2.1 Evaluaciones previas a la primera dosis de OCREVUS

2.2 Preparación antes de cada perfusión

2.3 Dosis recomendada y administración de la dosis

Administre OCREVUS bajo la estrecha supervisión de un profesional sanitario experimentado con acceso a apoyo médico adecuado para controlar reacciones graves, como reacciones graves a la perfusión.

• Dosis inicial: perfusión intravenosa de 300 mg, seguida dos semanas después por una segunda perfusión intravenosa de 300 mg.
• Dosis posteriores: perfusión intravenosa única de 600 mg cada 6 meses.
• Observe al paciente durante al menos una hora después de la finalización de la perfusión [véase Advertencias y precauciones (5.1)].

2.4 Dosis Retrasadas o Perdidas

Si se pierde una infusión planificada de OCREVUS, administre OCREVUS tan pronto como sea posible; no espere hasta la siguiente dosis programada. Restablezca el programa de dosificación para administrar la siguiente dosis secuencial 6 meses después de administrar la dosis perdida. Las dosis de OCREVUS deben separarse por al menos 5 meses [ver Dosificación y Administración (2.3)].

2.5 Modificaciones de la Dosis Debido a Reacciones a la Infusión

Las modificaciones de la dosis en respuesta a las reacciones a la infusión dependen de la gravedad.

2.6 Preparación y Almacenamiento de la Solución Diluida para Infusión

5.1 Reacciones a la infusión

OCREVUS puede causar reacciones a la infusión, que pueden incluir prurito, erupción cutánea, urticaria, eritema, broncoespasmo, irritación de garganta, dolor orofaríngeo, disnea, edema faríngeo o laríngeo, rubor, hipotensión, pirexia, fatiga, cefalea, mareo, náuseas, taquicardia y anafilaxia. En los ensayos clínicos de esclerosis múltiple (EM), la incidencia de reacciones a la infusión en pacientes tratados con OCREVUS [que recibieron metilprednisolona (o un corticosteroide equivalente) y posiblemente otra premedicación para reducir el riesgo de reacciones a la infusión antes de cada infusión] fue del 34 al 40 %, con la mayor incidencia con la primera infusión. No hubo reacciones a la infusión fatales, pero el 0,3 % de los pacientes con EM tratados con OCREVUS experimentaron reacciones a la infusión que fueron graves, algunas de las cuales requirieron hospitalización.

Observe a los pacientes tratados con OCREVUS para detectar reacciones a la infusión durante la infusión y durante al menos una hora después de la finalización de la misma. Informe a los pacientes que las reacciones a la infusión pueden producirse hasta 24 horas después de la infusión.

5.2 Infecciones

Se han notificado infecciones bacterianas, víricas, parasitarias y fúngicas graves, incluidas las que ponen en peligro la vida o son mortales, en pacientes que reciben OCREVUS. Se ha observado un mayor riesgo de infecciones (incluidas las infecciones bacterianas, fúngicas y víricas nuevas o reactivadas graves y mortales) en pacientes durante y después de la finalización del tratamiento con terapias de depleción de células B anti-CD20.

Una proporción mayor de pacientes tratados con OCREVUS experimentaron infecciones en comparación con los pacientes que tomaban REBIF o placebo. En los ensayos de EMR, el 58 % de los pacientes tratados con OCREVUS experimentaron una o más infecciones en comparación con el 52 % de los pacientes tratados con REBIF. En el ensayo de EMPP, el 70 % de los pacientes tratados con OCREVUS experimentaron una o más infecciones en comparación con el 68 % de los pacientes que recibieron placebo. OCREVUS aumentó el riesgo de infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones de la piel e infecciones relacionadas con el herpes [véase Reacciones adversas (6.1)].

OCREVUS no se asoció con un mayor riesgo de infecciones graves en pacientes con EM en ensayos controlados.

Retrase la administración de OCREVUS en pacientes con una infección activa hasta que la infección se resuelva.

5.3 Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con EM tratados con OCREVUS en la fase posterior a la comercialización. La LMP es una infección vírica oportunista del cerebro causada por el virus JC (VJC) que normalmente solo se produce en pacientes inmunodeprimidos y que suele provocar la muerte o una discapacidad grave. La LMP se ha producido en pacientes tratados con OCREVUS que no habían sido tratados previamente con natalizumab (que tiene una asociación conocida con la LMP), no estaban tomando ningún medicamento inmunosupresor o inmunomodulador asociado con el riesgo de LMP antes o concomitantemente con OCREVUS, y no tenían ninguna afección médica sistémica en curso conocida que diera lugar a una función inmunitaria comprometida.

También se ha observado infección por VJC que provoca LMP en pacientes tratados con otros anticuerpos anti-CD20 y otras terapias para la EM.

Ante el primer signo o síntoma que sugiera LMP, suspenda OCREVUS y realice una evaluación diagnóstica adecuada. Los síntomas típicos asociados con la LMP son diversos, progresan en días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteración de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que provocan confusión y cambios de personalidad.

Los hallazgos de la RM pueden ser evidentes antes de los signos o síntomas clínicos. Se han notificado casos de LMP, diagnosticados en función de los hallazgos de la RM y la detección de ADN del VJC en el líquido cefalorraquídeo en ausencia de signos o síntomas clínicos específicos de la LMP, en pacientes tratados con otros medicamentos para la EM asociados con la LMP. Muchos de estos pacientes posteriormente presentaron síntomas de LMP. Por lo tanto, la monitorización mediante RM para detectar signos que puedan ser compatibles con la LMP puede ser útil, y cualquier hallazgo sospechoso debe dar lugar a una investigación más a fondo para permitir un diagnóstico precoz de la LMP, si está presente. Tras la interrupción de otro medicamento para la EM asociado con la LMP, se ha notificado una menor mortalidad y morbilidad relacionadas con la LMP en pacientes que inicialmente fueron asintomáticos en el diagnóstico en comparación con los pacientes que presentaron signos y síntomas clínicos característicos en el diagnóstico.

No se sabe si estas diferencias se deben a la detección precoz y la interrupción del tratamiento de la EM o a diferencias en la enfermedad en estos pacientes.

Si se confirma la LMP, se debe interrumpir el tratamiento con OCREVUS.

5.4 Reducción de inmunoglobulinas

Como es de esperar con cualquier terapia de depleción de células B, se observan niveles reducidos de inmunoglobulinas con el tratamiento con OCREVUS. Los datos agrupados de los estudios clínicos de OCREVUS (RMS y PPMS) y sus extensiones de etiqueta abierta (hasta aproximadamente 7 años de exposición) han mostrado una asociación entre la disminución de los niveles de inmunoglobulina G (IgG<LLN) y el aumento de las tasas de infecciones graves. Controle los niveles de inmunoglobulinas séricas cuantitativas durante el tratamiento con OCREVUS y después de la interrupción del tratamiento, hasta la reposición de células B, y especialmente en el caso de infecciones graves recurrentes. Considere la posibilidad de interrumpir el tratamiento con OCREVUS en pacientes con infecciones graves oportunistas o infecciones graves recurrentes, y si la hipogammaglobulinemia prolongada requiere tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas [véase Reacciones adversas (6.1)].

5.5 Neoplasias

Puede existir un mayor riesgo de neoplasias malignas con OCREVUS. En ensayos controlados, las neoplasias malignas, incluido el cáncer de mama, ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con OCREVUS. El cáncer de mama se presentó en 6 de 781 mujeres tratadas con OCREVUS y en ninguna de las 668 mujeres tratadas con REBIF o placebo. Los pacientes deben seguir las pautas estándar de detección del cáncer de mama.

5.6 Colitis mediada por el sistema inmunitario

Se ha notificado colitis mediada por el sistema inmunitario, que puede presentarse como una forma grave y de aparición aguda de colitis, en pacientes que reciben OCREVUS en la fase posterior a la comercialización. Algunos casos de colitis fueron graves, requiriendo hospitalización, y algunos pacientes necesitaron intervención quirúrgica. Se requirieron corticosteroides sistémicos en muchos de estos pacientes. El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la aparición de los síntomas en estos casos osciló entre unas pocas semanas y años. Controle a los pacientes para detectar colitis mediada por el sistema inmunitario durante el tratamiento con OCREVUS y evalúelos rápidamente si aparecen signos y síntomas que puedan indicar colitis mediada por el sistema inmunitario, como diarrea nueva o persistente u otros signos y síntomas gastrointestinales.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La seguridad de OCREVUS se ha evaluado en 1311 pacientes en estudios clínicos de EM, que incluyeron 825 pacientes en ensayos clínicos controlados con activo en pacientes con formas recidivantes de EM (RMS) y 486 pacientes en un estudio controlado con placebo en pacientes con EM primaria progresiva (PPMS).

6.2 Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. Los datos de inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y la especificidad de los métodos de prueba utilizados. Además, la incidencia observada de un resultado positivo en un método de prueba puede verse influenciada por varios factores, como el manejo de las muestras, el momento de la recolección de las muestras, la interferencia del fármaco, la medicación concomitante y la enfermedad subyacente. Por lo tanto, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra OCREVUS con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

Los pacientes en los ensayos de EM (Estudio 1, Estudio 2 y Estudio 3) se analizaron en múltiples momentos (al inicio y cada 6 meses después del tratamiento durante la duración del ensayo) para detectar anticuerpos anti-fármaco (AAF). De los 1311 pacientes tratados con OCREVUS, 12 (~1 %) dieron positivo para AAF, de los cuales 2 pacientes dieron positivo para anticuerpos neutralizantes. Estos datos no son suficientes para evaluar el impacto de los AAF en la seguridad y la eficacia de OCREVUS.

6.3 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de OCREVUS. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

7.1 Terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras

Se espera que el uso concomitante de OCREVUS y otras terapias inmunomoduladoras o inmunosupresoras, incluidas las dosis inmunosupresoras de corticosteroides, aumente el riesgo de inmunosupresión. Considere el riesgo de efectos aditivos en el sistema inmunitario cuando se administren conjuntamente terapias inmunosupresoras con OCREVUS. Al cambiar de medicamentos con efectos inmunitarios prolongados, como daclizumab, fingolimod, natalizumab, teriflunomida o mitoxantrona, considere la duración y el modo de acción de estos medicamentos debido a los efectos inmunosupresores aditivos al iniciar OCREVUS [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

7.2 Vacunaciones

Un estudio aleatorizado, abierto, de fase 3b examinó el uso concomitante de OCREVUS y varias vacunas no vivas en adultos de 18 a 55 años de edad con formas recidivantes de EM (68 sujetos que recibieron tratamiento con OCREVUS en el momento de la vacunación y 34 sujetos que no recibieron tratamiento con OCREVUS en el momento de la vacunación). La exposición concomitante a OCREVUS atenuó las respuestas de anticuerpos a la vacuna que contiene toxoide tetánico, polisacárido neumocócico, vacunas conjugadas neumocócicas y vacunas inactivadas contra la influenza estacional. Se desconoce el impacto de la atenuación observada en la eficacia de la vacuna en esta población de pacientes. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de las vacunas vivas o atenuadas vivas administradas concomitantemente con OCREVUS [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.3 Mujeres y hombres en edad fértil

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de OCREVUS en pacientes pediátricos.

8.5 Uso geriátrico

Los estudios clínicos de OCREVUS no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

12.1 Mecanismo de acción

Se desconoce el mecanismo preciso por el cual el ocrelizumab ejerce sus efectos terapéuticos en la esclerosis múltiple, pero se presume que implica la unión a CD20, un antígeno de la superficie celular presente en los linfocitos B pre-B y maduros. Tras la unión a la superficie celular de los linfocitos B, el ocrelizumab produce citólisis celular dependiente de anticuerpos y lisis mediada por el complemento.

12.2 Farmacodinamia

Para el recuento de células B, se utilizan ensayos para células B CD19+ porque la presencia de OCREVUS interfiere con el ensayo CD20. El tratamiento con OCREVUS reduce el recuento de células B CD19+ en sangre a los 14 días posteriores a la infusión. En estudios clínicos, el recuento de células B aumentó por encima del límite inferior de la normalidad (LIN) o por encima del recuento basal entre las infusiones de OCREVUS al menos una vez en un 0,3% a 4,1% de los pacientes. En un estudio clínico de 51 pacientes, la mediana del tiempo para que el recuento de células B volviera al basal o al LIN fue de 72 semanas (rango 27-175 semanas) después de la última infusión de OCREVUS. En el plazo de 2,5 años después de la última infusión, el recuento de células B aumentó hasta el basal o el LIN en el 90% de los pacientes.

12.3 Farmacocinética

La farmacocinética (FC) de OCREVUS en los estudios clínicos de EM se ajusta a un modelo de dos compartimentos con aclaramiento dependiente del tiempo. La exposición general en el estado estacionario (AUC durante los intervalos de dosificación de 24 semanas) de OCREVUS fue de 3510 mcg/mL por día. En estudios clínicos en pacientes con EM, las dosis de mantenimiento de ocrelizumab fueron de 600 mg cada 6 meses (pacientes con RMS) o dos infusiones de 300 mg separadas por 14 días cada 6 meses (pacientes con PPMS). La concentración máxima media fue de 212 mcg/mL en pacientes con RMS (infusión de 600 mg durante 3,5 horas) y de 141 mcg/mL en pacientes con PPMS (dos infusiones de 300 mg durante 2,5 horas administradas en dos semanas). Las concentraciones máximas pico medias (Cmax) de ocrelizumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) observadas después de la infusión de 3,5 horas y de 2 horas fueron de 202 ± 42 (media ± DE) y 200 ± 46 mcg/mL, respectivamente, en comparación con la Cmax de 212 mcg/mL comunicada previamente. La farmacocinética del ocrelizumab fue esencialmente lineal y proporcional a la dosis entre 400 mg y 2000 mg.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad para evaluar el potencial carcinogénico de OCREVUS.

No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico de OCREVUS. Como anticuerpo, no se espera que OCREVUS interactúe directamente con el ADN.

No se observaron efectos en los órganos reproductivos en monos machos a los que se administró ocrelizumab mediante inyección intravenosa (tres dosis de carga de 15 o 75 mg/kg, seguidas de dosis semanales de 20 o 100 mg/kg) durante 8 semanas. Tampoco hubo efectos en el ciclo estral en monos hembras a los que se administró ocrelizumab durante tres ciclos menstruales utilizando el mismo régimen de dosificación. Las dosis probadas en monos son 2 y 10 veces la dosis humana recomendada de 600 mg, en base a mg/kg.

14.1 Formas recidivantes de esclerosis múltiple (RMS)

La eficacia de OCREVUS se demostró en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, doble placebo, controlados con comparador activo de diseño idéntico, en pacientes con RMS tratados durante 96 semanas (Estudio 1 y Estudio 2). La dosis de OCREVUS fue de 600 mg cada 24 semanas (el tratamiento inicial se administró como dos infusiones IV de 300 mg administradas con 2 semanas de diferencia, y las dosis posteriores se administraron como una sola infusión IV de 600 mg) y se administraron inyecciones subcutáneas de placebo 3 veces por semana. La dosis de REBIF, el comparador activo, fue de 44 mcg administrada como inyecciones subcutáneas 3 veces por semana y se administraron infusiones IV de placebo cada 24 semanas. Ambos estudios incluyeron pacientes que habían experimentado al menos una recaída en el año anterior, o dos recaídas en los dos años anteriores, y tenían una puntuación en la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) de 0 a 5.5. Se excluyeron los pacientes con formas progresivas primarias de esclerosis múltiple (EM). Se realizaron evaluaciones neurológicas cada 12 semanas y en el momento de una recaída sospechosa. Se realizaron RMN cerebrales al inicio del estudio y en las semanas 24, 48 y 96.

El resultado principal de ambos estudios 1 y 2 fue la tasa anualizada de recaídas (TAR). Las medidas de resultado adicionales incluyeron la proporción de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada, el número medio de lesiones con realce de gadolinio (Gd) en T1 de RMN en las semanas 24, 48 y 96, y lesiones hiperintensas en T2 de RMN nuevas o en aumento. La progresión de la discapacidad se definió como un aumento de 1 punto o más en la puntuación EDSS basal atribuible a la EM cuando la puntuación EDSS basal fue de 5.5 o menos, o 0.5 puntos o más cuando la puntuación EDSS basal fue superior a 5.5. La progresión de la discapacidad se consideró confirmada cuando el aumento en la EDSS se confirmó en una visita programada regularmente 12 semanas después de la documentación inicial del empeoramiento neurológico. La población principal para el análisis de la progresión de la discapacidad confirmada fue la población agrupada de los estudios 1 y 2.

En el Estudio 1, 410 pacientes fueron aleatorizados a OCREVUS y 411 a REBIF; el 11% de los pacientes tratados con OCREVUS y el 17% de los pacientes tratados con REBIF no completaron el período de tratamiento doble ciego de 96 semanas. Las características demográficas y de la enfermedad basales estaban equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. Al inicio del estudio, la edad media de los pacientes fue de 37 años; el 66% eran mujeres. El tiempo medio desde el diagnóstico de EM hasta la aleatorización fue de 3,8 años, el número medio de recaídas en el año anterior fue de 1,3 y la puntuación EDSS media fue de 2,8; el 74% de los pacientes no habían sido tratados con una terapia no esteroidea para la EM en los 2 años anteriores al estudio. Al inicio del estudio, el 40% de los pacientes tenían una o más lesiones con realce de Gd en T1 (media 1,8).

En el Estudio 2, 417 pacientes fueron aleatorizados a OCREVUS y 418 a REBIF; el 14% de los pacientes tratados con OCREVUS y el 23% de los pacientes tratados con REBIF no completaron el período de tratamiento doble ciego de 96 semanas. Las características demográficas y de la enfermedad basales estaban equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. Al inicio del estudio, la edad media de los pacientes fue de 37 años; el 66% eran mujeres. El tiempo medio desde el diagnóstico de EM hasta la aleatorización fue de 4,1 años, el número medio de recaídas en el año anterior fue de 1,3 y la puntuación EDSS media fue de 2,8; el 74% de los pacientes no habían sido tratados con una terapia no esteroidea para la EM en los 2 años anteriores al estudio. Al inicio del estudio, el 40% de los pacientes tratados con OCREVUS tenían una o más lesiones con realce de Gd en T1 (media 1,9).

En los estudios 1 y 2, OCREVUS redujo significativamente la tasa anualizada de recaídas y la proporción de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas después del inicio en comparación con REBIF. Los resultados de los estudios 1 y 2 se presentan en la Tabla 4 y la Figura 1.

En análisis de subgrupos exploratorios del Estudio 1 y el Estudio 2, el efecto de OCREVUS sobre la tasa anualizada de recaídas y la progresión de la discapacidad fue similar en pacientes hombres y mujeres.

14.2 Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP)

El Estudio 3 fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con EMPP. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 para recibir OCREVUS 600 mg o placebo como dos infusiones intravenosas de 300 mg con 2 semanas de diferencia cada 24 semanas durante al menos 120 semanas. Los criterios de selección requerían una EDSS basal de 3 a 6.5 y una puntuación de 2 o más para el sistema funcional piramidal de la EDSS debido a hallazgos en las extremidades inferiores. Las evaluaciones neurológicas se realizaron cada 12 semanas. Se obtuvo una resonancia magnética al inicio del estudio y en las semanas 24, 48 y 120.

En el Estudio 3, el resultado principal fue el tiempo hasta el inicio de la progresión de la discapacidad atribuible a la EM confirmada como presente en la siguiente evaluación neurológica al menos 12 semanas después. La progresión de la discapacidad ocurrió cuando la puntuación de la EDSS aumentó en 1 punto o más desde la EDSS basal si la EDSS basal fue de 5.5 puntos o menos, o en 0.5 puntos o más si la EDSS basal fue superior a 5.5 puntos. En el Estudio 3, también se consideró que se había producido una progresión de la discapacidad confirmada si los pacientes que habían presentado una progresión de la discapacidad interrumpieron su participación en el estudio antes de la siguiente evaluación. Las medidas de resultado adicionales incluyeron la marcha cronometrada de 25 pies y el cambio porcentual en el volumen de la lesión hiperintensa en T2.

El Estudio 3 aleatorizó a 488 pacientes a OCREVUS y a 244 a placebo; el 21% de los pacientes tratados con OCREVUS y el 34% de los pacientes tratados con placebo no completaron el ensayo. Las características demográficas y de la enfermedad basales estaban equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. Al inicio del estudio, la edad media de los pacientes fue de 45 años; el 49% eran mujeres. El tiempo medio desde el inicio de los síntomas fue de 6,7 años, la puntuación media de la EDSS fue de 4,7 y el 26% tenía una o más lesiones con realce en T1 con Gd al inicio del estudio; el 88% de los pacientes no habían sido tratados previamente con un tratamiento no esteroideo para la EM. El tiempo hasta el inicio de la progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas después del inicio fue significativamente mayor para los pacientes tratados con OCREVUS que para los pacientes tratados con placebo (véase Figura 2). Los resultados del Estudio 3 se presentan en la Tabla 5 y la Figura 2.

En la población general del Estudio 3, la proporción de pacientes con un empeoramiento del 20 por ciento en la prueba de marcha de 25 pies confirmada a las 12 semanas fue del 49 % en los pacientes tratados con OCREVUS en comparación con el 59 % en los pacientes tratados con placebo (reducción del riesgo del 25 %).

En los análisis de subgrupos exploratorios del Estudio 3, la proporción de pacientes mujeres con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas después del inicio fue similar en los pacientes tratados con OCREVUS y en los pacientes tratados con placebo (aproximadamente el 36 % en cada grupo). En los pacientes varones, la proporción de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas después del inicio fue de aproximadamente el 30 % en los pacientes tratados con OCREVUS y del 43 % en los pacientes tratados con placebo. Los criterios de valoración clínicos y de IRM que generalmente favorecieron numéricamente a OCREVUS en la población general, y que mostraron tendencias similares tanto en pacientes varones como en mujeres, incluyeron la tasa de recaídas anualizada, el cambio en el volumen de la lesión T2 y el número de lesiones T2 nuevas o en aumento.

14.3 Estudio de seguridad de las infusiones de 2 horas

La seguridad de la infusión de OCREVUS de 2 horas se evaluó en el Estudio 4 (NCT03085810), un subestudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado y de brazos paralelos en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente que no habían recibido otros tratamientos no esteroideos para la EM y que no habían experimentado una reacción grave a la infusión con ninguna infusión previa de OCREVUS. La primera dosis de OCREVUS se administró como dos infusiones de 300 mg (600 mg en total) separadas por 14 días. Después de la inscripción en el subestudio, los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1 para recibir infusiones durante aproximadamente 3,5 horas o 2 horas, después de la premedicación adecuada [véase Posología y administración (2.2)], cada 24 semanas. La aleatorización se estratificó por región y por la dosis en la que los pacientes se aleatorizaron por primera vez.

El criterio de valoración principal del subestudio fue la proporción de pacientes con reacciones a la infusión que se produjeron durante o dentro de las 24 horas posteriores a la primera infusión aleatorizada de OCREVUS. El análisis principal se realizó cuando se aleatorizaron 580 pacientes, momento en el que 469/579 (81 %) de los pacientes tratados habían recibido solo una única infusión aleatorizada de OCREVUS. Las proporciones de pacientes con reacciones a la infusión que se produjeron durante o dentro de las 24 horas posteriores a la primera infusión aleatorizada en este subestudio fueron similares entre los grupos de infusión de 2 horas y 3,5 horas (24,4 % frente a 23,3 %, respectivamente). En general, en todas las dosis aleatorizadas, el 27,1 % de los pacientes del grupo de infusión de 2 horas y el 25,0 % de los pacientes del grupo de infusión de 3,5 horas informaron reacciones a la infusión leves o moderadas; dos reacciones a la infusión fueron graves en intensidad, con una reacción grave a la infusión (0,3 %) notificada en un paciente de cada grupo en este subestudio [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. No hubo reacciones a la infusión potencialmente mortales, mortales o graves en este subestudio.

Conserve los viales de OCREVUS a 2°C a 8°C (36°F a 46°F) en la caja exterior para protegerlos de la luz. No congelar ni agitar.

Reacciones a la infusión

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de las reacciones a la infusión, y que las reacciones a la infusión pueden ocurrir hasta 24 horas después de la infusión. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica inmediatamente si presentan signos o síntomas de reacciones a la infusión [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Infección

Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica ante cualquier signo de infección durante el tratamiento o después de la última dosis [ver Farmacología clínica (12.2)]. Los signos incluyen fiebre, escalofríos, tos constante, disuria o signos de herpes como llagas frías, herpes zóster o llagas genitales [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Aconseje a los pacientes que OCREVUS puede causar la reactivación de la infección por hepatitis B y que se requerirá un seguimiento si están en riesgo [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Avise a los pacientes que se han producido infecciones por herpes, incluidas infecciones graves por herpes que afectan al sistema nervioso central, la piel y los ojos, durante el tratamiento con OCREVUS. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato si experimentan algún signo o síntoma de infecciones por herpes, incluidos síntomas orales o genitales, fiebre, erupción cutánea, dolor, picazón, disminución de la agudeza visual, enrojecimiento ocular, dolor ocular, dolor de cabeza, rigidez de nuca o cambio en el estado mental [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Vacunación

Aconseje a los pacientes que completen cualquier vacunación con vacunas vivas o atenuadas vivas al menos 4 semanas antes y, siempre que sea posible, las vacunas no vivas al menos 2 semanas antes del inicio de OCREVUS. No se recomienda la administración de vacunas vivas atenuadas o vacunas vivas durante el tratamiento con OCREVUS y hasta la recuperación de las células B [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Informe a los pacientes que se ha producido LMP en pacientes que recibieron OCREVUS. Informe al paciente que la LMP se caracteriza por una progresión de déficits y generalmente conduce a la muerte o discapacidad grave en semanas o meses. Indique al paciente la importancia de ponerse en contacto con su proveedor de atención médica si desarrolla algún síntoma que sugiera LMP. Informe al paciente que los síntomas típicos asociados con la LMP son diversos, progresan de días a semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteración de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que conducen a confusión y cambios de personalidad [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

Tumores malignos

Avise a los pacientes que puede existir un mayor riesgo de malignidad, incluido el cáncer de mama, con OCREVUS. Aconseje a los pacientes que deben seguir las pautas estándar de detección del cáncer de mama [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

Colitis mediada por el sistema inmunitario

Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato si experimentan algún signo o síntoma de colitis, como diarrea, dolor abdominal y sangre en las heces [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz mientras reciben OCREVUS y durante 6 meses después de la última infusión de OCREVUS [ver Farmacología clínica (12.3)]. Indique a los pacientes que, si están embarazadas o planean quedar embarazadas mientras toman OCREVUS, deben informar a su proveedor de atención médica [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].