos de 18 a 59 años recibieron una dosis única de Prevnar 13 y los adultos de 60 a 64 años recibieron una dosis única de Prevnar 13 o PPSV23.

El Estudio 7 fue aleatorizado y comparó la seguridad e inmunogenicidad de Prevnar 13 con PPSV23 como una dosis única en adultos ≥70 años vacunados con PPSV23 (≥5 años antes de la inscripción).7 El Estudio 8 fue aleatorizado y evaluó la seguridad e inmunogenicidad de Prevnar 13 y PPSV23 en diferente orden secuencial en adultos de 60 a 64 años no vacunados con PPSV238.

Un estudio de seguridad clínica9 (Estudio 9) de Prevnar 13, realizado en adultos vacunados previamente con PPSV23 (≥3 años antes de la inscripción) de ≥68 años fue un estudio de un solo brazo. Dos estudios, uno en los EE. UU.10 (Estudio 10) en adultos de 50 a 59 años y el otro en Europa11 (Estudio 11) en adultos de ≥65 años, evaluaron la administración concomitante de Prevnar 13 con la vacuna contra la influenza inactivada, trivalente (Fluarix®, A/H1N1, A/H3N2 y B, otoño 2007/primavera 2008: IIV3) en estos dos grupos de edad en adultos no vacunados con PPSV23.

La población total de seguridad en los 6 estudios de seguridad e inmunogenicidad fue de 7 097. En 5 de los 6 estudios de seguridad e inmunogenicidad, se inscribieron más mujeres que hombres (50.2% – 61.8%). En los 6 estudios, la distribución racial incluyó: >85% blancos; 0.2%–10.7% negros o afroamericanos; 0%–1.7% asiáticos; <1% nativos hawaianos u otros isleños del Pacífico; ≤1%, indios americanos o nativos de Alaska. Los datos de etnicidad no se recogieron en el Estudio 11; en los 5 otros estudios, el 0.6%–4.8% eran hispanos o latinos.

En cinco estudios,6–8,10,11 se inscribieron sujetos con enfermedades subyacentes preexistentes si la condición médica estaba estable (no requería un cambio en la terapia o hospitalización por empeoramiento de la enfermedad durante 12 semanas antes de recibir la vacuna del estudio), excepto en el Estudio 9, donde se inscribieron sujetos si la condición médica estaba estable durante 6 o más semanas antes de recibir la vacuna del estudio.

En los 6 estudios de seguridad e inmunogenicidad,6–11 se excluyó a los sujetos de la participación en el estudio por haber recibido previamente vacunas que contenían toxoide diftérico dentro de los 6 meses anteriores a la vacuna del estudio. Sin embargo, no se registró el momento de la recepción previa de una vacuna que contenía toxoide diftérico.

Las reacciones adversas solicitadas para Prevnar 13 en los estudios de seguridad e inmunogenicidad fueron monitorizadas por los sujetos que registraban las reacciones adversas locales y sistémicas diariamente utilizando un diario electrónico durante 14 días consecutivos después de la vacunación. Los eventos adversos graves y no graves no solicitados se recogieron durante un mes después de cada vacunación. Además, los eventos adversos graves se recogieron durante 5 meses adicionales después de cada vacunación (en el contacto telefónico de seguimiento de 6 meses) en todos los estudios excepto en el Estudio 11.

Después de la licencia de Prevnar 13 en adultos ≥50 años de edad, se llevó a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en los EE. UU. (Estudio 13) para evaluar la administración concomitante de Prevnar 13 con la vacuna contra la influenza inactivada, tetravalente (Fluzone® Tetravalente, A/H1N1, A/H3N2, B/Brisbane y B/Massachusetts, otoño 2014/primavera 2015: IIV4) en adultos ≥50 años vacunados previamente con PPSV23. Los eventos adversos graves y no graves no solicitados se recogieron como se describió anteriormente para los Estudios 6–10.

Estudio de eficacia

El Estudio 1212 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en los Países Bajos en adultos mayores de 65 años que vivían en la comunidad y que no tenían historial previo de vacunación neumocócica. Un total de 84 496 sujetos recibieron ya sea una dosis única de Prevnar 13 (42 240) o un placebo (42 256) en una aleatorización 1:1. Entre los 84 496 sujetos, 58 072 (68.7%) tenían ≥65 a <75 años de edad, 23 481 (27.8%) tenían ≥75 y <85 años de edad y 2 943 (3.5%) tenían ≥85 años de edad. En la población total de seguridad, se inscribieron más hombres (55.9%) que mujeres. La distribución racial fue 98.5% blancos, 0.3% negros, 0.7% asiáticos, 0.5% otros, con <0.1% con datos faltantes.

Se excluyeron adultos con condiciones que inmunocomprometían o que recibían terapia inmunosupresora y adultos que residían en un centro de atención a largo plazo o que requerían atención de enfermería semicalificada. Se consideraron elegibles para la inscripción adultos con condiciones médicas preexistentes, así como sujetos con historial de tabaquismo. En la población de seguridad, el 42.3% de los sujetos tenían condiciones médicas preexistentes, incluyendo enfermedad cardiaca (25.4%), enfermedad pulmonar o asma (15.1%) y diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 (12.5%). El tabaquismo fue reportado en la línea de base por el 12.3% de los sujetos.

Para un subconjunto de 2.011 sujetos (1.006 receptores de Prevnar 13 y 1.005 receptores de placebo), las reacciones adversas solicitadas se monitorearon registrando eventos locales y sistémicos utilizando diarios electrónicos durante 7 días después de la vacunación; los eventos adversos no solicitados se recopilaron durante 28 días después de la vacunación y los eventos adversos graves se recopilaron durante 6 meses después de la vacunación. Para los 41.231 sujetos restantes vacunados con Prevnar 13 y 41.250 con placebo, los eventos adversos graves se recopilaron durante 28 días después de la vacunación.

Eventos adversos graves en estudios clínicos en adultos

Reacciones adversas solicitadas en estudios clínicos en adultos

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas solicitadas que ocurrieron dentro de los 7 o 14 días posteriores a cada dosis de Prevnar 13, PPSV23 o placebo administrada a adultos en 5 estudios se muestran en las Tablas 11, 12, 13 y 14.

Las reacciones adversas locales comúnmente reportadas después de la vacunación con Prevnar 13 en adultos no vacunados con PPSV23 y previamente vacunados con PPSV23 fueron enrojecimiento, hinchazón y dolor en el sitio de la inyección, o limitación del movimiento del brazo (Tablas 11 y 12). Las reacciones adversas sistémicas comúnmente reportadas en adultos no vacunados con PPSV23 y previamente vacunados con PPSV23 fueron fatiga, dolor de cabeza, escalofríos, erupción cutánea, disminución del apetito o dolor muscular y dolor en las articulaciones (Tablas 13 y 14).

Resultados de seguridad del estudio clínico en adultos de la administración concomitante de Prevnar 13 e IIV4 (Fluzone Quadrivalente) (Estudio 13)

El perfil de seguridad de Prevnar 13 cuando se administra de forma concomitante con la vacuna inactivada de la gripe estacional, cuadrivalente, a adultos ≥50 años de edad previamente vacunados con PPSV23 fue generalmente consistente con el perfil de seguridad conocido de Prevnar 13.

Resumen de riesgos

Todos los embarazos tienen riesgo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los EE. UU., el riesgo estimado de antecedentes de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente. Los datos disponibles sobre Prevnar 13 administrado a mujeres embarazadas son insuficientes para informar los riesgos asociados con la vacuna durante el embarazo.

Se ha realizado un estudio de toxicidad para el desarrollo en conejas a las que se les administró Prevnar 13 antes del apareamiento y durante la gestación. Cada dosis fue aproximadamente 20 veces la dosis humana. Este estudio no reveló evidencia de daño al feto debido a Prevnar 13 (ver 8.1 Datos).

Datos

Resumen de riesgos

No hay datos disponibles para evaluar los efectos de Prevnar 13 en el lactante o en la producción/excreción de leche. Se deben considerar los beneficios del desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de Prevnar 13 y cualquier efecto adverso potencial sobre el niño amamantado por Prevnar 13 o por la condición materna subyacente. Para las vacunas preventivas, la condición materna subyacente es la susceptibilidad a la enfermedad que previene la vacuna.

Bebés nacidos prematuramente

No se han estudiado las respuestas inmunitarias provocadas por Prevnar 13 administrado en un esquema estadounidense a bebés prematuros. Cuando a los bebés prematuros (<37 semanas de edad gestacional, N=100) se les administraron 4 dosis de Prevnar 13 en un esquema no estadounidense, las respuestas de anticuerpos IgG específicas de serotipo después de la tercera y cuarta dosis fueron más bajas en comparación con las respuestas entre los bebés nacidos a término (≥37 semanas de edad gestacional, N=100) para algunos serotipos; la efectividad de Prevnar 13 en bebés prematuros no se puede establecer a partir de este estudio.

Niños con enfermedad de células falciformes

En un estudio descriptivo, abierto, de un solo grupo, se administraron 2 dosis de Prevnar 13 con 6 meses de diferencia a niños de ≥6 a <18 años de edad con enfermedad de células falciformes que habían recibido PPSV23 al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. Se excluyeron los niños con antecedentes de vacunación antineumocócica conjugada. Para todos los serotipos de vacunas, los títulos medios geométricos (GMT) de anticuerpos opsonofagocíticos antineumocócicos (OPA) fueron más altos después de la primera dosis en comparación con la prevacunación (N=95–131); Los GMT de OPA después de la primera y segunda dosis fueron comparables. No se ha establecido la eficacia de Prevnar 13 en esta población específica.

Individuos con trasplante de células madre hematopoyéticas

En un estudio descriptivo, abierto, de un solo grupo, se administraron 4 dosis de Prevnar 13 a sujetos de ≥2 años de edad (rango de 2 a 71 años) que habían recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas de 3 a 6 meses antes del ingreso al estudio. Todos los sujetos tenían antecedentes de injerto estable (recuento absoluto de neutrófilos>1000/µL, recuento de plaquetas >50 000/µL) y no tenían enfermedad de injerto contra huésped no controlada. Las primeras tres dosis de Prevnar 13 se administraron con un mes de diferencia, seguidas de una cuarta dosis de Prevnar 13 seis meses después de la tercera dosis. Se obtuvieron sueros aproximadamente un mes después de cada vacunación. Las respuestas inmunitarias (GMC de IgG) después de la primera dosis de Prevnar 13 fueron numéricamente más altas para todos los serotipos en comparación con el valor inicial. Además, después de cada dosis posterior de Prevnar 13, las GMC de IgG para todos los serotipos fueron numéricamente más altas que las respuestas después de la dosis anterior. Un análisis post hoc de las respuestas inmunitarias medidas mediante el ensayo de anticuerpos OPA mostró que el patrón de respuestas de anticuerpos funcionales era consistente con las respuestas de IgG para cada serotipo. No se ha establecido la eficacia de Prevnar 13 en esta población específica.

Personas con infección por VIH

En un estudio descriptivo, abierto y de un solo grupo, se administraron 3 dosis de Prevnar 13 con 6 meses de diferencia a adultos infectados por VIH ≥18 años de edad (edad media de 48 años), con recuentos de CD4 ≥200 células/µL y un título de ARN del VIH en suero <50 000 copias/mL. Todos los sujetos habían sido vacunados previamente con PPSV23 al menos 6 meses antes de la inscripción. Para todos los serotipos de la vacuna, las GMT de OPA antineumocócicas fueron numéricamente más altas después de la primera dosis en comparación con la prevacunación (N=227–253); las GMT de OPA después de la primera, segunda y tercera dosis fueron generalmente comparables. No se ha establecido la eficacia de Prevnar 13 en esta población específica.

En un estudio descriptivo, abierto y de un solo grupo, se administraron 3 dosis de Prevnar 13 con 1 mes de diferencia a sujetos infectados por VIH ≥6 años de edad con recuentos de CD4 ≥200 células/µL y un título de ARN del VIH en suero <50 000 copias/mL. Los sujetos no habían sido vacunados previamente con una vacuna neumocócica. Para todos los serotipos de la vacuna, las GMT de OPA antineumocócicas fueron numéricamente más altas después de la primera dosis en comparación con la prevacunación (N=197–257); las GMT de OPA después de la primera, segunda y tercera dosis fueron generalmente comparables. No se ha establecido la eficacia de Prevnar 13 en esta población específica.

Datos de eficacia de Prevnar

Datos de eficacia de Prevnar 13 en adultos

La eficacia de Prevnar 13 contra la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) neumocócica de tipo vacunal (TV) y la ENI se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado durante ~ 4 años en los Países Bajos12 (Estudio 12). Un total de 84.496 sujetos de 65 años o más recibieron una sola dosis de Prevnar 13 o placebo en una aleatorización 1:1; 42.240 sujetos fueron vacunados con Prevnar 13 y 42.256 sujetos fueron vacunados con placebo.

El objetivo principal era demostrar la eficacia de Prevnar 13 en la prevención de un primer episodio de VT-CAP confirmado (definido como la presencia de ≥2 criterios clínicos específicos; radiografía de tórax compatible con CAP según lo determinado por un comité central de radiólogos; y prueba de detección de antígeno urinario (UAD) específica de VT positiva o aislamiento de VT S. pneumoniae de sangre u otro sitio estéril). Los objetivos secundarios fueron demostrar la eficacia de Prevnar 13 en la prevención de un primer episodio de 1) VT-CAP no bacteriémico/no invasivo (NB/NI) confirmado (un episodio de VT-CAP para el cual el resultado del hemocultivo y cualquier otro resultado del cultivo de sitio estéril fueron negativos para S. pneumoniae) y 2) VT-IPD (la presencia de S. pneumoniae en un sitio estéril).

La vigilancia de la sospecha de neumonía e IPD comenzó inmediatamente después de la vacunación y continuó hasta la identificación de un número preestablecido de casos. Los sujetos que tuvieron un episodio de CAP o IPD con inicio de los síntomas menos de 14 días después de la vacunación fueron excluidos de todos los análisis.

La duración mediana del seguimiento por sujeto fue de 3,93 años. Prevnar 13 demostró una eficacia de la vacuna (VE) estadísticamente significativa en la prevención de los primeros episodios de CAP neumocócica de tipo de vacuna, CAP neumocócica de tipo de vacuna no bacteriémico/no invasivo (NB/NI) y VT-IPD (Tabla 15).

Lactantes y niños de 6 semanas a 17 meses de edad

La eficacia de Prevnar 13 contra la enfermedad neumocócica invasiva se infería de estudios comparativos con una vacuna conjugada neumocócica de 7 valencias licenciada en los EE. UU., Prevnar, en la que Prevnar 13 provocó anticuerpos de unión a polisacáridos y anticuerpos funcionales OPA, medidos por ensayos ELISA y dOPA, respectivamente. Estos estudios estaban diseñados para evaluar la no inferioridad inmunológica de Prevnar 13 con respecto a Prevnar.

Se han llevado a cabo ensayos clínicos en los EE. UU. utilizando un calendario de 2, 4, 6 y 12–15 meses.

El estudio de no inferioridad de los EE. UU. 2 (Estudio 2) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado activo en el que los lactantes de 2 meses se asignaron aleatoriamente para recibir Prevnar 13 o Prevnar en una proporción de 1:1. Los dos grupos de vacunas estaban bien equilibrados en cuanto a raza, etnia y edad y peso al momento de la inscripción. La mayoría de los sujetos eran blancos (69,1%), el 19,6% eran negros o afroamericanos y el 2,4% eran asiáticos; el 82,1% de los sujetos no eran hispanos ni latinos y el 17,3% eran hispanos o latinos. En general, el 54,0% de los sujetos eran lactantes varones.

En el Estudio 2, se compararon las respuestas inmunitarias en sujetos que recibieron Prevnar 13 o Prevnar utilizando un conjunto de criterios de no inferioridad. Los puntos finales co primarios incluyeron el porcentaje de sujetos con IgG sérica anti polisacárido capsular neumocócico ≥ 0,35 µg/mL medido un mes después de la tercera dosis y las concentraciones geométricas medias (GMC) de IgG sérica anti polisacárido capsular neumocócico un mes después de la cuarta dosis. El ensayo utilizado para esta determinación fue un ELISA estandarizado que implicaba la preabsorción de los sueros de prueba con polisacárido C neumocócico y polisacárido del serotipo 22F para reducir la reactividad de fondo no específica. Las respuestas a los 7 serotipos comunes en los receptores de Prevnar 13 y Prevnar se compararon directamente. Las respuestas a los 6 serotipos adicionales en los receptores de Prevnar 13 se compararon cada una con la respuesta más baja observada entre los serotipos de Prevnar en los receptores de Prevnar.

Lactantes y niños mayores previamente no vacunados de 7 meses a 5 años de edad

En un estudio descriptivo de etiqueta abierta de Prevnar 13 en Polonia4 (Estudio 4), los niños de 7 meses a 11 meses de edad, de 12 meses a 23 meses de edad y de 24 meses a 5 años de edad (antes del 6to cumpleaños) que no habían recibido la vacuna conjugada neumocócica, recibieron 3, 2 o 1 dosis de Prevnar 13 respectivamente, de acuerdo con los esquemas apropiados para la edad en la Tabla 2. Las concentraciones séricas de IgG se midieron un mes después de la dosis final en cada grupo de edad y los datos se muestran en la Tabla 20.

Niños de 15 meses a 59 meses de edad previamente vacunados con Prevnar

En un estudio descriptivo de etiqueta abierta en los EE. UU.5 (Estudio 5), los niños de 15 meses a 59 meses previamente vacunados con 3 o 4 dosis de Prevnar, recibieron 2 dosis de Prevnar 13 (niños >15 a 23 meses de edad) o 1 dosis de Prevnar 13 (niños de 24 meses a 59 meses de edad). Los datos después de una dosis de Prevnar 13 en niños de 24 meses a 59 meses de edad se muestran en la Tabla 21.

Niños de 5 a 17 años de edad

En un estudio en EE. UU.5 (Estudio 5), se administró una dosis única de Prevnar 13 a niños de 5 a 9 años de edad, que habían sido vacunados previamente con al menos una dosis de Prevnar, y a niños de 10 a 17 años de edad que no habían sido vacunados contra el neumococo.

En niños de 5 a 9 años de edad, las concentraciones de IgG específicas del serotipo medidas 1 mes después de la vacunación fueron no inferiores (es decir, el límite inferior del IC del 95% de 2 caras para la razón media geométrica [RMG] de >0,5) a las concentraciones correspondientes de IgG en niños pequeños (Estudio 3) 1 mes después de una cuarta vacunación contra el neumococo (después de la 4ta dosis de Prevnar para los 7 serotipos comunes y después de la 4ta dosis de Prevnar 13 para los 6 serotipos adicionales) como se muestra en las Tablas 22 y 23, respectivamente.

En niños de 10 a 17 años de edad, los GMT de OPA, medidos por el ensayo mcOPA, 1 mes después de la vacunación, fueron no inferiores (es decir, el límite inferior del IC del 95% de 2 lados para el GMR de >0,5) a los GMT de mcOPA en el grupo de 5 a 9 años de edad para 12 de los 13 serotipos (excepto para el serotipo 3), como se muestra en la Tabla 24.

Ensayos clínicos realizados en adultos no vacunados con PPSV23

En un ensayo clínico doble ciego modificado controlado activo16 (Estudio 6) de Prevnar 13 en los EE. UU., los adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 años fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir Prevnar 13 o PPSV23. Además, se inscribieron adultos de 18 a 49 años y de 50 a 59 años y recibieron una dosis de Prevnar 13 (abierto).

En adultos de 60 a 64 años, las GMT de anticuerpos mcOPA inducidas por Prevnar 13 no fueron inferiores a las inducidas por PPSV23 para los 12 serotipos comunes a ambas vacunas (ver Tabla 24). Además, el límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la relación GMT de anticuerpos mcOPA (Prevnar 13/PPSV23) fue mayor que 1 para 8 de los serotipos en común.

Para el serotipo 6A, que es exclusivo de Prevnar 13, la proporción de sujetos con un aumento ≥4 veces después de Prevnar 13 (88,5%) fue estadísticamente significativamente mayor que después de PPSV23 (49,3%) en adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 años. Las GMT de anticuerpos OPA para el serotipo 6A fueron estadísticamente significativamente mayores después de Prevnar 13 en comparación con después de PPSV23 (ver Tabla 25).

Las GMT de anticuerpos mcOPA inducidas por Prevnar 13 en adultos de 50 a 59 años no fueron inferiores a las GMT de anticuerpos mcOPA correspondientes inducidas por Prevnar 13 en adultos de 60 a 64 años para los 13 serotipos (ver Tabla 25).

En adultos de 18 a 49 años, las GMT de anticuerpos mcOPA inducidas por Prevnar 13 no fueron inferiores a las inducidas por Prevnar 13 en adultos de 60 a 64 años para los 13 serotipos (ver Tabla 25).

1

Doble ciego modificado significa que el personal del sitio que dispensa y administra la vacuna no estaba ciego, pero todo el demás personal del estudio, incluido el investigador principal y el sujeto, sí lo estaban.

Ensayos clínicos realizados en adultos previamente vacunados con PPSV23

En un ensayo clínico de fase 3 controlado activo, doble ciego modificado7 (Estudio 7) de Prevnar 13 en los EE. UU. y Suecia, adultos previamente vacunados con PPSV23 de ≥70 años que habían recibido una dosis de PPSV23 ≥5 años antes se asignaron aleatoriamente (1:1) para recibir Prevnar 13 o PPSV23.

Las GMT de anticuerpos mcOPA inducidas por Prevnar 13 no fueron inferiores a las inducidas por PPSV23 para los 12 serotipos en común, cuando Prevnar 13 o PPSV23 se administraron como mínimo 5 años después de una dosis previa de PPSV23. Además, el límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la razón de GMT de anticuerpos mcOPA (Prevnar 13/PPSV23) fue mayor que 1 para 9 de los serotipos en común.

Para el serotipo 6A, que es exclusivo de Prevnar 13, la proporción de sujetos con un aumento ≥4 veces en los títulos de anticuerpos mcOPA después de Prevnar 13 (71,1%) fue estadísticamente significativamente mayor que después de PPSV23 (27,3%) en adultos previamente vacunados con PPSV23 de ≥70 años. Las GMT de anticuerpos mcOPA para el serotipo 6A fueron estadísticamente significativamente mayores después de Prevnar 13 en comparación con después de PPSV23.

Este ensayo clínico demostró que en adultos de ≥70 años y previamente vacunados con PPSV23 ≥5 años antes, la vacunación con Prevnar 13 indujo respuestas inmunitarias no inferiores en comparación con la revacunación con PPSV23 (ver Tabla 26).

Ensayo Clínico de Vacunación Secuencial con Prevnar 13 y PPSV23 en Adultos No Vacunados con PPSV23

En un ensayo clínico aleatorizado realizado en adultos de 60 a 64 años de edad no vacunados con PPSV238 (Estudio 8), 223 sujetos recibieron PPSV23 seguido de Prevnar 13 un año después (PPSV23/Prevnar 13), y 478 recibieron solo Prevnar 13. Los títulos de anticuerpos mcOPA se midieron 1 mes después de la vacunación con Prevnar 13 y se muestran en la Tabla 26. Los GMT de anticuerpos mcOPA en aquellos que recibieron Prevnar 13 un año después de PPSV23 disminuyeron en comparación con aquellos que recibieron Prevnar 13 solo. De manera similar, en análisis exploratorios en adultos previamente vacunados con PPSV23 ≥70 años de edad en el Estudio 7, se observaron GMT de anticuerpos mcOPA disminuidos en aquellos que recibieron Prevnar 13 un año después de PPSV23 en comparación con aquellos que recibieron Prevnar 13 solo.

También en el Estudio 8, 266 sujetos recibieron Prevnar 13 seguido de PPSV23 un año después (Prevnar 13/PPSV23). Las GMT de anticuerpos mcOPA después de PPSV23 administrado un año después de Prevnar 13 (Prevnar 13/PPSV23) no fueron inferiores a las que siguieron a una sola dosis de PPSV23 (N=237) para los 12 serotipos comunes [el límite inferior del 95% IC para la relación GMT [Prevnar 13/PPSV23 en relación con PPSV23] fue >0,5] (ver Tabla 27). En el Estudio 6, que se llevó a cabo en adultos de 60 a 64 años de edad no vacunados con PPSV23, 108 sujetos recibieron PPSV23 de 3,5 a 4 años después de Prevnar 13 (Prevnar 13/PPSV23) y 414 recibieron una sola dosis de PPSV23. En general, se observaron relaciones GMT de anticuerpos mcOPA específicas del serotipo más altas [(Prevnar 13/PPSV23) / PPSV23] en comparación con el intervalo de dosificación de un año en el Estudio 8.

Tabla 28: GMT de anticuerpos mcOPA para los serotipos de Prevnar 13 en adultos no vacunados con PPSV23 de 60 a 64 años de edad que recibieron PPSV23 un año después de Prevnar 13 en relación con PPSV23 solo (Estudio 8)*,†,‡,§

	Prevnar 13/PPSV23 N=216–233		PPSV23 N=214–229		Relación GMT (Prevnar 13/PPSV23) / PPSV23
Serotipo	GMT	95% IC	GMT	95% IC	Relación	95% IC
GMT = Título medio geométrico.
* Estudio realizado en EE. UU. NCT00574548 (Estudio 8). † Población de inmunogenicidad evaluable. ‡ No se midieron los anticuerpos mcOPA para los 11 serotipos exclusivos de PPSV23 pero no contenidos en Prevnar 13. § Los valores individuales de la prueba de anticuerpos mcOPA por debajo del LLOQ (límite inferior de cuantificación) de la prueba se establecieron en 0,50*LLOQ para el propósito de calcular la GMT de anticuerpos mcOPA. ¶ 6A es un serotipo exclusivo de Prevnar 13 pero no contenido en PPSV23. Las GMT de anticuerpos mcOPA anti-6A fueron de naturaleza descriptiva.
1	155	(131, 182)	161	(131, 198)	1.0	(0.74, 1.25)
3	127	(111, 145)	83	(71, 98)	1.5	(1.23, 1.87)
4	1409	(1202, 1651)	1468	(1139, 1893)	1.0	(0.71, 1.29)
5	220	(184, 264)	178	(144, 222)	1.2	(0.93, 1.64)
6A¶	1366	(1122, 1663)	400	(306, 524)	3.4	(2.45, 4.77)
6B	1345	(1113, 1625)	875	(689, 1111)	1.5	(1.14, 2.08)
7F	748	(653, 857)	719	(598, 865)	1.0	(0.83, 1.31)
9V	848	(731, 984)	824	(694, 977)	1.0	(0.82, 1.29)
14	711	(580, 872)	869	(677, 1115)	0.8	(0.59, 1.13)
18C	1115	(925, 1344)	912	(707, 1177)	1.2	(0.89, 1.67)
19A	471	(408, 543)	390	(318, 477)	1.2	(0.94, 1.55)
19F	819	(697, 963)	626	(504, 779)	1.3	(1.00, 1.71)
23F	216	(169, 277)	84	(62, 114)	2.6	(1.74, 3.79)

14.4 Administración Concomitante de Vacunas

Lactantes y Niños Pequeños

La administración concomitante de vacunas infantiles de rutina de los EE. UU. [ver Interacciones Medicamentosas (7.1)] con Prevnar 13 se evaluó en dos estudios: Estudio 2 [ver Estudios Clínicos (14.2)], Respuestas Inmunitarias a Neumococos Después de Tres Dosis2, y el estudio de consistencia de lotes de EE. UU.3 (Estudio 3). En el Estudio 3, los sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir uno de los 3 lotes de Prevnar 13 o Prevnar en una proporción de 2:2:2:1. El número total de lactantes vacunados fue de 6632 (Estudio 2) y 16993 (Estudio 3). Las respuestas inmunitarias a los antígenos vacunales concomitantes se compararon en lactantes que recibieron Prevnar y Prevnar 13. Las respuestas a la toxina diftérica, la toxina tetánica, la tos ferina, la polio tipos 1, 2 y 3, la hepatitis B, PRP-T, PRP-OMP, el sarampión y los antígenos de la varicela en los receptores de Prevnar 13 fueron similares a las de los receptores de Prevnar. Con base en datos limitados, las respuestas a los antígenos de las paperas y la rubéola en los receptores de Prevnar 13 fueron similares a las de los receptores de Prevnar.

Adultos ≥50 Años de Edad

Administración Concomitante con QIV

Prevnar 13 se administró a adultos ≥50 años de edad previamente vacunados con PPSV23 de forma concomitante con una vacuna contra la influenza inactivada con licencia de EE. UU., tetravalente (IIV4) (Fluzone Quadrivalente) para la temporada de influenza 2014/2015 (Estudio 13) [ver Reacciones Adversas (6.2) y Interacciones Medicamentosas (7.1)]. Un grupo de estudio recibió Prevnar 13 e IIV4 de forma concurrente, seguido aproximadamente un mes después por placebo. Un segundo grupo de estudio recibió IIV4 y placebo de forma concurrente, seguido aproximadamente un mes después por Prevnar 13.

Las respuestas de anticuerpos neumocócicos específicas del serotipo se midieron un mes después de la vacunación con Prevnar 13 como GMT de OPA. Se demostró la no inferioridad para cada serotipo neumocócico si el límite inferior del IC del 95% de dos caras para la razón de GMT (Prevnar 13 + IIV4 en relación con Prevnar 13 solo) fue >0,5. Aunque las respuestas de anticuerpos OPA a Prevnar 13 generalmente parecieron ser ligeramente más bajas cuando Prevnar 13 se administró de forma concomitante con IIV4 en comparación con Prevnar 13 administrado solo, se demostró la no inferioridad para todos los serotipos neumocócicos de Prevnar 13 evaluados en el Estudio 13.

Las respuestas de anticuerpos contra la influenza específicas de la cepa se midieron un mes después de IIV4 como títulos de ensayo de inhibición de la hemaglutinación (HAI). Los GMT de HAI se evaluaron para cada cepa de IIV4 en el Estudio 13. Se demostró la no inferioridad si el límite inferior del IC del 95% de dos caras para la razón de GMT de HAI (Prevnar 13 + IIV4 en relación con IIV4 + Placebo) fue >0,5. Se demostró la no inferioridad para cada cepa de vacuna IIV4 evaluada en el Estudio 13.

Administración Concomitante con TIV

Dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, evaluaron la inmunogenicidad de Prevnar 13 administrado con IIV3 (Otoño 2007/Primavera 2008 Fluarix, cepas A/H1N1, A/H3N2 y B) en adultos no vacunados con PPSV23 de 50 a 59 años de edad10 (Estudio 10, realizado en los EE. UU.) y en adultos ≥65 años11 (Estudio 11, realizado en Europa). Con base en el análisis de la comparación primaria preespecificada de GMC de IgG anti-polisacárido capsular específico del serotipo, se cumplió la no inferioridad para todos los serotipos en adultos de 50 a 59 años de edad y para 12 de los 13 serotipos en adultos ≥65 años de edad.

15 REFERENCIAS

ClinicalTrials.gov identificadores para los estudios incluidos a continuación:

1.

Estudio 1 NCT00205803

2.

Estudio 2 NCT00373958

3.

Estudio 3 NCT00444457

4.

Estudio 4 NCT00452452

5.

Estudio 5 NCT00761631

6.

Estudio 6 NCT00427895

7.

Estudio 7 NCT00546572

8.

Estudio 8 NCT00574548

9.

Estudio 9 NCT00500266

10.

Estudio 10 NCT00521586

11.

Estudio 11 NCT00492557

12.

Estudio 12 NCT00744263

13.

Estudio 13 NCT02124161

16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

Jeringa precargada, 1 Dosis (10 por paquete) – NDC 0005-1971-02.

Jeringa precargada, 1 Dosis (1 por paquete) – NDC 0005-1971-05.

Después del envío, Prevnar 13 puede llegar a temperaturas entre 2°C a 25°C (36°F a 77°F).

Una vez recibido, almacenar refrigerado a 2°C a 8°C (36°F a 46°F).

No congelar. Desechar si la vacuna se ha congelado.

Prevnar 13 es estable a temperaturas de hasta 25°C (77°F) durante 4 días. Estos datos no son recomendaciones para el envío o almacenamiento, pero pueden guiar las decisiones para su uso en caso de excursiones de temperatura temporales.

La tapa de la punta y el émbolo de goma de la jeringa precargada no están hechos con látex de caucho natural.

17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

Antes de administrar esta vacuna, informe a la persona, padre, tutor u otro adulto responsable de lo siguiente:

•

Los posibles beneficios y riesgos de la inmunización con Prevnar 13 [ver Advertencias y precauciones (5) y Reacciones adversas (6)].

•

La importancia de completar la serie de inmunización a menos que esté contraindicada.

•

Cualquier sospecha de reacción adversa debe ser reportada a su profesional de la salud.

Proporcione las Declaraciones de Información sobre Vacunas, que están disponibles de forma gratuita en el sitio web de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) (www.cdc.gov/vaccines).

La etiqueta de este producto puede haber sido actualizada. Para obtener la información completa de prescripción actual, visite www.pfizer.com.

SECCIÓN NO CLASIFICADA DE SPL

Licencia del Gobierno de EE. UU. No. 3

LAB-0469-18.0
CPT Code 90670

PANEL PRINCIPAL DE VISUALIZACIÓN – Etiqueta de jeringa de 0.5 mL

NDC 0005-1971-01
Rx only

Pneumococcal 13-valent Conjugate
Vaccine
(Diphtheria CRM197 Protein)

Prevnar 13®

Una Dosis (0.5 mL)
SOLO PARA USO IM

REFRIGERE
NO CONGELAR
AGITE BIEN

Wyeth Pharm. LLC
Licencia del Gobierno de EE. UU. No. 3

PAA133492

LOTE:

CADUCIDAD:

PANEL PRINCIPAL DE VISUALIZACIÓN – Caja de 10 Jeringas

NDC 0005-1971-02
Rx only

Pneumococcal 13-valent Conjugate Vaccine
(Diphtheria CRM197 Protein)

Prevnar 13®

10 Jeringas de una dosis (0.5 mL)

Desechables

SOLO PARA USO INTRAMUSCULAR

Pfizer

PANEL PRINCIPAL DE VISUALIZACIÓN – Caja de 1 Jeringa

NDC 0005-1971-05

Rx only

Vacuna conjugada neumocócica 13-valente
(Proteína CRM197 de difteria)

Prevnar 13®

Una Dosis (0.5 mL)
Jeringa Desechable

SOLO PARA USO INTRAMUSCULAR

Pfizer

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