Efectos de la edad, el índice de masa corporal, el sexo y la raza

La edad, el índice de masa corporal (IMC), el sexo y la raza (asiáticos frente a principalmente blancos) no tienen un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la empagliflozina.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes adultos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave según la clasificación de Child-Pugh, el AUC de empagliflozina aumentó aproximadamente un 23%, un 47% y un 75%, y la Cmax aumentó aproximadamente un 4%, un 23% y un 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 con insuficiencia renal leve (eGFR: 60 a menos de 90 mL/min/1,73 m2), moderada (eGFR: 30 a menos de 60 mL/min/1,73 m2) y grave (eGFR: menos de 30 mL/min/1,73 m2) y pacientes en diálisis debido a insuficiencia renal, el AUC de empagliflozina aumentó aproximadamente un 18%, un 20%, un 66% y un 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron similares en pacientes con insuficiencia renal moderada y pacientes en diálisis debido a insuficiencia renal en comparación con los sujetos con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron aproximadamente un 20% más altos en pacientes con insuficiencia renal leve y grave en comparación con los pacientes con función renal normal. El análisis farmacocinético poblacional mostró que la depuración oral aparente de empagliflozina disminuyó, con una disminución en el eGFR que condujo a un aumento en la exposición al fármaco. Sin embargo, la fracción de empagliflozina que se excretó sin cambios en la orina y la excreción de glucosa urinaria disminuyeron con la disminución del eGFR.

In vitro Evaluación de interacciones medicamentosas

La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. Los datos in vitro sugieren que la ruta principal de metabolismo de la empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina 5′-difosfato-glucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7. La empagliflozina no inhibe UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7. Por lo tanto, no se anticipa ningún efecto de la empagliflozina sobre los fármacos administrados concomitantemente que son sustratos de las principales isoformas del CYP450 o UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7. No se ha evaluado el efecto de la inducción de UGT (por ejemplo, inducción por rifampicina o cualquier otro inductor de la enzima UGT) sobre la exposición a la empagliflozina.

La empagliflozina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo a dosis terapéuticas. Con base en estudios in vitro, es poco probable que la empagliflozina cause interacciones con fármacos que son sustratos de la P-gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de captación humanos a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, no se anticipa ningún efecto de la empagliflozina sobre los fármacos administrados concomitantemente que son sustratos de estos transportadores de captación.

In vivo Evaluación de interacciones medicamentosas

La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril y simvastatina en voluntarios sanos y con o sin la coadministración de hidroclorotiazida y torsemida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (ver Figura 1). En sujetos con función renal normal, la coadministración de empagliflozina con probenecid dio como resultado una disminución del 30% en la fracción de empagliflozina excretada en la orina sin ningún efecto en la excreción de glucosa urinaria de 24 horas. Se desconoce la relevancia de esta observación para los pacientes con insuficiencia renal.

Figura 1 Efecto de varios medicamentos en la farmacocinética de la empagliflozina como se muestra como el intervalo de confianza del 90% de la razón media geométrica AUC y Cmax [las líneas de referencia indican 100% (80% – 125%)]

aempagliflozina, 50 mg, una vez al día; bempagliflozina, 25 mg, dosis única; cempagliflozina, 25 mg, una vez al día; dempagliflozina, 10 mg, dosis única

Empagliflozina no tuvo un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, digoxina, ramipril, simvastatina, hidroclorotiazida, torsemida y anticonceptivos orales cuando se administró conjuntamente en voluntarios sanos (ver Figura 2).

Figura 2 Efecto de Empagliflozina en la Farmacocinética de Diversos Medicamentos como se Muestra como Intervalo de Confianza del 90% de la Media Geométrica AUC y Cmax Razones [las líneas de referencia indican 100% (80% – 125%)]

aempagliflozina, 50 mg, una vez al día; bempagliflozina, 25 mg, una vez al día; cempagliflozina, 25 mg, dosis única; dadministrado como simvastatina; eadministrado como mezcla racémica de warfarina; fadministrado como Microgynon®; gadministrado como ramipril

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

14.1 Ensayos de control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2

JARDIANCE se ha estudiado como monoterapia y en combinación con metformina, sulfonilurea, pioglitazona, linagliptina e insulina. JARDIANCE también se ha estudiado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con insuficiencia renal leve o moderada.

En pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2, el tratamiento con JARDIANCE redujo la hemoglobina A1c (HbA1c), en comparación con placebo. La reducción en HbA1c para JARDIANCE en comparación con placebo se observó en todos los subgrupos, incluidos el sexo, la raza, la región geográfica, el IMC basal y la duración de la enfermedad.

Monoterapia

Un total de 986 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 participaron en un ensayo doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia de la monoterapia con JARDIANCE.

Los pacientes sin tratamiento previo con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada ingresaron a un período de inclusión abierto con placebo durante 2 semanas. Al final del período de inclusión, los pacientes que permanecieron mal controlados y tenían una HbA1c entre 7% y 10% fueron aleatorizados a placebo, JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg o un comparador de referencia.

En la semana 24, el tratamiento con JARDIANCE 10 mg o 25 mg diarios proporcionó reducciones estadísticamente significativas en HbA1c (valor p <0,0001), glucosa plasmática en ayunas (FPG) y peso corporal en comparación con placebo (ver Tabla 5 y Figura 3).

Tabla 5 Resultados en la semana 24 de un ensayo de monoterapia con JARDIANCE controlado con placebo

	JARDIANCE 10 mg N=224	JARDIANCE 25 mg N=224	Placebo N=228
aPoblación modificada de intención de tratar. Se utilizó la última observación en el ensayo (LOCF) para imputar los datos faltantes en la semana 24. En la semana 24, se imputó el 9,4%, el 9,4% y el 30,7% para los pacientes aleatorizados a JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg y placebo, respectivamente. bValor p derivado de ANCOVA <0,0001 (HbA1c: el modelo ANCOVA incluye HbA1c basal, tratamiento, función renal y región. Peso corporal y FPG: se utilizó el mismo modelo que para HbA1c, pero además se incluyó el peso corporal basal/FPG basal, respectivamente). cFPG (mg/dL); para JARDIANCE 10 mg, n=223, para JARDIANCE 25 mg, n=223 y para placebo, n=226
HbA1c (%)a
Basal (media)	7,9	7,9	7,9
Cambio desde el basal (media ajustada)	-0,7	-0,8	0,1
Diferencia con respecto al placebo (media ajustada) (IC del 97,5%)	-0,7b (-0,9, -0,6)	-0,9b (-1,0, -0,7)	—
Pacientes [n (%)] que alcanzan HbA1c <7%	72 (35%)	88 (44%)	25 (12%)
FPG (mg/dL)c
Basal (media)	153	153	155
Cambio desde el basal (media ajustada)	-19	-25	12
Diferencia con respecto al placebo (media ajustada) (IC del 95%)	-31 (-37, -26)	-36 (-42, -31)	—
Peso corporal
Basal (media) en kg	78	78	78
% de cambio desde el basal (media ajustada)	-2,8	-3,2	-0,4
Diferencia con respecto al placebo (media ajustada) (IC del 95%)	-2,5b (-3,1, -1,9)	-2,8b (-3,4, -2,2)	—

Figura 3 Cambio medio ajustado en HbA1c en cada punto de tiempo (completadores) y en la semana 24 (población mITT) – LOCF

A la semana 24, la presión arterial sistólica se redujo de manera estadísticamente significativa en comparación con el placebo en -2,6 mmHg (ajustado por placebo, valor p = 0,0231) en los pacientes aleatorizados a 10 mg de JARDIANCE y en -3,4 mmHg (corregido por placebo, valor p = 0,0028) en los pacientes aleatorizados a 25 mg de JARDIANCE.

Ensayo controlado con activo versus glimepirida en combinación con metformina

La eficacia de JARDIANCE se evaluó en un ensayo doble ciego, controlado con glimepirida, en 1,545 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con metformina.

Los pacientes con control glucémico inadecuado y una HbA1c entre 7% y 10% después de un período de inclusión de 2 semanas fueron asignados aleatoriamente a glimepirida o JARDIANCE 25 mg.

En la semana 52, JARDIANCE 25 mg y glimepirida disminuyeron HbA1c y FPG (ver Tabla 9, Figura 4). La diferencia en el tamaño del efecto observado entre JARDIANCE 25 mg y glimepirida excluyó el margen de no inferioridad preespecificado del 0.3%. La dosis diaria media de glimepirida fue de 2.7 mg y la dosis máxima aprobada en los Estados Unidos es de 8 mg por día.

Tabla 9 Resultados en la semana 52 de un ensayo controlado con activo que compara JARDIANCE con glimepirida como terapia complementaria en pacientes inadecuadamente controlados con metformina

	JARDIANCE 25 mg N=765	Glimepirida N=780
aPoblación modificada de intención de tratar. La última observación en el ensayo (LOCF) se utilizó para imputar los datos que faltaban en la semana 52. En la semana 52, los datos se imputaron para el 15.3% y el 21.9% de los pacientes asignados aleatoriamente a JARDIANCE 25 mg y glimepirida, respectivamente. bNo inferior, valor p del modelo ANCOVA <0.0001 (HbA1c: el modelo ANCOVA incluye HbA1c basal, tratamiento, función renal y región) cValor p del modelo ANCOVA <0.0001 (Peso corporal y FPG: se utilizó el mismo modelo que para HbA1c, pero además se incluyó el peso corporal basal/FPG basal, respectivamente). dFPG (mg/dL); para JARDIANCE 25 mg, n=764, para glimepirida, n=779
HbA1c (%)a
Basal (media)	7.9	7.9
Cambio desde el basal (media ajustada)	-0.7	-0.7
Diferencia de glimepirida (media ajustada) (IC del 97.5%)	-0.07b (-0.15, 0.01)	—
FPG (mg/dL)d
Basal (media)	150	150
Cambio desde el basal (media ajustada)	-19	-9
Diferencia de glimepirida (media ajustada)	-11	—
Peso corporal
Media basal en kg	82.5	83
% de cambio desde el basal (media ajustada)	-3.9	2.0
Diferencia de glimepirida (media ajustada) (IC del 95%)	-5.9c (-6.3, -5.5)	—

Figura 4 Cambio medio ajustado de HbA1c en cada punto de tiempo (completadores) y en la semana 52 (población mITT) – LOCF

En la semana 52, el cambio medio ajustado desde el inicio en la presión arterial sistólica fue de -3,6 mmHg, en comparación con 2,2 mmHg para glimepirida. Las diferencias entre los grupos de tratamiento para la presión arterial sistólica fueron estadísticamente significativas (valor p <0,0001).

En la semana 104, el cambio medio ajustado desde el inicio en HbA1c fue de -0,75% para JARDIANCE 25 mg y -0,66% para glimepirida. La diferencia media ajustada del tratamiento fue de -0,09% con un intervalo de confianza del 97,5% de (-0,32%, 0,15%), excluyendo el margen de no inferioridad preespecificado de 0,3%. La dosis diaria media de glimepirida fue de 2,7 mg y la dosis máxima aprobada en los Estados Unidos es de 8 mg por día. El análisis de la semana 104 incluyó datos con y sin medicación de rescate glucémico concomitante, así como datos fuera del tratamiento. Los datos faltantes para los pacientes que no proporcionaron ninguna información en la visita se imputaron en función de los datos observados fuera del tratamiento. En este análisis de imputación múltiple, se imputó el 13,9% de los datos para JARDIANCE 25 mg y el 12,9% para glimepirida.

En la semana 104, JARDIANCE 25 mg diarios dieron como resultado una diferencia estadísticamente significativa en el cambio desde el inicio para el peso corporal en comparación con glimepirida (-3,1 kg para JARDIANCE 25 mg frente a +1,3 kg para glimepirida; ANCOVA-LOCF, valor p <0,0001).

14.2 Ensayo de Control Glucémico en Pacientes Pediátricos de 10 a 17 Años con Diabetes Mellitus Tipo 2

DINAMO (NCT03429543) fue un ensayo de 26 semanas, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, en grupo paralelo, con un período de extensión de seguridad de tratamiento activo doble ciego de hasta 52 semanas para evaluar la eficacia de JARDIANCE. El ensayo incluyó a pacientes pediátricos de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada (HbA1c de 6.5 a 10.5%). Se inscribieron pacientes tratados con metformina (al menos 1.000 mg diarios o la dosis máxima tolerada), con o sin terapia de insulina, y aquellos con un historial de intolerancia a la terapia con metformina. Los pacientes fueron aleatorizados en 3 grupos de tratamiento (JARDIANCE 10 mg, un inhibidor de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o placebo), durante 26 semanas. Los pacientes del grupo JARDIANCE 10 mg que no lograron un HbA1c <7.0% en la Semana 12 se sometieron a una segunda aleatorización en la Semana 14 para permanecer en la dosis de 10 mg o aumentar a 25 mg. Los pacientes en placebo se re-aleatorizaron en la Semana 26 a una de las dosis de JARDIANCE (10 mg o 25 mg) o un inhibidor de DPP-4.

Un total de 157 pacientes fueron tratados con JARDIANCE (10 mg o 25 mg; N = 52), un inhibidor de DPP-4 (N = 52) o placebo (N = 53). Las terapias de fondo como complemento a la dieta y el ejercicio incluyeron metformina (51%), una combinación de metformina e insulina (40.1%), insulina (3.2%) o ninguna (5.7%). El HbA1c promedio al inicio fue de 8.0% y la duración promedio de la diabetes mellitus tipo 2 fue de 2.1 años. La edad promedio fue de 14.5 años (rango: 10-17 años) y el 51.6% tenían 15 años o más. Aproximadamente, el 50% eran blancos, el 6% eran asiáticos, el 31% eran negros o afroamericanos y el 38% eran de etnia hispana o latina. El IMC promedio fue de 36.0 kg/m2 y el puntaje Z del IMC promedio fue de 3.0. Los pacientes con un eGFR menor de 60 mL/min/1.73 m2 no se inscribieron en el ensayo. Aproximadamente el 25% de la población del estudio tenía microalbuminuria o macroalbuminuria.

En la Semana 26, el tratamiento con JARDIANCE fue superior en la reducción del HbA1c desde el inicio en comparación con el placebo (ver Tabla 14).

14.3 Resultados cardiovasculares en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica

El efecto de JARDIANCE en el riesgo cardiovascular (CV) en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y estable fue evaluado en el ensayo EMPA-REG OUTCOME, un ensayo multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego en paralelo. El ensayo comparó el riesgo de experimentar un evento cardiovascular adverso mayor (MACE) entre JARDIANCE y placebo cuando estos se agregaron y se usaron concomitantemente con los tratamientos estándar de atención para la diabetes mellitus y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los medicamentos antidiabéticos concomitantes debían mantenerse estables durante las primeras 12 semanas del ensayo. Después de eso, las terapias antidiabéticas y ateroscleróticas podrían ajustarse, a discreción de los investigadores, para garantizar que los participantes fueran tratados de acuerdo con la atención estándar para estas enfermedades.

Un total de 7.020 pacientes fueron tratados (JARDIANCE 10 mg = 2.345; JARDIANCE 25 mg = 2.342; placebo = 2.333) y seguidos durante una mediana de 3,1 años. Aproximadamente el 72% de la población del ensayo era blanca, el 22% era asiática y el 5% era negra. La edad media era de 63 años y aproximadamente el 72% eran hombres.

Todos los pacientes en el ensayo tenían diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlada en la línea de base (HbA1c mayor o igual a 7%). El HbA1c medio en la línea de base era del 8,1% y el 57% de los participantes tenían diabetes mellitus durante más de 10 años. Aproximadamente el 31%, el 22% y el 20% informaron un historial pasado de neuropatía, retinopatía y nefropatía a los investigadores, respectivamente, y la eGFR media era de 74 mL/min/1,73 m2.

En la línea de base, los pacientes fueron tratados con uno (~ 30%) o más (~ 70%) de los medicamentos antidiabéticos, incluyendo metformina (74%), insulina (48%) y sulfonilurea (43%).

Todos los pacientes tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida en la línea de base, incluyendo uno (82%) o más (18%) de los siguientes: un historial documentado de enfermedad de la arteria coronaria (76%), accidente cerebrovascular (23%) o enfermedad arterial periférica (21%). En la línea de base, la presión arterial sistólica media era de 136 mmHg, la presión arterial diastólica media era de 76 mmHg, el LDL medio era de 86 mg/dL, el HDL medio era de 44 mg/dL y la relación media de albúmina urinaria a creatinina (UACR) era de 175 mg/g. En la línea de base, aproximadamente el 81% de los pacientes fueron tratados con inhibidores del sistema renina-angiotensina, el 65% con betabloqueantes, el 43% con diuréticos, el 77% con estatinas y el 86% con agentes antiplaquetarios (principalmente aspirina).

El punto final primario en EMPA-REG OUTCOME era el tiempo hasta la primera aparición de un evento cardiaco adverso mayor (MACE). Un evento cardiaco adverso mayor se definió como la aparición de una muerte cardiovascular o un infarto de miocardio no fatal (MI) o un accidente cerebrovascular no fatal. El plan de análisis estadístico había especificado previamente que las dosis de 10 y 25 mg se combinarían. Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para probar la no inferioridad contra el margen de riesgo preespecificado de 1,3 para la razón de riesgos de MACE y la superioridad en MACE si se demostraba la no inferioridad. El error de tipo 1 se controló en múltiples pruebas utilizando una estrategia de pruebas jerárquicas.

JARDIANCE redujo significativamente el riesgo de la primera aparición del punto final compuesto primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal (HR: 0,86; 95% CI: 0,74, 0,99). El efecto del tratamiento se debió a una reducción significativa en el riesgo de muerte cardiovascular en sujetos aleatorizados a empagliflozina (HR: 0,62; 95% CI: 0,49, 0,77), sin cambios en el riesgo de infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal (ver Tabla 15 y Figuras 5 y 6). Los resultados para las dosis de 10 mg y 25 mg de empagliflozina fueron consistentes con los resultados para los grupos de dosis combinados.

Figura 5 Incidencia acumulativa estimada del primer MACE

Figura 6 Incidencia acumulativa estimada de la muerte cardiovascular

La eficacia de JARDIANCE en la muerte CV fue generalmente consistente en los principales subgrupos demográficos y de enfermedad.

Se obtuvo el estado vital del 99,2% de los sujetos en el ensayo. Se registraron un total de 463 muertes durante el ensayo EMPA-REG OUTCOME. La mayoría de estas muertes se clasificaron como muertes CV. Las muertes no CV solo representaron una pequeña proporción de las muertes y se equilibraron entre los grupos de tratamiento (2,1% en pacientes tratados con JARDIANCE y 2,4% de los pacientes tratados con placebo).

14.4 Ensayos de insuficiencia cardíaca en adultos

EMPEROR-Reduced (NCT03057977) fue un ensayo doble ciego realizado en adultos con insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] II-IV) con fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) ≤ 40% para evaluar la eficacia de JARDIANCE como complemento a la terapia estándar de insuficiencia cardíaca.

De 3.730 pacientes, 1.863 fueron aleatorizados a JARDIANCE 10 mg y 1.867 a placebo y se les dio seguimiento durante una mediana de 16 meses. La edad media de la población del ensayo fue de 67 años (rango: 25 a 94 años) y el 76% eran hombres, el 24% mujeres y el 27% tenían 75 años o más. Aproximadamente el 71% de la población del ensayo era blanca, el 18% asiática y el 7% negra o afroamericana. En la línea de base, el 50% de los pacientes tenía diabetes mellitus tipo 2.

En la aleatorización, el 75% de los pacientes eran de clase NYHA II, el 24% de clase III y el 0,5% de clase IV. La LVEF media era del 28%. En la línea de base, el eGFR medio era de 62 mL/min/1.73 m2 y la proporción mediana de albúmina urinaria a creatinina (UACR) era de 22 mg/g. Aproximadamente la mitad de los pacientes (52%) tenía eGFR igual o superior a 60 mL/min/1.73 m2, el 24% tenía eGFR de 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m2, el 19% tenía eGFR de 30 a menos de 45 mL/min/1.73 m2 y el 5% tenía eGFR de 20 a menos de 30 mL/min/1.73 m2.

En la línea de base, el 88% de los pacientes estaba tratado con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) o inhibidores de los receptores de angiotensina-neprilisina (ARNI), el 95% con betabloqueantes, el 71% con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (MRA) y el 95% con diuréticos.

El punto final primario era el tiempo hasta el primer evento de muerte cardiovascular (CV) o hospitalización por insuficiencia cardíaca (HHF). La HHF primaria y recurrente se evaluó como un punto final secundario clave.

JARDIANCE fue superior en la reducción del riesgo del punto final compuesto primario de muerte cardiovascular o hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo, principalmente a través de una reducción en la hospitalización por insuficiencia cardíaca. JARDIANCE redujo el riesgo de HHF primaria y recurrente (ver Tabla 16 y Figuras 7 y 8).

Figura 7 Tiempo hasta la primera aparición del punto final compuesto primario de muerte CV o hospitalización por insuficiencia cardíaca

Figura 8 Tiempo hasta el evento de hospitalización por insuficiencia cardíaca (primaria y recurrente)

Los resultados del compuesto primario fueron generalmente consistentes en los subgrupos preespecificados (ver Figura 9).

Figura 9 Efectos del tratamiento para el punto final compuesto primario (muerte CV y hospitalización por insuficiencia cardíaca) Análisis de subgrupos (EMPEROR-Reduced)

LVEF >30%: Incluye tanto por encima como por debajo de la mediana NT-proBNP. Para ser elegibles para la inclusión, los pacientes con un LVEF >30% requerían cumplir un umbral de NT-proBNP más alto que aquellos con LVEF ≤30%, a menos que tuvieran además un historial de HHF en los últimos 12 meses.

EMPEROR-Preserved (NCT03057951) fue un ensayo doble ciego realizado en adultos con insuficiencia cardíaca crónica NYHA Clase II-IV con LVEF >40% para evaluar la eficacia de JARDIANCE como complemento a la terapia estándar de cuidado.

De 5.988 pacientes, 2.997 fueron aleatorizados a JARDIANCE 10 mg y 2.991 al placebo y fueron seguidos durante una mediana de 26 meses. La edad media de la población del ensayo fue de 72 años (rango: 22 a 100 años) y el 55% eran hombres, el 45% eran mujeres y el 43% tenían 75 años o más. Aproximadamente el 76% de la población del ensayo era blanca, el 14% asiática y el 4% negra o afroamericana.

En la aleatorización, el 82% de los pacientes eran de clase NYHA II, el 18% eran de clase III y el 0,3% eran de clase IV. La población del ensayo EMPEROR-Preserved incluía pacientes con un LVEF <50% (33,1%), con un LVEF 50 a <60% (34,4%) y un LVEF ≥60% (32,5%). En la línea de base, la media de eGFR fue de 61 mL/min/1,73 m2 y la mediana de la relación de albúmina urinaria a creatinina (UACR) fue de 21 mg/g. Aproximadamente la mitad de los pacientes (50%) tenía eGFR igual o superior a 60 mL/min/1,73 m2, el 26% tenía eGFR de 45 a menos de 60 mL/min/1,73 m2, el 19% tenía eGFR de 30 a menos de 45 mL/min/1,73 m2 y el 5% tenía eGFR de 20 a menos de 30 mL/min/1,73 m2.

En la línea de base, el 81% de los pacientes estaban tratados con inhibidores de la ECA, ARB o ARNI, el 86% con betabloqueantes, el 38% con MRA y el 86% con diuréticos.

El punto final primario fue el tiempo hasta el primer evento de muerte CV o HHF. La HHF primaria y recurrente se evaluó como un punto final secundario clave.

JARDIANCE fue superior en la reducción del riesgo del punto final compuesto primario en comparación con el placebo, principalmente a través de una reducción en la hospitalización por insuficiencia cardíaca. JARDIANCE redujo el riesgo de HHF primaria y recurrente (ver Tabla 17 y Figuras 10 y 11).

Figura 10 Tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto primario de muerte CV u hospitalización por insuficiencia cardíaca

Figura 11 Tiempo hasta el evento de hospitalización por insuficiencia cardíaca (primera y recurrente)

Los resultados del criterio de valoración compuesto primario fueron consistentes en todos los subgrupos preespecificados (ver Figura 12).

Figura 12 Efectos del tratamiento para el criterio de valoración compuesto primario (muerte CV u hospitalización por insuficiencia cardíaca) Análisis de subgrupos (EMPEROR-Preserved)

14.5 Ensayo de enfermedad renal crónica en adultos

EMPA-KIDNEY (NCT03594110) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en adultos con enfermedad renal crónica (eGFR ≥20 a <45 mL/min/1.73 m2; o eGFR ≥45 a <90 mL/min/1.73 m2 con relación albúmina en orina a creatinina [UACR] ≥200 mg/g). El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad renal poliquística o pacientes que requirieron terapia inmunosupresora intravenosa en los tres meses anteriores o >45 mg de prednisona (o equivalente) en el momento de la selección. El objetivo principal del ensayo fue evaluar los efectos de la empagliflozina como complemento a la terapia estándar de atención, incluida la terapia con inhibidores de la RAS cuando sea apropiado, sobre el tiempo hasta la progresión de la enfermedad renal o la muerte cardiovascular.

Un total de 6.609 pacientes, fueron aleatorizados por igual a JARDIANCE 10 mg o placebo y fueron seguidos durante una mediana de 24 meses.

La edad media de la población del estudio fue de 63 años (rango: 18 a 94 años) y el 67% eran hombres. Aproximadamente el 58% de la población del estudio era blanca, el 36% asiática y el 4% negra o afroamericana. Aproximadamente el 44% de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2.

En la línea de base, la eGFR media fue de 37 mL/min/1.73 m2, el 21% de los pacientes tenían una eGFR igual o superior a 45 mL/min/1.73 m2, el 44% tenían una eGFR de 30 a menos de 45 mL/min/1.73 m2, y el 35% tenían una eGFR inferior a 30 mL/min/1.73 m2. La UACR mediana fue de 329 mg/g, el 20% de los pacientes tenían una UACR <30 mg/g, el 28% tenían una UACR de 30 a ≤300 mg/g, y el 52% tenían una UACR >300 mg/g. Aproximadamente el 1% de los pacientes tenían diabetes tipo 1 en la línea de base. Las etiologías más comunes de la ERC fueron la nefropatía diabética/enfermedad renal diabética (31%), la enfermedad glomerular (25%), la enfermedad hipertensiva/renovascular (22%) y otras/desconocidas (22%).

En la línea de base, el 85% de los pacientes fueron tratados con inhibidor de la ECA o ARB, el 64% con estatinas y el 34% con agentes antiplaquetarios.

JARDIANCE fue superior al placebo en la reducción del riesgo del criterio de valoración compuesto primario de disminución sostenida ≥40% de la eGFR, eGFR sostenida <10 mL/min/1.73 m2, progresión a enfermedad renal en estadio terminal, o muerte CV o renal. El efecto del tratamiento reflejó una reducción en una disminución sostenida ≥40% de la eGFR, eGFR sostenida <10 mL/min/1.73 m2, progresión a enfermedad renal en estadio terminal y muerte CV. Hubo pocas muertes renales durante el ensayo. JARDIANCE también redujo el riesgo de hospitalización primera y recurrente (ver Tabla 18 y Figura 13); la información recopilada sobre el motivo de la hospitalización fue insuficiente para caracterizar mejor el beneficio.

Figura 13 Tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto primario, disminución sostenida ≥40% de la TFG, TFG sostenida <10 mL/min/1.73 m2, ERC o muerte renal, o muerte CV

Los resultados del criterio de valoración compuesto primario fueron generalmente consistentes en todos los subgrupos preespecificados examinados, incluidas las categorías de TFG, la causa subyacente de la enfermedad renal, el estado de diabetes o el uso de fondo de inhibidores del RAS (ver Figura 14). El beneficio del tratamiento con JARDIANCE en el criterio de valoración compuesto primario no fue evidente en pacientes con niveles muy bajos de albuminuria, sin embargo, hubo pocos eventos en estos pacientes.

Figura 14 Efectos del tratamiento para el criterio de valoración compuesto primario (disminución sostenida ≥40% de la TFG, TFG sostenida <10 mL/min/1.73 m2, ERC o muerte renal, o muerte CV) Análisis de subgrupos (EMPA-KIDNEY)

*=Prueba de tendencia

Almacenamiento

Almacenar a 20°C a 25°C (68°F a 77°F); se permiten excursiones a 15°C a 30°C (59°F a 86°F) [ver USP Temperatura ambiente controlada].

Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis

En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, infórmeles que el uso de JARDIANCE puede aumentar su riesgo de cetoacidosis diabética potencialmente mortal y que se ha producido cetoacidosis fatal. Para todos los demás pacientes, infórmeles que JARDIANCE puede causar cetoacidosis potencialmente fatal y que la diabetes mellitus tipo 2 y los trastornos pancreáticos (por ejemplo, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) son factores de riesgo.

Eduque a todos los pacientes sobre los factores precipitantes (como la reducción de la dosis de insulina o las dosis de insulina perdidas, la infección, la reducción de la ingesta calórica, la dieta cetogénica, la cirugía, la deshidratación y el abuso del alcohol) y los síntomas de la cetoacidosis (incluidas las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal, la fatiga y la respiración dificultosa). Informe a los pacientes que la glucosa en sangre puede ser normal incluso en presencia de cetoacidosis.

Aconseje a los pacientes que se les puede pedir que controlen las cetonas. Si se presentan síntomas de cetoacidosis, indique a los pacientes que suspendan JARDIANCE y busquen atención médica de inmediato [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Depleción de volumen

Informe a los pacientes que puede producirse hipotensión sintomática con JARDIANCE y aconsejeles que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si experimentan tales síntomas [ver Advertencias y precauciones (5.2)]. Informe a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y que deben mantener una ingesta adecuada de líquidos.

Infecciones graves del tracto urinario

Informe a los pacientes sobre la posibilidad de infecciones del tracto urinario, que pueden ser graves. Proporcióneles información sobre los síntomas de las infecciones del tracto urinario. Aconsejeles que busquen atención médica si se presentan tales síntomas [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

Hipoglucemia

Informe a los pacientes que se ha notificado hipoglucemia cuando JARDIANCE se utiliza con secretagogos de insulina o insulina. La hipoglucemia puede ocurrir en pacientes pediátricos independientemente del tratamiento antidiabético concomitante. Eduque a los pacientes o cuidadores sobre los signos y síntomas de la hipoglucemia [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

Informe a los pacientes que se han producido infecciones necrosantes del perineo (gangrena de Fournier) con JARDIANCE. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si desarrollan dolor o sensibilidad, enrojecimiento o hinchazón de los genitales o del área desde los genitales hasta el recto, junto con fiebre superior a 100.4 ° F o malestar general [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

Infecciones micóticas genitales en mujeres (por ejemplo, vulvovaginitis)

Informe a las pacientes que pueden producirse infecciones vaginales por hongos y proporcióneles información sobre los signos y síntomas de las infecciones vaginales por hongos. Aconsejeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar atención médica [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Infecciones micóticas genitales en hombres (por ejemplo, balanitis o balanopostitis)

Informe a los pacientes masculinos que puede producirse una infección por hongos del pene (por ejemplo, balanitis o balanopostitis), especialmente en hombres no circuncidados y pacientes con infecciones crónicas y recurrentes. Proporcióneles información sobre los signos y síntomas de la balanitis y la balanopostitis (erupción o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Aconsejeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar atención médica [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Amputación de miembro inferior

Aconseje a los pacientes sobre la importancia del cuidado preventivo rutinario de los pies. Indique a los pacientes que controlen si hay dolor o sensibilidad nuevos, llagas o úlceras, o infecciones que involucren la pierna o el pie y que busquen atención médica de inmediato si se desarrollan tales signos o síntomas [ver Advertencias y precauciones (5.7)].

Reacciones de hipersensibilidad

Informe a los pacientes que se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, como urticaria y angioedema, con JARDIANCE. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente cualquier reacción cutánea o angioedema y que suspendan el medicamento hasta que hayan consultado con el proveedor de atención médica que lo recetó [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Pruebas de laboratorio

Informe a los pacientes que se espera que la glucosa elevada en el análisis de orina cuando se toma JARDIANCE [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Embarazo

Aconseje a las pacientes embarazadas y a las pacientes con potencial reproductivo sobre el riesgo potencial para el feto con el tratamiento con JARDIANCE [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Indique a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica sobre los embarazos lo antes posible.

Lactancia

Aconseje a los pacientes que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con JARDIANCE [ver Uso en poblaciones específicas (8.2)].

Dosis olvidada

Indique a los pacientes que tomen JARDIANCE solo según lo prescrito. Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. Aconseje a los pacientes que no dupliquen su próxima dosis [ver Dosificación y administración (2.3)].