Fabricante de medicamentos: Waylis Therapeutics LLC (Updated: 2023-05-15)
ADVERTENCIA RECUADRO
ADVERTENCIA
LEUKERAN (chlorambucil) puede suprimir severamente la función de la médula ósea. Chlorambucil es un carcinógeno en humanos. Chlorambucil es probablemente mutagénico y teratogénico en humanos. Chlorambucil produce infertilidad en humanos (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).
DESCRIPCIÓN
LEUKERAN (chlorambucil) fue sintetizado por primera vez por Everett et al. Es un agente alquilante bifuncional del tipo mostaza nitrogenada que se ha encontrado activo contra ciertas enfermedades neoplásicas humanas seleccionadas.
Chlorambucil se conoce químicamente como ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenbutanoico y tiene la siguiente fórmula estructural:
Chlorambucil se hidroliza en agua y tiene un pKa de 5.8.
LEUKERAN (chlorambucil) está disponible en forma de tabletas para administración oral. Cada tableta recubierta contiene 2 mg de chlorambucil y los ingredientes inactivos dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, lactosa (anhidra), macrogol/PEG 400, celulosa microcristalina, óxido de hierro rojo, ácido esteárico, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de Acción
El clorambucilo, un derivado de mostaza nitrogenada aromática, es un agente alquilante. El clorambucilo interfiere con la replicación del ADN e induce la apoptosis celular a través de la acumulación de p53 citosólico y la posterior activación de Bax, un promotor de la apoptosis.
FARMACOCINÉTICA
En un estudio de 12 pacientes a los que se les administraron dosis orales únicas de 0,2 mg/kg de LEUKERAN, la media ajustada por dosis (±DE) de la Cmax plasmática de clorambucilo fue de 492 ± 160 ng/mL, el AUC fue de 883 ± 329 ng.h/mL, la vida media de eliminación (t½) media fue de 1,3 ± 0,5 horas y el Tmax fue de 0,83 ± 0,53 horas. Para el metabolito principal, mostaza de ácido fenilacético (PAAM), la media ajustada por dosis (± DE) de la Cmax plasmática fue de 306 ± 73 ng/mL, el AUC fue de 1204 ± 285 ng.h/mL, la t½ media fue de 1,8 ± 0,4 horas y el Tmax fue de 1,9 ± 0,7 horas.
Después de dosis orales únicas de 0,6 a 1,2 mg/kg, los niveles plasmáticos máximos de clorambucilo (Cmax) se alcanzan dentro de 1 hora y la vida media de eliminación terminal (t½) del fármaco original se estima en 1,5 horas.
Absorción: El clorambucilo se absorbe rápida y completamente (>70%) del tracto gastrointestinal. De acuerdo con la absorción rápida y predecible de clorambucilo, se ha demostrado que la variabilidad interindividual en la farmacocinética plasmática de clorambucilo es relativamente pequeña después de dosis orales de entre 15 y 70 mg (variabilidad intraindividual de 2 veces y variabilidad interindividual de 2 a 4 veces en el AUC). La absorción de clorambucilo se reduce cuando se toma después de las comidas. En un estudio de diez pacientes, la ingesta de alimentos aumentó la mediana de Tmax en 2 veces y redujo los valores de Cmax y AUC ajustados por dosis en un 55% y 20%, respectivamente.
Distribución: El volumen aparente de distribución promedió 0,31 L/kg después de una dosis oral única de 0,2 mg/kg de clorambucilo en 11 pacientes con cáncer con leucemia linfocítica crónica. El clorambucilo y sus metabolitos se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas y tisulares. In vitro, el clorambucilo se une un 99% a las proteínas plasmáticas, específicamente a la albúmina. No se han determinado los niveles de clorambucilo en el líquido cefalorraquídeo.
Metabolismo: El clorambucilo se metaboliza ampliamente en el hígado principalmente a mostaza de ácido fenilacético, que tiene actividad antineoplásica. El clorambucilo y su metabolito principal sufren degradación oxidativa a derivados monohidroxilados y dihidroxilados.
Excreción: Después de una dosis única de clorambucilo radiomarcado (14C), aproximadamente del 20% al 60% de la radiactividad aparece en la orina después de 24 horas. Nuevamente, menos del 1% de la radiactividad urinaria está en forma de clorambucilo o mostaza de ácido fenilacético.
INDICACIONES Y USO
LEUKERAN (chlorambucil) está indicado en el tratamiento de la leucemia linfática crónica (linfocítica), linfomas malignos, incluidos linfosarcoma, linfoma folicular gigante y enfermedad de Hodgkin. No es curativo en ninguno de estos trastornos, pero puede producir una paliación clínicamente útil.
CONTRAINDICACIONES
Chlorambucil no debe usarse en pacientes cuya enfermedad haya demostrado resistencia previa al agente. Los pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad a chlorambucil no deben recibir el medicamento.
Puede haber hipersensibilidad cruzada (erupción cutánea) entre chlorambucil y otros agentes alquilantes.
ADVERTENCIAS
Debido a sus propiedades carcinogénicas, chlorambucil no debe administrarse a pacientes con afecciones distintas a la leucemia linfática crónica o linfomas malignos. Se han observado convulsiones, infertilidad, leucemia y neoplasias malignas secundarias cuando se empleó chlorambucil en el tratamiento de enfermedades malignas y no malignas.
Existen muchos informes de leucemia aguda que se presenta en pacientes con enfermedades malignas y no malignas después del tratamiento con chlorambucil. En muchos casos, estos pacientes también recibieron otros agentes quimioterápicos o alguna forma de radioterapia. La cuantificación del riesgo de inducción de leucemia o carcinoma por chlorambucil en humanos no es posible. La evaluación de los informes publicados de leucemia que se desarrolla en pacientes que han recibido chlorambucil (y otros agentes alquilantes) sugiere que el riesgo de leucemogénesis aumenta tanto con la cronicidad del tratamiento como con las dosis acumulativas grandes. Sin embargo, ha resultado imposible definir una dosis acumulativa por debajo de la cual no exista riesgo de inducción de neoplasia maligna secundaria. Los beneficios potenciales de la terapia con chlorambucil deben sopesarse de forma individual frente al posible riesgo de inducción de una neoplasia maligna secundaria.
Se ha demostrado que chlorambucil causa daño en las cromátidas o los cromosomas en humanos. Se ha observado esterilidad tanto reversible como permanente en ambos sexos que reciben chlorambucil.
Se ha documentado una alta incidencia de esterilidad cuando se administra chlorambucil a varones prepúberes y púberes. También se ha observado azoospermia prolongada o permanente en varones adultos. Si bien la mayoría de los informes de disfunción gonadal secundaria a chlorambucil se han relacionado con los hombres, la inducción de amenorrea en mujeres con agentes alquilantes está bien documentada y chlorambucil es capaz de producir amenorrea. Los estudios de autopsia de los ovarios de mujeres con linfoma maligno tratadas con quimioterapia combinada que incluye chlorambucil han mostrado diversos grados de fibrosis, vasculitis y agotamiento de los folículos primordiales.
En raras ocasiones, se han notificado casos de erupción cutánea que progresa a eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson. Chlorambucil debe suspenderse de inmediato en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas.
Embarazo
Chlorambucil puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha observado agenesia renal unilateral en 2 hijos cuyas madres recibieron chlorambucil durante el primer trimestre. Se encontraron malformaciones urogenitales, incluida la ausencia de un riñón, en fetos de ratas a las que se les administró chlorambucil. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas.
PRECAUCIONES
General
Muchos pacientes desarrollan una linfopenia lentamente progresiva durante el tratamiento. El recuento de linfocitos generalmente vuelve rápidamente a niveles normales al completar la terapia con el medicamento. La mayoría de los pacientes tienen cierta neutropenia después de la tercera semana de tratamiento y esto puede continuar hasta 10 días después de la última dosis. Posteriormente, el recuento de neutrófilos generalmente vuelve rápidamente a la normalidad. La neutropenia grave parece estar relacionada con la dosis y generalmente ocurre solo en pacientes que han recibido una dosis total de 6,5 mg/kg o más en un curso de terapia con dosificación continua. Se puede esperar que aproximadamente una cuarta parte de todos los pacientes que reciben el esquema de dosis continua y un tercio de los que reciben esta dosis en 8 semanas o menos desarrollen neutropenia grave.
Si bien no es necesario suspender el chlorambucil a la primera evidencia de una caída en el recuento de neutrófilos, se debe recordar que la caída puede continuar durante 10 días después de la última dosis, y que a medida que la dosis total se acerca a 6,5 mg/kg, existe un riesgo de causar daño irreversible a la médula ósea. La dosis de chlorambucil debe disminuirse si los recuentos de leucocitos o plaquetas caen por debajo de los valores normales y debe suspenderse para una depresión más grave.
No se debe administrar chlorambucil a dosis completas antes de 4 semanas después de un ciclo completo de radioterapia o quimioterapia debido a la vulnerabilidad de la médula ósea al daño en estas condiciones. Si los recuentos de leucocitos o plaquetas preterapia están disminuidos por el proceso de enfermedad de la médula ósea antes de la institución de la terapia, el tratamiento debe iniciarse a una dosis reducida.
Recuentos persistentemente bajos de neutrófilos y plaquetas o linfocitosis periférica sugieren infiltración de la médula ósea. Si se confirma mediante un examen de médula ósea, la dosis diaria de chlorambucil no debe exceder los 0,1 mg/kg. El chlorambucil parece estar relativamente libre de efectos secundarios gastrointestinales u otra evidencia de toxicidad aparte de la acción depresora de la médula ósea. En humanos, dosis orales únicas de 20 mg o más pueden producir náuseas y vómitos.
Los niños con síndrome nefrótico y los pacientes que reciben altas dosis de chlorambucil en pulso pueden tener un mayor riesgo de convulsiones. Al igual que con cualquier medicamento potencialmente epileptogénico, se debe tener precaución al administrar chlorambucil a pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos o traumatismos craneoencefálicos, o que estén recibiendo otros medicamentos potencialmente epileptogénicos.
Se debe evitar la administración de vacunas vivas a pacientes inmunocomprometidos.
INFORMACIÓN PARA PACIENTES
Se debe informar a los pacientes que las principales toxicidades del chlorambucil están relacionadas con hipersensibilidad, fiebre por medicamentos, mielosupresión, hepatotoxicidad, infertilidad, convulsiones, toxicidad gastrointestinal y neoplasias malignas secundarias. Los pacientes nunca deben tomar el medicamento sin supervisión médica y deben consultar a su médico si experimentan erupción cutánea, sangrado, fiebre, ictericia, tos persistente, convulsiones, náuseas, vómitos, amenorrea o bultos/masas inusuales. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas.
Pruebas de laboratorio
Los pacientes deben ser seguidos cuidadosamente para evitar daños potencialmente mortales en la médula ósea durante el tratamiento. Se debe realizar un examen semanal de la sangre para determinar los niveles de hemoglobina, los recuentos totales y diferenciales de leucocitos y los recuentos cuantitativos de plaquetas. Además, durante las primeras 3 a 6 semanas de terapia, se recomienda realizar recuentos de glóbulos blancos 3 o 4 días después de cada uno de los recuentos sanguíneos completos semanales. Galton et al han sugerido que al seguir a los pacientes es útil trazar los recuentos sanguíneos en un gráfico al mismo tiempo que se registran el peso corporal, la temperatura, el tamaño del bazo, etc. Se considera peligroso permitir que un paciente pase más de 2 semanas sin un examen hematológico y clínico durante el tratamiento.
Interacciones con otros medicamentos
No se conocen interacciones medicamento/medicamento con chlorambucil.
Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
Consulte la sección ADVERTENCIAS para obtener información sobre carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad.
Lactancia
Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes por chlorambucil, se debe tomar una decisión sobre si suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de chlorambucil no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes u otra terapia farmacológica.
Uso en pacientes con insuficiencia renal: El impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de chlorambucil no se ha estudiado formalmente. La eliminación renal de chlorambucil sin cambios y sus principales metabolitos activos, la mostaza del ácido fenilacético, representa menos del 1% de la dosis administrada. Además, no se requirió ajuste de dosis en 2 pacientes en diálisis con chlorambucil. Por lo tanto, no se espera que la insuficiencia renal impacte significativamente en la eliminación de chlorambucil.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. Como el chlorambucil se metaboliza principalmente en el hígado, los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitoreados de cerca para detectar toxicidad y se puede considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática cuando se tratan con LEUKERAN (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
REACCIONES ADVERSAS
Para informar sobre REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con Waylis Therapeutics LLC al número gratuito 1-888-514-4727 o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.
Hematológicas
El efecto secundario más común es la supresión de la médula ósea, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia o pancitopenia. Aunque la supresión de la médula ósea ocurre con frecuencia, generalmente es reversible si se suspende el chlorambucil lo suficientemente temprano. Sin embargo, se ha informado insuficiencia irreversible de la médula ósea.
Gastrointestinales
Los trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos, diarrea y ulceración oral ocurren con poca frecuencia.
SNC
Se han informado temblores, espasmos musculares, mioclonía, confusión, agitación, ataxia, paresia flácida y alucinaciones como experiencias adversas raras con chlorambucil que se resuelven al suspender el medicamento. Se han informado convulsiones focales y/o generalizadas raras que ocurren tanto en niños como en adultos con dosis terapéuticas diarias y regímenes de dosis por pulsos, y en sobredosis aguda (ver PRECAUTIONS: General).
Dermatológicas
Se han informado reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico después de la dosis inicial o posterior. Se ha informado hipersensibilidad de la piel (incluidos informes raros de erupción cutánea que progresa a eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson) (ver WARNINGS).
Varios
Otras reacciones adversas informadas incluyen: fibrosis pulmonar, hepatotoxicidad e ictericia, fiebre medicamentosa, neuropatía periférica, neumonía intersticial, cistitis estéril, infertilidad, leucemia y neoplasias secundarias (ver WARNINGS).
SOBREDOSIS
La pancitopenia reversible fue el principal hallazgo de sobredosis inadvertidas de chlorambucil.
También se ha producido toxicidad neurológica que va desde comportamiento agitado y ataxia hasta múltiples convulsiones tónico-clónicas. Como no existe un antídoto conocido, se debe monitorear de cerca el cuadro hemático y se deben instituir medidas de soporte general, junto con transfusiones de sangre apropiadas, si es necesario. Chlorambucil no es dializable.
Las dosis orales únicas LD50 en ratones son de 123 mg/kg. En ratas, una sola dosis intraperitoneal de 12,5 mg/kg de chlorambucil produce efectos típicos de mostaza nitrogenada; estos incluyen atrofia de la mucosa intestinal y tejidos linfoides, linfopenia severa que se vuelve máxima en 4 días, anemia y trombocitopenia. Después de esta dosis, los animales comienzan a recuperarse dentro de los 3 días y parecen normales en aproximadamente una semana, aunque la médula ósea puede no volverse completamente normal durante aproximadamente 3 semanas. Una dosis intraperitoneal de 18,5 mg/kg mata a aproximadamente el 50% de las ratas con desarrollo de convulsiones. Se ha administrado hasta 50 mg/kg por vía oral a ratas como dosis única, con recuperación. Tal dosis causa bradicardia, salivación excesiva, hematuria, convulsiones y disfunción respiratoria.
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
La dosis oral habitual es de 0.1 a 0.2 mg/kg de peso corporal diariamente durante 3 a 6 semanas, según sea necesario. Esto generalmente equivale a 4 a 10 mg por día para el paciente promedio. La dosis diaria total puede administrarse de una sola vez. Estas dosis son para el inicio de la terapia o para cursos cortos de tratamiento. La dosis debe ajustarse cuidadosamente de acuerdo con la respuesta del paciente y debe reducirse tan pronto como haya una caída abrupta en el recuento de glóbulos blancos. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin generalmente requieren 0.2 mg/kg diariamente, mientras que los pacientes con otros linfomas o leucemia linfocítica crónica generalmente requieren solo 0.1 mg/kg diariamente. Cuando hay infiltración linfocítica de la médula ósea, o cuando la médula ósea es hipoplásica, la dosis diaria no debe exceder 0.1 mg/kg (aproximadamente 6 mg para el paciente promedio). Se han informado esquemas alternativos para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica que emplean dosis de pulso intermitentes, quincenales o una vez al mes de clorambucil. Los esquemas intermitentes de clorambucil comienzan con una dosis inicial única de 0.4 mg/kg. Las dosis generalmente se aumentan en 0.1 mg/kg hasta que se observa control de la linfocitosis o toxicidad. Las dosis posteriores se modifican para producir una toxicidad hematológica leve. Se considera que la tasa de respuesta de la leucemia linfocítica crónica al esquema quincenal o mensual de administración de clorambucil es similar o mejor a la informada anteriormente con la administración diaria y que la toxicidad hematológica fue menor o igual a la encontrada en estudios que utilizaron clorambucil diario.
La radiación y los fármacos citotóxicos hacen que la médula ósea sea más vulnerable al daño, y el clorambucil debe usarse con especial precaución dentro de las 4 semanas posteriores a un ciclo completo de radioterapia o quimioterapia. Sin embargo, pequeñas dosis de radiación paliativa sobre focos aislados alejados de la médula ósea generalmente no deprimirán el recuento de neutrófilos y plaquetas. En estos casos, el clorambucil puede administrarse en la dosis habitual.
Actualmente se considera que los cursos cortos de tratamiento son más seguros que la terapia de mantenimiento continua, aunque ambos métodos han sido efectivos. Debe reconocerse que la terapia continua puede dar la apariencia de “mantenimiento” en pacientes que en realidad están en remisión y no tienen una necesidad inmediata de más medicamentos. Si se usa la dosis de mantenimiento, no debe exceder 0.1 mg/kg diariamente y puede ser tan baja como 0.03 mg/kg diariamente. Una dosis de mantenimiento típica es de 2 mg a 4 mg diarios, o menos, dependiendo del estado de los recuentos sanguíneos. Por lo tanto, puede ser deseable retirar el medicamento después de que se haya logrado el control máximo, ya que la terapia intermitente reinstituida en el momento de la recaída puede ser tan efectiva como el tratamiento continuo.
Se deben utilizar procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de los medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias pautas sobre este tema.1-4 No hay un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las pautas sean necesarios o apropiados.
POBLACIONES ESPECIALES
Insuficiencia Hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitoreados de cerca para detectar toxicidad. Como el clorambucil se metaboliza principalmente en el hígado, se puede considerar una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática cuando se tratan con LEUKERAN. Sin embargo, no hay datos suficientes en pacientes con insuficiencia hepática para proporcionar una recomendación de dosis específica.
PRESENTACIÓN
LEUKERAN se suministra como comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos de película de color marrón que contienen 2 mg de chlorambucil en frascos de vidrio ámbar con cierres a prueba de niños. Un lado está grabado con “GX EG3” y el otro lado está grabado con una “L”.
Frasco de 25 (NDC 80725-610-25)
Almacenar en refrigerador, entre 2° y 8°C (36° a 46°F).
REFERENCIAS
1. Alerta de NIOSH: Prevención de exposiciones ocupacionales a medicamentos antineoplásicos y otros medicamentos peligrosos en entornos de atención médica. 2004. Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Servicio de Salud Pública, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional, Publicación DHHS (NIOSH) No. 2004-165.
2. Manual Técnico de OSHA, TED 1-0.15A, Sección VI: Capítulo 2. Control de la exposición ocupacional a medicamentos peligrosos. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3. American Society of Health-System Pharmacists. Pautas de ASHP sobre el manejo de medicamentos peligrosos. Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63:1172-1193.
4. Polovich, M., White, J. M., & Kelleher, L.O. (eds.) 2005. Pautas y recomendaciones de quimioterapia y bioterapia para la práctica (2nd. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
SECCIÓN NO CLASIFICADA DE SPL
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Wixom, MI 48393
Hecho en Alemania
Rev. 02/2023
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NDC 80725-610-25
LEUKERAN®
(chlorambucil) Comprimidos
2 mg
25 Comprimidos
Cada comprimido contiene 2 mg de chlorambucil.
Solo con receta.
Caja de Leukeran 2mg 25 comprimidos
Etiqueta de Leukeran 2mg 25 comprimidos