ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
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LINEZOLID tabletas, para uso oral
Aprobación inicial en EE. UU.: 2000
CAMBIOS RECIENTES IMPORTANTES
Advertencias y precauciones, rabdomiólisis (5.9) 6/2024
INDICACIONES Y USO
Las tabletas de linezolid son un antibacteriano de la clase de las oxazolidinonas indicado en adultos y niños para el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por bacterias Gram-positivas susceptibles: Neumonía nosocomial (1.1); Neumonía adquirida en la comunidad (1.2); Infecciones complicadas de la piel y la estructura cutánea, incluidas las infecciones del pie diabético, sin osteomielitis concomitante (1.3); Infecciones no complicadas de la piel y la estructura cutánea (1.4); Infecciones por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina. (1.5)
Las tabletas de linezolid no están indicadas para el tratamiento de infecciones Gram-negativas.
La seguridad y eficacia de las formulaciones de linezolid administradas durante más de 28 días no se han evaluado en ensayos clínicos controlados.
Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la eficacia de las formulaciones de linezolid y otros medicamentos antibacterianos, las tabletas de linezolid deben usarse solo para tratar o prevenir infecciones que se hayan comprobado o se sospeche fuertemente que son causadas por bacterias. (1.7)
Hipersensibilidad conocida a linezolid o a cualquiera de los demás componentes del producto. (4.1)
Pacientes que toman cualquier inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) o que lo hayan tomado en las últimas dos semanas. (4.2)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Mielosupresión: Monitorizar los hemogramas completos semanalmente. Se ha notificado trombocitopenia con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. Considere la interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen o presenten un empeoramiento de la mielosupresión. (5.1)
Neuropatía periférica y óptica: Se ha notificado principalmente en pacientes tratados durante más de 28 días. Si los pacientes experimentan síntomas de deterioro visual, se recomienda una evaluación oftalmológica inmediata. (5.2)
Síndrome serotoninérgico: Monitorizar a los pacientes que toman agentes serotoninérgicos, incluidos antidepresivos y opioides, para detectar signos de síndrome serotoninérgico. Los pacientes que toman antidepresivos serotoninérgicos deben recibir linezolid solo si no hay otras terapias disponibles. Interrumpir los antidepresivos serotoninérgicos y monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas tanto del síndrome serotoninérgico como de la interrupción del antidepresivo. (5.3)
Se observó un desequilibrio de mortalidad en un estudio de investigación en pacientes tratados con linezolid con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéter. (5.4)
Clostridioides difficile–Diarrea asociada: Evaluar si se produce diarrea. (5.5)
Posibles interacciones que producen elevación de la presión arterial: controlar la presión arterial. (5.6)
Rabdomiólisis: Si se observan signos o síntomas de rabdomiólisis, interrumpir el tratamiento con comprimidos de linezolid e iniciar la terapia adecuada. (5.9)
Hipoglucemia: Se han notificado casos poscomercialización de hipoglucemia sintomática en pacientes con diabetes mellitus que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. (5.10)
Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH): Controlar regularmente los niveles de sodio sérico en pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH. (5.11)
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas más comunes (> 5% de los pacientes adultos y/o pediátricos tratados con linezolid) incluyen: diarrea, vómitos, dolor de cabeza, náuseas y anemia. (6)
Para reportar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHOSAS, contacte a Amneal Pharmaceuticals al 1-877-835-5472 o a la FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Inhibidores de la monoaminooxidasa y potencial de interacción con agentes adrenérgicos y serotoninérgicos. (4.2, 5.3, 5.6, 7, 12.3)
Ver 17 para INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE.
Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no están enumeradas.
1 INDICACIONES Y USO
1.1 Neumonía Nosocomial
Las tabletas de linezolid están indicadas para el tratamiento de la neumonía nosocomial causada por Staphylococcus aureus (cepas susceptibles y resistentes a la meticilina) o Streptococcus pneumoniae [ver Estudios Clínicos (14)].
1.2 Neumonía Adquirida en la Comunidad
Las tabletas de linezolid están indicadas para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad causada por Streptococcus pneumoniae, incluyendo casos con bacteriemia concurrente, o Staphylococcus aureus (solo cepas susceptibles a la meticilina) [ver Estudios Clínicos (14)].
1.3 Infecciones Complicadas de la Piel y la Estructura Cutánea
Las tabletas de linezolid están indicadas para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y la estructura cutánea, incluyendo infecciones del pie diabético, sin osteomielitis concomitante, causadas por Staphylococcus aureus (cepas susceptibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes, o Streptococcus agalactiae. Las tabletas de linezolid no se han estudiado en el tratamiento de las úlceras por decúbito [ver Estudios Clínicos (14)].
1.4 Infecciones No Complicadas de la Piel y la Estructura Cutánea
Las tabletas de linezolid están indicadas para el tratamiento de infecciones no complicadas de la piel y la estructura cutánea causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas susceptibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes [ver Estudios Clínicos (14)].
1.5 Infecciones por Enterococcus faecium Resistente a la Vancomicina
Las tabletas de linezolid están indicadas para el tratamiento de infecciones por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, incluyendo casos con bacteriemia concurrente [ver Estudios Clínicos (14)].
1.6 Limitaciones de Uso
Las tabletas de linezolid no están indicadas para el tratamiento de infecciones Gram-negativas. Es fundamental que se inicie inmediatamente una terapia específica contra Gram-negativos si se documenta o se sospecha un patógeno Gram-negativo concomitante [ver Advertencias y Precauciones (5.4)].
La seguridad y eficacia de las formulaciones de linezolid administradas durante más de 28 días no se han evaluado en ensayos clínicos controlados [ver Estudios Clínicos (14)].
1.7 Uso
Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de las tabletas de linezolid y otros medicamentos antibacterianos, las tabletas de linezolid deben usarse solo para tratar o prevenir infecciones que estén comprobadas o se sospeche fuertemente que son causadas por bacterias susceptibles. Cuando se dispone de información sobre el cultivo y la susceptibilidad, se debe considerar al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de tales datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.
2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Dosis y administración general
La dosis recomendada para las formulaciones de linezolid para el tratamiento de infecciones se describe en la Tabla 1.
Tabla 1. Pautas de dosificación para tabletas de linezolid
Infección*
Dosis, vía y frecuencia de administración
Duración recomendada del tratamiento (días consecutivos)
Pacientes pediátricos†
(Desde el nacimiento hasta los 11 años de edad)
Adultos y adolescentes
(12 años y mayores)
Neumonía nosocomial
10 mg/kg oral‡
cada 8 horas
600 mg oral‡ cada 12 horas
10 a 14
Neumonía adquirida en la comunidad, incluida la bacteriemia concurrente
Infecciones complicadas de la piel y la estructura cutánea
Infecciones por Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina, incluida la bacteriemia concurrente
10 mg/kg oral‡
cada 8 horas
600 mg oral‡ cada 12 horas
14 a 28
Infecciones no complicadas de la piel y la estructura cutánea
menores de 5 años: 10 mg/kg oral‡ cada 8 horas 5 a 11 años: 10 mg/kg oral‡ cada
12 horas
Adultos: 400 mg oral‡ cada 12 horas Adolescentes: 600 mg oral‡ cada 12 horas
†Recién nacidos menores de 7 días: La mayoría de los recién nacidos prematuros menores de 7 días de edad (edad gestacional menor de 34 semanas) tienen valores de aclaramiento sistémico de linezolid más bajos y valores de AUC más grandes que muchos recién nacidos a término y bebés mayores. Estos recién nacidos deben iniciarse con un régimen de dosificación de 10 mg/kg cada 12 horas. Se puede considerar el uso de un régimen de 10 mg/kg cada 8 horas en recién nacidos con una respuesta clínica subóptima. Todos los pacientes neonatales deben recibir 10 mg/kg cada 8 horas a los 7 días de vida [ver Uso en poblaciones específicas (8.4) y Farmacología clínica (12.3)].
No es necesario ajustar la dosis al cambiar de la administración intravenosa a la oral.
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
Linezolid 600 mg Tabletas, USP: de color blanco a blanquecino, con forma de cápsula modificada, tableta recubierta con película grabada con “AN 777” en un lado y lisa en el otro lado.
4 CONTRAINDICACIONES
4.1 Hipersensibilidad
Las formulaciones de linezolid están contraindicadas para su uso en pacientes que tienen hipersensibilidad conocida a linezolid o a cualquiera de los otros componentes del producto.
4.2 Inhibidores de la Monoaminooxidasa
Linezolid no debe utilizarse en pacientes que toman cualquier medicamento que inhiba las monoaminooxidasas A o B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida) o dentro de las dos semanas de tomar cualquier medicamento de este tipo.
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Mielosupresión
Se ha informado mielosupresión (incluida anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes que reciben linezolid. En los casos en que se conoce el resultado, cuando se suspendió el linezolid, los parámetros hematológicos afectados han aumentado hacia los niveles previos al tratamiento. La trombocitopenia se ha informado con más frecuencia en pacientes con insuficiencia renal grave, independientemente de si están o no en diálisis, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave. Se deben controlar los recuentos sanguíneos completos semanalmente en los pacientes que reciben linezolid, particularmente en aquellos que reciben linezolid durante más de dos semanas, aquellos con mielosupresión preexistente, aquellos con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada a grave, aquellos que reciben medicamentos concomitantes que producen supresión de la médula ósea, o aquellos con una infección crónica que han recibido terapia previa o concomitante con medicamentos antibacterianos. Se debe considerar la interrupción de la terapia con linezolid en pacientes que desarrollan o empeoran la mielosupresión [ver Reacciones adversas (6.2)].
5.2 Neuropatía periférica y óptica
Se han informado neuropatías periféricas y ópticas en pacientes tratados con linezolid, principalmente en aquellos pacientes tratados durante más tiempo que la duración máxima recomendada de 28 días. En los casos de neuropatía óptica que progresó a pérdida de la visión, los pacientes fueron tratados durante períodos prolongados más allá de la duración máxima recomendada. Se ha informado visión borrosa en algunos pacientes tratados con linezolid durante menos de 28 días. También se ha informado neuropatía periférica y óptica en niños.
Si los pacientes experimentan síntomas de deterioro visual, como cambios en la agudeza visual, cambios en la visión del color, visión borrosa o defecto del campo visual, se recomienda una evaluación oftalmológica inmediata. Se debe controlar la función visual en todos los pacientes que toman linezolid durante períodos prolongados (≥ 3 meses) y en todos los pacientes que reporten nuevos síntomas visuales independientemente de la duración de la terapia con linezolid. Si se produce neuropatía periférica u óptica, el uso continuo de linezolid en estos pacientes debe sopesarse frente a los riesgos potenciales.
5.3 Síndrome serotoninérgico
Se han informado informes espontáneos de síndrome serotoninérgico, incluidos casos fatales asociados con la administración conjunta de linezolid y agentes serotoninérgicos, incluidos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).
A menos que sea clínicamente apropiado y los pacientes sean cuidadosamente observados para detectar signos y/o síntomas de síndrome serotoninérgico o reacciones similares al síndrome neuroléptico maligno (SNM), no se debe administrar linezolid a pacientes con síndrome carcinoide y/o pacientes que toman cualquiera de los siguientes medicamentos: inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, bupropión, buspirona, agonistas del receptor 5-HT1 de serotonina (triptanes) y opioides, incluida la meperidina [ver Interacciones medicamentosas (7) y Farmacología clínica (12.3)].
En algunos casos, un paciente que ya recibe un antidepresivo serotoninérgico o buspirona puede requerir tratamiento urgente con linezolid. Si no hay alternativas al linezolid y los beneficios potenciales del linezolid superan los riesgos del síndrome serotoninérgico o las reacciones similares al SNM, el antidepresivo serotoninérgico debe suspenderse de inmediato y administrarse linezolid. El paciente debe ser monitoreado durante dos semanas (cinco semanas si se tomó fluoxetina) o hasta 24 horas después de la última dosis de linezolid, lo que ocurra primero. Los síntomas del síndrome serotoninérgico o las reacciones similares al SNM incluyen hipertermia, rigidez, mioclono, inestabilidad autonómica y cambios en el estado mental que incluyen agitación extrema que progresa a delirio y coma. El paciente también debe ser monitoreado para detectar síntomas de interrupción del antidepresivo (consulte el prospecto del agente(s) específico(s) para obtener una descripción de los síntomas de interrupción asociados).
5.4 Desequilibrio de mortalidad en un estudio de investigación en pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres, incluidas aquellas con infecciones en el sitio del catéter
Se observó un desequilibrio en la mortalidad en los pacientes tratados con linezolid en relación con la vancomicina/dicloxacilina/oxacilina en un estudio abierto en pacientes gravemente enfermos con infecciones relacionadas con catéteres intravasculares [78/363 (21,5%) frente a 58/363 (16%); odds ratio 1,426, IC del 95% 0,970, 2,098]. Si bien no se ha establecido la causalidad, este desequilibrio observado ocurrió principalmente en pacientes tratados con linezolid en quienes se identificaron patógenos Gram-negativos, patógenos mixtos Gram-negativos y Gram-positivos, o ningún patógeno en la línea de base, pero no se observó en pacientes con infecciones Gram-positivas únicamente.
Linezolid no está aprobado y no debe utilizarse para el tratamiento de pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres o infecciones en el sitio del catéter.
Linezolid no tiene actividad clínica contra patógenos Gram-negativos y no está indicado para el tratamiento de infecciones Gram-negativas. Es fundamental que se inicie inmediatamente una terapia específica contra Gram-negativos si se documenta o se sospecha un patógeno Gram-negativo concomitante [ver Indicaciones y uso (1)].
5.5 Clostridioides
difficile-Diarrea asociada
Clostridioides difficile-Diarrea asociada (CDAD) se ha informado con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluido el linezolid, y puede variar en gravedad desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que lleva a un crecimiento excesivo de C. difficile.
C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Las cepas productoras de hipertoxina de C. difficile causan mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. La CDAD debe considerarse en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de medicamentos antibacterianos.
Es necesario un historial médico cuidadoso, ya que se ha informado que la CDAD ocurre más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.
Si se sospecha o confirma la CDAD, es posible que deba interrumpirse el uso continuo de medicamentos antibacterianos no dirigidos a C. difficile. Se debe instituir la administración adecuada de líquidos y electrolitos, la suplementación de proteínas, el tratamiento antibacteriano de C. difficile y la evaluación quirúrgica según esté clínicamente indicado.
5.6 Interacciones potenciales que producen elevación de la presión arterial
A menos que los pacientes sean monitoreados para detectar posibles aumentos en la presión arterial, no se debe administrar linezolid a pacientes con hipertensión no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o pacientes que toman cualquiera de los siguientes tipos de medicamentos: agentes simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (p. ej., pseudoefedrina), agentes vasoconstrictores (p. ej., epinefrina, norepinefrina), agentes dopaminérgicos (p. ej., dopamina, dobutamina) [ver Interacciones medicamentosas (7) y Farmacología clínica (12.3)].
5.7 Acidosis láctica
Se ha informado acidosis láctica con el uso de linezolid. En los casos reportados, los pacientes experimentaron episodios repetidos de náuseas y vómitos. Los pacientes que desarrollan náuseas o vómitos recurrentes, acidosis inexplicable o un nivel bajo de bicarbonato mientras reciben linezolid deben recibir evaluación médica inmediata.
5.8 Convulsiones
Se han reportado convulsiones en pacientes cuando se tratan con linezolid. En algunos de estos casos, se informó un historial de convulsiones o factores de riesgo para convulsiones.
5.9
Rabdomiólisis
Se ha informado rabdomiólisis con el uso de linezolid, incluidas las tabletas de linezolid [ver Reacciones adversas (6.2)]. Si se observan signos o síntomas de rabdomiólisis, como dolor muscular, sensibilidad o debilidad, orina oscura o creatina fosfoquinasa elevada, suspenda las tabletas de linezolid e inicie la terapia adecuada.
5.10 Hipoglucemia
Se han reportado casos poscomercialización de hipoglucemia sintomática en pacientes con diabetes mellitus que reciben insulina o agentes hipoglucémicos orales cuando se tratan con linezolid, un inhibidor reversible y no selectivo de la MAO. Algunos inhibidores de la MAO se han asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucémicos. Si bien no se ha establecido una relación causal entre linezolid e hipoglucemia, se debe advertir a los pacientes diabéticos sobre posibles reacciones hipoglucémicas cuando se tratan con linezolid.
Si ocurre hipoglucemia, puede ser necesaria una disminución en la dosis de insulina o del agente hipoglucémico oral, o la interrupción del agente hipoglucémico oral, la insulina o el linezolid.
5.11 Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)
Se han observado casos poscomercialización de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) en pacientes tratados con linezolid. En los casos reportados, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, llevaron a insuficiencia respiratoria e incluso la muerte. Monitoree los niveles de sodio en suero regularmente en los ancianos, en pacientes que toman diuréticos y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH mientras toman linezolid. Si ocurren signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, suspenda el linezolid e instituya las medidas de apoyo apropiadas.
5.13 Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos
Es poco probable que la prescripción de linezolid en ausencia de una infección bacteriana comprobada o fuertemente sospechada o una indicación profiláctica proporcione beneficios al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias resistentes a los medicamentos.
6 REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otras secciones del etiquetado:
Mielosupresión [ver Advertencias y precauciones (5.1)]
Neuropatía periférica y óptica [ver Advertencias y precauciones (5.2)]
Síndrome serotoninérgico [ver Advertencias y precauciones (5.3)]
Diarrea asociada a Clostridioides difficile[ver Advertencias y precauciones (5.5)]
Acidosis láctica [ver Advertencias y precauciones (5.7)]
Convulsiones [ver Advertencias y precauciones (5.8)]
Rabdomiólisis [ver Advertencias y precauciones (5.9)]
Hipoglucemia [ver Advertencias y precauciones (5.10)]
Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) [ver Advertencias y precauciones (5.11)]
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Adultos
La seguridad de las formulaciones de linezolid se evaluó en 2,046 pacientes adultos inscritos en siete ensayos clínicos comparativos de Fase 3, que fueron tratados durante un período de hasta 28 días.
De los pacientes tratados por infecciones de piel y tejidos blandos no complicadas (uSSSIs), el 25.4% de los pacientes tratados con linezolid y el 19.6% de los pacientes tratados con el comparador experimentaron al menos un evento adverso relacionado con el fármaco. Para todas las demás indicaciones, el 20.4% de los pacientes tratados con linezolid y el 14.3% de los pacientes tratados con el comparador experimentaron al menos un evento adverso relacionado con el fármaco.
La Tabla 2 muestra la incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento, de todas las causas, informadas en al menos el 1% de los pacientes adultos en estos ensayos por dosis de linezolid.
Tabla 2. Incidencia (%) de reacciones adversas emergentes del tratamiento que ocurren en > 1% de los pacientes adultos tratados con linezolid en ensayos clínicos controlados con comparador
REACCIONES ADVERSAS
Infecciones de piel y tejidos blandos no complicadas
Todas las demás indicaciones
Linezolid
400 mg por vía oral cada 12 horas
(n=548)
Claritromicina 250 mg por vía oral cada
12 horas
(n=537)
Linezolid
600 mg cada 12 horas
(n=1,498)
Todos los demás comparadores*
(n=1,464)
Dolor de cabeza
8.8
8.4
5.7
4.4
Diarrea
8.2
6.1
8.3
6.4
Náuseas
5.1
4.5
6.6
4.6
Vómitos
2.0
1.5
4.3
2.3
Mareos
2.6
3.0
1.8
1.5
Sarpullido
1.1
1.1
2.3
2.6
Anemia
0.4
0
2.1
1.4
Alteración del sabor
1,8
2,0
1,0
0,3
Moniliasis vaginal
1,8
1,3
1,1
0,5
Moniliasis oral
0,5
0
1,7
1,0
Pruebas de función hepática anormales
0,4
0,2
1,6
0,8
Infección fúngica
1,5
0,2
0,3
0,2
Descoloración de la lengua
1,3
0
0,3
0
Dolor abdominal localizado
1,3
0,6
1,2
0,8
Dolor abdominal generalizado
0,9
0,4
1,2
1,0
* Los comparadores incluyeron cefpodoxima proxetilo 200 mg por vía oral cada 12 horas; ceftriaxona 1 g por vía intravenosa cada 12 horas; dicloxacilina 500 mg por vía oral cada 6 horas; oxacilina 2 g por vía intravenosa cada 6 horas; vancomicina 1 g por vía intravenosa cada 12 horas.
De los pacientes tratados por uSSSIs, el 3,5% de los tratados con linezolid y el 2,4% de los tratados con el comparador suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos relacionados con el fármaco. Para todas las demás indicaciones, las suspensiones debido a eventos adversos relacionados con el fármaco ocurrieron en el 2,1% de los pacientes tratados con linezolid y en el 1,7% de los tratados con el comparador. Los eventos adversos relacionados con el fármaco más comúnmente reportados que llevaron a la suspensión del tratamiento fueron náuseas, dolor de cabeza, diarrea y vómitos.
Pacientes pediátricos
La seguridad de las formulaciones de linezolid se evaluó en 215 pacientes pediátricos con edades que oscilaban desde el nacimiento hasta los 11 años, y en 248 pacientes pediátricos de 5 a 17 años (146 de estos 248 tenían de 5 a 11 años y 102 tenían de 12 a 17 años). Estos pacientes se inscribieron en dos ensayos clínicos controlados por comparador de Fase 3 y fueron tratados durante hasta 28 días. En el estudio de pacientes pediátricos hospitalizados (desde el nacimiento hasta los 11 años) con infecciones Gram-positivas, que fueron aleatorizados 2 a 1 (linezolid: vancomicina), la mortalidad fue del 6% (13/215) en el brazo de linezolid y del 3% (3/101) en el brazo de vancomicina. Sin embargo, dada la grave enfermedad subyacente en la población de pacientes, no se pudo establecer causalidad.
De los pacientes pediátricos tratados por uSSSIs, el 19,2% de los tratados con linezolid y el 14,1% de los tratados con el comparador experimentaron al menos un evento adverso relacionado con el fármaco. Para todas las demás indicaciones, el 18,8% de los tratados con linezolid y el 34,3% de los tratados con el comparador experimentaron al menos un evento adverso relacionado con el fármaco.
La Tabla 3 muestra la incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento de cualquier causa reportadas en más del 1% de los pacientes pediátricos (y más de 1 paciente) en cualquiera de los grupos de tratamiento en los ensayos clínicos controlados de Fase 3.
Tabla 3. Incidencia (%) de Reacciones Adversas Emergentes del Tratamiento que Ocurren en > 1% de los Pacientes Pediátricos (y > 1 Paciente) en Cualquiera de los Grupos de Tratamiento en Ensayos Clínicos Controlados
REACCIONES ADVERSAS
Infecciones de la Piel y Estructura Cutánea No Complicadas*
Todas las Otras Indicaciones†
Linezolid (n = 248)
Cefadroxil (n = 251)
Linezolid (n = 215)
Vancomicina (n = 101)
Diarrea
7,8
8,0
10,8
12,1
Vómitos
2,9
6,4
9,4
9,1
Dolor de cabeza
6,5
4,0
0,9
0
Anemia
0
0
5,6
7,1
Trombocitopenia
0
0
4,7
2,0
Náuseas
3,7
3,2
1,9
0
Dolor abdominal generalizado
2,4
2,8
0,9
2,0
Dolor abdominal localizado
2,4
2,8
0,5
1,0
Heces blandas
1,6
0,8
2,3
3,0
Eosinofilia
0,4
0,8
1,9
1,0
Prurito en el sitio sin aplicación
0.8
0.4
1.4
2.0
Vértigo
1.2
0.4
0
0
* Los pacientes de 5 a 11 años de edad recibieron linezolid 10 mg/kg por vía oral cada 12 horas o cefadroxil 15 mg/kg por vía oral cada 12 horas. Los pacientes de 12 años o mayores recibieron linezolid 600 mg por vía oral cada 12 horas o cefadroxil 500 mg por vía oral cada 12 horas.
† Los pacientes desde el nacimiento hasta los 11 años de edad recibieron linezolid 10 mg/kg por vía intravenosa u oral cada 8 horas o vancomicina de 10 mg/kg a 15 mg/kg por vía intravenosa cada 6 a 24 horas, dependiendo de la edad y la depuración renal.
Entre los pacientes pediátricos tratados por uSSSIs, el 1,6% de los pacientes tratados con linezolid y el 2,4% de los pacientes tratados con el comparador suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos relacionados con el fármaco. Para todas las demás indicaciones, las suspensiones debido a eventos adversos relacionados con el fármaco ocurrieron en el 0,9% de los pacientes tratados con linezolid y en el 6,1% de los pacientes tratados con el comparador.
Anormalidades de laboratorio
Linezolid se ha asociado con trombocitopenia cuando se usa en dosis de hasta e incluyendo 600 mg cada 12 horas durante hasta 28 días. En ensayos clínicos comparativos controlados de Fase 3, el porcentaje de pacientes adultos que desarrollaron un recuento de plaquetas sustancialmente bajo (definido como menos del 75% del límite inferior de lo normal y/o el valor basal) fue del 2,4% (rango entre estudios: 0,3% a 10%) con linezolid y del 1,5% (rango entre estudios: 0,4% a 7%) con un comparador. En un estudio de pacientes pediátricos hospitalizados con edades que van desde el nacimiento hasta los 11 años, el porcentaje de pacientes que desarrollaron un recuento de plaquetas sustancialmente bajo (definido como menos del 75% del límite inferior de lo normal y/o el valor basal) fue del 12,9% con linezolid y del 13,4% con vancomicina. En un estudio ambulatorio de pacientes pediátricos de 5 a 17 años, el porcentaje de pacientes que desarrollaron un recuento de plaquetas sustancialmente bajo fue del 0% con linezolid y del 0,4% con cefadroxilo. La trombocitopenia asociada con el uso de linezolid parece depender de la duración del tratamiento (generalmente mayor a 2 semanas de tratamiento). Los recuentos de plaquetas de la mayoría de los pacientes volvieron al rango normal / valor basal durante el período de seguimiento. No se identificaron eventos adversos clínicos relacionados en los ensayos clínicos de Fase 3 en pacientes que desarrollaron trombocitopenia. Se identificaron eventos de hemorragia en pacientes trombocitopénicos en un programa de uso compasivo de linezolid; el papel de linezolid en estos eventos no puede determinarse [ver Advertencias y Precauciones (5.1)].
Los cambios observados en otros parámetros de laboratorio, sin considerar la relación con el fármaco, no mostraron diferencias sustanciales entre linezolid y los comparadores. Estos cambios generalmente no fueron clínicamente significativos, no llevaron a la suspensión del tratamiento y fueron reversibles. La incidencia de pacientes adultos y pediátricos con al menos un valor hematológico o químico sérico sustancialmente anormal se presenta en las Tablas 4, 5, 6 y 7.
Tabla 4. Porcentaje de pacientes adultos que experimentaron al menos un valor de laboratorio hematológico sustancialmente anormal* en ensayos clínicos comparativos controlados con linezolid
Análisis de laboratorio
Infecciones de la piel y estructura de la piel sin complicaciones
Todas las demás indicaciones
Linezolid
400 mg cada 12 horas
Claritromicina 250 mg cada
12 horas
Linezolid
600 mg cada 12 horas
Todos los demás comparadores†
Hemoglobina (g/dL)
0,9
0,0
7,1
6,6
Recuento de plaquetas (x 103/mm3)
0,7
0,8
3,0
1,8
GB (x 103/mm3)
0,2
0,6
2,2
1,3
Neutrófilos (x 103/mm3)
0,0
0,2
1,1
1,2
* < 75% (< 50% para neutrófilos) del límite inferior de lo normal (LLN) para valores normales en el valor basal; < 75% (< 50% para neutrófilos) del LLN y del valor basal para valores anormales en el valor basal.
† Los comparadores incluyeron cefpodoxima proxetilo 200 mg por vía oral cada 12 horas; ceftriaxona 1 g por vía intravenosa cada 12 horas; dicloxacilina 500 mg por vía oral cada 6 horas; oxacilina 2 g por vía intravenosa cada 6 horas; vancomicina 1 g por vía intravenosa cada 12 horas.
Tabla 5. Porcentaje de pacientes adultos que experimentaron al menos un valor de laboratorio de química sanguínea sustancialmente anormal* en ensayos clínicos controlados con comparador con Linezolid
Análisis de laboratorio
Infecciones cutáneas y de la estructura cutánea no complicadas
Todas las demás indicaciones
Linezolid
400 mg cada 12 horas
Claritromicina 250 mg cada 12 horas
Linezolid
600 mg cada 12 horas
Todos los demás comparadores†
AST (U/L)
1,7
1,3
5,0
6,8
ALT (U/L)
1,7
1,7
9,6
9,3
LDH (U/L)
0,2
0,2
1,8
1,5
Fosfatasa alcalina (U/L)
0,2
0,2
3,5
3,1
Lipasa (U/L)
2,8
2,6
4,3
4,2
Amilasa (U/L)
0,2
0,2
2,4
2,0
Bilirrubina total (mg/dL)
0,2
0,0
0,9
1,1
BUN (mg/dL)
0,2
0,0
2,1
1,5
Creatinina (mg/dL)
0,2
0,0
0,2
0,6
* > 2 x Límite Superior de la Normalidad (ULN) para valores normales en la línea de base; > 2 x ULN y > 2 x la línea de base para valores anormales en la línea de base.
† Los comparadores incluyeron cefpodoxima proxetilo 200 mg por vía oral cada 12 horas; ceftriaxona 1 g por vía intravenosa cada 12 horas; dicloxacilina 500 mg por vía oral cada 6 horas; oxacilina 2 g por vía intravenosa cada 6 horas; vancomicina 1 g por vía intravenosa cada 12 horas.
Tabla 6. Porcentaje de pacientes pediátricos que experimentaron al menos un valor de laboratorio de hematología sustancialmente anormal* en ensayos clínicos controlados con comparador con linezolid
Ensayo de laboratorio
Infecciones no complicadas de la piel y la estructura cutánea†
Todas las demás indicaciones‡
Linezolid
Cefadroxil
Linezolid
Vancomycin
Hemoglobina (g/dL)
0.0
0.0
15.7
12.4
Recuento de plaquetas (x 103/mm3)
0.0
0.4
12.9
13.4
Leucocitos (x 103/mm3)
0.8
0.8
12.4
10.3
Neutrófilos (x 103/mm3)
1.2
0.8
5.9
4.3
* < 75% (< 50% para neutrófilos) del límite inferior de lo normal (LIN) para valores normales al inicio del estudio; < 75% (< 50% para neutrófilos) del LIN y < 75% (< 50% para neutrófilos, < 90% para hemoglobina si el valor inicial es < LIN) del valor inicial para valores anormales al inicio del estudio.
† Los pacientes de 5 a 11 años de edad recibieron linezolid 10 mg/kg por vía oral cada 12 horas o cefadroxil 15 mg/kg por vía oral cada 12 horas. Los pacientes de 12 años o mayores recibieron linezolid 600 mg por vía oral cada 12 horas o cefadroxil 500 mg por vía oral cada 12 horas.
‡ Los pacientes desde el nacimiento hasta los 11 años de edad recibieron linezolid 10 mg/kg por vía intravenosa u oral cada 8 horas o vancomicina de 10 mg/kg a 15 mg/kg por vía intravenosa cada 6 a 24 horas, según la edad y el aclaramiento renal.
Tabla 7. Porcentaje de pacientes pediátricos que experimentaron al menos un valor de laboratorio de química sérica sustancialmente anormal* en ensayos clínicos controlados con comparador con linezolid
Ensayo de laboratorio
Infecciones no complicadas de la piel y la estructura cutánea†
Todas las demás indicaciones‡
Linezolid
Cefadroxil
Linezolid
Vancomycin
ALT (U/L)
0.0
0.0
10.1
12.5
Lipasa (U/L)
0.4
1.2
–
–
Amilasa (U/L)
—
–
0.6
1.3
Bilirrubina total (mg/dL)
—
–
6.3
5.2
Creatinina (mg/dL)
0.4
0.0
2.4
1.0
* > 2 x Límite Superior de lo Normal (LSN) para valores normales al inicio del estudio; > 2 x LSN y > 2 (> 1.5 para bilirrubina total) x valor inicial para valores anormales al inicio del estudio.
† Los pacientes de 5 a 11 años de edad recibieron linezolid 10 mg/kg por vía oral cada 12 horas o cefadroxil 15 mg/kg por vía oral cada 12 horas. Los pacientes de 12 años o mayores recibieron linezolid 600 mg por vía oral cada 12 horas o cefadroxil 500 mg por vía oral cada 12 horas.
‡ Los pacientes desde el nacimiento hasta los 11 años de edad recibieron linezolid 10 mg/kg por vía intravenosa/oral cada 8 horas o vancomicina de 10 mg/kg a 15 mg/kg por vía intravenosa cada 6 a 24 horas, dependiendo de la edad y el aclaramiento renal.
6.2 Experiencia postcomercialización
Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de linezolid. Debido a que estas reacciones se notifican de forma voluntaria en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco:
Anafilaxia, angioedema, trastornos cutáneos ampollosos que incluyen reacciones adversas cutáneas graves (SCAR) como la necrolisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson, y vasculitis de hipersensibilidad.
mielosupresión (incluyendo anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia). Se ha informado más a menudo de trombocitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave [ver Advertencias y Precauciones (5.1)]; anemia sideroblástica.
Neuropatía periférica y neuropatía óptica que a veces progresa hasta la pérdida de la visión [ver Advertencias y Precauciones (5.2)].
Se ha informado del síndrome de serotonina en pacientes que reciben agentes serotoninérgicos concomitantes, incluidos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y opioides, y linezolid [ver Advertencias y Precauciones (5.3)].
Acidosis láctica [ver Advertencias y Precauciones (5.7)]. Aunque estos informes han sido principalmente en pacientes tratados por más tiempo que la duración máxima recomendada de 28 días, estos eventos también se han informado en pacientes que reciben cursos más cortos de terapia.
Se han notificado decoloración superficial de los dientes y de la lengua con el uso de linezolid. La decoloración de los dientes se pudo eliminar con una limpieza dental profesional (descamación manual) en los casos con resultado conocido.
Los datos disponibles de informes de casos publicados y posteriores a la comercialización con el uso de linezolid en mujeres embarazadas no han identificado un riesgo asociado al fármaco de defectos de nacimiento mayores, aborto espontáneo o resultados maternos o fetales adversos. Cuando se administró durante la organogénesis, linezolid no causó malformaciones en ratones, ratas o conejos a niveles de exposición materna aproximadamente 6.5 veces (ratones), equivalentes a (ratas) o 0.06 veces (conejos) la exposición terapéutica clínica, según los AUC. Sin embargo, se observó letalidad embrio-fetal en ratones a 6.5 veces la exposición humana estimada. Cuando las ratas hembras fueron dosificadas durante la organogénesis hasta la lactancia, la supervivencia postnatal de las crías disminuyó a dosis aproximadamente equivalentes a la exposición humana estimada según los AUC (ver Datos).
El riesgo de fondo de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas es desconocido. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.
Datos
Datos de animales
En ratones, las toxicidades embrio-fetales se observaron solo a dosis que causaron toxicidad materna (signos clínicos y reducción del aumento de peso corporal). Una dosis oral de 450 mg/kg/día administrada desde el día de gestación (GD) 6 al 16 (6.5 veces la exposición humana estimada según los AUC) se correlacionó con un aumento de la muerte embrionaria postimplantacional, incluida la pérdida total de la camada, disminución del peso corporal fetal y un aumento de la incidencia de fusión del cartílago costal. No se observaron toxicidades maternas ni embrio-fetales a dosis de hasta 150 mg/kg/día. No se observaron malformaciones fetales.
En ratas, se observó toxicidad fetal a 15 mg/kg/día y 50 mg/kg/día administrados por vía oral desde GD 6 a 17 (exposiciones 0.22 veces a aproximadamente equivalentes a la exposición humana estimada, respectivamente, según los AUC). Los efectos consistieron en una disminución del peso corporal fetal y una reducción de la osificación de las esternales, un hallazgo que a menudo se observa en asociación con una disminución del peso corporal fetal. No se observaron malformaciones fetales. La toxicidad materna, en forma de reducción del aumento de peso corporal, se observó a 50 mg/kg/día.
En conejos, la reducción del peso corporal fetal se produjo solo en presencia de toxicidad materna (signos clínicos, reducción del aumento de peso corporal y consumo de alimentos) cuando se administró a una dosis oral de 15 mg/kg/día administrada desde GD 6 a 20 (0.06 veces la exposición humana estimada según los AUC). No se observaron malformaciones fetales.
Cuando las ratas hembras fueron tratadas con 50 mg/kg/día (aproximadamente equivalente a la exposición humana estimada según los AUC) de linezolid durante el embarazo y la lactancia (GD 6 hasta el día 20 de lactancia), la supervivencia de las crías disminuyó en los días posnatales 1 a 4. Las crías machos y hembras permitidas para madurar hasta la edad reproductiva, cuando se aparearon, mostraron un aumento en la pérdida preimplantacional.
8.2 Lactancia
Resumen de Riesgo
Linezolid está presente en la leche materna. Con base en los datos de los informes de casos publicados disponibles, la dosis diaria de linezolid que recibiría el lactante de la leche materna sería aproximadamente del 6% al 9% de la dosis terapéutica infantil recomendada (10 mg/kg cada 8 horas). No hay información sobre los efectos de linezolid en el lactante amamantado; sin embargo, la diarrea y el vómito fueron las reacciones adversas más comunes reportadas en los ensayos clínicos en lactantes que recibieron linezolid terapéuticamente [ver Reacciones adversas (6.1)] y (ver Consideraciones clínicas). No hay información sobre los efectos de linezolid en la producción de leche. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de linezolid y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado por linezolid o por la condición materna subyacente.
Consideraciones clínicas
Aconseje a las mujeres lactantes que monitoreen a un lactante amamantado para detectar diarrea y vómitos.
8.3 Mujeres y hombres con potencial reproductivo
Infertilidad
Hombres
Con base en los hallazgos de estudios en ratas, linezolid puede afectar reversiblemente la fertilidad en pacientes masculinos [ver Toxicología no clínica (13.1)].
8.4 Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de linezolid para el tratamiento de pacientes pediátricos con las siguientes infecciones están respaldadas por evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos, datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos y datos adicionales de un estudio controlado con comparador de infecciones por Gram positivas en pacientes pediátricos de entre nacimiento y 11 años [ver Indicaciones y uso (1), Farmacología clínica (12.3) y Estudios clínicos (14)]:
neumonía nosocomial
infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos
neumonía adquirida en la comunidad (también respaldada por evidencia de un estudio no controlado en pacientes de entre 8 meses y 12 años)
infecciones por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina
La seguridad y eficacia de linezolid para el tratamiento de pacientes pediátricos con la siguiente infección se han establecido en un estudio controlado con comparador en pacientes pediátricos de entre 5 y 17 años [ver Estudios clínicos (14)]:
infecciones cutáneas y de estructuras cutáneas no complicadas causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas susceptibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes
La información farmacocinética generada en pacientes pediátricos con derivaciones ventriculoperitoneales mostró concentraciones variables de linezolid en el líquido cefalorraquídeo (LCR) después de la administración única y múltiple de linezolid; las concentraciones terapéuticas no se lograron ni se mantuvieron de manera constante en el LCR. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid para el tratamiento empírico de pacientes pediátricos con infecciones del sistema nervioso central.
La farmacocinética de linezolid se ha evaluado en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 17 años de edad. En general, el aclaramiento de linezolid basado en el peso disminuye gradualmente con el aumento de la edad de los pacientes pediátricos. Sin embargo, en los neonatos prematuros (edad gestacional < 34 semanas) < 7 días de edad, el aclaramiento de linezolid suele ser menor que en los neonatos a término < 7 días de edad. En consecuencia, los neonatos prematuros < 7 días de edad pueden necesitar un régimen de dosificación alternativo de linezolid de 10 mg/kg cada 12 horas [ver Dosificación y administración (2.1) y Farmacología clínica (12.3).
En la experiencia clínica limitada, 5 de 6 (83%) pacientes pediátricos con infecciones debidas a patógenos grampositivos con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de 4 mcg/mL tratados con linezolid tuvieron curaciones clínicas. Sin embargo, los pacientes pediátricos exhiben una mayor variabilidad en el aclaramiento de linezolid y la exposición sistémica (AUC) en comparación con los adultos. En pacientes pediátricos con una respuesta clínica subóptima, particularmente aquellos con patógenos con CMI de 4 mcg/mL, se debe considerar la exposición sistémica más baja, el sitio y la gravedad de la infección, y la condición médica subyacente al evaluar la respuesta clínica [ver Farmacología clínica (12.3) y Dosificación y administración (2).
8.5 Uso en Geriatría
De los 2.046 pacientes tratados con linezolid en ensayos clínicos de fase 3 controlados con comparador, 589 (29%) tenían 65 años o más y 253 (12%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.
10 SOBREDOSIS
En caso de sobredosis, se recomienda atención de apoyo, con mantenimiento de la filtración glomerular. La hemodiálisis puede facilitar una eliminación más rápida de linezolid. En un ensayo clínico de Fase 1, aproximadamente el 30% de una dosis de linezolid se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas que comenzó 3 horas después de la administración de la dosis de linezolid. No hay datos disponibles para la eliminación de linezolid con diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los signos clínicos de toxicidad aguda en animales fueron disminución de la actividad y ataxia en ratas y vómitos y temblores en perros tratados con 3.000 mg/kg/día y 2.000 mg/kg/día, respectivamente.
11 DESCRIPCIÓN
Las tabletas de linezolid, USP contienen linezolid, USP que es un agente antibacteriano sintético de la clase oxazolidinona. El nombre químico de linezolid es (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil]-acetamida.
La fórmula molecular es C16H20FN3O4. Su peso molecular es 337.35 g/mol, y su estructura química se representa a continuación:
Las tabletas de linezolid, USP para administración oral contienen 600 mg de linezolid, USP como tabletas de color blanco a blanquecino, de forma modificada de cápsula, recubiertas con película. Los ingredientes inactivos son croscarmelosa sódica, ftalato de dietilo, etilcelulosa, hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona, dióxido de silicio, talco y dióxido de titanio. El contenido de sodio (Na+) es de 2,73 mg por tableta de 600 mg (0,1 mEq/tableta).
En un estudio cruzado completo de QT, aleatorizado, controlado con placebo y positivo, se administraron a 40 sujetos sanos una dosis única de linezolid de 600 mg mediante una infusión IV de 1 hora, una dosis única de linezolid de 1.200 mg mediante una infusión IV de 1 hora, placebo y una dosis oral única de control positivo. En ambas dosis de linezolid de 600 mg y 1.200 mg, no se detectó ningún efecto significativo en el intervalo QTc en la concentración plasmática máxima o en ningún otro momento.
12.3 Farmacocinética
Los parámetros farmacocinéticos medios de linezolid en adultos después de dosis orales e intravenosas únicas y múltiples se resumen en la Tabla 8. Las concentraciones plasmáticas de linezolid en estado estacionario después de dosis orales de 600 mg administradas cada 12 horas se muestran en la Figura 1.
Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar) de linezolid en adultos
Dosis de linezolid
Cmax
mcg/mL
Cmin
mcg/mL
Tmax
hrs
AUC*
mcg•h/mL
t1/2
hrs
CL
mL/min
Comprimidos de 400 mg
dosis única†
cada 12 horas
8.10 (1.83)
11.00 (4.37)
–
3.08 (2.25)
1.52 (1.01)
1.12 (0.47)
55.10 (25.00)
73.40 (33.50)
5.20 (1.50)
4.69 (1.70)
146
(67)
110
(49)
Comprimidos de 600 mg
dosis única
cada 12 horas
12.70 (3.96)
21.20 (5.78)
–
6.15 (2.94)
1.28 (0.66)
1.03 (0.62)
91.40 (39.30)
138.00 (42.10)
4.26 (1.65)
5.40 (2.06)
127
(48)
80
(29)
Inyección IV de 600 mg‡
dosis única
cada 12 horas
12.90 (1.60)
15.10 (2.52)
–
3.68 (2.36)
0.50 (0.10)
0.51 (0.03)
80.20 (33.30)
89.70 (31.00)
4.40 (2.40)
4.80 (1.70)
138
(39)
123
(40)
Suspensión oral de 600 mg
dosis única
11.00 (2.76)
–
0.97 (0.88)
80.80 (35.10)
4.60 (1.71)
141
(45)
*AUC para dosis única = AUC0-∞; para dosis múltiple = AUC0-τ
†Datos normalizados por dosis de 375 mg.
‡Datos normalizados por dosis de 625 mg, la dosis intravenosa se administró como infusión de 0,5 horas.
Cmax= Concentración plasmática máxima; Cmin= Concentración plasmática mínima; Tmax= Tiempo a Cmax; AUC = Área bajo la curva concentración-tiempo; t1/2= Semivida de eliminación; CL = Depuración sistémica.
Figura 1. Concentraciones plasmáticas de linezolid en adultos en estado estacionario después de la administración oral cada 12 horas (media ± desviación estándar, n=16)
Absorción
Linezolid se absorbe ampliamente después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente de 1 a 2 horas después de la administración, y la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 100%. Por lo tanto, linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin ajuste de dosis.
Linezolid puede administrarse independientemente del momento de las comidas. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se retrasa de 1,5 horas a 2,2 horas y la Cmax se reduce en aproximadamente un 17% cuando se administran alimentos ricos en grasas con linezolid. Sin embargo, la exposición total medida como AUC0-∞ es similar en ambas condiciones.
Distribución
Los estudios farmacocinéticos en animales y humanos han demostrado que linezolid se distribuye fácilmente a los tejidos bien perfundidos. La unión a proteínas plasmáticas de linezolid es de aproximadamente el 31% y es independiente de la concentración. El volumen de distribución de linezolid en estado estacionario promedió de 40 a 50 litros en voluntarios adultos sanos.
Las concentraciones de linezolid se han determinado en varios fluidos de un número limitado de sujetos en estudios de Fase 1 con voluntarios después de la administración de dosis múltiples de linezolid. La relación de linezolid en saliva con respecto al plasma fue de 1,2 a 1 y la relación de linezolid en sudor con respecto al plasma fue de 0,55 a 1.
Metabolismo
Linezolid se metaboliza principalmente por oxidación del anillo de morfolina, lo que da como resultado dos metabolitos inactivos de ácido carboxílico de anillo abierto: el metabolito de ácido aminoetoxiacetico (A) y el metabolito de hidroxietílglicina (B). Se presume que la formación del metabolito A se produce a través de una vía enzimática, mientras que el metabolito B está mediado por un mecanismo de oxidación química no enzimático in vitro. In vitro los estudios han demostrado que linezolid se metaboliza mínimamente y puede estar mediado por el citocromo P450 humano. Sin embargo, la vía metabólica de linezolid no se comprende completamente.
Excreción
La depuración no renal representa aproximadamente el 65% de la depuración total de linezolid. En condiciones de estado estacionario, aproximadamente el 30% de la dosis aparece en la orina como linezolid, el 40% como metabolito B y el 10% como metabolito A. La depuración renal media de linezolid es de 40 mL/min, lo que sugiere una reabsorción tubular neta. Prácticamente no aparece linezolid en las heces, mientras que aproximadamente el 6% de la dosis aparece en las heces como metabolito B y el 3% como metabolito A.
Se observó un pequeño grado de no linealidad en la depuración con dosis crecientes de linezolid, lo que parece deberse a una menor depuración renal y no renal de linezolid a concentraciones más altas. Sin embargo, la diferencia en la depuración fue pequeña y no se reflejó en la vida media de eliminación aparente.
Poblaciones específicas
Pacientes geriátricos
La farmacocinética de linezolid no se altera significativamente en pacientes de edad avanzada (65 años o más). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para pacientes geriátricos.
Pacientes pediátricos
La farmacocinética de linezolid después de una dosis intravenosa única se investigó en pacientes pediátricos de edades comprendidas entre el nacimiento y los 17 años (incluidos los neonatos prematuros y a término), en sujetos adolescentes sanos de edades comprendidas entre los 12 y los 17 años, y en pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 1 semana y los 12 años. Los parámetros farmacocinéticos de linezolid se resumen en la Tabla 9 para las poblaciones pediátricas estudiadas y sujetos adultos sanos después de la administración de dosis intravenosas únicas.
La Cmax y el volumen de distribución (Vss) de linezolid son similares independientemente de la edad en pacientes pediátricos. Sin embargo, la depuración plasmática de linezolid varía en función de la edad. Con la exclusión de los neonatos prematuros menores de una semana de edad, la depuración basada en el peso es más rápida en los grupos de edad más jóvenes, que van desde < 1 semana de edad hasta los 11 años, lo que da como resultado una menor exposición sistémica a dosis únicas (AUC) y una vida media más corta en comparación con los adultos. A medida que aumenta la edad de los pacientes pediátricos, la depuración de linezolid basada en el peso disminuye gradualmente y, en la adolescencia, los valores medios de depuración se acercan a los observados para la población adulta. Existe una mayor variabilidad interindividual en la depuración de linezolid y la exposición sistémica al fármaco (AUC) en todos los grupos de edad pediátricos en comparación con los adultos.
Se observaron valores medios diarios similares de AUC en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 11 años de edad a los que se administró una dosis cada 8 horas en relación con los adolescentes o adultos a los que se administró una dosis cada 12 horas. Por lo tanto, la dosis para pacientes pediátricos de hasta 11 años de edad debe ser de 10 mg/kg cada 8 horas. Los pacientes pediátricos de 12 años o más deben recibir 600 mg cada 12 horas [ver Dosificación y administración (2)].
Tabla 9. Parámetros farmacocinéticos de linezolid en pediatría y adultos después de una infusión intravenosa única de 10 mg/kg o 600 mg de linezolid (Media: (%CV); [Valores mínimos, máximos])
**En este conjunto de datos, “prematuro” se define como < 34 semanas de edad gestacional (Nota: Solo 1 paciente inscrito fue prematuro con una edad postnatal entre 1 semana y 28 días).
***En este conjunto de datos, “a término” se define como ≥ 34 semanas de edad gestacional.
†Dosis de 10 mg/kg.
‡Dosis de 600 mg o 10 mg/kg hasta un máximo de 600 mg.
§Dosis normalizada a 600 mg.
Cmax= Concentración plasmática máxima; Vss= Volumen de distribución; AUC = Área bajo la curva concentración-tiempo; t1/2= Semivida de eliminación aparente; CL = Depuración sistémica normalizada para el peso corporal.
Género
Las mujeres tienen un volumen de distribución de linezolid ligeramente menor que los hombres. Las concentraciones plasmáticas son más altas en las mujeres que en los hombres, en parte debido a las diferencias en el peso corporal. Después de una dosis de 600 mg, la depuración oral media es aproximadamente un 38% menor en las mujeres que en los hombres. Sin embargo, no hay diferencias significativas en la constante de tasa de eliminación aparente media o la vida media según el género. Por lo tanto, no se espera que la exposición al fármaco en las mujeres aumente sustancialmente más allá de los niveles conocidos que son bien tolerados. Por lo tanto, no parece ser necesario un ajuste de la dosis según el género.
Insuficiencia renal
La farmacocinética del fármaco padre, linezolid, no se altera en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos metabolitos primarios de linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, y la cantidad de acumulación aumenta con la gravedad de la disfunción renal (ver Tabla 10). También se han estudiado la farmacocinética de linezolid y sus dos metabolitos en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que reciben hemodiálisis. En el estudio de ESRD, 14 pacientes recibieron linezolid 600 mg cada 12 horas durante 14,5 días (ver Tabla 11). Debido a que se alcanzan concentraciones plasmáticas similares de linezolid independientemente de la función renal, no se recomienda un ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, dado que no hay información sobre el significado clínico de la acumulación de los metabolitos primarios, el uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal debe sopesarse frente a los riesgos potenciales de la acumulación de estos metabolitos. Tanto linezolid como los dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No hay información disponible sobre el efecto de la diálisis peritoneal en la farmacocinética de linezolid. Aproximadamente el 30% de una dosis se elimina en una sesión de hemodiálisis de 3 horas que comienza 3 horas después de la administración de la dosis de linezolid; por lo tanto, linezolid debe administrarse después de la hemodiálisis.
Tabla 10. Medias (Desviación estándar) de las AUCs y las vidas medias de eliminación de Linezolid y Metabolitos A y B en Pacientes con Diversos Grados de Insuficiencia Renal Después de una Dosis Oral Única de 600 mg de Linezolid
1El Metabolito B es el metabolito mayor de linezolid.
Tabla 11. AUCs medias (desviación estándar) y semividas de eliminación de Linezolid y los metabolitos A y B en sujetos con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) después de la administración de 600 mg de Linezolid cada 12 horas durante 14.5 días
Parámetro
Sujetos con ESRD1
LINEZOLID
AUC0-12, mcg h/mL (después de la última dosis)
181 (52.3)
t1/2, h (después de la última dosis)
8.3 (2.4)
METABOLITO A
AUC0-12, mcg h/mL (después de la última dosis)
153 (40.6)
t1/2, h (después de la última dosis)
15.9 (8.5)
METABOLITO B2
AUC0-12, mcg h/mL (después de la última dosis)
356 (99.7)
t1/2, h (después de la última dosis)
34.8 (23.1)
1Entre sesiones de hemodiálisis.
2El metabolito B es el metabolito principal de linezolid.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética de la linezolida no se altera en pacientes (n=7) con insuficiencia hepática leve a moderada (clase A o B de Child-Pugh). Sobre la base de la información disponible, no se recomienda ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. La farmacocinética de la linezolida en pacientes con insuficiencia hepática grave no se ha evaluado.
Interacciones medicamentosas
Fármacos metabolizados por el citocromo P450
La linezolida no es un inductor del citocromo P450 (CYP450) en ratas. Además, la linezolida no inhibe las actividades de las isoformas CYP humanas clínicamente significativas (por ejemplo, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, no se espera que la linezolida afecte la farmacocinética de otros fármacos metabolizados por estas enzimas principales. La administración concomitante de linezolida no altera sustancialmente las características farmacocinéticas de la (S)-warfarina, que se metaboliza ampliamente por CYP2C9. Los fármacos como la warfarina y la fenitoína, que son sustratos de CYP2C9, se pueden administrar con linezolida sin cambios en el régimen de dosificación.
Fármacos antibacterianos
Aztreonam: La farmacocinética de la linezolida o el aztreonam no se altera cuando se administran juntos.
Gentamicina: La farmacocinética de la linezolida o la gentamicina no se altera cuando se administran juntas.
Antioxidantes
Se estudió el potencial de interacciones medicamentosas con la linezolida y los antioxidantes vitamina C y vitamina E en voluntarios sanos. A los sujetos se les administró una dosis oral de 600 mg de linezolida en el día 1 y otra dosis de 600 mg de linezolida en el día 8. Del día 2 al 9, los sujetos recibieron vitamina C (1.000 mg/día) o vitamina E (800 UI/día). El AUC0-∞ de la linezolida aumentó un 2,3% cuando se administró conjuntamente con vitamina C y un 10,9% cuando se administró conjuntamente con vitamina E. No se recomienda ningún ajuste de dosis de linezolida durante la administración conjunta con vitamina C o vitamina E.
Inductores fuertes de CYP 3A4
Rifampicina: El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética de la linezolida se evaluó en un estudio de 16 hombres adultos sanos. Los voluntarios recibieron linezolida oral de 600 mg dos veces al día durante 5 dosis con y sin rifampicina de 600 mg una vez al día durante 8 días. La administración conjunta de rifampicina con linezolida provocó una disminución del 21% en la Cmax de la linezolida [IC del 90%, 15% a 27%] y una disminución del 32% en el AUC0-12 de la linezolida [IC del 90%, 27% a 37%]. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción. El mecanismo de esta interacción no se comprende completamente y puede estar relacionado con la inducción de enzimas hepáticas. Otros inductores fuertes de enzimas hepáticas (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) podrían causar una disminución similar o menor en la exposición a la linezolida.
Inhibición de la monoaminooxidasa
La linezolida es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoaminooxidasa. Por lo tanto, la linezolida tiene el potencial de interactuar con agentes adrenérgicos y serotoninérgicos.
Agentes adrenérgicos
Algunas personas que reciben linezolida pueden experimentar una mejora reversible de la respuesta presora a los agentes simpaticomiméticos de acción indirecta, los vasopresores o los agentes dopaminérgicos. Los fármacos de uso común como la fenilpropanolamina y la pseudoefedrina se han estudiado específicamente. Las dosis iniciales de agentes adrenérgicos, como la dopamina o la epinefrina, deben reducirse y ajustarse para lograr la respuesta deseada.
Tiramina: Se ha observado una respuesta presora significativa en sujetos adultos normales que recibieron linezolida y dosis de tiramina superiores a 100 mg. Por lo tanto, los pacientes que reciben linezolida deben evitar consumir grandes cantidades de alimentos o bebidas con alto contenido de tiramina [ver Información para el paciente (17)].
Hidrocloruro de pseudoefedrina o hidrocloruro de fenilpropanolamina: Se observa una mejora reversible de la respuesta presora del hidrocloruro de pseudoefedrina (PSE) o el hidrocloruro de fenilpropanolamina (PPA) cuando se administra linezolida a sujetos normotensos sanos [ver Advertencias y precauciones (5.6) y Interacciones medicamentosas (7)]. No se ha realizado un estudio similar en pacientes hipertensos. Los estudios de interacción realizados en sujetos normotensos evaluaron los efectos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca del placebo, PPA o PSE solos, linezolida sola y la combinación de linezolida en estado estacionario (600 mg cada 12 horas durante 3 días) con dos dosis de PPA (25 mg) o PSE (60 mg) administradas con 4 horas de diferencia. La frecuencia cardíaca no se vio afectada por ninguno de los tratamientos. La presión arterial aumentó con ambos tratamientos combinados. Los niveles máximos de presión arterial se observaron de 2 a 3 horas después de la segunda dosis de PPA o PSE, y volvieron a la línea de base de 2 a 3 horas después del pico. Los resultados del estudio de PPA se muestran a continuación, mostrando la presión arterial sistólica máxima media (y rango) en mm Hg: placebo = 121 (103 a 158); linezolida sola = 120 (107 a 135); PPA sola = 125 (106 a 139); PPA con linezolida = 147 (129 a 176). Los resultados del estudio de PSE fueron similares a los del estudio de PPA. El aumento máximo medio de la presión arterial sistólica sobre la línea de base fue de 32 mm Hg (rango: 20 mm Hg a 52 mm Hg) y 38 mm Hg (rango: 18 mm Hg a 79 mm Hg) durante la administración conjunta de linezolida con pseudoefedrina o fenilpropanolamina, respectivamente.
Agentes serotoninérgicos
Dextrometorfano: Se estudió la posible interacción medicamentosa con dextrometorfano en voluntarios sanos. A los sujetos se les administró dextrometorfano (dos dosis de 20 mg administradas con 4 horas de diferencia) con o sin linezolida. No se han observado efectos del síndrome serotoninérgico (confusión, delirio, inquietud, temblores, rubor, diaforesis, hiperpiresis) en sujetos normales que recibieron linezolida y dextrometorfano.
12.4 Microbiología
Mecanismo de acción
Linezolid es un agente antibacteriano sintético de la clase de las oxazolidinonas, que tiene utilidad clínica en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram-positivas aerobias. El espectro de actividad in vitro de linezolid también incluye ciertas bacterias Gram-negativas y bacterias anaerobias. Linezolid se une a un sitio en el ARN ribosómico 23S bacteriano de la subunidad 50S y previene la formación de un complejo de iniciación funcional 70S, que es esencial para la reproducción bacteriana. Los resultados de los estudios de tiempo de muerte han demostrado que linezolid es bacteriostático contra los enterococos y los estafilococos. Para los estreptococos, se encontró que linezolid era bactericida para la mayoría de los aislados.
Resistencia
Los estudios in vitro han demostrado que las mutaciones puntuales en el ARN ribosómico 23S están asociadas con la resistencia a linezolid. Se han publicado informes de Enterococcus faecium resistente a la vancomicina que se vuelven resistentes a linezolid durante su uso clínico. Hay informes de Staphylococcus aureus (resistente a la meticilina) que desarrollan resistencia a linezolid durante el uso clínico. La resistencia a linezolid en estos organismos está asociada con una mutación puntual en el ARN ribosómico 23S (sustitución de timina por guanina en la posición 2,576) del organismo. Los organismos resistentes a las oxazolidinonas a través de mutaciones en genes cromosómicos que codifican el ARN ribosómico 23S o proteínas ribosómicas (L3 y L4) son generalmente resistentes cruzados a linezolid. También se ha informado resistencia a linezolid en estafilococos mediada por la enzima metiltransferasa. Esta resistencia está mediada por el gen cfr (cloramfenicol-florfenicol) ubicado en un plásmido que es transferible entre estafilococos.
Interacción con otros fármacos antimicrobianos
Los estudios in vitro han demostrado aditividad o indiferencia entre linezolid y vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicilina o estreptomicina.
Se ha demostrado que linezolid es activo contra la mayoría de los aislados de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas [ver Indicaciones y uso (1)].
Bacterias Gram-positivas
Enterococcus faecium (solo aislados resistentes a la vancomicina)
Staphylococcus aureus (incluidos los aislados resistentes a la meticilina)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Los siguientes datos in vitro están disponibles, pero su significancia clínica es desconocida. Más del 90% de las siguientes bacterias exhiben una CIM in vitro menor o igual al punto de corte susceptible a linezolid para organismos de género similar. La seguridad y eficacia de linezolid en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estas bacterias no se ha establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.
Bacterias Gram-positivas
Enterococcus faecalis (incluidos los aislados resistentes a la vancomicina)
Enterococcus faecium (aislados susceptibles a la vancomicina)
Staphylococcus epidermidis (incluidos los aislados resistentes a la meticilina)
Staphylococcus haemolyticus
Estreptococos del grupo viridans
Bacterias Gram-negativas
Pasteurella multocida
Pruebas de susceptibilidad
Para obtener información específica sobre los criterios interpretativos de las pruebas de susceptibilidad y los métodos de prueba y estándares de control de calidad asociados reconocidos por la FDA para este fármaco, consulte: https://www.fda.gov/STIC.
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Disminución de la Fertilidad
No se han realizado estudios de por vida en animales para evaluar el potencial carcinogénico del linezolid. No se encontró un potencial mutagénico ni clastogénico en una batería de pruebas que incluyen: ensayos de mutagenicidad (reversión bacteriana de Ames y mutación de células CHO), un ensayo in vitro de síntesis de ADN no programada (UDS), un ensayo in vitro de aberración cromosómica en linfocitos humanos y un ensayo in vivo de micronúcleo en ratones.
El linezolid no afectó la fertilidad ni el rendimiento reproductivo de ratas hembras adultas que recibieron dosis orales de hasta 100 mg/kg/día durante 14 días antes del apareamiento hasta el Día 7 de la gestación. Disminuyó reversiblemente la fertilidad y el rendimiento reproductivo en ratas macho adultas cuando se administró en dosis ≥ 50 mg/kg/día, con exposiciones aproximadamente iguales o mayores que el nivel de exposición humano esperado (las comparaciones de exposición se basan en las AUC). Los efectos reversibles en la fertilidad se mediaron a través de una alteración de la espermatogénesis. Los espermátidas afectados contenían mitocondrias anormalmente formadas y orientadas y no eran viables. Se observó hipertrofia e hiperplasia de las células epiteliales en el epidídimo en conjunto con la disminución de la fertilidad. No se observaron cambios similares en el epidídimo en perros.
En ratas macho sexualmente maduras expuestas al fármaco cuando eran jóvenes, se observó una ligera disminución de la fertilidad después del tratamiento con linezolid durante la mayor parte de su período de desarrollo sexual (50 mg/kg/día desde el día 7 hasta el día 36 de edad, y 100 mg/kg/día desde el día 37 hasta el día 55 de edad), con exposiciones de hasta 1,7 veces mayores que las AUC medias observadas en pacientes pediátricos de 3 meses a 11 años. No se observó una disminución de la fertilidad con períodos de tratamiento más cortos, correspondientes a la exposición in utero hasta el período neonatal temprano (día 6 de la gestación hasta el día 5 posnatal), la exposición neonatal (días 5 a 21 posnatales) o la exposición juvenil (días 22 a 35 posnatales). Se observaron reducciones reversibles en la motilidad de los espermatozoides y alteraciones en la morfología de los espermatozoides en ratas tratadas desde el día 22 hasta el día 35 posnatal.
13.2 Toxicología y/o Farmacología Animal
Los órganos diana de la toxicidad del linezolid fueron similares en ratas y perros jóvenes y adultos. Se ha visto en estudios en animales una mielosupresión dependiente de la dosis y del tiempo, evidenciada por hipocelularidad de la médula ósea/disminución de la hematopoyesis, disminución de la hematopoyesis extramedular en el bazo y el hígado y disminución de los niveles de eritrocitos, leucocitos y plaquetas en circulación. Se produjo depleción linfoide en el timo, los ganglios linfáticos y el bazo. En general, los hallazgos linfoides estaban asociados con anorexia, pérdida de peso y supresión del aumento de peso corporal, lo que puede haber contribuido a los efectos observados.
En ratas a las que se administró linezolid por vía oral durante 6 meses, se observó una degeneración axonal no reversible, mínima a leve de los nervios ciáticos a 80 mg/kg/día; también se observó una degeneración mínima del nervio ciático en 1 macho a este nivel de dosis en una necropsia intermedia de 3 meses. Se realizó una evaluación morfológica sensible de tejidos fijados por perfusión para investigar la evidencia de degeneración del nervio óptico. Se evidenció una degeneración del nervio óptico mínima a moderada en 2 ratas macho después de 6 meses de dosificación, pero la relación directa con el fármaco fue equívoca debido a la naturaleza aguda del hallazgo y su distribución asimétrica. La degeneración nerviosa observada fue microscópicamente comparable a la degeneración unilateral espontánea del nervio óptico reportada en ratas envejecidas y puede ser una exacerbación de un cambio de fondo común.
Estos efectos se observaron en niveles de exposición comparables a los observados en algunos sujetos humanos. Los efectos hematopoyéticos y linfoides fueron reversibles, aunque en algunos estudios, la reversión no fue completa dentro del período de recuperación.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Adultos
Neumonía nosocomial
Se inscribieron pacientes adultos con neumonía nosocomial documentada clínica y radiológicamente en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego. Los pacientes fueron tratados durante 7 a 21 días. Un grupo recibió inyección intravenosa de linezolid 600 mg cada 12 horas, y el otro grupo recibió vancomicina 1 g cada 12 horas por vía intravenosa. Ambos grupos recibieron aztreonam concomitante (1 a 2 g cada 8 horas por vía intravenosa), que podría continuar si estaba clínicamente indicado. Se inscribieron 203 pacientes tratados con linezolid y 193 pacientes tratados con vancomicina en el estudio. Ciento veintidós (60%) pacientes tratados con linezolid y 103 (53%) pacientes tratados con vancomicina fueron evaluables clínicamente. Las tasas de curación en pacientes evaluables clínicamente fueron del 57% para los pacientes tratados con linezolid y del 60% para los pacientes tratados con vancomicina. Las tasas de curación en pacientes evaluables clínicamente con neumonía asociada a ventilador fueron del 47% para los pacientes tratados con linezolid y del 40% para los pacientes tratados con vancomicina. Un análisis de intención de tratar modificado (MITT) de 94 pacientes tratados con linezolid y 83 pacientes tratados con vancomicina incluyó sujetos que tenían un patógeno aislado antes del tratamiento. Las tasas de curación en el análisis MITT fueron del 57% en los pacientes tratados con linezolid y del 46% en los pacientes tratados con vancomicina. Las tasas de curación por patógeno en pacientes evaluables microbiológicamente se presentan en la Tabla 12.
Tabla 12. Tasas de curación en la visita de prueba de curación para pacientes adultos evaluables microbiológicamente con neumonía nosocomial
Patógeno
Curado
Linezolid
n/N (%)
Vancomicina
n/N (%)
Staphylococcus aureus
23/38 (61)
14/23 (61)
Staphylococcus aureus resistente a meticilina
13/22 (59)
7/10 (70)
Streptococcus pneumoniae
9/9 (100)
9/10 (90)
Infecciones complicadas de la piel y estructura cutánea
Se inscribieron pacientes adultos con infecciones complicadas de la piel y estructura cutánea documentadas clínicamente en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulado que comparaba medicamentos de estudio administrados por vía intravenosa seguidos de medicamentos administrados por vía oral durante un total de 10 a 21 días de tratamiento. Un grupo de pacientes recibió inyección intravenosa de linezolid 600 mg cada 12 horas seguido de comprimidos de linezolid 600 mg cada 12 horas; el otro grupo recibió oxacilina 2 g cada 6 horas por vía intravenosa seguido de dicloxacilina 500 mg cada 6 horas por vía oral. Los pacientes podían recibir aztreonam concomitante si estaba clínicamente indicado. Se inscribieron 400 pacientes tratados con linezolid y 419 pacientes tratados con oxacilina en el estudio. Doscientos cuarenta y cinco (61%) pacientes tratados con linezolid y 242 (58%) pacientes tratados con oxacilina fueron evaluables clínicamente. Las tasas de curación en pacientes evaluables clínicamente fueron del 90% en los pacientes tratados con linezolid y del 85% en los pacientes tratados con oxacilina. Un análisis de intención de tratar modificado (MITT) de 316 pacientes tratados con linezolid y 313 pacientes tratados con oxacilina incluyó sujetos que cumplieron todos los criterios de inclusión en el estudio. Las tasas de curación en el análisis MITT fueron del 86% en los pacientes tratados con linezolid y del 82% en los pacientes tratados con oxacilina. Las tasas de curación por patógeno en pacientes evaluables microbiológicamente se presentan en la Tabla 13.
Tabla 13. Tasas de curación en la visita de prueba de curación para pacientes adultos evaluables microbiológicamente con infecciones complicadas de la piel y estructura cutánea
Patógeno
Curado
Linezolid
n/N (%)
Oxacilina/Dicloxacilina
n/N (%)
Staphylococcus aureus
73/83 (88)
72/84 (86)
Staphylococcus aureus resistente a meticilina
2/3 (67)
0/0 (-)
Streptococcus agalactiae
6/6 (100)
3/6 (50)
Streptococcus pyogenes
18/26 (69)
21/28 (75)
Un estudio independiente proporcionó más experiencia con el uso de linezolid en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). Este fue un ensayo aleatorizado, de etiqueta abierta, en pacientes adultos hospitalizados con infección documentada o sospechada por MRSA.
Un grupo de pacientes recibió inyección intravenosa de linezolid 600 mg cada 12 horas seguida de tabletas de linezolid 600 mg cada 12 horas. El otro grupo de pacientes recibió vancomicina 1 g cada 12 horas por vía intravenosa. Ambos grupos fueron tratados durante 7 a 28 días, y podían recibir aztreonam o gentamicina concomitantemente si estaba clínicamente indicado. Las tasas de curación en pacientes microbiológicamente evaluables con infección de la piel y estructura de la piel por MRSA fueron 26/33 (79%) para los pacientes tratados con linezolid y 24/33 (73%) para los pacientes tratados con vancomicina.
Infecciones del pie diabético
Se incluyeron pacientes adultos diabéticos con infecciones complicadas de la piel y estructura de la piel documentadas clínicamente (“infecciones del pie diabético”) en un ensayo aleatorizado (proporción 2:1), multicéntrico, de etiqueta abierta que comparaba medicamentos de estudio administrados por vía intravenosa u oral durante un total de 14 a 28 días de tratamiento. Un grupo de pacientes recibió linezolid 600 mg cada 12 horas por vía intravenosa u oral; el otro grupo recibió ampicilina/sulbactam 1.5 g a 3 g por vía intravenosa o amoxicilina/clavulanato 500 mg a 875 mg cada 8 a 12 horas por vía oral. En los países donde ampicilina/sulbactam no se comercializa, se utilizó amoxicilina/clavulanato 500 mg a 2 g cada 6 horas para el régimen intravenoso. Los pacientes del grupo comparador también podían ser tratados con vancomicina 1 g cada 12 horas por vía intravenosa si se aislaba MRSA de la infección del pie. Los pacientes de cualquiera de los grupos de tratamiento que tuvieran bacilos Gram-negativos aislados del sitio de la infección también podían recibir aztreonam 1 g a 2 g cada 8 a 12 horas por vía intravenosa. Todos los pacientes eran elegibles para recibir métodos de tratamiento adjunto apropiados, como desbridamiento y descarga, como se requiere típicamente en el tratamiento de infecciones del pie diabético, y la mayoría de los pacientes recibió estos tratamientos. Hubo 241 pacientes tratados con linezolid y 120 pacientes tratados con el comparador en la población de estudio intencion-a-tratar (ITT). Doscientos doce (86%) pacientes tratados con linezolid y 105 (85%) pacientes tratados con el comparador fueron evaluables clínicamente. En la población ITT, las tasas de curación fueron del 68.5% (165/241) en los pacientes tratados con linezolid y del 64% (77/120) en los pacientes tratados con el comparador, donde se consideraron fracasos aquellos con resultados indeterminados y faltantes. Las tasas de curación en los pacientes evaluables clínicamente (excluyendo aquellos con resultados indeterminados y faltantes) fueron del 83% (159/192) y del 73% (74/101) en los pacientes tratados con linezolid y con el comparador, respectivamente. Un análisis post hoc crítico se centró en 121 pacientes tratados con linezolid y 60 pacientes tratados con el comparador que tenían un patógeno Gram-positivo aislado del sitio de la infección o de la sangre, que tenían menos evidencia de osteomielitis subyacente que la población de estudio general, y que no recibieron antimicrobianos prohibidos. Basado en ese análisis, las tasas de curación fueron del 71% (86/121) en los pacientes tratados con linezolid y del 63% (38/60) en los pacientes tratados con el comparador. Ninguno de los análisis anteriores se ajustó por el uso de terapias adjuntas. Las tasas de curación por patógeno para pacientes microbiológicamente evaluables se presentan en la Tabla 14.
Tabla 14. Tasas de curación en la visita de prueba de curación para pacientes adultos microbiológicamente evaluables con infecciones del pie diabético
Patógeno
Curado
Linezolid
n/N (%)
Comparador
n/N (%)
Staphylococcus aureus
49/63 (78)
20/29 (69)
MRSA
12/17 (71)
2/3 (67)
Streptococcus agalactiae
25/29 (86)
9/16 (56)
Infecciones por enterococos resistentes a la vancomicina
Se inscribieron pacientes adultos con infección por enterococos resistentes a la vancomicina documentada o sospechada en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego que comparaba una dosis alta de linezolid (600 mg) con una dosis baja de linezolid (200 mg) administrada cada 12 horas ya sea por vía intravenosa (IV) o oral durante 7 a 28 días. Los pacientes podían recibir aztreonam o aminoglucósidos concomitantes. Hubo 79 pacientes aleatorizados a la línea de tratamiento de dosis alta de linezolid y 66 a la de dosis baja. La población intencion-a-tratar (ITT) con infección por enterococos resistentes a la vancomicina documentada en la línea de base consistió en 65 pacientes en el brazo de dosis alta y 52 en el de dosis baja.
Las tasas de curación para la población ITT con infección por enterococos resistentes a la vancomicina documentada en la línea de base se presentan en la Tabla 15 por fuente de infección. Estas tasas de curación no incluyen a los pacientes con resultados faltantes o indeterminados. La tasa de curación fue mayor en el brazo de dosis alta que en el de dosis baja, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa al nivel de 0.05.
Tabla 15. Tasas de curación en la visita de prueba de curación para pacientes adultos ITT con infecciones por enterococos resistentes a la vancomicina documentadas en la línea de base
Fuente de infección
Curados
Linezolid
600 mg cada 12 horas
n/N (%)
Linezolid
200 mg cada 12 horas
n/N (%)
Cualquier sitio
39/58 (67)
24/46 (52)
Cualquier sitio con bacteriemia asociada
10/17 (59)
4/14 (29)
Bacteriemia de origen desconocido
5/10 (50)
2/7 (29)
Piel y estructura cutánea
9/13 (69)
5/5 (100)
Vías urinarias
12/19 (63)
12/20 (60)
Neumonía
2/3 (67)
0/1 (0)
Otro*
11/13 (85)
5/13 (39)
*Incluye fuentes de infección como absceso hepático, sepsis biliar, vesícula biliar necrótica, absceso pericolónico, pancreatitis e infección relacionada con el catéter.
14.2 Pacientes pediátricos
Infecciones debidas a bacterias Gram-positivas
Un estudio de seguridad y eficacia proporcionó experiencia sobre el uso de linezolid en pacientes pediátricos para el tratamiento de la neumonía nosocomial, las infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos, y otras infecciones debidas a patógenos bacterianos Gram-positivos, incluyendo Staphylococcus aureus resistente y sensible a la meticilina y Enterococcus faecium resistente a la vancomicina. Los pacientes pediátricos con edades comprendidas entre el nacimiento y los 11 años con infecciones causadas por bacterias Gram-positivas documentadas o sospechosas se incluyeron en un ensayo aleatorizado, abierto, controlado con comparador. Un grupo de pacientes recibió inyección intravenosa de linezolid 10 mg/kg cada 8 horas seguido de linezolid para suspensión oral 10 mg/kg cada 8 horas. Un segundo grupo recibió vancomicina 10 mg/kg a 15 mg/kg intravenosamente cada 6 a 24 horas, dependiendo de la edad y el aclaramiento renal. Los pacientes que tenían infecciones por VRE confirmadas se colocaron en un tercer brazo del estudio y recibieron linezolid 10 mg/kg cada 8 horas por vía intravenosa y/o oral. Todos los pacientes fueron tratados durante un total de 10 a 28 días y podrían recibir fármacos antibacterianos Gram-negativos concomitantes si estaba clínicamente indicado. En la población de intención de tratar (ITT), hubo 206 pacientes aleatorizados a linezolid y 102 pacientes aleatorizados a vancomicina. Las tasas de curación para los pacientes ITT, MITT y clínicamente evaluables se presentan en la Tabla 16. Después de que se completó el estudio, se incluyeron 13 pacientes adicionales con edades comprendidas entre los 4 días y los 16 años en una extensión de etiqueta abierta del brazo VRE del estudio. La Tabla 17 proporciona las tasas de curación clínica por patógeno para los pacientes microbiológicamente evaluables, incluidos los pacientes microbiológicamente evaluables con Enterococcus faecium resistente a la vancomicina de la extensión de este estudio.
Tabla 16. Tasas de curación en la visita de prueba de curación para los pacientes pediátricos de intención de tratar, intención de tratar modificada y clínicamente evaluables para la población general y por diagnóstico de referencia seleccionado
Población
ITT
MITT*
Clínicamente evaluable
Linezolid
n/N (%)
Vancomicina
n/N (%)
Linezolid
n/N (%)
Vancomicina
n/N (%)
Linezolid
n/N (%)
Vancomicina
n/N (%)
Cualquier diagnóstico
150/186 (81)
69/83 (83)
86/108 (80)
44/49 (90)
106/117 (91)
49/54 (91)
Infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos
61/72 (85)
31/34 (91)
37/43 (86)
22/23 (96)
46/49 (94)
26/27 (96)
Neumonía nosocomial
13/18 (72)
11/12 (92)
5/6 (83)
4/4 (100)
7/7 (100)
5/5 (100)
*MITT = Pacientes ITT con un patógeno Gram-positivo aislado al inicio.
Tabla 17. Tasas de curación en la visita de prueba de curación para pacientes pediátricos microbiológicamente evaluables con infecciones debidas a patógenos grampositivos
Patógeno
Microbiológicamente evaluable
Linezolid
n/N (%)
Vancomicina
n/N (%)
Vancomicina-resistente Enterococcus faecium
6/8 (75)*
0/0 (-)
Staphylococcus aureus
36/38 (95)
23/24 (96)
Meticilina-resistente S. aureus
16/17 (94)
9/9 (100)
Streptococcus pyogenes
2/2 (100)
1/2 (50)
*Incluye datos de 7 pacientes inscritos en la extensión de etiqueta abierta de este estudio.
16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
16.2 Tabletas
Las tabletas de Linezolid USP, 600 mg se suministran como tabletas recubiertas con película de color blanco a blanquecino, con forma de cápsula modificada, grabadas con “AN 777” en una cara y lisas en la otra.
Están disponibles de la siguiente manera:
Frascos de 20: NDC 65162-777-02
Frascos de 30: NDC 65162-777-03
Frascos de 100: NDC 65162-777-10
16.4 Almacenamiento y manipulación
Almacenar a 20° a 25°C (68° a 77°F) [ver USP Temperatura ambiente controlada]. Proteger de la luz. Mantenga los frascos bien cerrados para protegerlos de la humedad.
17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
Instrucciones importantes de administración
Avise a los pacientes que las tabletas de linezolid se pueden tomar con o sin alimentos.
Neuropatía periférica y óptica
Avise a los pacientes que informen a su médico si experimentan cambios en la visión mientras toman tabletas de linezolid [ver Advertencias y precauciones (5.2)].
Síndrome serotoninérgico
Avise a los pacientes que informen a su médico si están tomando agentes serotoninérgicos, incluidos los inhibidores de la recaptación de serotonina u otros antidepresivos y opioides [ver Advertencias y precauciones (5.3)].
Posibles interacciones que producen elevación de la presión arterial
Avise a los pacientes que informen a su médico si tienen antecedentes de hipertensión.
Avise a los pacientes que eviten grandes cantidades de alimentos o bebidas con alto contenido de tiramina mientras toman tabletas de linezolid. Los alimentos con alto contenido de tiramina incluyen aquellos que pueden haber sufrido cambios en las proteínas por envejecimiento, fermentación, encurtido o ahumado para mejorar el sabor, como los quesos añejos, las carnes fermentadas o secas al aire, la chucrut, la salsa de soya, las cervezas de barril y los vinos tintos. El contenido de tiramina de cualquier alimento rico en proteínas puede aumentar si se almacena durante largos períodos o se refrigera incorrectamente.
Avise a los pacientes que informen a su médico si están tomando medicamentos que contienen clorhidrato de pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina, como los remedios para el resfriado y los descongestionantes [ver Advertencias y precauciones (5.6)].
Acidosis láctica
Avise a los pacientes que informen a su médico si experimentan episodios repetidos de náuseas o vómitos mientras reciben tabletas de linezolid [ver Advertencias y precauciones (5.7)].
Convulsiones
Avise a los pacientes que informen a su médico si tienen antecedentes de convulsiones o convulsiones [ver Advertencias y precauciones (5.8)].
Rabdomiólisis
Avise a los pacientes que informen a su médico si experimentan signos y síntomas de rabdomiólisis, incluidos dolor muscular, sensibilidad o debilidad y orina oscura [ver Advertencias y precauciones (5.9)].
Hipoglucemia
Avise a los pacientes que informen a su médico si tienen diabetes mellitus. Las reacciones hipoglucémicas, como la diaforesis y el temblor, junto con las mediciones bajas de glucosa en sangre pueden ocurrir cuando se trata con linezolid. Si ocurren tales reacciones, los pacientes deben comunicarse con un médico u otro profesional de la salud para recibir el tratamiento adecuado [ver Advertencias y precauciones (5.10)].
Hiponatremia y/o SIADH
Avise a los pacientes en riesgo de hiponatremia que informen a su médico si experimentan signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, incluida la confusión, la somnolencia, la debilidad generalizada y la dificultad respiratoria [ver Advertencias y precauciones (5.11)].
Resistencia antibacteriana
Se debe aconsejar a los pacientes que los medicamentos antibacterianos, incluido el linezolid, solo deben usarse para tratar infecciones bacterianas. No tratan infecciones virales (por ejemplo, el resfriado común). Cuando se prescribe linezolid para tratar una infección bacteriana, se debe informar a los pacientes que, aunque es común sentirse mejor al principio del tratamiento, el medicamento debe tomarse exactamente como se indica. Omitir dosis o no completar el ciclo completo de tratamiento puede (1) disminuir la efectividad del tratamiento inmediato y (2) aumentar la probabilidad de que las bacterias desarrollen resistencia y no sean tratables con linezolid u otros medicamentos antibacterianos en el futuro.
Diarrea
La diarrea es un problema común causado por los medicamentos antibacterianos, que generalmente termina cuando se suspende el medicamento antibacteriano. A veces, después de comenzar el tratamiento con medicamentos antibacterianos, los pacientes pueden desarrollar heces acuosas y con sangre (con o sin calambres estomacales y fiebre) incluso hasta dos o más meses después de haber tomado la última dosis del medicamento antibacteriano. Si esto ocurre, los pacientes deben comunicarse con su médico lo antes posible [ver Advertencias y precauciones (5.5)].
Infertilidad
Avise a los pacientes masculinos que las tabletas de linezolid pueden afectar reversiblemente la fertilidad [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].
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