5.1 Toxicidad hepática

La hepatotoxicidad, manifestada como aumentos en la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina, ocurrió en pacientes que recibieron tabletas de pazopanib. Esta hepatotoxicidad puede ser severa y fatal. Los pacientes mayores de 65 años tienen un mayor riesgo de hepatotoxicidad [ver Uso en poblaciones específicas (8.5)]. Las elevaciones de transaminasas ocurren al inicio del tratamiento; el 92% de todas las elevaciones de transaminasas de cualquier grado ocurrieron en las primeras 18 semanas.

En el ensayo aleatorizado de CCR (VEG105192), ALT > 3 x LSN ocurrió en el 18% y ALT > 10 x LSN ocurrió en el 4% de los 290 pacientes que recibieron tabletas de pazopanib. La elevación concurrente de ALT > 3 x LSN y bilirrubina > 2 x LSN en ausencia de fosfatasa alcalina significativa > 3 x LSN ocurrió en el 2%. En los ensayos de monoterapia, 2 pacientes fallecieron con progresión de la enfermedad e insuficiencia hepática.

En el ensayo aleatorizado de STS (VEG110727), ALT > 3 x LSN ocurrió en el 18% y ALT > 8 x LSN ocurrió en el 5% de los 240 pacientes que recibieron tabletas de pazopanib. La elevación concurrente de ALT > 3 x LSN y bilirrubina > 2 x LSN en ausencia de fosfatasa alcalina significativa > 3 x LSN ocurrió en el 2%. Un paciente falleció por insuficiencia hepática.

Monitoree las pruebas de función hepática al inicio; en las Semanas 3, 5, 7 y 9; en el Mes 3 y Mes 4; y luego periódicamente según se indique clínicamente. Aumente al monitoreo semanal para pacientes con ALT elevada hasta que la ALT regrese al Grado 1 o al valor basal. Suspenda las tabletas de pazopanib y reanude con una dosis reducida con monitoreo semanal continuo durante 8 semanas, o suspenda permanentemente con monitoreo semanal hasta la resolución según la gravedad de la hepatotoxicidad [ver Dosificación y administración (2.2)].

Síndrome de Gilbert

Las tabletas de pazopanib son un inhibidor de la uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1). Puede ocurrir una hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) leve en pacientes con síndrome de Gilbert [ver Farmacología clínica (12.5)]. En pacientes con solo una hiperbilirrubinemia indirecta leve conocida como síndrome de Gilbert, maneje la elevación de ALT > 3 x LSN según las recomendaciones descritas para elevaciones aisladas de ALT [ver Dosificación y administración (2.2)].

Uso concomitante de simvastatina

El uso concomitante de tabletas de pazopanib y simvastatina aumenta el riesgo de elevaciones de ALT [ver Interacciones medicamentosas (7.3)]. No hay suficientes datos disponibles para evaluar el riesgo de la administración concomitante de otras estatinas y tabletas de pazopanib.

5.2 Prolongación del QT y torsades de pointes

En los ensayos de CCR, 558/586 pacientes fueron sujetos de monitoreo de electrocardiograma (ECG) de rutina y se identificó una prolongación del QT ≥ 500 mseg en el 2% de estos 558 pacientes. En los ensayos de monoterapia, se produjo torsades de pointes en < 1% de 977 pacientes que recibieron tabletas de pazopanib.

En los ensayos aleatorizados de CCR (VEG105192) y STS (VEG110727), el 1% (3/290) y el 0.4% (1/240) de los pacientes, respectivamente, que recibieron tabletas de pazopanib tuvieron valores post-basales entre 500 a 549 mseg. Los datos de QT post-basales solo se recolectaron en el ensayo de STS si se informaron anomalías en el ECG como una reacción adversa.

Monitoree a los pacientes que tienen un riesgo significativo de desarrollar prolongación del QTc, incluyendo pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, en pacientes que toman antiarrítmicos u otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT, y aquellos con enfermedad cardíaca preexistente relevante [ver Interacciones medicamentosas (7.5)]. Monitoree el ECG y los electrolitos (por ejemplo, calcio, magnesio, potasio) al inicio y según se indique clínicamente. Corrija la hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia antes de iniciar las tabletas de pazopanib y durante el tratamiento.

5.3 Disfunción cardíaca

Se produjo disfunción cardíaca, incluyendo disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) e insuficiencia cardíaca congestiva, en pacientes que recibieron tabletas de pazopanib.

En los ensayos de CCR, se observó disfunción cardíaca en el 0.6% de 586 pacientes sin monitoreo de rutina de FEVI durante el estudio. En el ensayo aleatorizado de CCR (VEG105192), la disfunción miocárdica se definió como síntomas de disfunción cardíaca o una disminución absoluta de FEVI ≥15% en comparación con el valor basal o una disminución de FEVI de ≥10% en comparación con el valor basal que también está por debajo del límite inferior normal. En un ensayo de CCR (COMPARZ), ocurrió disfunción miocárdica en el 13% de los 362 pacientes con pazopanib que tuvieron mediciones de FEVI basales y posteriores. La insuficiencia cardíaca congestiva ocurrió en el 0.5% de los pacientes.

En el ensayo aleatorizado de STS (VEG110727), ocurrió disfunción miocárdica en el 11% de los 142 pacientes que tuvieron mediciones de FEVI basales y posteriores. El 1% (3/240) de los pacientes que recibieron tabletas de pazopanib presentó insuficiencia cardíaca congestiva, que no se resolvió en un paciente. Catorce de los 16 pacientes con disfunción miocárdica tratados con pazopanib presentaban hipertensión concurrente que puede haber exacerbado la disfunción cardíaca en pacientes en riesgo (por ejemplo, aquellos con exposición previa a antraciclinas) posiblemente por el aumento de la poscarga cardíaca.

Monitoree la presión arterial y manéjela según corresponda [ver Advertencias y precauciones (5.11)]. Monitoree los signos o síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva. Realice una evaluación basal y periódica de la FEVI en pacientes en riesgo de disfunción cardíaca, incluida la exposición previa a antraciclinas. Suspenda o interrumpa permanentemente las tabletas de pazopanib según la gravedad de la disfunción cardíaca [ver Dosificación y administración (2.2)].

5.4 Eventos hemorrágicos

En los ensayos de CCR, ocurrió hemorragia fatal en el 0.9% de 586 pacientes, y se observó hemorragia cerebral/intracraneal en < 1% (2/586) de los pacientes tratados con tabletas de pazopanib.

En el ensayo aleatorizado RCC (VEG105192), el 13% de 290 pacientes tratados con tabletas de pazopanib experimentaron al menos 1 evento hemorrágico. Los eventos hemorrágicos más comunes fueron hematuria (4%), epistaxis (2%), hemoptisis (2%) y hemorragia rectal (1%). Nueve de 37 pacientes tratados con tabletas de pazopanib que tuvieron eventos hemorrágicos experimentaron eventos graves, incluyendo hemorragia pulmonar, gastrointestinal y genitourinaria. El 1% de los pacientes tratados con tabletas de pazopanib murieron por hemorragia.

En el ensayo aleatorizado STS (VEG110727), el 22% de 240 pacientes tratados con tabletas de pazopanib experimentaron al menos 1 evento hemorrágico. Los eventos hemorrágicos más comunes fueron epistaxis (8%), hemorragia bucal (3%) y hemorragia anal (2%). Los eventos hemorrágicos de Grado 4 ocurrieron en el 1% de los pacientes e incluyeron hemorragia intracraneal, hemorragia subaracnoidea y hemorragia peritoneal.

Las tabletas de pazopanib no se han estudiado en pacientes que tienen antecedentes de hemoptisis, hemorragia cerebral o hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los últimos 6 meses. Suspenda las tabletas de pazopanib y reanude con una dosis reducida o suspenda permanentemente según la gravedad de los eventos hemorrágicos [ver Dosificación y Administración (2.2)].

5.5 Eventos Tromboembólicos Arteriales

En los ensayos RCC, ocurrieron eventos tromboembólicos arteriales fatales en el 0,3% de 586 pacientes. En el ensayo aleatorizado RCC (VEG105192), el 2% de 290 pacientes que recibieron tabletas de pazopanib experimentaron infarto de miocardio o isquemia, el 0,3% tuvo un accidente cerebrovascular y el 1% tuvo un ataque isquémico transitorio.

En el ensayo aleatorizado STS (VEG110727), el 2% de 240 pacientes que recibieron tabletas de pazopanib experimentaron un infarto de miocardio o isquemia y el 0,4% tuvo un accidente cerebrovascular.

Las tabletas de pazopanib no se han estudiado en pacientes que hayan tenido un evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses previos. Suspenda permanentemente las tabletas de pazopanib en caso de un evento tromboembólico arterial [ver Dosificación y Administración (2.2)].

5.6 Eventos Tromboembólicos Venosos

Ocurrieron eventos tromboembólicos venosos (VTEs), incluyendo trombosis venosa y embolia pulmonar (EP) fatal, en pacientes que recibieron tabletas de pazopanib.

En el ensayo aleatorizado RCC (VEG105192), los VTEs ocurrieron en el 1% de 290 pacientes que recibieron tabletas de pazopanib. En el ensayo aleatorizado STS (VEG110727), se reportaron VTEs en el 5% de 240 pacientes que recibieron tabletas de pazopanib. Ocurrió EP fatal en el 1% (2/240).

Monitoree los signos y síntomas de VTE y EP. Suspenda las tabletas de pazopanib y luego reanude con la misma dosis o suspenda permanentemente según la gravedad del VTE [ver Dosificación y Administración (2.2)].

5.7 Microangiopatía Trombótica

La microangiopatía trombótica (TMA), incluyendo la purpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico (SUH), ocurrió en ensayos clínicos de tabletas de pazopanib como monoterapia, en combinación con bevacizumab y en combinación con topotecán. Las tabletas de pazopanib no están indicadas para su uso en combinación con otros agentes. Seis de los 7 casos de TMA ocurrieron dentro de los 90 días posteriores al inicio de las tabletas de pazopanib. Se observó mejoría de la TMA después de suspender el tratamiento.

Monitoree los signos y síntomas de TMA. Suspenda permanentemente las tabletas de pazopanib en pacientes que desarrollen TMA. Maneje según lo indiquen clínicamente.

5.8 Perforación Gastrointestinal y Fístula

En los ensayos RCC y STS, ocurrió perforación gastrointestinal o fístula en el 0,9% de 586 pacientes y el 1% de 382 pacientes que recibieron tabletas de pazopanib, respectivamente. Ocurrieron perforaciones fatales en el 0,3% (2/586) de estos pacientes en los ensayos RCC y en el 0,3% (1/382) de estos pacientes en los ensayos STS.

Monitoree los signos y síntomas de perforación gastrointestinal o fístula. Suspenda las tabletas de pazopanib en caso de fístula gastrointestinal de Grado 2 o 3 y reanude según el criterio médico. Suspenda permanentemente las tabletas de pazopanib en caso de perforación gastrointestinal o fístula gastrointestinal de Grado 4 [ver Dosificación y Administración (2.2)].

5.9 Enfermedad Pulmonar Intersticial/Neumonitis

Se ha reportado enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/neumonitis, que puede ser fatal, con las tabletas de pazopanib en los ensayos clínicos. La ILD/neumonitis ocurrió en el 0,1% de los pacientes tratados con tabletas de pazopanib. Monitoree a los pacientes por síntomas pulmonares indicativos de ILD/neumonitis.

Suspenda permanentemente las tabletas de pazopanib en pacientes que desarrollen ILD o neumonitis [ver Dosificación y Administración (2.2)].

5.10 Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior

Se ha reportado el Síndrome de Encefalopatía Reversible Posterior (PRES) en pacientes que recibieron tabletas de pazopanib y puede ser fatal. PRES es un trastorno neurológico que puede presentarse con dolor de cabeza, convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. Puede estar presente hipertensión de leve a grave.

Confirme el diagnóstico de PRES mediante resonancia magnética.

Suspenda permanentemente las tabletas de pazopanib en pacientes que desarrollen PRES.

5.11 Hipertensión

Se observó hipertensión (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) y crisis hipertensiva en pacientes tratados con tabletas de pazopanib.

Aproximadamente el 40% de los pacientes que recibieron tabletas de pazopanib experimentaron hipertensión, con Grado 3 ocurriendo en el 4% al 7% de los pacientes [ver Reacciones Adversas (6.1)]. Alrededor del 40% de los casos ocurrieron al Día 9 y alrededor del 90% de los casos ocurrieron en las primeras 18 semanas en los ensayos clínicos. Aproximadamente el 1% de los pacientes requirieron la suspensión permanente de las tabletas de pazopanib debido a la hipertensión.

No inicie los comprimidos de pazopanib en pacientes con hipertensión no controlada. Optimice la presión arterial antes de iniciar los comprimidos de pazopanib. Monitoree la presión arterial según lo indique clínicamente e inicie y ajuste la terapia antihipertensiva según corresponda. Suspenda y luego reduzca la dosis de los comprimidos de pazopanib o suspéndalos permanentemente según la gravedad de la hipertensión [ver Dosificación y Administración (2.2)].

5.12 Riesgo de deterioro de la cicatrización de heridas

Las complicaciones por deterioro de la cicatrización de heridas pueden ocurrir en pacientes que reciben medicamentos que inhiben la vía de señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Por lo tanto, los comprimidos de pazopanib tienen el potencial de afectar adversamente la cicatrización de heridas.

Suspenda los comprimidos de pazopanib al menos 1 semana antes de una cirugía electiva. No administre durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que haya una cicatrización adecuada de la herida. No se ha establecido la seguridad de reanudar los comprimidos de pazopanib después de la resolución de las complicaciones de cicatrización de heridas.

5.13 Hipotiroidismo

El hipotiroidismo, confirmado por un aumento simultáneo de la TSH y una disminución de la T4, ocurrió en el 7% de 290 pacientes que recibieron comprimidos de pazopanib en el ensayo aleatorizado de CCR (VEG105192) y en el 5% de 240 pacientes que recibieron comprimidos de pazopanib en el ensayo aleatorizado de STS (VEG110727). El hipotiroidismo ocurrió en el 4% de los 586 pacientes en los ensayos de CCR y en el 5% de los 382 pacientes en los ensayos de STS.

Monitoree las pruebas de la tiroides al inicio, durante el tratamiento y según lo indique clínicamente y maneje el hipotiroidismo según corresponda.

5.14 Proteinuria

En el ensayo aleatorizado de CCR (VEG105192), la proteinuria ocurrió en el 9% de 290 pacientes que recibieron comprimidos de pazopanib. En 2 pacientes, la proteinuria condujo a la suspensión de los comprimidos de pazopanib.

En el ensayo aleatorizado de STS (VEG110727), la proteinuria ocurrió en el 1% de 240 pacientes y el síndrome nefrótico ocurrió en 1 paciente. Se suspendió el tratamiento en el paciente con síndrome nefrótico.

Realice un análisis de orina de referencia y periódico durante el tratamiento con seguimiento de medición de proteínas en orina de 24 horas según lo indique clínicamente. Suspenda los comprimidos de pazopanib, luego reanúdelos a una dosis reducida o suspéndalos permanentemente según la gravedad de la proteinuria. Suspenda permanentemente en pacientes con síndrome nefrótico [ver Dosificación y Administración (2.2)].

5.15 Síndrome de lisis tumoral

Se han reportado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT), incluidos casos fatales, en pacientes con CCR y STS tratados con comprimidos de pazopanib [ver Reacciones adversas (6.2)]. Los pacientes pueden estar en riesgo de SLT si tienen tumores de crecimiento rápido, una carga tumoral alta, disfunción renal o deshidratación. Monitoree de cerca a los pacientes en riesgo, considere la profilaxis apropiada y trate según lo indique clínicamente.

5.16 Infección

Se han reportado infecciones graves (con o sin neutropenia), incluidas algunas con desenlace fatal. Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección. Instituya una terapia anti-infecciosa apropiada de inmediato y considere la interrupción o suspensión de los comprimidos de pazopanib en caso de infecciones graves.

5.17 Aumento de la toxicidad con otra terapia contra el cáncer

Los comprimidos de pazopanib no están indicados para su uso en combinación con otros agentes. Los ensayos clínicos de los comprimidos de pazopanib en combinación con pemetrexed y lapatinib se terminaron temprano debido a una mayor toxicidad y mortalidad. Las toxicidades fatales observadas incluyeron hemorragia pulmonar, hemorragia gastrointestinal y muerte súbita. No se ha establecido una dosis segura y efectiva en combinación con estos regímenes.

5.18 Mayor toxicidad en órganos en desarrollo

No se ha establecido la seguridad y eficacia de los comprimidos de pazopanib en pacientes pediátricos. Los comprimidos de pazopanib no están indicados para su uso en pacientes pediátricos. Según su mecanismo de acción, el pazopanib puede tener efectos graves en el crecimiento y la maduración de órganos en pacientes menores de 2 años [ver Uso en poblaciones específicas (8.4)].

5.19 Toxicidad embrio-fetal

Según los hallazgos de estudios en animales y su mecanismo de acción, los comprimidos de pazopanib pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. La administración de pazopanib a ratas y conejos embarazadas durante el período de organogénesis resultó en toxicidad materna, teratogenicidad y aborto a exposiciones sistémicas más bajas que las observadas en la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 800 mg (según el área bajo la curva [ABC]).

Advierta a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con comprimidos de pazopanib y durante al menos 2 semanas después de la dosis final. Aconseje a los hombres (incluidos aquellos que se hayan sometido a una vasectomía) con parejas de sexo femenino con potencial reproductivo que usen preservativos durante el tratamiento con comprimidos de pazopanib y durante al menos 2 semanas después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3)].

6.2 Experiencia Posterior a la Comercialización

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de los comprimidos de pazopanib. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos Sanguíneos y Linfáticos: Policitemia

Trastornos Oculares: Desprendimiento/desgarro de retina

Trastornos Gastrointestinales: Pancreatitis

Trastorno Metabólico y Nutricional: Síndrome de lisis tumoral (incluyendo casos fatales)

Trastornos Vasculares: Aneurismas arteriales (incluyendo aórticos), disecciones y ruptura (incluyendo casos fatales)

7.1 Efecto de Otros Medicamentos sobre las Tabletas de Pazopanib

Inhibidores Potentes del CYP3A4

La coadministración de pazopanib con inhibidores potentes del CYP3A4 aumenta las concentraciones de pazopanib [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Evite la coadministración de las tabletas de pazopanib con inhibidores potentes del CYP3A4 y considere un medicamento concomitante alternativo sin potencial de inhibición enzimática o mínimo. Si no se puede evitar la coadministración de un inhibidor potente del CYP3A4, reduzca la dosis de las tabletas de pazopanib [ver Dosificación y Administración (2.4)].

Inductores Potentes del CYP3A4

La coadministración de inductores potentes del CYP3A4 puede disminuir las concentraciones plasmáticas de pazopanib. Considere un medicamento concomitante alternativo sin potencial de inducción enzimática o mínimo. No se recomiendan las tabletas de pazopanib si no se puede evitar el uso crónico de inductores potentes del CYP3A4 [ver Dosificación y Administración (2.4)].

Transportadores

La coadministración de inhibidores potentes de P-gp o BCRP puede aumentar las concentraciones de pazopanib. Evite el uso concomitante de las tabletas de pazopanib con inhibidores potentes de P-gp o BCRP. Considere la selección de productos medicinales concomitantes alternativos sin potencial para inhibir P-gp o BCRP o con un potencial mínimo.

7.2 Efectos de las Tabletas de Pazopanib sobre Otros Medicamentos

Sustratos del CYP

La coadministración de las tabletas de pazopanib con agentes con ventanas terapéuticas estrechas que son metabolizados por CYP3A4, CYP2D6 o CYP2C8 puede resultar en la inhibición del metabolismo de estos productos y crear el potencial de reacciones adversas graves. No se recomienda el uso concomitante de las tabletas de pazopanib con agentes con ventanas terapéuticas estrechas que son metabolizados por CYP3A4, CYP2D6 o CYP2C8 [ver Farmacología Clínica (12.3)].

7.3 Uso Concomitante con Simvastatina

El uso concomitante de las tabletas de pazopanib con simvastatina aumenta la incidencia de elevaciones de ALT. En los ensayos clínicos de las tabletas de pazopanib como agente único, se informó ALT > 3 x LSN en 126/895 (14%) de los pacientes que no usaron estatinas en comparación con 11/41 (27%) de los pacientes que tuvieron uso concomitante de simvastatina. Si un paciente que recibe simvastatina concomitante desarrolla elevaciones de ALT, aumente el monitoreo semanal de la función hepática según lo recomendado. Suspenda las tabletas de pazopanib y reanude con dosis reducida, o interrumpa permanentemente según la gravedad de la hepatotoxicidad [ver Dosificación y Administración (2.2), Advertencias y Precauciones (5.1)]. No hay datos suficientes para evaluar el riesgo de la administración concomitante de estatinas alternativas y las tabletas de pazopanib.

7.4 Uso Concomitante con Agentes Reductores de la Acidez Gástrica

El uso concomitante de las tabletas de pazopanib con esomeprazol, un IBP, disminuyó la exposición al pazopanib. Evite el uso concomitante de las tabletas de pazopanib con agentes reductores de la acidez gástrica. Si no se puede evitar la administración concomitante con un agente reductor de la acidez gástrica, considere antiacidosacidez de acción corta en lugar de IBP y antagonistas de los receptores H2. Separe la dosificación de antiacidosacidez de acción corta y pazopanib por varias horas para evitar una reducción en la exposición al pazopanib [ver Dosificación y Administración (2.4), Farmacología Clínica (12.3)].

7.5 Medicamentos que Prolongan el Intervalo QT

El pazopanib se asocia con la prolongación del intervalo QTc [ver Advertencias y Precauciones (5.2), Farmacología Clínica (12.2)]. Evite la coadministración de las tabletas de pazopanib con medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT/QTc.

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

Según los estudios de reproducción en animales y su mecanismo de acción [ver Farmacología Clínica (12.1)], las tabletas de pazopanib pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. No existen datos disponibles sobre el uso de tabletas de pazopanib en mujeres embarazadas para evaluar el riesgo asociado al fármaco. En los estudios de toxicología del desarrollo y la reproducción en animales, la administración oral de pazopanib a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis resultó en teratogenicidad y aborto a exposiciones sistémicas más bajas que las observadas con la DRHM de 800 mg/día (basado en el AUC) (ver Datos). Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

El riesgo estimado de defectos congénitos mayores y abortos espontáneos para la población indicada es desconocido. Todos los embarazos conllevan un riesgo de base de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de defectos congénitos mayores en embarazos clínicamente reconocidos y de abortos espontáneos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos de animales

En un estudio de fertilidad femenina y desarrollo embrionario temprano, se administraron dosis orales de pazopanib a ratas hembras al menos 15 días antes del apareamiento y durante 6 días después del apareamiento, lo que resultó en un aumento de la pérdida pre-implantación y reabsorciones tempranas a dosis iguales o superiores a 30 mg/kg/día (aproximadamente 0,4 veces el AUC en la DRHM de 800 mg/día). Se observó reabsorción total de la camada a 300 mg/kg/día (aproximadamente 0,8 veces el AUC en la DRHM de 800 mg/día). Se observó pérdida postimplantación, embrioletal y disminución del peso fetal en hembras a las que se administraron dosis iguales o superiores a 10 mg/kg/día (aproximadamente 0,3 veces el AUC en la DRHM de 800 mg/día).

En estudios de toxicidad embriofetal en ratas y conejas, se administró pazopanib oral a los animales preñados durante la organogénesis. En ratas, dosis iguales o superiores a 3 mg/kg/día (aproximadamente 0,1 veces el AUC en la DRHM de 800 mg/día) resultaron en efectos teratogénicos, incluyendo malformaciones cardiovasculares (arteria subclavia retroesofágica, arteria innominada ausente, cambios en el arco aórtico), osificación incompleta o ausente, aumento de la pérdida postimplantación, letalidad embrionaria y reducción del peso fetal. En conejas, se observó toxicidad materna, aumento de la pérdida postimplantación y abortos a dosis iguales o superiores a 30 mg/kg/día (aproximadamente 0,007 veces el AUC en la DRHM de 800 mg/día). Además, se observó una pérdida severa de peso corporal materno y pérdida total de la camada al 100% a dosis iguales o superiores a 100 mg/kg/día (0,02 veces el AUC en la DRHM de 800 mg/día), mientras que el peso fetal se redujo a dosis iguales o superiores a 3 mg/kg/día (AUC no calculado).

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de pazopanib o sus metabolitos en la leche humana o sus efectos en el lactante o la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con tabletas de pazopanib y durante 2 semanas después de la última dosis.

8.3 Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Las tabletas de pazopanib pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

Prueba de embarazo

Verificar el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con tabletas de pazopanib.

Anticoncepción

Mujeres

Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con tabletas de pazopanib y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.

Hombres

Aconsejar a los hombres (incluidos aquellos a los que se les ha practicado una vasectomía) con parejas femeninas con potencial reproductivo que usen preservativos durante el tratamiento con tabletas de pazopanib y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.

Infertilidad

Según los hallazgos de estudios en animales, las tabletas de pazopanib pueden afectar la fertilidad en mujeres y hombres con potencial reproductivo mientras reciben el tratamiento [ver Toxicología No Clínica (13.1)].

8.4 Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de las tabletas de pazopanib en pacientes pediátricos no se han establecido.

Las tabletas de pazopanib no están indicadas para su uso en pacientes pediátricos [ver Advertencias y Precauciones (5.18)]. Según su mecanismo de acción, el pazopanib puede tener efectos graves sobre el crecimiento y la maduración de los órganos durante el desarrollo postnatal temprano. La administración de pazopanib a ratas jóvenes < 21 días resultó en toxicidad para los pulmones, hígado, corazón y riñones, y en la muerte a dosis significativamente más bajas que la dosis recomendada clínicamente o las dosis toleradas en animales mayores (ver Datos de toxicidad en animales jóvenes).

La seguridad y eficacia de las tabletas de pazopanib o una formulación no aprobada de pazopanib se investigaron, pero no se establecieron en dos estudios abiertos: un estudio en 37 pacientes pediátricos de 2 a < 17 años con tumores sólidos recurrentes o refractarios [NCT00929903] y un estudio en 46 pacientes pediátricos de 1 año a < 17 años con tumores sólidos refractarios, incluyendo sarcoma [NCT01956669]. No se observó una actividad antitumoral significativa en estos estudios.

Datos de toxicidad en animales jóvenes

En ratas, el destete ocurre en el Día 21 posparto, lo que equivale aproximadamente a una edad pediátrica humana de 2 años. En un estudio de toxicidad en animales jóvenes realizado en ratas, cuando los animales fueron dosificados desde el Día 9 hasta el Día 14 después del parto (antes del destete), el pazopanib causó un crecimiento/maduración anormal de los órganos en el riñón, pulmón, hígado y corazón a aproximadamente 0,1 veces el AUC en adultos con la DRHM de 800 mg/día de pazopanib. A aproximadamente 0,4 veces el AUC en adultos con la DRHM de 800 mg/día, la administración de pazopanib resultó en mortalidad.

En estudios de toxicología de dosis repetidas en ratas, incluyendo la administración durante 4, 13 y 26 semanas, se observaron toxicidades en huesos, dientes y lechos ungueales con dosis iguales o superiores a 3 mg/kg/día (aproximadamente 0,07 veces el AUC a la MRHD de 800 mg/día). Las dosis de 300 mg/kg/día (aproximadamente 0,8 veces el AUC a la MRHD de 800 mg/día) no se toleraron en estudios de 13 y 26 semanas y fue necesario reducir las dosis debido a la pérdida de peso corporal y la morbilidad. Se observó hipertrofia de las placas de crecimiento epifisario, anomalías ungueales (incluyendo uñas rotas, demasiado largas o ausentes) y anomalías dentales en los dientes incisivos en crecimiento (incluyendo dientes excesivamente largos, frágiles, rotos y ausentes, y degeneración y adelgazamiento de la dentina y el esmalte) en ratas con dosis iguales o superiores a 30 mg/kg/día (aproximadamente 0,35 veces el AUC a la MRHD de 800 mg/día) a las 26 semanas, notándose clínicamente los primeros signos de alteraciones dentales y en los lechos ungueales después de 4 a 6 semanas. Se observaron hallazgos similares en estudios de dosis repetidas en ratas jóvenes a las que se administró pazopanib desde el día 21 posparto (después del destete). En los animales destetados, la aparición de cambios en los dientes y huesos se produjo antes y con mayor severidad que en los animales mayores. Hubo evidencia de degeneración dental y disminución del crecimiento óseo con dosis iguales o superiores a 30 mg/kg (aproximadamente 0,1 a 0,2 veces el AUC a la MRHD de 800 mg/día). La exposición al pazopanib en las ratas jóvenes fue menor que en los animales adultos que recibieron las mismas dosis, según los valores de AUC comparativos. Con dosis de pazopanib aproximadamente 0,5 a 0,7 veces el AUC a la MRHD de 800 mg/día, la disminución del crecimiento óseo en ratas jóvenes persistió incluso después de finalizar el período de dosificación. Finalmente, a pesar de las exposiciones al pazopanib menores que las reportadas en animales adultos o humanos adultos, las ratas jóvenes a las que se administró 300 mg/kg/dosis de pazopanib requirieron reducción de dosis dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la dosificación debido a una toxicidad significativa, aunque los animales adultos pudieron tolerar esta misma dosis durante al menos 3 veces más tiempo [ver Advertencias y precauciones (5.18)].

8.5 Uso geriátrico

En ensayos clínicos agrupados con comprimidos de pazopanib, el 30% de los 2.080 pacientes tenían ≥ 65 años. Más pacientes ≥ 65 años presentaron elevaciones de ALT > 3 x LSN en comparación con los pacientes < 65 años (23% versus 18%) [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

En los ensayos de CCR, el 33% de los 586 pacientes tenían ≥ 65 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia de los comprimidos de pazopanib entre estos pacientes y los más jóvenes.

En los ensayos de STS, el 24% de los 382 pacientes tenían ≥ 65 años. Los pacientes ≥ 65 años presentaron una mayor incidencia de fatiga de grado 3 o 4 (19% versus 12% para pacientes < 65 años), hipertensión (10% versus 6%), disminución del apetito (11% versus 2%), elevaciones de ALT (3% versus 2%) y elevaciones de AST (4% versus 1%). En el ensayo aleatorizado de STS (VEG110727), no se observaron diferencias generales en la eficacia de los comprimidos de pazopanib entre los pacientes ≥ 65 años y los más jóvenes.

8.6 Insuficiencia renal

No se recomienda un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal. Los comprimidos de pazopanib no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o en pacientes en diálisis peritoneal o hemodiálisis.

8.7 Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ LSN y ALT > LSN o bilirrubina > 1 a 1,5 x LSN y cualquier valor de ALT). No se recomiendan los comprimidos de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 a 3 x LSN y cualquier valor de ALT) y grave (bilirrubina total > 3 x LSN y cualquier valor de ALT) [ver Dosificación y administración (2.3), Farmacología clínica (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

Pazopanib es un inhibidor multi-tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2, VEGFR-3, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)-α y -β, receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR)-1 y -3, receptor de citoquinas (Kit), quinasa T-celular inducible por la interleucina-2 (Itk), quinasa específica de linfocitos (Lck), y receptor de tirosina quinasa de glucoproteína transmembrana (c-Fms). In vitro, pazopanib inhibió la autofosforilación inducida por ligando de los receptores VEGFR-2, Kit y PDGFR-β. In vivo, pazopanib inhibió la fosforilación de VEGFR-2 inducida por VEGF en pulmones de ratón, la angiogénesis en un modelo de ratón y el crecimiento de algunos xenoinjertos de tumor humano en ratones.

12.2 Farmacodinamia

Se han observado aumentos en la presión arterial que están relacionados con las concentraciones en el valle en el estado estacionario de pazopanib en plasma.

Electrofisiología cardíaca

El potencial de prolongación del QT de pazopanib se evaluó en un ensayo aleatorizado, enmascarado, paralelo (N = 96) utilizando moxifloxacino como control positivo. Se administraron tabletas de pazopanib 800 mg por vía oral en condiciones de ayuno los días 2 a 8, y 1.600 mg el día 9 después de una comida para aumentar la exposición a pazopanib y sus metabolitos. No se detectaron cambios importantes (es decir, > 20 msec) en el intervalo QTc después de la exposición a pazopanib en este ensayo de QT. El ensayo no pudo excluir cambios pequeños (< 10 msec) en el intervalo QTc, porque la sensibilidad del ensayo por debajo de este umbral (< 10 msec) no se estableció en este ensayo [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

12.3 Farmacocinética

La dosis recomendada de 800 mg una vez al día da como resultado un AUC medio de 1.037 mcg•h/mL y una Cmax de 58,1 mcg/mL. No hubo un aumento constante en el AUC o la Cmax con dosis de pazopanib superiores a 800 mg.

La administración de una tableta triturada de 400 mg aumentó el AUC0-72h en un 46% y la Cmax aproximadamente 2 veces y disminuyó la Tmax aproximadamente 2 horas en comparación con la administración de la tableta entera [ver Dosificación y administración (2.1)].

Absorción

El tiempo medio para alcanzar las concentraciones máximas fue de 2 a 4 horas después de una dosis.

Efecto de los alimentos

La exposición sistémica a pazopanib aumenta cuando se administra con alimentos. La administración de pazopanib con una comida alta en grasa (aproximadamente 50% de grasa) o baja en grasa (aproximadamente 5% de grasa) da como resultado un aumento aproximado de 2 veces en el AUC y la Cmax.

Distribución

La unión de pazopanib a la proteína plasmática humana in vivo fue > 99% sin dependencia de la concentración en el rango de 10 a 100 mcg/mL. Los estudios in vitro sugieren que pazopanib es un sustrato para P-gp y BCRP.

Eliminación

Pazopanib tiene una semivida media de 31 horas después de la administración de la dosis recomendada de 800 mg.

Metabolismo

Los estudios in vitro demostraron que pazopanib es metabolizado por CYP3A4 con una contribución menor de CYP1A2 y CYP2C8.

Excreción

La eliminación es principalmente por las heces y la eliminación renal representa < 4% de la dosis administrada.

Poblaciones específicas

Pacientes con insuficiencia hepática

La Tabla 7 presenta una comparación de los valores medianos de Cmax en el estado estacionario y la AUC0-24h mediana para pacientes con insuficiencia hepática normal, leve, moderada y grave.

La Cmax mediana en estado estacionario y la AUC0-24h mediana de pazopanib después de una dosis de 800 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia leve estuvieron en un rango similar a la Cmax mediana en estado estacionario y la AUC0-24h mediana en pacientes sin insuficiencia hepática.

La dosis máxima tolerada de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática moderada fue 200 mg una vez al día. La Cmax mediana en estado estacionario y la AUC0-24h mediana fueron aproximadamente el 43% y el 29%, respectivamente, de los valores medianos correspondientes después de la administración de 800 mg una vez al día en pacientes sin insuficiencia hepática.

La Cmax mediana en estado estacionario y la AUC0-24h mediana fueron aproximadamente el 18% y el 15%, respectivamente, de los valores medianos correspondientes después de la administración de 800 mg una vez al día en pacientes sin insuficiencia hepática.

Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática

Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; AUC, área bajo la curva; Cmax, concentración máxima; LSN, límite superior normal.

Estudios de interacción farmacológica

Estudios clínicos

Inhibidor fuerte del CYP3A4: La coadministración de múltiples dosis de 400 mg de tabletas orales de pazopanib con múltiples dosis de 400 mg de ketoconazol oral (inhibidor fuerte de CYP3A4/P-gp) resultó en un aumento de 1,7 veces en el AUC0-24h y un aumento de 1,5 veces en la Cmax de pazopanib [ver Dosificación y Administración (2.4), Interacciones Medicamentosas (7.1)].

Inhibidor débil del CYP3A4: La coadministración de 1.500 mg de lapatinib, un sustrato e inhibidor débil del CYP3A4, P-gp y BCRP, con 800 mg de tabletas de pazopanib resultó en un aumento de aproximadamente 50% a 60% en el AUC0-24h media y Cmax de pazopanib.

Sustratos del CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19: Estudios clínicos, utilizando 800 mg de tabletas de pazopanib una vez al día, han demostrado que el pazopanib no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la cafeína (sustrato de prueba de CYP1A2), warfarina (sustrato de prueba de CYP2C9) u omeprazol (sustrato de prueba de CYP2C19) en pacientes con cáncer.

Sustratos del CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C8: La coadministración de tabletas de pazopanib resultó en un aumento de aproximadamente 30% en el AUC media y Cmax de midazolam (sustrato de prueba de CYP3A4) y aumentos del 33% al 64% en la relación de concentraciones de dextrometorfano a dextrorfano en la orina después de la administración oral de dextrometorfano (sustrato de prueba de CYP2D6). La coadministración de 800 mg de tabletas de pazopanib una vez al día y 80 mg/m2 de paclitaxel (sustrato de CYP3A4 y CYP2C8) una vez por semana resultó en un aumento medio del 26% y 31% en el AUC y Cmax de paclitaxel, respectivamente [ver Interacciones Medicamentosas (7.2)].

Agentes reductores de ácido gástrico: La coadministración de tabletas de pazopanib con esomeprazol, un IBP, disminuyó la exposición de pazopanib en aproximadamente 40% (AUC y Cmax) [ver Dosificación y Administración (2.4), Interacciones Medicamentosas (7.4)].

Estudios In Vitro

Los estudios in vitro con microsomas de hígado humano mostraron que el pazopanib inhibió las actividades de las enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. Se demostró la posible inducción de CYP3A4 humano en un ensayo de receptor X de pregnano (PXR) humano in vitro.

Los estudios in vitro también mostraron que el pazopanib inhibe UGT1A1 y el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP1B1) con IC50 de 1,2 y 0,79 mcM, respectivamente.

12.5 Farmacogenómica

El pazopanib puede aumentar los niveles séricos de bilirrubina total [ver Advertencias y Precauciones (5.1)]. Los estudios in vitro mostraron que el pazopanib inhibe UGT1A1, que glucuronida la bilirrubina para su eliminación. Un análisis farmacogenético agrupado de 236 pacientes blancos que recibieron tabletas de pazopanib mostró que el genotipo (TA)7/(TA)7 (UGT1A1*28/*28) (susceptibilidad genética subyacente al síndrome de Gilbert) se asoció con un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de hiperbilirrubinemia en relación con los genotipos (TA)6/(TA)6 y (TA)6/(TA)7.

En un análisis farmacogenético agrupado de datos de 31 estudios clínicos de pazopanib administrado como monoterapia o en combinación con otros agentes, ALT > 3 x LSN (Grado 2) ocurrió en 32% (42/133) de los portadores del alelo HLA-B*57:01 y en 19% (397/2.101) de los no portadores y ALT > 5 x LSN (Grado 3) ocurrió en 19% (25/133) de los portadores del alelo HLA-B*57:01 y en 10% (213/2.101) de los no portadores. En este conjunto de datos, el 6% (133/2.234) de los pacientes eran portadores del alelo HLA-B*57:01 [ver Advertencias y Precauciones (5.1)].

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se evaluó el potencial carcinogénico del pazopanib en ratones CD-1 y ratas Sprague-Dawley. La administración de pazopanib a ratones durante 2 años no produjo un aumento de la incidencia de neoplasias a dosis de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 1,4 veces el ABC a la DRHM de 800 mg/día). La administración de pazopanib a ratas durante 2 años resultó en hallazgos de adenocarcinoma duodenal en machos a 30 mg/kg/día (aproximadamente 0,3 veces el ABC a la DRHM de 800 mg/día) y en hembras a dosis iguales o superiores a 10 mg/kg/día (aproximadamente 0,3 veces el ABC a la DRHM de 800 mg/día). La relevancia para humanos de estos hallazgos neoplásicos no está clara.

El pazopanib no indujo mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no fue clastogénico tanto en el ensayo citogenético in vitro utilizando linfocitos humanos primarios como en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratas.

En un estudio oral de fertilidad femenina y desarrollo embrionario temprano, se administró pazopanib a ratas hembras al menos 15 días antes del apareamiento y durante 6 días después del apareamiento. El pazopanib afectó la fertilidad en ratas hembras. Se observó una reducción de la fertilidad, incluyendo un aumento de la pérdida pre-implantación y reabsorciones tempranas, a dosis iguales o superiores a 30 mg/kg/día (aproximadamente 0,4 veces el ABC a la DRHM de 800 mg/día). Se observaron una disminución de los cuerpos lúteos y un aumento de los quistes en ratones a los que se administraron dosis iguales o superiores a 100 mg/kg/día durante 13 semanas, y se observó atrofia ovárica en ratas a las que se administraron dosis iguales o superiores a 300 mg/kg/día durante 26 semanas (aproximadamente 1,3 y 0,85 veces el ABC a la DRHM de 800 mg/día). También se observó una disminución de los cuerpos lúteos en monos a los que se administraron 500 mg/kg/día durante hasta 34 semanas (aproximadamente 0,4 veces el ABC a la DRHM de 800 mg/día).

El pazopanib no afectó el apareamiento ni la fertilidad en ratas machos. Sin embargo, hubo reducciones en las tasas de producción de espermatozoides y las concentraciones de espermatozoides testiculares a dosis iguales o superiores a 3 mg/kg/día, concentraciones de espermatozoides epidídimos a dosis iguales o superiores a 30 mg/kg/día, y motilidad espermática a dosis iguales o superiores a 100 mg/kg/día después de 15 semanas de dosificación. Después de 15 y 26 semanas de dosificación, hubo una disminución del peso testicular y epididimario a dosis iguales o superiores a 30 mg/kg/día (aproximadamente 0,35 veces el ABC a la DRHM de 800 mg/día); también se observó atrofia y degeneración de los testículos con aspermia, hipospermia y cambio cribiforme en el epidídimo a esta dosis en los estudios de toxicidad de 6 meses en ratas macho.