2.1 Dosis

•

Utilice la evaluación de la hemostasia para determinar la eficacia de NOVOSEVEN RT y para proporcionar una base para la modificación del esquema de tratamiento con NOVOSEVEN RT.

•

Los parámetros de coagulación no necesariamente se correlacionan con ni predicen la eficacia de NOVOSEVEN RT.

Tratamiento de episodios de sangrado agudo

La dosificación de NOVOSEVEN RT para el tratamiento de episodios de sangrado agudo se proporciona en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosificación para el tratamiento de episodios de sangrado agudo

Hemofilia A o B congénita con inhibidores

•

La dosis y el intervalo de administración pueden ajustarse a cada paciente en función de la gravedad de la hemorragia.1

•

Para los pacientes tratados por hemorragias articulares o musculares, se llegó a una decisión sobre el resultado para la mayoría de los pacientes en el plazo de ocho dosis, aunque se necesitaron más dosis para las hemorragias graves. La mayoría de los pacientes que notificaron reacciones adversas recibieron más de doce dosis. Vigile y minimice la duración de cualquier dosis posterior a la hemostasia.

Manejo perioperatorio

La dosificación de NOVOSEVEN RT para la prevención de hemorragias en intervenciones quirúrgicas o procedimientos invasivos (manejo perioperatorio) se proporciona en la Tabla 2.

Tabla 2: Dosificación para el manejo perioperatorio

5.1 Trombosis

•

Se han reportado eventos trombóticos arteriales y venosos graves en ensayos clínicos y vigilancia postcomercialización.

•

Los pacientes con hemofilia congénita que reciben tratamiento concomitante con aPCC (concentrados de complejo de protrombina activados), pacientes de edad avanzada, particularmente con hemofilia adquirida y que reciben otros agentes hemostáticos, o pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca, vascular o predispuestos a eventos trombóticos pueden tener un mayor riesgo de desarrollar eventos trombóticos [Ver Reacciones adversas (6.1) e Interacciones medicamentosas (7)].

•

Monitorear a los pacientes que reciben NOVOSEVEN RT para el desarrollo de signos o síntomas de activación del sistema de coagulación o trombosis. Cuando haya confirmación de laboratorio de coagulación intravascular o presencia de trombosis clínica, reducir la dosis de NOVOSEVEN RT o suspender el tratamiento, dependiendo de la condición del paciente.

5.2 Reacciones de hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, pueden ocurrir con NOVOSEVEN RT. Los pacientes con hipersensibilidad conocida a proteínas de ratón, hámster o bovino pueden tener un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad. Suspenda la infusión y administre el tratamiento adecuado cuando ocurran reacciones de hipersensibilidad.

5.3 Formación de anticuerpos en pacientes con deficiencia de factor VII

Los pacientes con deficiencia de factor VII deben ser monitoreados para el tiempo de protrombina (PT) y la actividad coagulante del factor VII antes y después de la administración de NOVOSEVEN RT. Si la actividad del factor VIIa no alcanza el nivel esperado, o el tiempo de protrombina no se corrige, o el sangrado no se controla después del tratamiento con las dosis recomendadas, se puede sospechar la formación de anticuerpos y se debe realizar un análisis para detectar anticuerpos.

5.4 Pruebas de laboratorio

Los parámetros de coagulación de laboratorio (PT/INR, aPTT, FVII:C) no han mostrado una correlación directa con el logro de la hemostasia. Los ensayos de tiempo de protrombina (PT/INR), tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) y actividad de coagulación del factor VII plasmático (FVII:C), pueden dar resultados diferentes con diferentes reactivos. Se ha demostrado que el tratamiento con NOVOSEVEN produce las siguientes características:

 

PT: Como se muestra a continuación, en pacientes con hemofilia A/B con inhibidores, el PT se acortó a un plateau de aproximadamente 7 segundos a un nivel de FVII:C de aproximadamente 5 unidades por mL. Para niveles de FVII:C > 5 unidades por mL, no hay más cambios en PT. La relevancia clínica del acortamiento del tiempo de protrombina después de la administración de NOVOSEVEN RT es desconocida.

 

INR: NOVOSEVEN ha demostrado la capacidad de normalizar el INR. Sin embargo, no se ha demostrado que los valores de INR predigan directamente los resultados del sangrado, ni ha sido posible demostrar el impacto de NOVOSEVEN en los tiempos/volumen de sangrado en modelos de sangrado inducido clínicamente en voluntarios sanos que habían recibido Warfarina, cuando los parámetros de laboratorio (PT/INR, aPTT, tromboelastograma) se han normalizado.

 

aPTT: Si bien la administración de NOVOSEVEN acorta el aPTT prolongado en pacientes con hemofilia A/B con inhibidores, la normalización generalmente no se ha observado en las dosis que se ha demostrado que inducen una mejora clínica. Los datos indican que la mejora clínica se asoció con un acortamiento del aPTT de 15 a 20 segundos.

FVIIa:C: Los niveles de FVIIa:C se midieron dos horas después de la administración de NOVOSEVEN de 35 microgramos por kg de peso corporal y 90 microgramos por kg de peso corporal después de dos días de dosificación a intervalos de dos horas. Los niveles promedio en estado estable fueron 11 y 28 unidades por mL para los dos niveles de dosis, respectivamente.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un producto farmacéutico no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas que se describen a continuación se han notificado a partir de ensayos clínicos y datos recopilados en registros.

Pacientes con hemofilia A o B con inhibidores

En dos estudios para pacientes con hemofilia A o B con inhibidores tratados por episodios de sangrado (N=298), se notificaron reacciones adversas en ≥2% de los pacientes que fueron tratados con NOVOSEVEN para 1,939 episodios de sangrado (ver Tabla 3 a continuación).

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en ≥2% de los 298 pacientes con hemofilia A o B con inhibidores

Las reacciones adversas graves incluyeron trombosis, dolor, tromboflebitis profunda, embolia pulmonar, disminución de la respuesta terapéutica, trastorno cerebrovascular, angina de pecho, DIC, shock anafiláctico y función hepática anormal. Las reacciones adversas graves de DIC y respuesta terapéutica disminuida tuvieron un desenlace fatal.

En dos ensayos clínicos que evaluaron la seguridad y eficacia de la administración de NOVOSEVEN en el entorno perioperatorio en pacientes con hemofilia A o B con inhibidores (N=51), se notificaron las siguientes reacciones adversas graves: hemartrosis aguda postoperatoria (n=1), reacción adversa de trombosis de la yugular interna (n=1), disminución de la respuesta terapéutica (n=4).

Inmunogenicidad

No ha habido informes confirmados de anticuerpos inhibitorios contra NOVOSEVEN o FVII en pacientes con hemofilia A o B congénita con aloanticuerpos.

La incidencia de formación de anticuerpos depende de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influenciada por varios factores, incluida la metodología del ensayo, el manejo de las muestras, el momento de la recolección de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a NOVOSEVEN RT con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

Deficiencia congénita del factor VII

Los datos recopilados de los programas de uso compasivo/de emergencia, la literatura publicada, un estudio de farmacocinética y el registro de la Hemophilia and Thrombosis Research Society2 (HTRS) mostraron que 75 pacientes con deficiencia del factor VII habían recibido NOVOSEVEN: 70 pacientes para 124 episodios de sangrado, cirugías o profilaxis; 5 pacientes en el ensayo de farmacocinética. Se notificaron las siguientes reacciones adversas: hipertensión intracraneal (n=1), anticuerpo IgG contra rFVIIa y FVII (n=1), flebitis localizada (n=1).

Inmunogenicidad

En 75 pacientes con deficiencia del factor FVII tratados con NOVOSEVEN RT, un paciente desarrolló anticuerpos IgG contra rFVIIa y FVII. Los pacientes con deficiencia del factor VII tratados con NOVOSEVEN RT deben ser monitoreados para detectar anticuerpos contra el factor VII.

La incidencia de formación de anticuerpos depende de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influenciada por varios factores, incluida la metodología del ensayo, el manejo de las muestras, el momento de la recolección de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a NOVOSEVEN RT con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

Hemofilia adquirida

Los datos recopilados de cuatro programas de uso compasivo, el registro de HTRS y la literatura publicada mostraron que 139 pacientes con hemofilia adquirida recibieron NOVOSEVEN para 204 episodios de sangrado, cirugías y lesiones traumáticas. De estos 139 pacientes, 6 pacientes experimentaron 8 reacciones adversas graves. Las reacciones adversas graves incluyeron shock (n=1), accidente cerebrovascular (n=1) y eventos tromboembólicos (n=6) que incluyeron oclusión de la arteria cerebral, isquemia cerebral, angina de pecho, infarto de miocardio, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda. Tres de las reacciones adversas graves tuvieron un desenlace fatal.

Trombastenia de Glanzmann

Los datos recopilados del Registro de Trombastenia de Glanzmann (GTR) y el registro de HTRS mostraron que 140 pacientes con trombastenia de Glanzmann recibieron NOVOSEVEN RT para 518 episodios de sangrado, cirugías o lesiones traumáticas. Se notificaron las siguientes reacciones adversas: trombosis venosa profunda (n=1), dolor de cabeza (n=2), fiebre (n=2), náuseas (n=1) y disnea (n=1).

6.2 Experiencia postcomercialización

Las reacciones adversas notificadas durante el período postcomercialización fueron similares en naturaleza a las observadas durante los ensayos clínicos e incluyen informes de eventos adversos tromboembólicos.

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgos

No existen estudios adecuados y bien controlados que utilicen NOVOSEVEN RT en mujeres embarazadas para determinar si existe un riesgo asociado al fármaco.

El tratamiento de ratas y conejos con NOVOSEVEN en estudios de reproducción se ha asociado con mortalidad a dosis de hasta 6 mg por kg de peso corporal y 5 mg por kg de peso corporal, respectivamente. A 6 mg por kg de peso corporal en ratas, la tasa de aborto fue de 0 de 25 camadas; en conejos a 5 mg por kg de peso corporal, la tasa de aborto fue de 2 de 25 camadas. Veintitrés de 25 ratas hembras que recibieron 6 mg por kg de peso corporal de NOVOSEVEN dieron a luz con éxito, sin embargo, dos de las 23 camadas murieron durante el período temprano de lactancia. No se observó evidencia de teratogenicidad después de la dosificación con NOVOSEVEN.

En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgos

No hay información sobre la presencia de NOVOSEVEN RT en la leche materna, el efecto en el lactante y los efectos sobre la producción de leche. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de NOVOSEVEN RT y cualquier posible efecto adverso en el lactante de NOVOSEVEN RT o de la condición materna subyacente.

8.4 Uso Pediátrico

Se realizaron ensayos clínicos que reclutaron pacientes pediátricos con una dosificación determinada de acuerdo con el peso corporal y no de acuerdo con la edad.

Hemofilia A o B con Inhibidores

Durante la fase de investigación del desarrollo del producto, NOVOSEVEN se utilizó en 16 niños de 0 a <2 años para 151 episodios de sangrado, 27 niños de 2 a <6 años para 140 episodios de sangrado, 43 niños de 6 a <12 para 375 episodios de sangrado y 30 niños de 12 a 16 años para 446 episodios de sangrado.

En un ensayo doble ciego, aleatorizado y de comparación de dos niveles de dosis de NOVOSEVEN en el tratamiento de hemorragias articulares, musculares y mucocutáneas en pacientes con hemofilia A y B con y sin inhibidores, 20 niños de 0 a <12 años y 8 niños de 12 a 16 años fueron tratados con NOVOSEVEN en dosis de 35 o 70 microgramos por kg de dosis. El tratamiento se evaluó como efectivo (alivio definido del dolor/sensibilidad según lo informado por el paciente y/o una disminución medible del tamaño de la hemorragia y/o detención del sangrado dentro de las 8 horas [calificado como excelente = 51%], dentro de las 8-14 horas [calificado como efectivo = 18%] o después de 14 horas [calificado como parcialmente efectivo = 25%]) en el 94% de los pacientes.

NOVOSEVEN se utilizó en dos ensayos en cirugía. En una comparación de dosis, 22 niños de 0 a 16 años fueron tratados con NOVOSEVEN. Se logró una hemostasia intraoperatoria efectiva (definida como sangrado que se había detenido por completo o había disminuido sustancialmente [calificado como efectivo = 86%] o sangrado que se redujo pero continuó [calificado como parcialmente efectivo = 9%]) en 21/22 (95%) pacientes. Se logró una hemostasia efectiva en 10/10 (100%) pacientes en el grupo de dosis de 90 mcg/kg y 10/12 (83%) en el grupo de dosis de 35 mcg/kg a las 48 horas; se logró una hemostasia efectiva en 10/10 (100%) en el grupo de dosis de 90 mcg/kg y 9/12 (75%) en el grupo de dosis de 35 mcg/kg a los 5 días.

En el ensayo de cirugía que compara la bolo (BI) y la infusión continua (CI), participaron 6 niños de 10 a 15 años, 3 en cada grupo. Ambos regímenes fueron 100% efectivos (definidos como sangrado que se ha detenido por completo o disminuido sustancialmente) intraoperatoriamente, durante las primeras 24 horas y al día 5. Al final del período de estudio (día 10 postoperatorio o suspensión del tratamiento), la hemostasia en dos pacientes en el grupo BI se calificó como efectiva y la hemostasia en un paciente se calificó como ineficaz (definida como sangrado que es igual o ha empeorado). La hemostasia en los tres pacientes del grupo CI se calificó como efectiva.

Las reacciones adversas a los medicamentos en pacientes pediátricos fueron similares a las reportadas previamente en ensayos clínicos con NOVOSEVEN, incluido un evento trombótico en un niño de 4 años con trombosis de la vena yugular interna después de la colocación de un puerto-a-catéter que se resolvió.

Deficiencia congénita del factor VII

En la literatura publicada, ensayos de uso compasivo y registros sobre el uso de NOVOSEVEN en la deficiencia congénita del factor VII, NOVOSEVEN se utilizó en 24 niños de 0 a <12 años y 7 niños de 12 a 16 años para 38 episodios de sangrado, 16 cirugías y 8 regímenes de profilaxis. El tratamiento fue efectivo en el 95% de los episodios de sangrado (5% no calificados) y el 100% de las cirugías. No se informaron eventos trombóticos. Un niño de siete meses expuesto a NOVOSEVEN y varios productos plasmáticos desarrolló anticuerpos contra FVII y rFVIIa [ver Reacciones adversas (6.1) y Sobredosis (10)].

Trombastenia de Glanzmann

En el Registro de Trombastenia de Glanzmann, NOVOSEVEN se utilizó en 43 niños de 0 a 12 años para 157 episodios de sangrado y en 15 niños de 0 a 12 años para 19 procedimientos quirúrgicos. NOVOSEVEN también se utilizó en 8 niños de >12 a 16 años para 17 episodios de sangrado y en 3 niños de >12 a 16 años para 3 procedimientos quirúrgicos. La eficacia de los regímenes que incluyen NOVOSEVEN fue evaluada por adjudicadores independientes como 93.6% y 100% para los episodios de sangrado en niños de 0 a 12 años y >12 a 16 años, respectivamente. La eficacia en los procedimientos quirúrgicos se evaluó como 100% para todos los procedimientos quirúrgicos en niños de 0 a 16 años. No se informaron reacciones adversas en niños con trombastenia de Glanzmann.

[Ver Estudios clínicos (14)]

8.5 Uso Geriátrico

Los estudios clínicos de NOVOSEVEN RT en deficiencias congénitas del factor y trombastenia de Glanzmann no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

12.1 Mecanismo de acción

NOVOSEVEN RT es Factor VIIa recombinante y, cuando se compleja con el factor tisular, puede activar el Factor X de coagulación a Factor Xa, así como el Factor IX de coagulación a Factor IXa. El Factor Xa, en complejo con otros factores, luego convierte la protrombina en trombina, lo que lleva a la formación de un tapón hemostático al convertir el fibrinógeno en fibrina e induciendo así la hemostasia local. Este proceso también puede ocurrir en la superficie de las plaquetas activadas.

12.2 Farmacodinamia

El efecto de NOVOSEVEN RT sobre la coagulación en pacientes con o sin hemofilia se ha evaluado en diferentes sistemas modelo. En un modelo in vitro de coagulación sanguínea iniciada por el factor tisular (Figura A),3 la adición de rFVIIa aumentó tanto la velocidad como el nivel de generación de trombina en sangre normal y hemofílica A, con un efecto demostrado a concentraciones de rFVIIa tan bajas como 10 nM. En este modelo, la sangre humana fresca se trató con inhibidor de tripsina de maíz (CTI) para bloquear la vía de contacto de la coagulación sanguínea. Se agregó factor tisular (TF) para iniciar la coagulación en presencia y ausencia de rFVIIa para ambos tipos de sangre.

En un modelo separado, y en línea con informes previos,4 las dosis crecientes de rFVIIa en plasma hemofílico demuestran un aumento dependiente de la dosis en la generación de trombina (Figura B). En este modelo, el plasma normal rico en plaquetas y el plasma hemofílico se ajustaron con plasma autólogo a 200.000 plaquetas/microlitro. La coagulación se inició mediante la adición de factor tisular y CaCl2. La generación de trombina se midió en presencia de un sustrato de trombina y varias concentraciones agregadas de rFVIIa.

Figura A

Figura B

12.3 Farmacocinética

Sujetos sanos

La farmacocinética de NOVOSEVEN se investigó en 35 sujetos sanos (17 caucásicos, 18 japoneses, 16 hombres, 19 mujeres) en un estudio de escalada de dosis. Los sujetos recibieron dosis de 40, 80 y 160 microgramos por kg de NOVOSEVEN.5 No se observó ningún efecto del sexo o la etnia en la farmacocinética de NOVOSEVEN. El rango de los parámetros de PK medios en todos los grupos de dosis se muestra en la Tabla 4.

Los productos NOVOSEVEN® y NOVOSEVEN® RT se encontraron que eran farmacocinéticamente equivalentes en un estudio de 22 pacientes que recibieron dosis únicas de ambas formulaciones.6 Los parámetros de PK medios para NOVOSEVEN® RT se muestran en la Tabla 4.

Hemofilia A o B

La farmacocinética de dosis única de NOVOSEVEN (17,5, 35 y 70 microgramos por kg) se estudió en 15 sujetos con hemofilia A o B en estado de no sangrado y sangrado.7 Los parámetros de PK medianos (estado de no sangrado) se muestran en la Tabla 4.

En un estudio farmacocinético de dosis única en bolo, 6 adultos varones (90 microgramos por kg) y 12 pacientes pediátricos varones (2-12 años) (cruce, 90 y 180 microgramos por kg) con hemofilia A grave (10 de 18 sujetos tenían inhibidores al factor VIII) recibieron NOVOSEVEN.8 En comparación con los adultos, el aclaramiento normalizado por peso corporal de NOVOSEVEN en niños de 2 a 5 años y de 6 a 12 años fue mayor en un 82% y un 42%, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos para niños con hemofilia se muestran en la Tabla 5.

Deficiencia congénita del Factor VII

La farmacocinética de dosis única de NOVOSEVEN en 5 pacientes con deficiencia congénita grave del Factor VII (<1%), a dosis de 15 y 30 microgramos por kg de peso corporal, no mostró diferencias significativas entre las dos dosis. Los parámetros de PK medios para las dos dosis se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos de dosis única en sujetos sanos, pacientes con hemofilia A y B y pacientes con deficiencia de FVII (Media (DE))

 

*Basado en la dosis de 80 mcg/kg
** Basado en la dosis de 70 mcg/kg
NA: No disponible
AUC: Área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta el infinito; CL: Depuración; t ½: Vida media terminal; Vss: Volumen de distribución en estado estacionario; MRT: Tiempo medio de residencia; IR: Recuperación incremental; rFVIIa: NOVOSEVEN® formulación original; rFVIIa-25C: NOVOSEVEN® RT
a: Los resultados son para hombres y mujeres. La columna presenta rangos sobre etnia y género.
b: El estudio demostró bioequivalencia de rFVIIa y rFVIIa-25C (NOVOSEVEN® RT)

 

c: Ensayo de FVIIa utilizado: unidades en UI

 

d: AUC en h*UI/mL

 

e: Incluye pacientes con y sin inhibidores

Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos de dosis única en pacientes con hemofilia A con y sin inhibidores (Media (DE))

 

*Basado en la dosis de 90 mcg/kg

 

AUC: Área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta el infinito; CL: Depuración; t ½: Vida media terminal; Vss: Volumen de distribución en estado estacionario; MRT: Tiempo medio de residencia; IR: Recuperación incremental; rFVIIa: (NOVOSEVEN® formulación original)

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Dos estudios de mutagenicidad no han dado indicación de potencial carcinogénico para NOVOSEVEN. La actividad clastogénica de NOVOSEVEN se evaluó tanto en estudios in vitro (i.e., cultivo de linfocitos humanos) como en estudios in vivo (i.e., prueba de micronúcleos en ratones). Ninguno de estos estudios indicó actividad clastogénica de NOVOSEVEN. No se han realizado otros estudios de mutación genética con NOVOSEVEN RT (e.g., prueba de Ames). No se han realizado estudios de carcinogenicidad crónica con NOVOSEVEN RT.

Un estudio reproductivo en ratas macho y hembra a niveles de dosis de hasta 3.0 mg por kg por día no tuvo ningún efecto en el rendimiento del apareamiento, la fertilidad o las características de la camada.

El tratamiento de ratas y conejos con NOVOSEVEN en estudios de reproducción se ha asociado con la mortalidad a dosis de hasta 6 mg por kg y 5 mg por kg. A 6 mg por kg en ratas, la tasa de aborto fue de 0 de 25 camadas; en conejos a 5 mg por kg, la tasa de aborto fue de 2 de 25 camadas. Veintitrés de las 25 ratas hembras que recibieron 6 mg por kg de NOVOSEVEN dieron a luz con éxito, sin embargo, dos de las 23 camadas murieron durante el período temprano de lactancia. No se observó evidencia de teratogenicidad después de la dosificación con NOVOSEVEN.

13.2 Toxicología y/o Farmacología Animal

En un modelo de farmacología de seguridad cardiovascular en monos que evalúa la combinación de dosis excesivas de Factor de Coagulación XIII A-Subunidad (Recombinante) (585 UI/kg, 17 veces la dosis humana esperada) en combinación con rFVIIa (1000 mcg/kg, 11 veces la dosis humana esperada), uno de los doce monos murió 4 horas después del tratamiento debido a trombosis. Los factores de riesgo procoagulantes, incluidos 6 catéteres permanentes por mono y la inducción de anestesia, pueden haber complicado los resultados del estudio. No está claro si la mortalidad estuvo relacionada con la sobredosis de uno o ambos productos, o una interacción específica entre ellos. No se han realizado estudios no clínicos y clínicos con la combinación de rFXIII y NOVOSEVEN RT a las dosis humanas recomendadas.

14.1 Hemofilia A o B con Inhibidores

El mayor número de pacientes (N=483) que recibieron NOVOSEVEN durante la fase de investigación del desarrollo del producto fueron en un estudio de protocolo abierto 10,11,12 que comenzó la inscripción en 1988, poco después de la finalización del estudio farmacocinético. Estos pacientes incluyeron personas con hemofilia tipos A o B (con o sin inhibidores), personas con inhibidores adquiridos al Factor VIII o Factor IX, y algunos pacientes deficientes en FVII. Las situaciones clínicas fueron diversas e incluyeron hemorragias musculares/articulares, hemorragias mucocutáneas, profilaxis quirúrgica, hemorragias intracerebrales y otras situaciones de emergencia.

Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de comparación de dos niveles de dosis de NOVOSEVEN en el tratamiento de hemorragias articulares, musculares y mucocutáneas en pacientes con hemofilia A y B con y sin inhibidores se llevó a cabo en 78 pacientes que recibieron NOVOSEVEN en centros de tratamiento dentro de las 4 a 18 horas después de experimentar una hemorragia. Treinta y cinco pacientes fueron tratados con la dosis de 35 microgramos por kg (59 episodios de hemorragia articular, 15 musculares y 5 mucocutáneas) y 43 pacientes fueron tratados con la dosis de 70 microgramos por kg (85 episodios de hemorragia articular y 14 musculares). La dosificación se repitió a intervalos de 2,5 horas, pero osciló hasta cuatro horas para algunos pacientes. La eficacia se evaluó a las 12 ± 2 horas o al final del tratamiento, lo que ocurriera primero. Con base en una evaluación subjetiva por parte del investigador, las tasas de eficacia respectivas para los grupos de 35 y 70 microgramos por kg fueron: excelente (alivio definido del dolor/sensibilidad según lo informado por el paciente y/o una disminución medible del tamaño de la hemorragia y/o detención de la hemorragia dentro de las 8 horas) 59% y 60%, eficaz (alivio definido del dolor/sensibilidad según lo informado por el paciente y/o una disminución medible del tamaño de la hemorragia y/o detención de la hemorragia dentro de las 8-14 horas) 12% y 11%, y parcialmente eficaz (alivio definido del dolor/sensibilidad según lo informado por el paciente y/o una disminución medible del tamaño de la hemorragia y/o detención de la hemorragia después de 14 horas) 17% y 20%. El número promedio de inyecciones requeridas para lograr la hemostasia fue de 2,8 y 3,2 para los grupos de 35 y 70 microgramos por kg, respectivamente.

Se realizaron dos ensayos clínicos para evaluar la seguridad y eficacia de la administración de NOVOSEVEN durante y después de la cirugía en pacientes con hemofilia A o B con inhibidores. Uno de los estudios fue un ensayo clínico de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego (28 pacientes con hemofilia A o B e inhibidores y un paciente con inhibidor adquirido a FVIII, que se sometieron a procedimientos quirúrgicos mayores o menores).14 Los pacientes recibieron NOVOSEVEN intravenoso en bolo (ya sea 35 microgramos por kg, N=15; o 90 microgramos por kg, N=14) antes de la cirugía, intraoperatoriamente según sea necesario, luego cada 2 horas durante las siguientes 48 horas comenzando al cierre de la herida. Se administraron dosis adicionales cada 2 a 6 horas hasta un máximo de 3 días adicionales para mantener la hemostasia. Después de un máximo de 5 días de tratamiento doble ciego, la terapia podría continuar de forma abierta si fuera necesario (90 microgramos por kg de NOVOSEVEN cada 2-6 horas) (Tabla 6). La eficacia se evaluó durante el período intraoperatorio y posoperatoriamente desde el momento del cierre de la herida (Hora 0) hasta el Día 5.

Tabla 6: Dosificación por categoría de cirugía

Se logró la hemostasia intraoperatoria en 28/29 (97%) pacientes. Se logró una hemostasia satisfactoria en 14/14 (100%) pacientes en el grupo de dosis de 90 mcg/kg y 11/15 (73%) en el grupo de dosis de 35 mcg/kg a las 48 horas; se logró una hemostasia satisfactoria en 13/14 (93%) en el grupo de dosis de 90 mcg/kg y 11/15 (73%) en el grupo de dosis de 35 mcg/kg a los 5 días. Veintitrés pacientes completaron con éxito todo el estudio, incluidos 13/14 (93%) que lograron una hemostasia exitosa hasta la finalización del estudio (hasta el día 26) en el grupo de dosis de 90 mcg/kg.

Se llevó a cabo otro ensayo abierto, aleatorizado y paralelo para comparar la seguridad y eficacia de la administración de NOVOSEVEN por inyección intravenosa en bolo (BI) (N=12) y por infusión intravenosa continua (CI) (N=12) en 23 pacientes con hemofilia A o B con inhibidores y un paciente con hemofilia adquirida que se sometieron a una cirugía mayor electiva. La Tabla 7 proporciona una descripción general de la dosificación por grupo de tratamiento para BI y CI.

Tabla 7: Dosificación por grupo de tratamiento

a Incluye a un paciente con hemofilia adquirida

b Incluye la dosificación durante el período de seguimiento después del período de estudio de 10 días.

La hemostasia intraoperatoria se informó como eficaz en todos los pacientes tratados con BI y CI. El régimen BI fue 100% eficaz durante las primeras 24 horas y 92% eficaz al día 5. El régimen CI fue 83% eficaz durante las primeras 24 horas y 83% eficaz al día 5. Al final del período de estudio (día 10 postoperatorio o suspensión de la terapia), la eficacia hemostática en los brazos BI y CI fue 9/12 (75%) y 10/12 (83%), respectivamente.

14.2 Deficiencia congénita del factor VII

Los datos se recogieron de la literatura publicada, ensayos de uso compasivo y registros de 70 pacientes con deficiencia del factor VII tratados con NOVOSEVEN para 124 episodios hemorrágicos, cirugías o regímenes profilácticos. Treinta y dos de estos pacientes se inscribieron en ensayos de emergencia y uso compasivo realizados por Novo Nordisk (43 episodios de hemorragia no quirúrgica, 26 cirugías); 35 se informaron en la literatura publicada (20 cirugías, 10 episodios de hemorragia no quirúrgica, 4 casos de cesárea o parto vaginal, y 10 casos de profilaxis a largo plazo, y 1 caso de terapia según demanda); y 3 eran de un registro mantenido por la Sociedad de Investigación de hemofilia y trombosis (9 episodios hemorrágicos, 1 cirugía). Las dosis oscilaron de 6 a 98 microgramos por kg administrados cada 2 – 12 horas (excepto en la profilaxis, donde las dosis se administraron desde 2 veces por día hasta 2 veces por semana). Los pacientes fueron tratados con un promedio de 1 a 10 dosis. El tratamiento fue eficaz (la hemorragia se detuvo o el tratamiento fue clasificado como eficaz por el médico) en el 93% de los episodios (90% para los pacientes del ensayo, 98% para los pacientes publicados, 90% para los pacientes del registro HTRS).

14.3 Hemofilia adquirida

Los datos se recogieron de cuatro estudios en un programa de uso compasivo realizado por Novo Nordisk y el registro de la Sociedad de Investigación de hemofilia y trombosis (HTRS). Los estudios no estaban diseñados para seleccionar dosis o comparar la eficacia de primera línea o la eficacia cuando se usaba después del fracaso de otros agentes hemostáticos (tratamiento de salvamento). Un total de 70 pacientes con hemofilia adquirida fueron tratados con NOVOSEVEN para 113 episodios hemorrágicos, cirugías o lesiones traumáticas. Sesenta y uno de estos pacientes provenían del programa de uso compasivo con 100 episodios hemorrágicos (68 episodios de hemorragia no quirúrgica y 32 episodios quirúrgicos) y 9 pacientes provenían del registro HTRS con 13 episodios hemorrágicos (8 episiodios no quirúrgicos, 3 episiodios quirúrgicos y 2 episodios clasificados como otros). El uso concomitante de otros agentes hemostáticos ocurrió en 29/70 (41%); 13 (19%) recibieron más de un agente hemostático. Los agentes hemostáticos más comunes utilizados fueron antifibrinolíticos, factor VIII y concentrados de complejo protrombínico activado.

La dosis media de NOVOSEVEN administrada fue de 90 microgramos por kg (rango: 31 a 197 microgramos por kg); el número medio de inyecciones por día fue 6 (rango: 1 a 10 inyecciones por día). La eficacia general (es decir, resultados eficaces y parcialmente eficaces) fue 87/112 (78%); con 77/100 (77%) eficacia en los programas de uso compasivo y 10/12 (83%) eficacia en el registro HTRS. En los programas de uso compasivo, la eficacia global para el tratamiento de primera línea fue 38/44 (86%) en comparación con 39/56 (70%) cuando se usó como tratamiento de salvamento (Tabla 8).

Tabla 8: Eficacia de NOVOSEVEN en los Programas de Uso Compasivo y el Registro HTRS

a Resultado evaluado al final del tratamiento, la última observación llevada adelante.

b Un paciente en el registro HTRS fue excluido del análisis de eficacia ya que NOVOSEVEN se utilizó para mantener la hemostasia después de que el sangrado hubiera sido controlado.

14.4 Trombastenia de Glanzmann

Los datos se recolectaron del Registro de Trombastenia de Glanzmann (GTR), del registro de la Sociedad de Investigación de la Hemostasia y Trombosis (HTRS) y de la literatura publicada. El GTR era observacional y, por lo tanto, no estaba diseñado para seleccionar dosis. El GTR capturó datos de 218 pacientes con trombastenia de Glanzmann y 1073 eventos hemorrágicos y quirúrgicos. Un comité de arbitraje independiente evaluó la refractariedad clínica y el estado de anticuerpos basado en datos históricos de los investigadores, patrones de tratamiento y respuestas de tratamiento cuando solo se utilizaron plaquetas. Los árbitros definieron la refractariedad clínica como la falta de respuesta plaquetaria. Los pacientes con aparente respuesta a solo las plaquetas no se consideraron refractarios, aunque fueran codificados como tales por los investigadores. El estado de anticuerpos incluía GPIIb/IIIa, HLA y anticuerpos específicos de plaquetas no especificados. La eficacia se evaluó en una escala de dos puntos (evaluación clínica del éxito o fracaso del régimen de tratamiento en su conjunto, ciego y no ciego al resultado codificado por el investigador) en 190 pacientes con 755 episodios que requerían terapia hemostática sistémica (151 pacientes con 564 episodios de sangrado severo, 90 pacientes con 192 cirugías, un episodio fue clasificado como ambos). De estos, un total de 92 pacientes fueron tratados con NOVOSEVEN RT para 266 episodios de sangrado y 77 pacientes tratados para 160 procedimientos quirúrgicos. Un gran número de episodios de sangrado fueron tratados con NOVOSEVEN RT solo (109/266 (41%) eventos).

La dosis mediana de NOVOSEVEN RT administrada para episodios de sangrado y procedimientos quirúrgicos fue de 90 microgramos por kg y el intervalo mediano entre dosis fue de 3 horas.

Para todos los sujetos, el uso concomitante de otros agentes hemostáticos ocurrió en 157/266 (59%) episodios de sangrado y 94/160 (59%) procedimientos quirúrgicos.

La mayoría de los episodios de sangrado tratados con NOVOSEVEN RT fueron en pacientes pediátricos (65% ; niños y adolescentes, 0-16 años).

De los 266 episodios de sangrado tratados con NOVOSEVEN RT, los tipos más comunes de episodios de sangrado fueron: epistaxis (116, 43,6 %), sangrado de las encías (48, 18,0 %), menorragia (36, 13,5 %), asociada a la extracción de dientes/dental (29, 10,9 %) y gastrointestinal (23, 8,6 %).

De los pacientes tratados con NOVOSEVEN RT para procedimientos quirúrgicos, el 86 % eran adultos (> 16 años). La cirugía mayor se definió como cualquier procedimiento quirúrgico invasivo en el que se accedió a la cavidad corporal, se cruzó la barrera mesenquimal, se abrió el plano facial, se extrajo un órgano o se alteró la anatomía normal quirúrgicamente. La cirugía menor se definió como cualquier procedimiento quirúrgico invasivo en el que solo se manipularon la piel, las membranas mucosas o el tejido conectivo superficial. Los procedimientos quirúrgicos tratados con NOVOSEVEN RT incluyeron procedimientos menores (134/160 ; 83,8 %) y mayores (26/160, 16,3 %). Los procedimientos dentales fueron los más comunes (106, 66,3 %), seguidos de endoscopia (12, 7,5 %), procedimientos nasales (8, 5,0 %), escisión (7, 4,4 %), cirugía gastrointestinal (7, 4,4 %) y procedimientos ortopédicos (6, 3,8 %). La mayoría de las cirugías fueron electivas (147, 91,9 %), con unas pocas de emergencia (7, 4,4 %) o no especificadas (6).

En general, el tratamiento con NOVOSEVEN RT tuvo éxito en el 94,4 % de los episodios de sangrado (Tabla 9) y en el 99,4 % de los procedimientos quirúrgicos (Tabla 10). La eficacia evaluada por árbitros fue consistente entre los regímenes de tratamiento, los tipos de sangrado y cirugía, la edad y el estado de refractariedad/anticuerpo. El tratamiento con NOVOSEVEN RT tuvo éxito en pacientes con refractariedad clínica con o sin anticuerpos específicos de plaquetas en el 94,9 % de los episodios de sangrado y en el 98,6 % de los procedimientos quirúrgicos. En pacientes sin refractariedad o anticuerpos específicos de plaquetas, el tratamiento con NOVOSEVEN RT fue comparable al tratamiento con plaquetas.

Tabla 9: Evaluación por árbitro de la eficacia – Episodios de sangrado para datos GTR

*Todos los regímenes de tratamiento que incluyeron tratamiento con NOVOSEVEN

a incluye GPIIb/IIIa, HLA y anticuerpos específicos de plaquetas no especificados

b Se asume que no se informaron anticuerpos específicos de plaquetas o refractariedad o el estado de anticuerpo y refractariedad es desconocido

c Los números de pacientes no son aditivos. Los pacientes pueden tener episodios con diferentes regímenes de tratamiento y tener más de un estado de anticuerpo/refractariedad

d El tratamiento solo fue NOVOSEVEN en 26/79 episodios con refractariedad con o sin anticuerpos, 2/10 episodios con anticuerpos específicos de plaquetas solamente y 81/177 episodios con ninguno o desconocido. El resto recibió NOVOSEVEN con plaquetas y/o agentes antifibrinolíticos.

Tabla 10: Evaluación del juez de la eficacia – Procedimientos quirúrgicos para datos de GTR

*Todos los regímenes de tratamiento que incluyeron tratamiento con NOVOSEVEN

a incluye GPIIb/IIIa, HLA y anticuerpos específicos de plaquetas no especificados

b Se asume que no se informaron anticuerpos específicos de plaquetas o refractariedad o el estado de anticuerpo y refractariedad es desconocido

c Los números de pacientes no son aditivos. Los pacientes pueden tener episodios con diferentes regímenes de tratamiento y tener más de un estado de anticuerpo/refractariedad

d No se informaron fallos o falta de consenso

e El tratamiento solo fue NOVOSEVEN en 22/70 episodios con refractariedad con o sin anticuerpos, 13/24 episodios con anticuerpos específicos de plaquetas solamente y 31/66 episodios con ninguno o desconocido. El resto recibió NOVOSEVEN con plaquetas y/o agentes antifibrinolíticos.

En HTRS, hubo 7 pacientes que fueron tratados con NOVOSEVEN RT en 23 episodios de sangrado. Se administraron agentes hemostáticos concomitantes en 11 episodios (antifibrinolíticos en 10 episodios). El tratamiento se informó como eficaz en 21 de 23 (91.3%) episodios. En los otros 2 episodios, el sangrado se informó como más lento o sin mejora, sin embargo en ninguno de los episodios se informó un tratamiento adicional. No se informaron procedimientos quirúrgicos en el registro HTRS.