2.3     Dosis recomendada en pacientes con genotipos CYP2C9 *1/*3 o *2/*3

Dosis de mantenimiento

En pacientes con un genotipo CYP2C9*1/*3 o *2/*3, después de la titulación del tratamiento (ver Inicio del tratamiento), la dosis de mantenimiento recomendada de MAYZENT es de 1 mg administrado por vía oral una vez al día a partir del día 5.

Administrar los comprimidos enteros; no dividir, triturar ni masticar los comprimidos de MAYZENT.

Inicio del tratamiento

Inicie MAYZENT con una titulación de 4 días, como se muestra en la Tabla 2 [ver Advertencias y precauciones (5.4) y Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Se debe utilizar un paquete inicial de 7 comprimidos para los pacientes que se titularán a la dosis de mantenimiento de 1 mg [ver Presentación/Conservación y manipulación (16.1, 16.2)].

Si se omite una dosis de titulación durante más de 24 horas, el tratamiento debe reiniciarse con el día 1 del régimen de titulación.

2.4     Monitorización de la primera dosis en pacientes con ciertas afecciones cardíacas preexistentes

Debido a que el inicio del tratamiento con MAYZENT provoca una disminución de la frecuencia cardíaca (FC), se recomienda la monitorización de la primera dosis durante 6 horas para los pacientes con bradicardia sinusal [FC inferior a 55 latidos por minuto (lpm)], bloqueo AV de primer o segundo grado [tipo I de Mobitz] o antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca [ver Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.4) y Farmacología clínica (12.2)].

Monitorización de la primera dosis durante 6 horas

Administre la primera dosis de MAYZENT en un entorno donde haya recursos para gestionar adecuadamente la bradicardia sintomática. Monitorice a los pacientes durante 6 horas después de la primera dosis para detectar signos y síntomas de bradicardia con medición horaria del pulso y la presión arterial. Obtenga un ECG en estos pacientes al final del período de observación del día 1.

Monitorización adicional después de la monitorización de 6 horas

Si se presenta alguna de las siguientes anomalías después de 6 horas (incluso en ausencia de síntomas), continúe la monitorización hasta que la anomalía se resuelva:

• La frecuencia cardíaca 6 horas después de la dosis es inferior a 45 lpm
• La frecuencia cardíaca 6 horas después de la dosis es el valor más bajo después de la dosis, lo que sugiere que es posible que no se haya producido el efecto farmacodinámico máximo en el corazón
• El ECG 6 horas después de la dosis muestra un nuevo bloqueo AV de segundo grado o superior

Si se produce bradicardia sintomática, bradiarritmia o síntomas relacionados con la conducción después de la dosis, o si el ECG 6 horas después de la dosis muestra un nuevo bloqueo AV de segundo grado o superior o un QTc mayor o igual a 500 mseg, inicie la gestión adecuada, comience la monitorización continua del ECG y continúe la monitorización hasta que los síntomas se hayan resuelto si no se requiere tratamiento farmacológico. Si se requiere tratamiento farmacológico, continúe la monitorización durante la noche y repita la monitorización de 6 horas después de la segunda dosis.

Se debe solicitar el asesoramiento de un cardiólogo para determinar la estrategia de monitorización más adecuada (que puede incluir la monitorización durante la noche) durante el inicio del tratamiento, si se considera el tratamiento con MAYZENT en pacientes:

• Con algunas afecciones cardíacas y cerebrovasculares preexistentes [ver Advertencias y precauciones (5.4)]
• Con un intervalo QTc prolongado antes de la dosificación o durante la observación de 6 horas, o con riesgo adicional de prolongación del QT, o con terapia concomitante con fármacos que prolongan el QT con un riesgo conocido de torsades de pointes [ver Advertencias y precauciones (5.4) y Interacciones medicamentosas (7.2)]
• Que reciben terapia concomitante con fármacos que ralentizan la frecuencia cardíaca o la conducción AV [ver Interacciones medicamentosas (7.2, 7.3)]

2.5     Reanudación de MAYZENT después de la interrupción del tratamiento

Después de que se complete la titulación inicial, si se interrumpe el tratamiento con MAYZENT durante 4 o más dosis diarias consecutivas, reinicie el tratamiento con el día 1 del régimen de titulación [ver Posología y administración (2.2, 2.3)]; también complete la monitorización de la primera dosis en los pacientes para quienes se recomienda [ver Posología y administración (2.4)].

5.1     Infecciones

Riesgo de infecciones

MAYZENT causa una reducción dependiente de la dosis en el recuento de linfocitos periféricos a 20% a 30% de los valores basales debido a la secuestración reversible de linfocitos en los tejidos linfoides. Por lo tanto, MAYZENT puede aumentar el riesgo de infecciones, algunas de naturaleza grave [ver Farmacología clínica (12.2)]. Se han producido infecciones potencialmente mortales y raras fatales en asociación con MAYZENT.

En el Estudio 1 [ver Estudios clínicos (14)], la tasa general de infecciones fue comparable entre los pacientes tratados con MAYZENT y los que recibieron placebo (49.0% vs. 49.1%, respectivamente). Sin embargo, el herpes zóster, la infección por herpes, la bronquitis, la sinusitis, la infección respiratoria superior y la infección micótica de la piel fueron más comunes en los pacientes tratados con MAYZENT. En el Estudio 1, las infecciones graves ocurrieron a una tasa del 2.9% en los pacientes tratados con MAYZENT en comparación con el 2.5% de los pacientes que recibieron placebo.

Antes de iniciar el tratamiento con MAYZENT, se deben revisar los resultados de un CBC reciente (es decir, dentro de los 6 meses o después de la interrupción de la terapia previa).

El inicio del tratamiento con MAYZENT debe retrasarse en pacientes con infección activa grave hasta que se resuelva. Debido a que los efectos farmacodinámicos residuales, como los efectos reductores en el recuento de linfocitos periféricos, pueden persistir hasta por 3 a 4 semanas después de la interrupción de MAYZENT, se debe mantener la vigilancia de la infección durante todo este período [ver Advertencias y precauciones (5.13)].

Se deben emplear estrategias diagnósticas y terapéuticas efectivas en pacientes con síntomas de infección mientras están en terapia. Se debe considerar la suspensión del tratamiento con MAYZENT si un paciente desarrolla una infección grave.

Infecciones por Cryptococcus

Se han reportado casos de meningitis criptocócica (CM) fatal e infecciones criptocócicas diseminadas con otro modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P). También se han producido casos raros de CM con MAYZENT. Los médicos deben estar atentos a los síntomas o signos clínicos de CM. Los pacientes con síntomas o signos compatibles con una infección por Cryptococcus deben someterse a una evaluación y tratamiento de diagnóstico inmediato. El tratamiento con MAYZENT debe suspenderse hasta que se haya excluido una infección por Cryptococcus. Si se diagnostica CM, se debe iniciar el tratamiento apropiado.

Infecciones virales por herpes

Se han reportado casos de infección viral por herpes, incluidos casos de meningitis o meningoencefalitis causados por la reactivación del VZV, con MAYZENT. En el Estudio 1, la tasa de infecciones herpéticas fue del 4.6% en los pacientes tratados con MAYZENT en comparación con el 3.0% de los pacientes que recibieron placebo. En el Estudio 1, se informó un aumento en la tasa de infecciones por herpes zóster en el 2.5% de los pacientes tratados con MAYZENT en comparación con el 0.7% de los pacientes que recibieron placebo. Los pacientes sin un historial confirmado por un profesional de la salud de varicela (varicela) o sin documentación de un ciclo completo de vacunación contra el VZV deben ser examinados para detectar anticuerpos contra el VZV antes de iniciar MAYZENT (ver Vacunaciones a continuación).

Tratamiento previo y concomitante con terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras

Las terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras (incluidos los corticosteroides) deben administrarse conjuntamente con precaución debido al riesgo de efectos aditivos del sistema inmunitario durante dicha terapia [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

Vacunaciones

Los pacientes sin un historial confirmado por un profesional de la salud de varicela o sin documentación de un ciclo completo de vacunación contra el VZV deben ser examinados para detectar anticuerpos contra el VZV antes de iniciar el tratamiento con MAYZENT. Se recomienda un ciclo completo de vacunación para pacientes con anticuerpos negativos con la vacuna contra la varicela antes de comenzar el tratamiento con MAYZENT, después de lo cual se debe posponer el inicio del tratamiento con MAYZENT durante 4 semanas para permitir que se produzca el efecto completo de la vacunación.

Las vacunas pueden ser menos efectivas si se administran durante el tratamiento con MAYZENT.

El uso de vacunas atenuadas vivas debe evitarse mientras los pacientes están tomando MAYZENT y durante 4 semanas después de detener el tratamiento [ver Interacciones medicamentosas (7.4)].

5.2     Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) en pacientes con EM tratados con moduladores del receptor S1P, incluido MAYZENT. La PML es una infección viral oportunista del cerebro causada por el virus JC (JCV) que generalmente solo ocurre en pacientes que están inmunocomprometidos y que generalmente conduce a la muerte o discapacidad grave. La PML se ha producido en pacientes tratados con MAYZENT que no habían sido tratados previamente con natalizumab (que tiene una asociación conocida con la PML), no estaban tomando ningún otro medicamento inmunosupresor o inmunomodulador de forma concomitante y no tenían ninguna condición médica sistémica en curso que resultara en una función del sistema inmunitario comprometida. Una duración del tratamiento más larga aumenta el riesgo de PML en pacientes tratados con moduladores del receptor S1P: la mayoría de los casos de PML asociados con moduladores del receptor S1P, incluido MAYZENT, se han producido en pacientes tratados durante al menos 18 meses.

Al primer signo o síntoma sugestivo de PML, suspenda MAYZENT y realice una evaluación diagnóstica apropiada. Los síntomas típicos asociados con la PML son diversos, progresan durante días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteración de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que conducen a confusión y cambios de personalidad. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) pueden ser evidentes antes de los signos o síntomas clínicos. Se han notificado casos de PML, diagnosticados en función de las imágenes por resonancia magnética y la detección de ADN del JCV en el líquido cefalorraquídeo en ausencia de signos o síntomas clínicos específicos de la PML, en pacientes tratados con medicamentos para la EM asociados con la PML, incluidos los moduladores del receptor S1P. Muchos de estos pacientes posteriormente desarrollaron síntomas de PML. Por lo tanto, la monitorización con IRM para detectar signos que puedan ser compatibles con la PML puede ser útil, y cualquier hallazgo sospechoso debe conducir a una investigación adicional para permitir un diagnóstico temprano de la PML, si está presente. Se ha notificado una menor mortalidad y morbilidad relacionadas con la PML tras la interrupción de otro medicamento para la EM asociado con la PML en pacientes con PML que inicialmente eran asintomáticos en comparación con los pacientes con PML que presentaban signos y síntomas clínicos característicos en el momento del diagnóstico. No se sabe si estas diferencias se deben a la detección temprana y la interrupción del tratamiento de la EM o a diferencias en la enfermedad en estos pacientes.

Si se confirma la PML, se debe interrumpir el tratamiento con MAYZENT.

Se ha notificado el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS) en pacientes tratados con moduladores del receptor S1P, incluido MAYZENT, que desarrollaron PML y posteriormente interrumpieron el tratamiento. El IRIS se presenta como un deterioro clínico en el estado del paciente que puede ser rápido, puede provocar complicaciones neurológicas graves o la muerte, y a menudo se asocia con cambios característicos en la IRM. El tiempo de aparición del IRIS en pacientes con PML fue generalmente dentro de unos pocos meses después de la interrupción del modulador del receptor S1P. Se debe realizar una monitorización para detectar el desarrollo de IRIS y un tratamiento adecuado de la inflamación asociada.

5.3     Edema macular

Los moduladores del receptor S1P, incluido MAYZENT, se han asociado con un mayor riesgo de edema macular. Obtenga una evaluación basal del fondo de ojo, incluida la mácula, cerca del inicio del tratamiento con MAYZENT. Realice un examen del fondo de ojo, incluida la mácula, periódicamente mientras esté en terapia, y en cualquier momento en que haya un cambio en la visión.

Se notificó edema macular en el 1,8% de los pacientes tratados con MAYZENT en comparación con el 0,2% de los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de los casos ocurrieron dentro de los primeros cuatro meses de terapia.

No se ha evaluado la continuación de la terapia con MAYZENT en pacientes con edema macular. El edema macular durante un período prolongado (es decir, 6 meses) puede provocar una pérdida de visión permanente. Considere la posibilidad de interrumpir MAYZENT si se desarrolla edema macular; esta decisión debe incluir una evaluación de los posibles beneficios y riesgos para el paciente individual. No se ha evaluado el riesgo de recurrencia después de la reexposición.

Edema macular en pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus

Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de edema macular durante la terapia con MAYZENT. En la experiencia de los ensayos clínicos en pacientes adultos con todas las dosis de MAYZENT, la tasa de edema macular fue mayor en los pacientes con EM con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus en comparación con aquellos sin antecedentes de estas enfermedades (aproximadamente 10% frente a 2%, respectivamente).

5.4     Bradiarritmia y retrasos en la conducción auriculoventricular

Dado que el inicio del tratamiento con MAYZENT provoca una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y retrasos en la conducción auriculoventricular, se debe utilizar un esquema de titulación ascendente para alcanzar la dosis de mantenimiento de MAYZENT [ver Posología y administración (2.2, 2.3) y Farmacología clínica (12.2)].

MAYZENT no se estudió en pacientes que habían:

• En los últimos 6 meses experimentaron infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT) o insuficiencia cardíaca descompensada que requirió hospitalización
• Insuficiencia cardíaca de clase II-IV de la New York Heart Association
• Trastornos de la conducción o del ritmo cardíaco, incluido el bloqueo completo de rama izquierda, la parada sinusal o el bloqueo sinoauricular, la bradicardia sintomática, el síndrome de seno enfermo, el bloqueo AV de segundo grado tipo Mobitz II o el bloqueo AV de grado superior (ya sea antecedentes u observado en la selección), a menos que el paciente tenga un marcapasos funcional
• Prolongación significativa del QT (QTc mayor de 500 mseg)
• Arritmias que requieren tratamiento con fármacos antiarrítmicos de clase Ia o clase III [ver Interacciones medicamentosas (7.2)]

Reducción de la frecuencia cardíaca

Después de la primera dosis de titulación de MAYZENT, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza dentro de una hora, y la disminución del día 1 es máxima aproximadamente de 3 a 4 horas. Con la titulación ascendente continua, se observan nuevas disminuciones de la frecuencia cardíaca en los días siguientes, con una disminución máxima desde el día 1 hasta la línea de base alcanzada en el día 5 a 6. La mayor disminución diaria posterior a la dosis en la frecuencia cardíaca media horaria absoluta se observa en el día 1, con el pulso disminuyendo en promedio de 5 a 6 lpm. Las disminuciones posteriores a la dosis en los días siguientes son menos pronunciadas. Con la dosificación continua, la frecuencia cardíaca comienza a aumentar después del día 6 y alcanza los niveles de placebo dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.

En el estudio 1, la bradicardia se produjo en el 4,4% de los pacientes tratados con MAYZENT en comparación con el 2,9% de los pacientes que recibieron placebo. Los pacientes que experimentaron bradicardia generalmente fueron asintomáticos. Pocos pacientes experimentaron síntomas, incluidos mareos o fatiga, y estos síntomas se resolvieron dentro de las 24 horas sin intervención [ver Reacciones adversas (6.1)]. Las frecuencias cardíacas inferiores a 40 lpm se observaron raramente.

Retrasos en la conducción auriculoventricular

La iniciación del tratamiento con MAYZENT se ha asociado con retrasos transitorios en la conducción auriculoventricular que siguen un patrón temporal similar al observado en la disminución de la frecuencia cardíaca durante la titulación de la dosis. Los retrasos en la conducción AV se manifestaron en la mayoría de los casos como bloqueo AV de primer grado (intervalo PR prolongado en el ECG), que ocurrió en el 5,1% de los pacientes tratados con MAYZENT y en el 1,9% de los pacientes que recibieron placebo en el Estudio 1. Los bloqueos AV de segundo grado, generalmente tipo Mobitz I (Wenckebach), se han observado en el momento de la iniciación del tratamiento con MAYZENT en menos del 1,7% de los pacientes en los ensayos clínicos. Las anomalías de la conducción generalmente fueron transitorias, asintomáticas, se resolvieron en 24 horas, rara vez requirieron tratamiento con atropina y no requirieron la interrupción del tratamiento con MAYZENT.

Si se considera el tratamiento con MAYZENT, se debe buscar el consejo de un cardiólogo en pacientes con:

• Prolongación significativa del QT (QTc mayor de 500 mseg)
• Arritmias que requieren tratamiento con fármacos antiarrítmicos de clase Ia o clase III [ver Interacciones medicamentosas (7.2)]
• Enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca, antecedentes de paro cardíaco o infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular e hipertensión no controlada
• Antecedentes de bloqueo AV de segundo grado tipo Mobitz II o superior, síndrome de seno enfermo o bloqueo cardíaco sinoauricular [ver Contraindicaciones (4)]

Recomendaciones para la iniciación del tratamiento

• Obtenga un ECG en todos los pacientes para determinar si existen anomalías de conducción preexistentes.
• En todos los pacientes, se recomienda una titulación de la dosis para la iniciación del tratamiento con MAYZENT para ayudar a reducir los efectos cardíacos [ver Dosificación y administración (2.2, 2.3)].
• En pacientes con bradicardia sinusal (FC menor de 55 lpm), bloqueo AV de primer o segundo grado [tipo Mobitz I], o antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca, si no está contraindicado, se recomienda la prueba de ECG y el control de la primera dosis [ver Dosificación y administración (2.1, 2.4) y Contraindicaciones (4)].
• Dado que la bradicardia significativa puede ser mal tolerada en pacientes con antecedentes de paro cardíaco, enfermedad cerebrovascular, hipertensión no controlada o apnea del sueño grave no tratada, no se recomienda MAYZENT en estos pacientes. Si se considera el tratamiento, se debe buscar el consejo de un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento para determinar la estrategia de control más adecuada.
• El uso de MAYZENT en pacientes con antecedentes de síncope recurrente o bradicardia sintomática debe basarse en una evaluación general de beneficio-riesgo. Si se considera el tratamiento, se debe buscar el consejo de un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento para determinar el control más adecuado.
• La experiencia con MAYZENT es limitada en pacientes que reciben terapia concomitante con fármacos que disminuyen la frecuencia cardíaca (por ejemplo, betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio – diltiazem y verapamilo, y otros fármacos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca, como ivabradina y digoxina). El uso concomitante de estos fármacos durante la iniciación de MAYZENT puede asociarse con bradicardia grave y bloqueo cardíaco.
  • Para los pacientes que reciben una dosis estable de un betabloqueante, se debe considerar la frecuencia cardíaca en reposo antes de introducir el tratamiento con MAYZENT. Si la frecuencia cardíaca en reposo es mayor de 50 lpm bajo tratamiento crónico con betabloqueantes, se puede introducir MAYZENT. Si la frecuencia cardíaca en reposo es menor o igual a 50 lpm, el tratamiento con betabloqueantes debe interrumpirse hasta que la frecuencia cardíaca basal sea mayor de 50 lpm. El tratamiento con MAYZENT puede iniciarse entonces y el tratamiento con un betabloqueante puede reiniciarse después de que MAYZENT se haya titulado hasta la dosis de mantenimiento objetivo [ver Interacciones medicamentosas (7.3)].
  • Para los pacientes que toman otros fármacos que disminuyen la frecuencia cardíaca, el tratamiento con MAYZENT generalmente no debe iniciarse sin la consulta de un cardiólogo debido al posible efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca [ver Dosificación y administración (2.4) y Interacciones medicamentosas (7.2)].

Dosis olvidada durante la iniciación del tratamiento y reiniciación de la terapia tras la interrupción

Si se olvida una dosis de titulación, o si se olvidan 4 o más dosis diarias consecutivas durante el tratamiento de mantenimiento, reinicie el Día 1 de la titulación de la dosis y siga las recomendaciones de control de la titulación [ver Dosificación y administración (2.2, 2.3)].

5.5     Efectos respiratorios

Se observaron reducciones dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado absoluto en 1 segundo (FEV1) en pacientes tratados con MAYZENT tan pronto como a los 3 meses de la iniciación del tratamiento. En un ensayo controlado con placebo en pacientes adultos, la disminución del FEV1 absoluto desde el inicio en comparación con el placebo fue de 88 ml [intervalo de confianza del 95% (IC): 139, 37] a los 2 años. La diferencia media entre los pacientes tratados con MAYZENT y los pacientes que recibieron placebo en el porcentaje de FEV1 predicho a los 2 años fue del 2,8% (IC del 95%: -4,5, -1,0). No hay información suficiente para determinar la reversibilidad de la disminución del FEV1 después de la interrupción del fármaco. En el Estudio 1, cinco pacientes interrumpieron el tratamiento con MAYZENT debido a disminuciones en las pruebas de función pulmonar. MAYZENT se ha probado en pacientes con EM con asma leve a moderada y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los cambios en el FEV1 fueron similares en este subgrupo en comparación con la población general. Se debe realizar una evaluación espirométrica de la función respiratoria durante la terapia con MAYZENT si está clínicamente indicado.

5.6     Lesión hepática

Pueden ocurrir elevaciones de las transaminasas en pacientes tratados con MAYZENT. Los niveles recientes (es decir, en los últimos 6 meses) de transaminasas y bilirrubina deben revisarse antes de iniciar la terapia con MAYZENT.

En el Estudio 1, se observaron elevaciones de las transaminasas y la bilirrubina en el 10,1% de los pacientes tratados con MAYZENT en comparación con el 3,7% de los pacientes que recibieron placebo, principalmente debido a elevaciones de las transaminasas [alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa/gamma-glutamiltransferasa (ALT/AST/GGT)].

En el Estudio 1, la ALT o AST aumentaron a tres y cinco veces el límite superior normal (LSN) en el 5,6% y el 1,4% de los pacientes tratados con MAYZENT, respectivamente, en comparación con el 1,5% y el 0,5% de los pacientes que recibieron placebo, respectivamente. La ALT o AST aumentaron ocho y diez veces el LSN en pacientes tratados con MAYZENT (0,5% y 0,2%, respectivamente) en comparación con ningún paciente que recibió placebo. La mayoría de las elevaciones ocurrieron dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento. Los niveles de ALT volvieron a la normalidad en aproximadamente 1 mes después de la interrupción de MAYZENT. En los ensayos clínicos, MAYZENT se suspendió si la elevación superó un aumento de 3 veces y el paciente presentó síntomas relacionados con la disfunción hepática.

Los pacientes que desarrollen síntomas sugestivos de disfunción hepática, como náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, erupción cutánea con eosinofilia o ictericia y/o orina oscura durante el tratamiento, deben controlarse las enzimas hepáticas. MAYZENT debe suspenderse si se confirma una lesión hepática significativa.

Aunque no hay datos para establecer que los pacientes con enfermedad hepática preexistente tienen un mayor riesgo de desarrollar valores elevados de las pruebas de función hepática cuando toman MAYZENT, se debe tener precaución al usar MAYZENT en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática significativa.

5.7     Neoplasias cutáneas

El riesgo de neoplasias cutáneas (incluido el carcinoma basocelular (CBC), el carcinoma de células escamosas (CCE) y el melanoma) está aumentado en pacientes tratados con moduladores del receptor S1P. El uso de MAYZENT se ha asociado con un mayor riesgo de CBC y CCE. En el Estudio 1, la incidencia de CBC y CCE fue del 1,1% y el 0,2%, respectivamente, en pacientes tratados con MAYZENT [ver Reacciones adversas (6.1)]. También se han notificado casos de otras neoplasias cutáneas, incluido el melanoma, en pacientes tratados con MAYZENT y en pacientes tratados con otros moduladores del receptor S1P. También se han notificado sarcoma de Kaposi y carcinoma de células de Merkel en pacientes tratados con moduladores del receptor S1P en la poscomercialización.

Se recomiendan exámenes de la piel antes o poco después del inicio del tratamiento y periódicamente a partir de entonces para todos los pacientes, particularmente aquellos con factores de riesgo de cáncer de piel. Se recomienda a los proveedores y pacientes que controlen las lesiones cutáneas sospechosas. Si se observa una lesión cutánea sospechosa, debe evaluarse de inmediato. Como es habitual para los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y la luz ultravioleta (UV) debe limitarse usando ropa protectora y usando un protector solar con un alto factor de protección. No se recomienda la fototerapia concomitante con radiación UV-B o fotoquimioterapia PUVA en pacientes que toman MAYZENT.

5.8     Aumento de la presión arterial

En el Estudio 1, los pacientes tratados con MAYZENT tuvieron un aumento promedio sobre el placebo de aproximadamente 3 mmHg en la presión sistólica y 1,2 mmHg en la presión diastólica, que se detectó por primera vez después de aproximadamente 1 mes del inicio del tratamiento y persistió con el tratamiento continuo. La hipertensión se informó como una reacción adversa en el 12,5% de los pacientes tratados con MAYZENT y en el 9,2% de los pacientes que recibieron placebo. La presión arterial debe controlarse durante el tratamiento con MAYZENT y manejarse adecuadamente.

5.9     Riesgo fetal

Según estudios en animales, MAYZENT puede causar daño fetal [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Debido a que se necesitan aproximadamente 10 días para eliminar MAYZENT del cuerpo, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos para evitar el embarazo durante y durante los 10 días posteriores a la interrupción del tratamiento con MAYZENT.

5.10     Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) en pacientes que reciben un modulador del receptor S1P. Dichos eventos no se han notificado para pacientes tratados con MAYZENT en el programa de desarrollo. Sin embargo, si un paciente tratado con MAYZENT desarrolla algún síntoma/signo neurológico o psiquiátrico inesperado (por ejemplo, déficits cognitivos, cambios de comportamiento, alteraciones visuales corticales o cualquier otro síntoma/signo cortical neurológico), cualquier síntoma/signo sugestivo de un aumento de la presión intracraneal o deterioro neurológico acelerado, el médico debe programar de inmediato un examen físico y neurológico completo y debe considerar una resonancia magnética. Los síntomas del PRES suelen ser reversibles, pero pueden evolucionar a un accidente cerebrovascular isquémico o una hemorragia cerebral. La demora en el diagnóstico y el tratamiento puede provocar secuelas neurológicas permanentes. Si se sospecha PRES, MAYZENT debe suspenderse.

5.11     Efectos inmunosupresores aditivos no deseados del tratamiento previo con terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras

Al cambiar de medicamentos con efectos inmunitarios prolongados, se debe considerar la vida media y el modo de acción de estos medicamentos para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados al mismo tiempo que se minimiza el riesgo de reactivación de la enfermedad, al iniciar MAYZENT.

No se recomienda iniciar el tratamiento con MAYZENT después del tratamiento con alemtuzumab [ver Interacciones medicamentosas (7.1)].

5.12     Aumento severo de la discapacidad después de suspender MAYZENT

Se ha notificado raramente una exacerbación grave de la enfermedad, incluida la reactivación de la enfermedad, después de la interrupción de un modulador del receptor S1P. Se debe considerar la posibilidad de una exacerbación grave de la enfermedad después de suspender el tratamiento con MAYZENT. Los pacientes deben observarse para detectar un aumento severo de la discapacidad al suspender MAYZENT y se debe instituir el tratamiento apropiado, según sea necesario.

Después de suspender MAYZENT en el contexto de la PML, controlar el desarrollo del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (PML-IRIS) [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

6 REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otras partes de la etiqueta:

• Infecciones [ver Advertencias y precauciones (5.1)]
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva [ver Advertencias y precauciones (5.2)]
• Edema macular [ver Advertencias y precauciones (5.3)]
• Bradiarritmia y retrasos en la conducción auriculoventricular [ver Advertencias y precauciones (5.4)]
• Efectos respiratorios [ver Advertencias y precauciones (5.5)]
• Lesión hepática [ver Advertencias y precauciones (5.6)]
• Neoplasias cutáneas [ver Advertencias y precauciones (5.7)]
• Aumento de la presión arterial [ver Advertencias y precauciones (5.8)]
• Riesgo fetal [ver Advertencias y precauciones (5.9)]
• Síndrome de encefalopatía posterior reversible [ver Advertencias y precauciones (5.10)]
• Efectos inmunosupresores aditivos no deseados del tratamiento previo con terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras [ver Advertencias y precauciones (5.11)]
• Aumento severo de la discapacidad después de suspender MAYZENT [ver Advertencias y precauciones (5.12)]
• Efectos del sistema inmunitario después de suspender MAYZENT [ver Advertencias y precauciones (5.13)]

7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

10 SOBREDOSIS

En pacientes con sobredosis de MAYZENT, es importante observar los signos y síntomas de bradicardia, que pueden incluir monitorización durante la noche. Se requieren mediciones regulares de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, y se deben realizar ECGs [ver Advertencias y precauciones (5.4, 5.8) y Farmacología clínica (12.2)].

No existe un antídoto específico para siponimod disponible. Ni la diálisis ni la plasmaféresis resultarían en una eliminación significativa de siponimod del cuerpo. La disminución de la frecuencia cardíaca inducida por MAYZENT puede revertirse con atropina o isoprenalina.

11 DESCRIPCIÓN

Las tabletas MAYZENT contienen siponimod, un modulador del receptor S1P, como co-cristal 2:1 de siponimod y ácido fumarico y tiene el siguiente nombre químico:

1-[[4-[(1E)-1-[[[4-Ciclohexil-3-(trifluorometil)fenil]metoxi]imino]etil]-2-etilfenil]metil]-3-azetidincarbónica ácido (2E)-2-butenodioato (2:1). Su fórmula molecular es C4H4O4•2C29H35F3N2O3, y su peso molecular es 1149.29 g/mol.

Su estructura se muestra a continuación:

Es un polvo blanco a casi blanco.

MAYZENT se presenta como tabletas recubiertas con película de 0.25 mg, 1 mg y 2 mg para uso oral. Cada tableta contiene 0.25 mg, 1 mg o 2 mg de siponimod, equivalente a 0.28 mg, 1.11 mg o 2.22 mg como co-cristal 2:1 de siponimod y ácido fumarico, respectivamente.

Las tabletas MAYZENT contienen los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, crospovidona, gliceril dibehenato, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, con una capa de película que contiene óxidos de hierro (óxidos de hierro negro y rojo para las concentraciones de 0.25 mg y 1 mg y óxidos de hierro rojo y amarillo para la concentración de 2 mg), lecitina (de soja), alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio y goma xantana.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

La eficacia de MAYZENT se demostró en el Estudio 1, un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de tiempo hasta el evento en pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria (EMPS) que tenían evidencia de progresión de la discapacidad en los 2 años anteriores, sin evidencia de recaída en los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio, y una puntuación en la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) de 3.0 a 6.5 al ingresar al estudio (NCT 01665144).

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir MAYZENT 2 mg una vez al día o placebo, comenzando con una titulación de dosis [ver Dosificación y administración (2.2)]. Las evaluaciones se realizaron en la selección, cada 3 meses durante el estudio y en el momento de una recaída sospechosa. Las evaluaciones de resonancia magnética se realizaron en la selección y cada 12 meses.

El criterio de valoración principal del estudio fue el tiempo hasta la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses (CDP), definida como un aumento de al menos 1 punto desde el inicio en la EDSS (aumento de 0.5 puntos para pacientes con EDSS inicial de 5.5 o superior) sostenido durante 3 meses. Un análisis jerárquico preespecificado consistió en el criterio de valoración principal y 2 criterios de valoración secundarios, el tiempo hasta el empeoramiento confirmado a los 3 meses de al menos el 20% desde el inicio en la prueba de caminata de 25 pies cronometrada y el cambio desde el inicio en el volumen de la lesión T2. Los criterios de valoración adicionales incluyeron la tasa de recaídas anualizada (recaídas/año) y las medidas de resonancia magnética de la actividad inflamatoria de la enfermedad.

La duración del estudio fue variable para los pacientes individuales (la duración media del estudio fue de 21 meses, rango de 1 día a 37 meses).

El Estudio 1 aleatorizó a 1651 pacientes a MAYZENT 2 mg (N = 1105) o placebo (N = 546); el 82% de los pacientes tratados con MAYZENT y el 78% de los pacientes tratados con placebo completaron el estudio. La edad media fue de 49.0 años, el 95% de los pacientes eran blancos y el 60% mujeres. La duración media de la enfermedad fue de 16.0 años, y la puntuación media de EDSS al inicio fue de 6.0 (el 56% de los pacientes tenían ≥ 6.0 EDSS al inicio); el 36% de los pacientes tuvieron una o más recaídas en los 2 años anteriores a la entrada al estudio; el 22% de esos pacientes con imágenes disponibles tuvieron una o más lesiones que realzaban con gadolinio en su resonancia magnética inicial; el 78% de los pacientes habían sido tratados previamente con una terapia para la EM.

Los resultados se presentan en la Tabla 4. MAYZENT fue superior al placebo en la reducción del riesgo de progresión de la discapacidad confirmada, según un análisis de tiempo hasta el evento (razón de riesgo 0.79, p < 0.0134; ver Figura 1). MAYZENT no retrasó significativamente el tiempo hasta la deterioración del 20% en la caminata de 25 pies cronometrada, en comparación con el placebo. Los pacientes tratados con MAYZENT tuvieron una reducción relativa del 55% en la tasa de recaídas anualizada, en comparación con los pacientes que recibieron placebo (valor nominal de p < 0.0001). La reducción absoluta en la tasa de recaídas anualizada fue de 0.089. Aunque MAYZENT tuvo un efecto significativo en la progresión de la discapacidad en comparación con el placebo en pacientes con EMPS activa (por ejemplo, pacientes con EMPS con una recaída de EM en los 2 años anteriores al estudio), el efecto de MAYZENT en pacientes con EMPS no activa no fue estadísticamente significativo (ver Figura 2).

Figura 1 Tiempo hasta la progresión de la discapacidad confirmada basada en la EDSS (Estudio 1)

Figura 2 Tiempo hasta la progresión de la discapacidad confirmada basada en la EDSS (Estudio 1), análisis de subgrupos

*HR y IC del 95% presentados son estimaciones basadas en modelos para un rango de valores de edad y Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS).

16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).

Administración

Dígale a los pacientes que no deben suspender MAYZENT sin antes hablarlo con el médico que se lo recetó. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su médico si toman accidentalmente más MAYZENT de lo prescrito.

Indique a los pacientes que administren los comprimidos enteros; no divida, triture ni mastique los comprimidos de MAYZENT.

Riesgo de infecciones

Informe a los pacientes de que pueden tener un mayor riesgo de infecciones, algunas de las cuales pueden ser potencialmente mortales, al tomar MAYZENT, y que deben ponerse en contacto con su médico si desarrollan síntomas de infección [ver Advertencias y precauciones (5.1)]. Aconseje a los pacientes que deben evitar el uso de algunas vacunas que contienen virus vivos (vacunas atenuadas) durante el tratamiento con MAYZENT y que MAYZENT debe suspenderse 1 semana antes y hasta 4 semanas después de una vacunación planificada. Recomiende a los pacientes que pospongan el tratamiento con MAYZENT durante al menos 1 mes después de la vacunación contra el VZV. Informe a los pacientes de que el uso previo o concomitante de medicamentos que suprimen el sistema inmunitario puede aumentar el riesgo de infección.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Informe a los pacientes de que se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) en pacientes que recibieron MAYZENT. Informe al paciente de que la PML se caracteriza por una progresión de déficits y suele provocar la muerte o una discapacidad grave en semanas o meses. Indique al paciente la importancia de ponerse en contacto con su médico si desarrolla cualquier síntoma que sugiera PML. Informe al paciente de que los síntomas típicos asociados a la PML son diversos, progresan durante días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteración de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que conducen a confusión y cambios de personalidad [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Edema macular

Aconseje a los pacientes que MAYZENT puede causar edema macular y que deben someterse a un examen ocular cerca del inicio del tratamiento con MAYZENT, que un profesional del cuidado de la visión debe controlar sus ojos periódicamente mientras reciben terapia y que deben ponerse en contacto con su proveedor de atención médica si experimentan algún cambio en su visión mientras toman MAYZENT [ver Advertencias y precauciones (5.3)]. Informe a los pacientes con diabetes mellitus o antecedentes de uveítis de que su riesgo de edema macular es mayor.

Efectos cardíacos

Aconseje a los pacientes que el inicio del tratamiento con MAYZENT provoca una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca [ver Advertencias y precauciones (5.4)]. Informe a los pacientes de que para reducir este efecto, es necesaria la titulación de la dosis. Aconseje a los pacientes que la titulación de la dosis también es necesaria si se omite una dosis durante más de 24 horas durante la titulación o si se omiten 4 o más dosis diarias de mantenimiento consecutivas [ver Dosificación y administración (2.2, 2.3, 2.5) y Advertencias y precauciones (5.4)]. Informe a ciertos pacientes con ciertas afecciones cardíacas preexistentes que deberán ser observados en el consultorio del médico u otra instalación durante al menos 6 horas después de la primera dosis y después de la reiniciación si el tratamiento se interrumpe o se suspende durante ciertos períodos [ver Dosificación y administración (2.4)].

Efectos respiratorios

Aconseje a los pacientes que deben ponerse en contacto con su médico si experimentan disnea de nueva aparición o que empeora [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

Lesión hepática

Informe a los pacientes de que MAYZENT puede aumentar las enzimas hepáticas. Aconseje a los pacientes que deben ponerse en contacto con su médico si experimentan náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/o orina oscura inexplicables durante el tratamiento [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Neoplasias cutáneas

Informe a los pacientes de que el riesgo de BCC y SCC aumenta con el uso de MAYZENT y de que se han notificado casos de melanoma. Aconseje a los pacientes que cualquier lesión cutánea sospechosa debe evaluarse con prontitud. Aconseje a los pacientes que limiten la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta usando ropa protectora y un protector solar con un factor de protección alto [ver Advertencias y precauciones (5.7)].

Embarazo y riesgo fetal

Informe a los pacientes de que, según estudios en animales, MAYZENT puede causar daño fetal [ver Advertencias y precauciones (5.9)]. Hable con las mujeres en edad fértil sobre si están embarazadas, podrían estar embarazadas o están intentando quedar embarazadas. Aconseje a las mujeres en edad fértil sobre la necesidad de utilizar una contracepción eficaz durante el tratamiento con MAYZENT y durante 10 días después de dejar de tomar MAYZENT. Aconseje a una paciente que informe inmediatamente a su médico si está embarazada o planea quedar embarazada [ver Advertencias y precauciones (5.9) y Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3)].

Registro de exposición al embarazo

Indique a los pacientes que si están embarazadas o planean quedar embarazadas mientras toman MAYZENT, deben informar a su proveedor de atención médica. Anime a los pacientes a inscribirse en el Estudio de embarazo MotherToBaby en esclerosis múltiple si quedan embarazadas mientras toman MAYZENT [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Síndrome de encefalopatía reversible posterior

Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente a su proveedor de atención médica de cualquier síntoma que implique la aparición repentina de dolor de cabeza intenso, alteración del estado mental, trastornos visuales o convulsiones. Informe a los pacientes de que el retraso en el tratamiento podría provocar secuelas neurológicas permanentes [ver Advertencias y precauciones (5.10)].

Aumento grave de la discapacidad después de suspender MAYZENT

Informe a los pacientes de que se ha notificado un aumento grave de la discapacidad después de la interrupción de otro modulador del receptor S1P como MAYZENT. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su médico si desarrollan un empeoramiento de los síntomas de la EM después de la interrupción de MAYZENT [ver Advertencias y precauciones (5.12)].

Efectos del sistema inmunitario después de suspender MAYZENT

Aconseje a los pacientes que MAYZENT continúa teniendo efectos, como la reducción del recuento de linfocitos periféricos, durante un período de hasta 3 a 4 semanas después de la última dosis [ver Advertencias y precauciones (5.13)].

Almacenamiento y manipulación

Informe a los pacientes de que MAYZENT puede almacenarse a temperatura ambiente durante un máximo de 3 meses. Si los pacientes necesitan almacenar MAYZENT durante más de 3 meses, los envases deben permanecer sin abrir y almacenarse en un refrigerador hasta su uso [ver Cómo se suministra/Almacenamiento y manipulación (16.2)].

Distribuido por:
Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey 07936

MAYZENT es una marca registrada de Novartis AG

© Novartis

T2024-41

Guía de medicación

T2024-42

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

NDC 0078-0979-50

Rx only

MAYZENT®

(siponimod) tablets

0.25 mg*

28 tablets

Dispense with accompanying Medication Guide.

NOVARTIS

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

NDC 0078-1014-15

Rx only

MAYZENT®

(siponimod) tablets

1 mg*

30 tablets

Dispense with accompanying Medication Guide.

Swallow tablets whole. DO NOT split tablets.

NOVARTIS

PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL

NDC 0078-0986-15

Rx only

MAYZENT®

(siponimod) tablets

2 mg*

30 tablets

Dispense with accompanying Medication Guide.

Traga las tabletas enteras. NO las dividas.

NOVARTIS