Limitaciones de Uso

JANUVIA no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1.

JANUVIA no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan JANUVIA. [Véase Advertencias y precauciones (5.1).]

2.1 Dosis Recomendada

La dosis recomendada de JANUVIA es de 100 mg una vez al día. JANUVIA se puede tomar con o sin alimentos.

2.2 Recomendaciones de Uso en Insficiencia Renal

Evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con JANUVIA y periódicamente a partir de entonces.

Para pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] mayor o igual a 45 mL/min/1.73 m2 a menos de 90 mL/min/1.73 m2, no se requiere ajuste de dosis para JANUVIA.

Para pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR mayor o igual a 30 mL/min/1.73 m2 a menos de 45 mL/min/1.73 m2), la dosis de JANUVIA es de 50 mg una vez al día.

Para pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR menor a 30 mL/min/1.73 m2) o con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis de JANUVIA es de 25 mg una vez al día. JANUVIA se puede administrar sin tener en cuenta el horario de la diálisis.

5.1 Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis hemorrágica o necrosante mortal y no mortal, después de la comercialización en pacientes que toman JANUVIA. Después de iniciar el tratamiento con JANUVIA, los pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, se debe suspender inmediatamente JANUVIA e iniciar el tratamiento adecuado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan JANUVIA.

5.2 Insuficiencia cardíaca

Se ha observado una asociación entre el tratamiento con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) e insuficiencia cardíaca en ensayos de resultados cardiovasculares para otros dos miembros de la clase de inhibidores de la DPP-4. Estos ensayos evaluaron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Considere los riesgos y beneficios de JANUVIA antes de iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, como aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca y antecedentes de insuficiencia renal, y observe a estos pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento. Informe a los pacientes sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca y que informen inmediatamente sobre dichos síntomas. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, evalúe y maneje de acuerdo con los estándares de atención actuales y considere la interrupción de JANUVIA.

5.3 Insuficiencia renal aguda

Se han notificado casos de empeoramiento de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, a veces requiriendo diálisis, después de la comercialización. Un subgrupo de estos informes involucró a pacientes con insuficiencia renal, algunos de los cuales recibieron dosis inapropiadas de sitagliptina. Se ha observado un retorno a los niveles basales de insuficiencia renal con tratamiento de apoyo y suspensión de los agentes potencialmente causantes. Se puede considerar la reiniciación cautelosa de JANUVIA si se considera probable que otra etiología haya precipitado el empeoramiento agudo de la función renal.

Se recomienda la evaluación de la función renal antes de iniciar JANUVIA y periódicamente a partir de entonces. Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y en pacientes con enfermedad renal terminal que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal. [Véase Posología y administración (2.2); Uso en poblaciones específicas (8.6).]

5.4 Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina o secretagogos de insulina

Cuando JANUVIA se usó en combinación con insulina o secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilurea), medicamentos conocidos por causar hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia aumentó con respecto al placebo usado en combinación con una sulfonilurea o con insulina. [Véase Reacciones adversas (6.1).] Por lo tanto, puede ser necesaria una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. [Véase Interacciones medicamentosas (7.1).]

5.5 Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves después de la comercialización en pacientes tratados con JANUVIA. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones se produjo en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con JANUVIA, con algunos informes que ocurrieron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspenda JANUVIA, evalúe otras posibles causas del evento e instituya un tratamiento alternativo para la diabetes. [Véase Reacciones adversas (6.2).]

También se ha notificado angioedema con otros inhibidores de la DPP-4. Tenga precaución en un paciente con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la DPP-4 porque se desconoce si dichos pacientes estarán predispuestos al angioedema con JANUVIA.

5.6 Artralgia grave e incapacitante

Se han notificado casos de artralgia grave e incapacitante después de la comercialización en pacientes que toman inhibidores de la DPP-4. El tiempo de aparición de los síntomas después del inicio del tratamiento farmacológico varió de un día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al suspender el medicamento. Un subgrupo de pacientes experimentó una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo medicamento o un inhibidor de la DPP-4 diferente. Considere los inhibidores de la DPP-4 como una posible causa de dolor articular intenso y suspenda el medicamento si es apropiado.

5.7 Pénfigo ampolloso

Se han notificado casos postcomercialización de pénfigo ampolloso que requieren hospitalización con el uso de inhibidores de la DPP-4. En los casos notificados, los pacientes generalmente se recuperaron con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y la interrupción del inhibidor de la DPP-4. Informe a los pacientes que informen el desarrollo de ampollas o erosiones mientras reciben JANUVIA. Si se sospecha pénfigo ampolloso, se debe suspender JANUVIA y se debe considerar la derivación a un dermatólogo para el diagnóstico y el tratamiento adecuado.

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

En estudios clínicos controlados como monoterapia y terapia de combinación con metformina, pioglitazona o rosiglitazona y metformina, la incidencia general de reacciones adversas, hipoglucemia y la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas clínicas con JANUVIA fueron similares a las del placebo. En combinación con glimepirida, con o sin metformina, la incidencia general de reacciones adversas clínicas con JANUVIA fue mayor que con placebo, en parte relacionada con una mayor incidencia de hipoglucemia (ver Tabla 3); la incidencia de interrupción debido a reacciones adversas clínicas fue similar a la del placebo.

Dos estudios de monoterapia controlados con placebo, uno de 18 y otro de 24 semanas de duración, incluyeron pacientes tratados con JANUVIA 100 mg al día, JANUVIA 200 mg al día y placebo. También se realizaron cinco estudios de terapia combinada complementaria controlados con placebo: uno con metformina; uno con pioglitazona; uno con metformina y rosiglitazona; uno con glimepirida (con o sin metformina); y uno con insulina (con o sin metformina). En estos ensayos, los pacientes con control glucémico inadecuado con una dosis estable del tratamiento de base fueron aleatorizados a una terapia complementaria con JANUVIA 100 mg al día o placebo. Las reacciones adversas, excluyendo la hipoglucemia, informadas independientemente de la evaluación de la causalidad por parte del investigador en ≥5% de los pacientes tratados con JANUVIA 100 mg al día y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, se muestran en la Tabla 1 para los ensayos clínicos de al menos 18 semanas de duración. Las incidencias de hipoglucemia se muestran en la Tabla 3.

En el estudio de 24 semanas de pacientes que recibieron JANUVIA como terapia combinada adicional con metformina, no se informaron reacciones adversas, independientemente de la evaluación de causalidad del investigador, en ≥5% de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo.

En el estudio de 24 semanas de pacientes que recibieron JANUVIA como terapia adicional a la insulina (con o sin metformina), no se informaron reacciones adversas, independientemente de la evaluación de causalidad del investigador, en ≥5% de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo, excepto por hipoglucemia (ver Tabla 3).

En el estudio de JANUVIA como terapia combinada adicional con metformina y rosiglitazona (Tabla 1), hasta la semana 54, las reacciones adversas informadas, independientemente de la evaluación de causalidad del investigador, en ≥5% de los pacientes tratados con JANUVIA y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: infección del tracto respiratorio superior (JANUVIA, 15.5%; placebo, 6.2%), nasofaringitis (11.0%, 9.3%), edema periférico (8.3%, 5.2%) y dolor de cabeza (5.5%, 4.1%).

En un análisis combinado de los dos estudios de monoterapia, el estudio de adición a metformina y el estudio de adición a pioglitazona, la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales seleccionadas en pacientes tratados con JANUVIA fue la siguiente: dolor abdominal (JANUVIA 100 mg, 2.3%; placebo, 2.1%), náuseas (1.4%, 0.6%) y diarrea (3.0%, 2.3%).

En un estudio factorial adicional de 24 semanas, controlado con placebo, de terapia inicial con sitagliptina en combinación con metformina, las reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) en ≥5% de los pacientes se muestran en la Tabla 2.

En un estudio de 24 semanas de terapia inicial con JANUVIA en combinación con pioglitazona, no se informaron reacciones adversas (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) en ≥5% de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron pioglitazona sola.

No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en el ECG (incluido el intervalo QTc) en pacientes tratados con JANUVIA.

En un análisis conjunto de 19 ensayos clínicos doble ciego que incluyeron datos de 10,246 pacientes aleatorizados para recibir sitagliptina 100 mg/día (N=5429) o control correspondiente (activo o placebo) (N=4817), la incidencia de pancreatitis aguda fue de 0.1 por 100 pacientes-año en cada grupo (4 pacientes con un evento en 4708 pacientes-año para sitagliptina y 4 pacientes con un evento en 3942 pacientes-año para el control).

Hipoglucemia

En los estudios anteriores (N=9), las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática. No se requirió una medición de glucosa en sangre concurrente, aunque la mayoría (74%) de los informes de hipoglucemia estuvieron acompañados de una medición de glucosa en sangre ≤70 mg/dL. Cuando JANUVIA se coadministró con una sulfonilurea o con insulina, el porcentaje de pacientes con al menos una reacción adversa de hipoglucemia fue mayor que en el grupo placebo correspondiente (Tabla 3).

En un análisis conjunto de los dos estudios de monoterapia, el estudio de complemento a metformina y el estudio de complemento a pioglitazona, la incidencia general de reacciones adversas de hipoglucemia fue del 1.2% en pacientes tratados con JANUVIA 100 mg y del 0.9% en pacientes tratados con placebo.

En el estudio de JANUVIA como terapia combinada complementaria con metformina y rosiglitazona, la incidencia general de hipoglucemia fue del 2.2% en pacientes que recibieron JANUVIA complementaria y del 0.0% en pacientes que recibieron placebo complementario hasta la semana 18. Hasta la semana 54, la incidencia general de hipoglucemia fue del 3.9% en pacientes que recibieron JANUVIA complementaria y del 1.0% en pacientes que recibieron placebo complementario.

En el estudio factorial de 24 semanas, controlado con placebo, de terapia inicial con JANUVIA en combinación con metformina, la incidencia de hipoglucemia fue del 0.6% en pacientes que recibieron placebo, del 0.6% en pacientes que recibieron JANUVIA sola, del 0.8% en pacientes que recibieron metformina sola y del 1.6% en pacientes que recibieron JANUVIA en combinación con metformina.

En el estudio de JANUVIA como terapia inicial con pioglitazona, un paciente que tomaba JANUVIA experimentó un episodio grave de hipoglucemia. No se informaron episodios de hipoglucemia grave en otros estudios, excepto en el estudio que incluyó la coadministración con insulina.

En un estudio adicional, controlado con placebo, de 30 semanas de duración, en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con metformina que comparó el mantenimiento de sitagliptina 100 mg frente a la retirada de sitagliptina al iniciar la terapia con insulina basal, la tasa de eventos y la incidencia de hipoglucemia sintomática documentada (medición de glucosa en sangre ≤70 mg/dL) no difirieron entre los grupos de sitagliptina y placebo.

Pruebas de Laboratorio

En los estudios clínicos, la incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en los pacientes tratados con JANUVIA 100 mg en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se observó un pequeño aumento en el recuento de glóbulos blancos (GB) debido a un aumento en los neutrófilos. Este aumento en los GB (de aproximadamente 200 células/microlitro frente a placebo, en cuatro estudios clínicos combinados controlados con placebo, con un recuento de GB basal medio de aproximadamente 6600 células/microlitro) no se considera clínicamente relevante. En un estudio de 12 semanas de 91 pacientes con insuficiencia renal crónica, 37 pacientes con insuficiencia renal moderada fueron aleatorizados a JANUVIA 50 mg al día, mientras que 14 pacientes con la misma magnitud de insuficiencia renal fueron aleatorizados a placebo. Se observaron aumentos medios (EE) en la creatinina sérica en pacientes tratados con JANUVIA [0.12 mg/dL (0.04)] y en pacientes tratados con placebo [0.07 mg/dL (0.07)]. Se desconoce la importancia clínica de este aumento adicional en la creatinina sérica en relación con el placebo.

6.2 Experiencia Poscomercialización

Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso poscomercialización de JANUVIA como monoterapia y/o en combinación con otros agentes antihiperglucémicos. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, por lo general no es posible estimar de forma fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, urticaria, vasculitis cutánea y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson; elevaciones de las enzimas hepáticas; pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis hemorrágica y necrotizante mortal y no mortal [ver Indicaciones y Uso (1)]; empeoramiento de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda (que a veces requiere diálisis) y nefritis tubulointersticial; artralgia grave e incapacitante; penfigoide bulloso; estreñimiento; vómitos; dolor de cabeza; mialgia; dolor en las extremidades; dolor de espalda; prurito; ulceración bucal; estomatitis; rabdomiólisis.

7.1 Secretagogos de insulina o insulina

La administración conjunta de JANUVIA con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o insulina puede requerir dosis más bajas del secretagogo de insulina o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. [Véase Advertencias y precauciones (5.4).]

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.4 Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de JANUVIA en pacientes pediátricos.

Se realizaron tres estudios doble ciego, controlados con placebo de 20 semanas, cada uno con extensiones de 34 semanas, para evaluar la eficacia y seguridad de la sitagliptina en 410 pacientes pediátricos de 10 a 17 años con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada, con o sin terapia con insulina (HbA1c 6.5-10% para pacientes que no usan insulina, HbA1c 7-10% para pacientes que usan insulina). Al inicio del estudio, los pacientes del estudio 1 no fueron tratados con agentes antihiperglucemiantes orales; los pacientes de los estudios 2 y 3 recibieron terapia con metformina a la dosis máxima tolerada. El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio desde el inicio en la HbA1c después de 20 semanas de terapia. Los análisis de eficacia primarios preespecificados incluyeron datos del estudio 1 y datos agrupados de los estudios 2 y 3, independientemente del rescate glucémico o la interrupción del tratamiento.

En ambos análisis de eficacia, el efecto del tratamiento con sitagliptina no fue significativamente diferente del placebo. En el estudio 1, la HbA1c basal media fue del 7,5%, y el 12% de los pacientes recibieron terapia con insulina. En la semana 20, el cambio desde el inicio en la HbA1c en los pacientes tratados con JANUVIA (N=95) fue del 0,06% en comparación con el 0,23% en los pacientes tratados con placebo (N=95), una diferencia de -0,17% (IC del 95%: -0,62, 0,28). En los estudios 2 y 3, la HbA1c basal media fue del 8,0%, el 15% de los pacientes recibieron insulina y el 72% recibieron dosis de metformina HCl superiores a 1500 mg diarios. En la semana 20, el cambio desde el inicio en la HbA1c en los pacientes tratados con sitagliptina (N=107) fue de -0,23% en comparación con 0,09% en los pacientes tratados con placebo (N=113), una diferencia de -0,33% (IC del 95%: -0,70, 0,05).

8.5 Uso en Geriatría

Del número total de sujetos (N=3884) en los estudios preaprobación de seguridad y eficacia clínica de JANUVIA, 725 pacientes tenían 65 años o más, mientras que 61 pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre los sujetos de 65 años o más y los sujetos más jóvenes. Si bien esta y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los pacientes más jóvenes, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.

Debido a que la sitagliptina se excreta sustancialmente por el riñón, y debido a que el envejecimiento puede estar asociado con una función renal reducida, la función renal debe evaluarse con más frecuencia en pacientes ancianos [ver Dosis y Administración (2.2), Advertencias y Precauciones (5.3)].

8.6 Deterioro Renal

La sitagliptina se excreta por el riñón, y la exposición a la sitagliptina aumenta en pacientes con insuficiencia renal. Se recomiendan dosis más bajas en pacientes con eGFR inferior a 45 mL/min/1,73 m2 (insuficiencia renal moderada y grave, así como en pacientes con enfermedad renal terminal que requieren diálisis). [Ver Dosis y Administración (2.2); Farmacología Clínica (12.3).]

12.1 Mecanismo de acción

La sitagliptina es un inhibidor de la DPP-4, que se cree que ejerce sus acciones en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 al ralentizar la inactivación de las hormonas incretinas. Las concentraciones de las hormonas intactas activas aumentan con la sitagliptina, aumentando y prolongando así la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas, incluyendo el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino a lo largo del día, y sus niveles aumentan en respuesta a una comida. Estas hormonas son rápidamente inactivadas por la enzima DPP-4. Las incretinas son parte de un sistema endógeno involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucosa en sangre son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células beta pancreáticas mediante vías de señalización intracelular que implican el AMP cíclico. El GLP-1 también disminuye la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que lleva a una reducción de la producción de glucosa hepática. Al aumentar y prolongar los niveles de incretina activa, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye los niveles de glucagón en la circulación de una manera dependiente de la glucosa. La sitagliptina demuestra selectividad para la DPP-4 y no inhibe la actividad de la DPP-8 o la DPP-9 in vitro a concentraciones que se aproximan a las de las dosis terapéuticas.

12.2 Farmacodinamia

12.3 Farmacocinética

La farmacocinética de la sitagliptina se ha caracterizado ampliamente en sujetos sanos y pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Después de una dosis única oral de 100 mg a voluntarios sanos, el AUC plasmático medio de sitagliptina fue de 8,52 μM·h, la Cmax fue de 950 nM y la semivida terminal aparente (t1/2) fue de 12,4 horas. El AUC plasmático de sitagliptina aumentó de manera proporcional a la dosis y aumentó aproximadamente un 14% después de dosis de 100 mg en estado estacionario en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intrasujeto e intersujeto para el AUC de sitagliptina fueron pequeños (5,8% y 15,1%). La farmacocinética de la sitagliptina fue generalmente similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a las que se administraron dosis orales de sitagliptina de 50, 150 y 500 mg/kg/día. Hubo un aumento en la incidencia de adenoma/carcinoma hepático combinado en machos y hembras y de carcinoma hepático en hembras a 500 mg/kg. Esta dosis produce exposiciones aproximadamente 60 veces superiores a la exposición humana a la dosis diaria máxima recomendada para adultos (MRHD) de 100 mg/día, según las comparaciones del AUC. No se observaron tumores hepáticos a 150 mg/kg, aproximadamente 20 veces la exposición humana a la MRHD. Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones macho y hembra a los que se administraron dosis orales de sitagliptina de 50, 125, 250 y 500 mg/kg/día. No hubo un aumento en la incidencia de tumores en ningún órgano hasta 500 mg/kg, aproximadamente 70 veces la exposición humana a la MRHD. La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames, un ensayo de aberración cromosómica de ovario de hámster chino (CHO), un ensayo citogenético in vitro en CHO, un ensayo de elución alcalina de ADN de hepatocitos de rata in vitro y un ensayo de micronúcleos in vivo.

En estudios de fertilidad en ratas con dosis orales por sonda gástrica de 125, 250 y 1000 mg/kg, los machos fueron tratados durante 4 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento, hasta la terminación programada (aproximadamente 8 semanas en total) y las hembras fueron tratadas 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 7 de la gestación. No se observó ningún efecto adverso sobre la fertilidad a 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces la exposición humana a la MRHD de 100 mg/día según las comparaciones del AUC). A dosis más altas, se observaron aumentos de reabsorciones no relacionados con la dosis en las hembras (aproximadamente 25 y 100 veces la exposición humana a la MRHD según la comparación del AUC).

14.1 Monoterapia

Un total de 1262 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios doble ciego, controlados con placebo, uno de 18 semanas y otro de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia con JANUVIA. En ambos estudios de monoterapia, los pacientes que estaban tomando un agente antihiperglucémico suspendieron el agente y se sometieron a un período de lavado de dieta, ejercicio y fármaco de aproximadamente 7 semanas. Los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C del 7% al 10%) después del período de lavado fueron aleatorizados después de completar un período de inclusión de placebo simple ciego de 2 semanas; los pacientes que no estaban tomando agentes antihiperglucémicos (fuera del tratamiento durante al menos 8 semanas) con control glucémico inadecuado (A1C del 7% al 10%) fueron aleatorizados después de completar el período de inclusión de placebo simple ciego de 2 semanas. En el estudio de 18 semanas, 521 pacientes fueron aleatorizados a placebo, JANUVIA 100 mg o JANUVIA 200 mg, y en el estudio de 24 semanas, 741 pacientes fueron aleatorizados a placebo, JANUVIA 100 mg o JANUVIA 200 mg. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios fueron tratados con metformina de rescate, agregada al placebo o a JANUVIA.

El tratamiento con JANUVIA a 100 mg diarios proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG a las 2 horas en comparación con el placebo (Tabla 6). En el estudio de 18 semanas, el 9% de los pacientes que recibieron JANUVIA 100 mg y el 17% que recibieron placebo requirieron terapia de rescate. En el estudio de 24 semanas, el 9% de los pacientes que recibieron JANUVIA 100 mg y el 21% de los pacientes que recibieron placebo requirieron terapia de rescate. La mejora en A1C en comparación con el placebo no se vio afectada por el sexo, la edad, la raza, la terapia antihiperglucémica previa o el IMC basal. Como es típico en los ensayos de agentes para tratar la diabetes tipo 2, la reducción media en A1C con JANUVIA parece estar relacionada con el grado de elevación de A1C al inicio del estudio. En estos estudios de 18 y 24 semanas, entre los pacientes que no estaban tomando un agente antihiperglucémico al inicio del estudio, las reducciones desde el inicio en A1C fueron -0,7% y -0,8%, respectivamente, para aquellos que recibieron JANUVIA, y -0,1% y -0,2%, respectivamente, para aquellos que recibieron placebo. En general, la dosis diaria de 200 mg no proporcionó una mayor eficacia glucémica que la dosis diaria de 100 mg. El efecto de JANUVIA en los parámetros lipídicos fue similar al del placebo. El peso corporal no aumentó desde el inicio del tratamiento con JANUVIA en ninguno de los estudios, en comparación con una pequeña reducción en los pacientes que recibieron placebo.

Estudio adicional de monoterapia

También se realizó un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA en 91 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina <50 mL/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada recibieron 50 mg diarios de JANUVIA y los que tenían insuficiencia renal grave o con ERGE en hemodiálisis o diálisis peritoneal recibieron 25 mg diarios. En este estudio, la seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA fueron generalmente similares al placebo. Se informó un pequeño aumento en la creatinina sérica en pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con JANUVIA en relación con los que recibieron placebo. Además, las reducciones en A1C y FPG con JANUVIA en comparación con el placebo fueron generalmente similares a las observadas en otros estudios de monoterapia. [Ver Farmacología clínica (12.3).]

14.2 Terapia combinada

Terapia combinada adicional con metformina

Un total de 701 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA en combinación con metformina. Los pacientes que ya estaban tomando metformina HCl (N=431) a una dosis de al menos 1500 mg por día se asignaron al azar después de completar un período de inclusión de 2 semanas con placebo simple ciego. Los pacientes que tomaban metformina y otro agente antihiperglucémico (N=229) y los pacientes que no tomaban ningún agente antihiperglucémico (fuera del tratamiento durante al menos 8 semanas, N=41) se asignaron al azar después de un período de inclusión de aproximadamente 10 semanas con metformina HCl (a una dosis de al menos 1500 mg por día) en monoterapia. Los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C del 7% al 10%) se asignaron al azar a la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no lograron cumplir con los objetivos glucémicos específicos durante los estudios fueron tratados con rescate de pioglitazona.

En combinación con metformina, JANUVIA proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG a las 2 horas en comparación con el placebo con metformina (Tabla 7). Se utilizó terapia glucémica de rescate en el 5% de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA y el 14% de los pacientes tratados con placebo. Se observó una disminución similar en el peso corporal para ambos grupos de tratamiento.

Terapia de combinación inicial con metformina

Un total de 1091 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio participaron en un estudio factorial de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de la sitagliptina como terapia inicial en combinación con metformina. Los pacientes que recibían un agente antihiperglucémico (N=541) interrumpieron el agente y se sometieron a un período de lavado de dieta, ejercicio y fármacos de hasta 12 semanas de duración. Después del período de lavado, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C del 7,5% al 11%) se asignaron al azar después de completar un período de inclusión de 2 semanas con placebo a ciegas. Los pacientes que no recibían agentes antihiperglucémicos al inicio del estudio (N=550) con control glucémico inadecuado (A1C del 7,5% al 11%) ingresaron inmediatamente al período de inclusión de 2 semanas con placebo a ciegas y luego se asignaron al azar. Aproximadamente, un número igual de pacientes se asignaron al azar para recibir terapia inicial con placebo, 100 mg de JANUVIA una vez al día, 500 mg o 1000 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día, o 50 mg de sitagliptina dos veces al día en combinación con 500 mg o 1000 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día. Los pacientes que no lograron alcanzar los objetivos glucémicos específicos durante el estudio fueron tratados con rescate de gliburida (glibenclamida).

La terapia inicial con la combinación de JANUVIA y metformina proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG a las 2 horas en comparación con el placebo, con metformina sola y con JANUVIA sola (Tabla 8, Figura 1). Las reducciones medias desde el inicio en A1C fueron generalmente mayores para los pacientes con valores de A1C iniciales más altos. Para los pacientes que no recibían un agente antihiperglucémico al inicio del estudio, las reducciones medias desde el inicio en A1C fueron: JANUVIA 100 mg una vez al día, -1,1%; clorhidrato de metformina 500 mg bid, -1,1%; clorhidrato de metformina 1000 mg bid, -1,2%; sitagliptina 50 mg bid con clorhidrato de metformina 500 mg bid, -1,6%; sitagliptina 50 mg bid con clorhidrato de metformina 1000 mg bid, -1,9%; y para los pacientes que recibieron placebo, -0,2%. Los efectos lipídicos fueron generalmente neutros. La disminución del peso corporal en los grupos que recibieron sitagliptina en combinación con metformina fue similar a la de los grupos que recibieron metformina sola o placebo.

Figura 1: Cambio medio desde el valor basal de A1C (%) durante 24 semanas con sitagliptina y metformina, solas y en combinación como terapia inicial en pacientes con diabetes tipo 2*

* Todos los pacientes tratados: medias de mínimos cuadrados ajustadas según la terapia antihiperglucémica previa y el valor basal.

La terapia combinada inicial o el mantenimiento de la terapia combinada pueden no ser apropiados para todos los pacientes. Estas opciones de manejo quedan a discreción del profesional sanitario.

Estudio controlado activo vs Glipizida en combinación con Metformina

La eficacia de JANUVIA se evaluó en un ensayo de no inferioridad de 52 semanas, doble ciego, controlado con glipizida en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes que no estaban en tratamiento o que recibían otros agentes antihiperglucémicos ingresaron en un período de tratamiento de ejecución de hasta 12 semanas de duración con monoterapia de metformina HCl (dosis de ≥1500 mg por día), que incluyó la interrupción de los medicamentos distintos de la metformina, si corresponde. Después del período de ejecución, aquellos con control glucémico inadecuado (A1C del 6,5% al 10%) se asignaron al azar 1:1 a la adición de JANUVIA 100 mg una vez al día o glipizida durante 52 semanas. A los pacientes que recibieron glipizida se les administró una dosis inicial de 5 mg/día y luego se les tituló selectivamente durante las siguientes 18 semanas hasta una dosis máxima de 20 mg/día según sea necesario para optimizar el control glucémico. A partir de entonces, la dosis de glipizida debía mantenerse constante, excepto por la reducción de la dosis para prevenir la hipoglucemia. La dosis media de glipizida después del período de titulación fue de 10 mg.

Después de 52 semanas, JANUVIA y la glipizida tuvieron reducciones medias similares desde el valor basal en A1C en el análisis por intención de tratar (Tabla 9). Estos resultados fueron consistentes con el análisis por protocolo (Figura 2). Una conclusión a favor de la no inferioridad de JANUVIA a la glipizida puede limitarse a pacientes con A1C basal comparable a los incluidos en el estudio (más del 70% de los pacientes tenían un A1C basal <8% y más del 90% tenían un A1C <9%).

Figura 2: Cambio medio desde el valor basal para A1C (%) durante 52 semanas en un estudio que compara JANUVIA con Glipizida como terapia adicional en pacientes con control inadecuado con Metformina (población según protocolo)*

* La población según protocolo (A1C basal media de 7,5%) incluyó pacientes sin infracciones importantes del protocolo que tuvieron observaciones al inicio y en la semana 52.

La incidencia de hipoglucemia en el grupo JANUVIA (4,9%) fue significativamente (p<0,001) menor que en el grupo de glipizida (32,0%). Los pacientes tratados con JANUVIA mostraron una disminución media significativa desde el valor basal en el peso corporal en comparación con un aumento de peso significativo en los pacientes a los que se administró glipizida (-1,5 kg vs +1,1 kg).

Terapia combinada adicional con Pioglitazona

Un total de 353 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA en combinación con pioglitazona. Los pacientes que recibían cualquier agente antihiperglucémico oral en monoterapia (N=212) o un agente PPARγ en terapia combinada (N=106) o que no recibían un agente antihiperglucémico (fuera de terapia durante al menos 8 semanas, N=34) fueron cambiados a monoterapia con pioglitazona (a una dosis de 30-45 mg por día), y completaron un período de adaptación de aproximadamente 12 semanas de duración. Después del período de adaptación con monoterapia de pioglitazona, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C del 7% al 10%) fueron aleatorizados a la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios fueron tratados con metformina de rescate. Los criterios de valoración glucémicos medidos fueron A1C y glucosa en ayunas.

En combinación con pioglitazona, JANUVIA proporcionó mejoras significativas en A1C y FPG en comparación con placebo con pioglitazona (Tabla 10). La terapia de rescate se utilizó en el 7% de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA y el 14% de los pacientes tratados con placebo. No hubo diferencias significativas entre JANUVIA y el placebo en el cambio de peso corporal.

Terapia de combinación inicial con Pioglitazona

Un total de 520 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego de 24 semanas, diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA como terapia inicial en combinación con pioglitazona. Los pacientes que no estaban tomando agentes antihiperglucemiantes al inicio del estudio (<4 semanas de terapia acumulativa en los últimos 2 años, y sin tratamiento en los 4 meses anteriores) con control glucémico inadecuado (A1C del 8% al 12%) ingresaron inmediatamente al período de inclusión de placebo a ciego simple de 2 semanas y luego fueron aleatorizados. Aproximadamente un número igual de pacientes fueron aleatorizados para recibir terapia inicial con 100 mg de JANUVIA en combinación con 30 mg de pioglitazona una vez al día o 30 mg de pioglitazona una vez al día como monoterapia. No hubo terapia de rescate glucémico en este estudio.

La terapia inicial con la combinación de JANUVIA y pioglitazona proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG a las 2 horas en comparación con la monoterapia con pioglitazona (Tabla 11). La mejora en A1C fue generalmente consistente en todos los subgrupos definidos por sexo, edad, raza, IMC basal, A1C basal o duración de la enfermedad. En este estudio, los pacientes tratados con JANUVIA en combinación con pioglitazona tuvieron un aumento medio de peso corporal de 1,1 kg en comparación con la pioglitazona sola (3,0 kg vs. 1,9 kg). Los efectos lipídicos fueron generalmente neutros.

Terapia combinada adicional con metformina y rosiglitazona

Un total de 278 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 54 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA en combinación con metformina y rosiglitazona. Los pacientes en terapia dual con metformina HCl ≥1500 mg/día y rosiglitazona ≥4 mg/día o con metformina HCl ≥1500 mg/día y pioglitazona ≥30 mg/día (cambiados a rosiglitazona ≥4 mg/día) ingresaron a un período de inclusión de dosis estable de 6 semanas. Los pacientes con otra terapia dual cambiaron a metformina HCl ≥1500 mg/día y rosiglitazona ≥4 mg/día en un período de inclusión de titulación/estabilización de dosis de hasta 20 semanas de duración. Después del período de inclusión, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7.5% a 11%) fueron aleatorizados 2:1 a la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no lograron cumplir con los objetivos glucémicos específicos durante el estudio fueron tratados con glipizida (u otra sulfonilurea) de rescate. El punto temporal principal para la evaluación de los parámetros glucémicos fue la semana 18.

En combinación con metformina y rosiglitazona, JANUVIA proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG de 2 horas en comparación con placebo con metformina y rosiglitazona (Tabla 12) en la semana 18. En la semana 54, la reducción media en A1C fue de -1,0% para los pacientes tratados con JANUVIA y de -0,3% para los pacientes tratados con placebo en un análisis basado en la población por intención de tratar. Se utilizó terapia de rescate en el 18% de los pacientes tratados con JANUVIA 100 mg y el 40% de los pacientes tratados con placebo. No hubo diferencia significativa entre JANUVIA y el placebo en el cambio de peso corporal.

Terapia combinada adicional con Glimepirida, con o sin Metformina

Un total de 441 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA en combinación con glimepirida, con o sin metformina. Los pacientes ingresaron a un período de tratamiento de adaptación con glimepirida (≥4 mg por día) sola o glimepirida en combinación con clorhidrato de metformina (≥1500 mg por día). Después de un período de adaptación de titulación de dosis y dosis estable de hasta 16 semanas y un período de adaptación con placebo de 2 semanas, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C del 7,5% al 10,5%) fueron aleatorizados a la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no lograron alcanzar los objetivos glucémicos específicos durante los estudios fueron tratados con terapia de rescate con pioglitazona.

En combinación con glimepirida, con o sin metformina, JANUVIA proporcionó mejoras significativas en A1C y FPG en comparación con el placebo (Tabla 13). En toda la población del estudio (pacientes con JANUVIA en combinación con glimepirida y pacientes con JANUVIA en combinación con glimepirida y metformina), se observó una reducción media desde el inicio en relación con el placebo en A1C de -0,7% y en FPG de -20 mg/dL. Se utilizó terapia de rescate en el 12% de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA y en el 27% de los pacientes tratados con placebo. En este estudio, los pacientes tratados con JANUVIA tuvieron un aumento medio de peso corporal de 1,1 kg frente al placebo (+0,8 kg frente a -0,4 kg). Además, hubo un aumento en la tasa de hipoglucemia. [Véase Advertencias y precauciones (5.4); Reacciones adversas (6.1).]

Terapia combinada adicional con insulina (con o sin metformina)

Un total de 641 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA como terapia adicional a la terapia con insulina (con o sin metformina). La distribución racial en este estudio fue aproximadamente 70% blanca, 18% asiática, 7% negra y 5% otros grupos. Aproximadamente el 14% de los pacientes en este estudio fueron hispanos. Los pacientes ingresaron a un período de tratamiento de incorporación de 2 semanas, de un solo ciego, con insulina de acción prolongada o intermedia premezclada, con o sin clorhidrato de metformina (≥1500 mg por día). Se excluyeron los pacientes que usaban insulinas de acción corta a menos que la insulina de acción corta se administrara como parte de una insulina premezclada. Después del período de incorporación, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C del 7,5% al 11%) se asignaron al azar a la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes recibieron una dosis estable de insulina antes de la inscripción sin que se permitieran cambios en la dosis de insulina durante el período de incorporación. Los pacientes que no lograron alcanzar los objetivos glucémicos específicos durante el período de tratamiento doble ciego debían recibir un aumento de la dosis de insulina de fondo como terapia de rescate.

La dosis media diaria de insulina al inicio del estudio fue de 42 unidades en los pacientes tratados con JANUVIA y de 45 unidades en los pacientes tratados con placebo. El cambio medio desde el inicio del estudio en la dosis diaria de insulina fue cero para ambos grupos al final del estudio. En combinación con insulina (con o sin metformina), JANUVIA proporcionó mejoras significativas en A1C, FPG y PPG a las 2 horas en comparación con el placebo (Tabla 14). Ambos grupos de tratamiento tuvieron un aumento medio ajustado en el peso corporal de 0,1 kg desde el inicio del estudio hasta la semana 24. Hubo un aumento en la tasa de hipoglucemia en los pacientes tratados con JANUVIA. [Véase Advertencias y precauciones (5.4); Reacciones adversas (6.1).]

Almacenamiento

Conserve a 20-25°C (68-77°F); se permiten excursiones a 15-30°C (59-86°F). [Véase Temperatura ambiente controlada USP].

Pancreatitis

Informe a los pacientes que se ha notificado pancreatitis aguda durante el uso poscomercialización de JANUVIA. Informe a los pacientes que el dolor abdominal intenso persistente, a veces irradiado a la espalda, que puede o no ir acompañado de vómitos, es el síntoma característico de la pancreatitis aguda. Indique a los pacientes que interrumpan inmediatamente el tratamiento con JANUVIA y que se pongan en contacto con su médico si se produce dolor abdominal intenso persistente [véase Advertencias y precauciones (5.1)].

Insuficiencia cardíaca

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca. Antes de iniciar el tratamiento con JANUVIA, pregunte a los pacientes sobre su historial de insuficiencia cardíaca u otros factores de riesgo de insuficiencia cardíaca, incluida la insuficiencia renal moderada o grave. Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica lo antes posible si experimentan síntomas de insuficiencia cardíaca, como aumento de la dificultad para respirar, aumento rápido de peso o hinchazón de los pies [véase Advertencias y precauciones (5.2)].

Hipoglucemia

Informe a los pacientes que la incidencia de hipoglucemia aumenta cuando se añade JANUVIA a una sulfonilurea o insulina. Explique a los pacientes que reciben JANUVIA en combinación con estos medicamentos los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo [véase Advertencias y precauciones (5.4)].

Reacciones de hipersensibilidad

Informe a los pacientes que se han notificado reacciones alérgicas durante el uso poscomercialización de JANUVIA. Si se producen síntomas de reacciones alérgicas (incluidas erupciones cutáneas, urticaria e hinchazón de la cara, los labios, la lengua y la garganta que pueden causar dificultad para respirar o tragar), los pacientes deben dejar de tomar JANUVIA y buscar atención médica de inmediato [véase Advertencias y precauciones (5.5)].

Artralgia grave e incapacitante

Informe a los pacientes que puede producirse dolor articular grave e incapacitante con esta clase de medicamentos. El tiempo de aparición de los síntomas puede variar de un día a años. Indique a los pacientes que busquen atención médica si se produce dolor articular intenso [véase Advertencias y precauciones (5.6)].

Pénfigo ampolloso

Informe a los pacientes que puede producirse pénfigo ampolloso con esta clase de medicamentos. Indique a los pacientes que busquen atención médica si se producen ampollas o erosiones [véase Advertencias y precauciones (5.7)].