Registro de Exposición al Embarazo

Existe un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a OTEZLA durante el embarazo. La información sobre el registro se puede obtener llamando al 1-877-311-8972 o visitando https://mothertobaby.org/ongoing-study/otezla/.

Resumen de Riesgos

Los datos de farmacovigilancia disponibles con el uso de OTEZLA en mujeres embarazadas no han establecido un riesgo asociado a los medicamentos de defectos de nacimiento importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales, pero estos datos son extremadamente limitados. Con base en los hallazgos de estudios de reproducción animal, OTEZLA puede aumentar el riesgo de pérdida fetal. En estudios de desarrollo embrio-fetal animal, la administración de apremilast a monos cynomolgus embarazadas durante la organogénesis resultó en aumentos relacionados con la dosis en el aborto / muerte embrio-fetal a exposiciones de dosis 2.1 veces la dosis terapéutica humana máxima recomendada (MRHD) y sin efectos adversos a una exposición de 1.4 veces la MRHD. Cuando se administró a ratones embarazadas, durante la organogénesis no hubo malformaciones inducidas por apremilast hasta exposiciones 4.0 veces la MRHD (ver Datos). Avise a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial de pérdida fetal. Considere la planificación y prevención del embarazo para las mujeres en edad fértil.

El riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas es desconocido. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Datos

Resumen de Riesgos

No hay datos sobre la presencia de apremilast en la leche materna, los efectos en el lactante amamantado o los efectos en la producción de leche. Sin embargo, se detectó apremilast en la leche de ratones lactantes. Cuando un medicamento está presente en la leche animal, es probable que el medicamento esté presente en la leche materna. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de OTEZLA y cualquier efecto adverso potencial en el lactante amamantado de OTEZLA o de la condición materna subyacente.

Datos

En ratones, después de una sola administración oral de 10 mg / kg a las madres en el día 13 posparto, las concentraciones de apremilast en la leche fueron aproximadamente 1.5 veces las de las muestras de sangre recolectadas simultáneamente.

8.6 Insuficiencia renal

La farmacocinética de apremilast se caracterizó en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, definida por un aclaramiento de creatinina de 60-89, 30-59 y menos de 30 mL por minuto, respectivamente, mediante la ecuación de Cockcroft–Gault. Si bien no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la dosis de OTEZLA debe reducirse a 30 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave [ver Dosis y administración (2.2) y Farmacología clínica (12.3)].

8.7 Insuficiencia hepática

La farmacocinética de apremilast se caracterizó en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) y grave (Child Pugh C). No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

12.1 Mecanismo de acción

Apremilast es un inhibidor oral de molécula pequeña de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) específica para el monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). La inhibición de la PDE4 da como resultado un aumento de los niveles intracelulares de AMPc. El mecanismo o mecanismos específicos por los que apremilast ejerce su acción terapéutica no están bien definidos.

12.3 Farmacocinética

Absorción

Apremilast, cuando se administra por vía oral, se absorbe con una biodisponibilidad absoluta de ~73%, con concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) que se producen a un tiempo medio (tmax) de ~2,5 horas. La coadministración con alimentos no altera la extensión de la absorción de apremilast.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas humanas de apremilast es aproximadamente del 68%. El volumen de distribución aparente medio (Vd) es de 87 L.

Metabolismo

Después de la administración oral en humanos, apremilast es un componente circulante principal (45%) seguido del metabolito inactivo M12 (39%), un conjugado glucurónido de apremilast O-desmetilado. Se metaboliza ampliamente en humanos, con hasta 23 metabolitos identificados en plasma, orina y heces. Apremilast se metaboliza tanto por metabolismo oxidativo del citocromo (CYP) con posterior glucuronidación como por hidrólisis no mediada por CYP. In vitro, el metabolismo de CYP de apremilast está mediado principalmente por CYP3A4, con contribuciones menores de CYP1A2 y CYP2A6.

Eliminación

El aclaramiento plasmático de apremilast es de aproximadamente 10 L/h en sujetos sanos, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 6-9 horas. Después de la administración oral de apremilast radiomarcado, aproximadamente el 58% y el 39% de la radiactividad se recupera en orina y heces, respectivamente, con aproximadamente el 3% y el 7% de la dosis radiactiva recuperada como apremilast en orina y heces, respectivamente.

Poblaciones específicas

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de apremilast no se ve afectada por la insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de apremilast no se ve afectada por la insuficiencia renal leve o moderada. En 8 sujetos con insuficiencia renal grave a los que se administró una dosis única de 30 mg de apremilast, el AUC y la Cmax de apremilast aumentaron aproximadamente un 88% y un 42%, respectivamente [ver Dosis y administración (2.2) y Uso en poblaciones específicas (8.6)].

Edad: Se estudió una dosis única oral de 30 mg de apremilast en adultos jóvenes y sujetos sanos de edad avanzada. La exposición a apremilast en sujetos de edad avanzada (de 65 a 85 años) fue aproximadamente un 13% más alta en AUC y aproximadamente un 6% más alta en Cmax que en sujetos jóvenes (de 18 a 55 años) [ver Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Género: En estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos, la extensión de la exposición en mujeres fue aproximadamente un 31% más alta y la Cmax fue aproximadamente un 8% más alta que en los sujetos masculinos.

Raza y origen étnico: La farmacocinética de apremilast en sujetos masculinos sanos chinos y japoneses es comparable a la de los sujetos masculinos sanos caucásicos. Además, la exposición a apremilast es similar entre los caucásicos hispanos, los caucásicos no hispanos y los afroamericanos.

Interacciones medicamentosas

Datos in vitro: Apremilast no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 y no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Apremilast es un sustrato, pero no un inhibidor de la glicoproteína P (P-gp) y no es un sustrato o un inhibidor del transportador de aniones orgánicos (OAT)1 y OAT3, el transportador de cationes orgánicos (OCT)2, la polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1 y OATP1B3, o la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Se realizaron estudios de interacción medicamentosa con apremilast y sustratos de CYP3A4 (anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y norgestimato), inhibidor de CYP3A y P-gp (ketoconazol), inductor de CYP450 (rifampicina) y fármaco que se administra con frecuencia en esta población de pacientes (metotrexato).

No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas cuando se administró apremilast oral de 30 mg con anticonceptivos orales, ketoconazol o metotrexato. La coadministración del inductor de CYP450 rifampicina (600 mg una vez al día durante 15 días) con una dosis única oral de 30 mg de apremilast dio como resultado una reducción del AUC y la Cmax de apremilast en un 72% y un 43%, respectivamente [ver Advertencias y precauciones (5.3) e Interacciones medicamentosas (7.1)].

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se realizaron estudios a largo plazo en ratones y ratas con apremilast para evaluar su potencial carcinogénico.  No se observó evidencia de tumores inducidos por apremilast en ratones a dosis orales de hasta 8.8 veces la Dosis Humana Máxima Recomendada (MRHD) en base al AUC (1000 mg/kg/día) o en ratas a dosis orales de hasta aproximadamente 0.08 y 1.1 veces la MRHD, (20 mg/kg/día en machos y 3 mg/kg/día en hembras, respectivamente).

Apremilast dio negativo en la prueba de Ames, en la prueba de aberración cromosómica in vitro de linfocitos de sangre periférica humana y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

En un estudio de fertilidad en ratones machos, apremilast a dosis orales de hasta aproximadamente 3 veces la MRHD basada en AUC (hasta 50 mg/kg/día) no produjo efectos sobre la fertilidad masculina. En un estudio de fertilidad en ratonas, apremilast se administró a dosis orales de 10, 20, 40 o 80 mg/kg/día. A dosis ≥1.8 veces la MRHD (≥20 mg/kg/día), los ciclos estrales se prolongaron, debido al alargamiento del diestro que resultó en un intervalo más largo hasta el apareamiento. Las ratonas que quedaron embarazadas a dosis de 20 mg/kg/día y mayores también tuvieron un aumento de la incidencia de pérdidas postimplantatorias tempranas. No hubo efecto de apremilast aproximadamente 1.0 veces la MRHD (10 mg/kg/día).

14.1 Artritis psoriásica

Se evaluó la seguridad y eficacia de OTEZLA en 3 ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (Estudios PsA-1, PsA-2 y PsA-3) de diseño similar. Se aleatorizó a un total de 1493 pacientes adultos con artritis psoriásica (PsA) activa (≥3 articulaciones inflamadas y ≥3 articulaciones sensibles) a pesar del tratamiento previo o actual con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Los pacientes incluidos en estos estudios tenían un diagnóstico de PsA desde hacía al menos 6 meses. En el Estudio PsA-3 se requería una lesión cutánea psoriásica calificada de al menos 2 cm de diámetro. Se permitía el tratamiento previo con un fármaco biológico, incluidos los inhibidores del TNF (hasta el 10% podían ser fracasos terapéuticos con inhibidores del TNF). En los 3 estudios, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo (n=496), OTEZLA 20 mg (n=500) u OTEZLA 30 mg (n=497) administrados por vía oral dos veces al día. Se utilizó un ajuste de dosis durante los primeros 5 días [ver Posología y administración (2.1)].  Durante el ensayo, se permitió a los pacientes recibir dosis estables de metotrexato [MTX (≤25 mg/semana)], sulfasalazina [SSZ (≤2 g/día)], leflunomida [LEF (≤20 mg/día)], dosis bajas de corticosteroides orales (equivalentes a ≤10 mg de prednisona al día) y/o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) concomitantes. Las asignaciones de tratamiento se estratificaron en función del uso de DMARD de moléculas pequeñas al inicio del estudio en los Estudios PsA-1, PsA-2 y PsA-3. En el estudio PsA-3 se realizó una estratificación adicional de BSA >3% con psoriasis. Se excluyó a los pacientes que eran fracasos terapéuticos de >3 agentes para la PsA (moléculas pequeñas o productos biológicos), o >1 bloqueador del TNF biológico.

La variable principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ACR 20 del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR) en la Semana 16. Los datos de eficacia controlados con placebo se recogieron y analizaron hasta la Semana 24. Los pacientes cuyo recuento de articulaciones sensibles e inflamadas no había mejorado al menos un 20% se consideraron no respondedores en la Semana 16. Los pacientes que no respondieron al placebo fueron reasignados aleatoriamente 1:1 de forma ciega a OTEZLA 20 mg dos veces al día o 30 mg dos veces al día siguiendo el esquema de ajuste de dosis [ver Posología y administración (2.1)]. Los pacientes tratados con OTEZLA continuaron con su tratamiento inicial. En la Semana 24, todos los pacientes que aún recibían placebo fueron reasignados aleatoriamente a 20 mg dos veces al día o 30 mg dos veces al día.

En los 3 estudios se incluyeron pacientes con subtipos de PsA, como poliartritis simétrica (62,0%), oligoartritis asimétrica (27,0%), artritis de las articulaciones interfalángicas distales (IFD) (6,0%), artritis mutilante (3,0%) y espondilitis predominante (2,1%). La mediana de duración de la enfermedad PsA fue de 5 años. Los pacientes recibieron tratamiento concomitante con al menos un DMARD (65,0%), MTX (55,0%), SSZ (9,0%), LEF (7,0%), dosis bajas de corticosteroides orales (14,0%) y AINE (71,0%). El tratamiento previo solo con DMARD de moléculas pequeñas se notificó en el 76,0% de los pacientes y el tratamiento previo con DMARD biológicos se notificó en el 22,0% de los pacientes, lo que incluye al 9,0% que habían fracasado al tratamiento previo con DMARD biológicos.

Respuesta clínica en pacientes con artritis psoriásica

El porcentaje de pacientes que lograron respuestas ACR 20, 50 y 70 en los Estudios PsA-1, PsA-2 y PsA-3 se presenta en la Tabla 5 a continuación. OTEZLA ± DMARD, en comparación con placebo ± DMARD, dio lugar a una mayor mejoría de los signos y síntomas de la artritis psoriásica, como demuestra la proporción de pacientes con una respuesta ACR 20 en la Semana 16.

OTEZLA 30 mg dos veces al día resultó en una mejoría para cada componente ACR, en comparación con el placebo en la Semana 16 en el Estudio PsA-1 (Tabla 6). Se observaron resultados consistentes en los Estudios PsA-2 y PsA-3.

El tratamiento con OTEZLA produjo una mejoría en la dactilitis y la entesitis en pacientes con dactilitis o entesitis preexistentes.

Respuesta de la función física

OTEZLA 30 mg dos veces al día demostró una mejoría mayor en comparación con el placebo en el cambio medio con respecto al valor inicial de la puntuación del Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-DI) en la Semana 16 [-0,244 frente a -0,086, respectivamente; el IC del 95% para la diferencia fue (-0,26, -0,06)] en el Estudio PsA-1. Las proporciones de respondedores al HAQ-DI (≥0,3 de mejoría con respecto al valor inicial) en la Semana 16 para el grupo de OTEZLA 30 mg dos veces al día fueron del 38%, en comparación con el 27% para el grupo de placebo en el Estudio PsA-1. Se observaron resultados consistentes en los Estudios PsA-2 y PsA-3.

14.2 Psoriasis

Dos ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (Estudios PSOR-1 y PSOR-2) reclutaron a un total de 1257 sujetos de 18 años o más con psoriasis en placas de moderada a grave [implicación de la superficie corporal (BSA) del ≥10%, Evaluación Global Estática del Médico (sPGA) del ≥3 (enfermedad moderada o grave), puntuación del Índice de Gravedad y Área de la Psoriasis (PASI) ≥12, candidatos a fototerapia o terapia sistémica]. Se permitió a los sujetos utilizar corticosteroides tópicos de baja potencia en la cara, las axilas y la ingle. Los sujetos con psoriasis del cuero cabelludo podían utilizar champú de alquitrán de hulla y/o preparados tópicos con ácido salicílico en las lesiones del cuero cabelludo.

En el estudio PSOR-1 se reclutó a 844 sujetos y en el estudio PSOR-2 a 413 sujetos. En ambos estudios, los sujetos fueron aleatorizados 2:1 a OTEZLA 30 mg dos veces al día o placebo durante 16 semanas. En ambos estudios se evaluó la proporción de sujetos que alcanzaron PASI-75 en la Semana 16 y la proporción de sujetos que alcanzaron una puntuación en la sPGA de aclaramiento (0) o casi aclaramiento (1) en la Semana 16. En ambos estudios, la edad de los sujetos osciló entre 18 y 83 años, con una mediana de edad global de 46 años. La afectación media de la BSA al inicio del estudio fue del 25,19% (mediana de 21,0%), la puntuación media del PASI al inicio del estudio fue de 19,07 (mediana de 16,80) y la proporción de sujetos con una puntuación de la sPGA de 3 (moderada) y 4 (grave) al inicio del estudio fue del 70,0% y el 29,8%, respectivamente. Aproximadamente el 30% de todos los sujetos habían recibido fototerapia previa y el 54% habían recibido terapia sistémica convencional y/o biológica previa para el tratamiento de la psoriasis, con un 37% que había recibido terapia sistémica convencional previa y un 30% que había recibido terapia biológica previa. Aproximadamente un tercio de los sujetos no habían recibido fototerapia, ni terapia sistémica convencional ni biológica previa. Un total del 18% de los sujetos tenían antecedentes de artritis psoriásica.

Respuesta clínica en sujetos con psoriasis en placas

La proporción de sujetos que lograron respuestas PASI -75 y una puntuación sPGA de aclaramiento (0) o casi aclaramiento (1) se presentan en la Tabla 7.

La mediana del tiempo hasta la pérdida de la respuesta PASI-75 entre los sujetos reasignados aleatoriamente a placebo en la Semana 32 durante la Fase de Retirada del Tratamiento Aleatorizado fue de 5,1 semanas.

14.3 Úlceras bucales asociadas a la enfermedad de Behçet

En un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo (BCT-002) se reclutó a un total de 207 pacientes adultos con EB con úlceras bucales activas. Los pacientes habían sido tratados previamente con al menos un medicamento no biológico para la EB y eran candidatos a terapia sistémica. Los pacientes cumplían los criterios del Grupo de Estudio Internacional (ISG, por sus siglas en inglés) para la EB. Los pacientes tenían al menos 2 úlceras bucales en el momento de la selección y al menos 2 úlceras bucales en el momento de la aleatorización y sin afectación activa de órganos importantes en ese momento. No se permitió el tratamiento concomitante para la EB.

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir OTEZLA 30 mg dos veces al día (n=104) o placebo (n=103) durante 12 semanas. Después de la semana 12, todos los pacientes recibieron OTEZLA 30 mg dos veces al día.

La eficacia se evaluó en función del número y el dolor de las úlceras bucales.

La edad de los pacientes oscilaba entre 19 y 72 años, con una media de 40 años. La duración media de la EB fue de 6,84 años. Todos los sujetos tenían antecedentes de úlceras bucales recurrentes que estaban activas en ese momento. Los sujetos tenían antecedentes de lesiones cutáneas (98,6%), úlceras genitales (90,3%), manifestaciones musculoesqueléticas (72,5%), manifestaciones oculares (17,4%), sistema nervioso central (9,7%), manifestaciones gastrointestinales (GI) (9,2%) y afectación vascular (1,4%). El recuento medio de úlceras bucales al inicio del estudio fue de 4,2 y 3,9 en los grupos de OTEZLA y placebo, respectivamente.

Medidas de las úlceras bucales

Las mejoras en las medidas de las úlceras bucales en la semana 12 se presentan en la Tabla 8.

Tabla 8: Respuesta clínica de las úlceras bucales en la semana 12 en el estudio BCT-002 (población ITT*)

Criterio de valoración	Placebo N=103	OTEZLA 30 mg dos veces al día N=104	Diferencia de tratamiento† (IC del 95%‡)
* ITT= intención de tratar. † OTEZLA – Placebo. ‡ IC= intervalo de confianza. § Los cambios medios con respecto al valor inicial son las medias de mínimos cuadrados del modelo de efectos mixtos para medidas repetidas, ajustadas por sexo, región y dolor inicial de las úlceras bucales medido mediante la escala analógica visual. ¶ EAV= escala analógica visual; 0=sin dolor, 100=peor dolor posible. # Los pacientes para los que no se dispone de datos para determinar el estado de respuesta se consideran no respondedores. Þ La diferencia ajustada en las proporciones es la media ponderada de las diferencias de tratamiento en los 4 estratos de los factores combinados de sexo y región con las ponderaciones de Cochran-Mantel-Haenszel. ß Las medias diarias son las medias de mínimos cuadrados del análisis de covarianza, después de ajustar por sexo, región y número inicial de úlceras bucales. à Basado en el recuento de úlceras bucales medido al inicio y en las semanas 1, 2, 4, 6, 8, 10 y 12.
Cambio§ con respecto al valor inicial en el dolor de las úlceras bucales medido mediante la EAV¶ en la semana 12	-18,7	– 42,7	-24,1 (-32,4, -15,7)
Proporción# de sujetos que lograron una respuesta completa de las úlceras bucales (sin úlceras bucales) en la semana 12	22,3%	52,9%	30,6%Þ (18,1%, 43,1%)
Proporción# de sujetos que lograron una respuesta completa de las úlceras bucales (sin úlceras bucales) en la semana 6, y que permanecieron sin úlceras bucales durante al menos 6 semanas adicionales durante la fase de tratamiento controlado con placebo de 12 semanas	4,9%	29,8%	25,1%Þ (15,5%, 34,6%)
Promedio diarioß,à de úlceras bucales durante la fase de tratamiento controlado con placebo de 12 semanas	2,6	1,5	-1,1 (-1,6, -0,7)

La Figura 1 muestra el número medio de úlceras bucales para cada grupo de tratamiento en cada visita, mientras que la Figura 2 muestra el dolor medio de las úlceras bucales en una escala analógica visual para cada grupo de tratamiento en cada visita.

ITT = intención de tratar; SE = error estándar.

Figura 1: Media (± SE) del número de úlceras bucales por punto temporal hasta la semana 12 (población ITT)

ITT=intent-to-treat; SE=standard error. El dolor de la úlcera oral se evaluó en una escala analógica visual de 100 mm con 0 = sin dolor y 100 = el peor dolor posible. Las puntuaciones medias iniciales de dolor en la escala analógica visual fueron de 61,2 y 60,8 en el grupo de tratamiento con OTEZLA 30 mg dos veces al día y en el grupo de tratamiento con placebo, respectivamente.

Figura 2: Dolor de la úlcera oral promedio (± SE) en una escala analógica visual por punto de tiempo hasta la semana 12 (población con ITT)