Fabricante de medicamentos: Incyte Corporation (Updated: 2023-01-31)

ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN

Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar JAKAFI de forma segura y eficaz. Consulte la información completa de prescripción para JAKAFI.

JAKAFI® (ruxolitinib) tabletas, para uso oral

Aprobación inicial en EE. UU.: 2011

CAMBIOS RECIENTES IMPORTANTES

Dosificación y administración, Monitoreo para evaluar la seguridad (2.1)	01/2023
Advertencias y precauciones, Riesgo de infección (5.2)	01/2023

INDICACIONES Y USO

Jakafi es un inhibidor de la cinasa indicado para el tratamiento de:

mielofibrosis de riesgo intermedio o alto, incluida la mielofibrosis primaria, la mielofibrosis post-policitemia vera y la mielofibrosis post-trombocitemia esencial en adultos. (1.1)
policitemia vera en adultos que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a la hidroxiurea. (1.2)
enfermedad de injerto contra huésped aguda refractaria a esteroides en pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más (1.3)
enfermedad de injerto contra huésped crónica después del fracaso de una o dos líneas de terapia sistémica en pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más. (1.4)

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Las dosis deben individualizarse en función de la seguridad y la eficacia. Las dosis iniciales por indicación se indican a continuación.

Mielofibrosis (2.2)

La dosis inicial de Jakafi se basa en el recuento de plaquetas basal del paciente:
  •  Mayor de 200 x 109/L: 20 mg administrados por vía oral dos veces al día
  •  100 x 109/L a 200 x 109/L: 15 mg administrados por vía oral dos veces al día
  •  50 x 109/L a menos de 100 x 109/L: 5 mg administrados por vía oral dos veces al día
Controle los hemogramas completos cada 2 a 4 semanas hasta que las dosis se estabilicen, y luego según esté clínicamente indicado. Modifique o interrumpa la dosificación en caso de trombocitopenia.

Policitemia Vera (2.3)

La dosis inicial de Jakafi es de 10 mg administrados por vía oral dos veces al día.

Enfermedad de Injerto contra Huésped Aguda (2.4)

La dosis inicial de Jakafi es de 5 mg administrados por vía oral dos veces al día.

Enfermedad de Injerto contra Huésped Crónica (2.5)

La dosis inicial de Jakafi es de 10 mg administrados por vía oral dos veces al día.

FORMAS Y FUERZAS DE DOSIFICACIÓN

Tabletas: 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg y 25 mg. (3)

CONTRAINDICACIONES

Ninguna. (4)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Trombocitopenia, Anemia y Neutropenia: Manejar mediante reducción de la dosis, o interrupción, o transfusión. (5.1)
Riesgo de Infección: Evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección e inicie el tratamiento adecuado de inmediato. Las infecciones graves deben haberse resuelto antes de comenzar el tratamiento con Jakafi. (5.2)
Exacerbación de los Síntomas Después de la Interrupción o la Suspensión: Manejar con cuidados de apoyo y considerar la reanudación del tratamiento con Jakafi. (5.3)
Riesgo de Cáncer de Piel No Melanoma: Realice exámenes periódicos de la piel. (5.4)
Elevaciones de Lípidos: Evalúe los niveles de lípidos 8-12 semanas después del inicio del tratamiento y trate según sea necesario. (5.5)
Eventos Cardiovasculares Adversos Mayores (MACE): Monitoree el desarrollo de MACE. (5.6)
Trombosis: Evalúe y trate los síntomas de trombosis de inmediato. (5.7)
Neoplasias Secundarias: Monitoree el desarrollo de neoplasias secundarias, particularmente en pacientes que son fumadores actuales o pasados. (5.8)

REACCIONES ADVERSAS

En mielofibrosis y policitemia vera, las reacciones adversas hematológicas más comunes (incidencia > 20%) son trombocitopenia y anemia. Las reacciones adversas no hematológicas más comunes (incidencia ≥ 15%) son hematomas, mareos, dolor de cabeza y diarrea. (6.1)
En la enfermedad de injerto contra huésped aguda, las reacciones adversas hematológicas más comunes (incidencia > 50%) son anemia, trombocitopenia y neutropenia. Las reacciones adversas no hematológicas más comunes (incidencia > 50%) son infecciones (patógeno no especificado) y edema. (6.1)
En la enfermedad de injerto contra huésped crónica, las reacciones adversas hematológicas más comunes (incidencia > 35%) son anemia y trombocitopenia. Las reacciones adversas no hematológicas más comunes (incidencia ≥ 20%) son infecciones (patógeno no especificado) e infecciones virales. (6.1)

Para informar sobre REACCIONES ADVERSAS SOSPECHOSAS, comuníquese con Incyte Corporation al 1-855-463-3463 o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Fluconazol: Evite el uso concomitante con dosis de fluconazol superiores a 200 mg. Reduzca la dosis de Jakafi con dosis de fluconazol inferiores o iguales a 200 mg. (2.6, 7)
Inhibidores fuertes del CYP3A4: Reduzca, interrumpa o suspenda las dosis de Jakafi según se recomienda, excepto en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica. (2.6, 7)

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Insuficiencia renal: Reduzca la dosis inicial de Jakafi o evite el tratamiento según se recomienda. (2.7, 8.6)
Insuficiencia hepática: Reduzca la dosis inicial de Jakafi o evite el tratamiento según se recomienda. (2.7, 8.7)
Lactancia: Aconseje no amamantar. (8.2)

Ver 17 para INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE y etiquetado del paciente aprobado por la FDA.

Revisado: 1/2023

Tabla de Contenido

INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO*

1. INDICACIONES Y USO

1.3 Enfermedad de Injerto contra Huésped Aguda

1.4 Enfermedad de Injerto contra Huésped Crónica

2. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Monitoreo para Evaluar la Seguridad

2.2 Dosis Recomendada para Mielofibrosis

2.3 Dosis Recomendada para Policitemia Vera

2.4 Dosis Recomendada para Enfermedad de Injerto contra Huésped Aguda

2.5 Dosis Recomendada para Enfermedad de Injerto contra Huésped Crónica

2.6 Modificaciones de la Dosis para Uso Concomitante con Inhibidores Fuertes de CYP3A4 o Fluconazol

2.7 Modificaciones de la Dosis para Insuficiencia Renal o Hepática

3. FORMAS Y FUERZAS DE DOSIFICACIÓN

4. CONTRAINDICACIONES

5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Trombocitopenia, Anemia y Neutropenia

5.3 Exacerbación de los Síntomas Después de la Interrupción o Descontinuación del Tratamiento con Jakafi

5.4 Cáncer de Piel No Melanoma (NMSC)

5.6 Eventos Cardiovasculares Adversos Mayores (MACE)

6. REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en Ensayos Clínicos

6.2 Experiencia Postcomercialización

7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1 Efecto de Otros Medicamentos en Jakafi

8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

10. SOBREDOSIS

11. DESCRIPCIÓN

12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

13. TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

14. ESTUDIOS CLÍNICOS

14.3

Enfermedad de Injerto contra Huésped Aguda

14.4 Enfermedad de Injerto contra Huésped Crónica

16. PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANEJO

17. INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

*: Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no están enumeradas.

1. INDICACIONES Y USO

1.1 Mielofibrosis

Jakafi está indicado para el tratamiento de la mielofibrosis (MF) de riesgo intermedio o alto, incluyendo MF primaria, MF post-policitemia vera y MF post-trombocitemia esencial en adultos.

1.2 Policitemia Vera

Jakafi está indicado para el tratamiento de la policitemia vera (PV) en adultos que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a la hidroxiurea.

1.3 Enfermedad Aguda de Injerto contra Huésped

Jakafi está indicado para el tratamiento de la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGVHD) refractaria a esteroides en pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más.

1.4 Enfermedad Crónica de Injerto contra Huésped

Jakafi está indicado para el tratamiento de la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD) después del fracaso de una o dos líneas de terapia sistémica en pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más.

2. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Seguimiento para evaluar la seguridad

Antes del tratamiento con Jakafi:

Realizar un hemograma completo [ver Advertencias y precauciones (5.1)].
Preguntar sobre infecciones pasadas, incluida la tuberculosis, el herpes simple, el herpes zóster y la hepatitis B [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Durante el tratamiento con Jakafi:

Realizar un hemograma completo cada 2 a 4 semanas hasta que las dosis se estabilicen, y luego según esté clínicamente indicado [ver Advertencias y precauciones (5.1)].
Evaluar los parámetros lipídicos aproximadamente 8-12 semanas después de iniciar el tratamiento con Jakafi [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

2.2 Dosis recomendada para mielofibrosis

La dosis inicial recomendada de Jakafi se basa en el recuento de plaquetas (Tabla 1). Las dosis pueden ajustarse en función de la seguridad y la eficacia.

Tabla 1: Dosis iniciales de Jakafi para la mielofibrosis
Recuento de plaquetas	Dosis inicial
Mayor de 200 x 109/L	20 mg por vía oral dos veces al día
100 x 109/L a 200 x 109/L	15 mg por vía oral dos veces al día
50 x 109/L a menos de 100 x 109/L	5 mg por vía oral dos veces al día

Pautas de modificación de la dosis para la toxicidad hematológica para pacientes con mielofibrosis que comienzan el tratamiento con un recuento de plaquetas de 100 x 109/L o mayor

Interrupción del tratamiento y reinicio de la dosificación

Interromper el tratamiento para recuentos de plaquetas inferiores a 50 x 109/L o recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 0.5 x 109/L.

Después de la recuperación de los recuentos de plaquetas por encima de 50 x 109/L y el RAN por encima de 0.75 x 109/L, la dosificación puede reiniciarse. La Tabla 2 ilustra la dosis máxima permitida que puede utilizarse para reiniciar Jakafi después de una interrupción previa.

Tabla 2: Mielofibrosis: Dosis máximas de reinicio para Jakafi después de la interrupción de la seguridad por trombocitopenia para pacientes que comienzan el tratamiento con un recuento de plaquetas de 100 x 109/L o mayor
* Se muestran las dosis máximas. Al reiniciar, comience con una dosis al menos 5 mg dos veces al día por debajo de la dosis en la interrupción.
Recuento actual de plaquetas	Dosis máxima al reiniciar el tratamiento con Jakafi*
Mayor o igual a 125 x 109/L	20 mg dos veces al día
100 a menos de 125 x 109/L	15 mg dos veces al día
75 a menos de 100 x 109/L	10 mg dos veces al día durante al menos 2 semanas; si es estable, puede aumentar a 15 mg dos veces al día
50 a menos de 75 x 109/L	5 mg dos veces al día durante al menos 2 semanas; si es estable, puede aumentar a 10 mg dos veces al día
Menos de 50 x 109/L	Continuar en espera

Tras la interrupción del tratamiento por un ANC inferior a 0,5 x 109/L, una vez que el ANC se recupere a 0,75 x 109/L o más, reinicie la dosificación a la mayor de 5 mg una vez al día o 5 mg dos veces al día por debajo de la dosis más alta de la semana anterior a la interrupción del tratamiento.

Reducciones de la dosis

Deben considerarse reducciones de la dosis si el recuento de plaquetas disminuye como se describe en la Tabla 3 con el objetivo de evitar interrupciones del tratamiento por trombocitopenia.

Tabla 3: Mielofibrosis: Recomendaciones de dosificación para la trombocitopenia para pacientes que comienzan el tratamiento con un recuento de plaquetas de 100 x 109/L o superior
	Dosis en el momento de la disminución de las plaquetas
Recuento de plaquetas	25 mg dos veces al día	20 mg dos veces al día	15 mg dos veces al día	10 mg dos veces al día	5 mg dos veces al día
Recuento de plaquetas	Nueva Dosis	Nueva Dosis	Nueva Dosis	Nueva Dosis	Nueva Dosis
100 a menos de 125 x 109/L	20 mg dos veces al día	15 mg dos veces al día	Sin cambio	Sin cambio	Sin cambio
75 a menos de 100 x 109/L	10 mg dos veces al día	10 mg dos veces al día	10 mg dos veces al día	Sin cambio	Sin cambio
50 a menos de 75 x 109/L	5 mg dos veces al día	5 mg dos veces al día	5 mg dos veces al día	5 mg dos veces al día	Sin cambio
Menos de 50 x 109/L	Mantener	Mantener	Mantener	Mantener	Mantener

Modificación de la dosis en función de la respuesta insuficiente para pacientes con mielofibrosis que comienzan el tratamiento con un recuento de plaquetas de 100 x 109/L o superior

Si la respuesta es insuficiente y los recuentos de plaquetas y neutrófilos son adecuados, las dosis pueden aumentarse en incrementos de 5 mg dos veces al día hasta un máximo de 25 mg dos veces al día. Las dosis no deben aumentarse durante las primeras 4 semanas de terapia y no con más frecuencia que cada 2 semanas.

Considere aumentos de dosis en pacientes que cumplan con todas las siguientes condiciones:

Fallo en lograr una reducción desde el valor basal previo al tratamiento en la longitud del bazo palpable del 50% o una reducción del 35% en el volumen del bazo medido por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM);
Recuento de plaquetas superior a 125 x 109/L a las 4 semanas y recuento de plaquetas nunca inferior a 100 x 109/L;
Niveles de ANC superiores a 0,75 x 109/L.

Con base en datos clínicos limitados, el mantenimiento a largo plazo a una dosis de 5 mg dos veces al día no ha mostrado respuestas y el uso continuo a esta dosis debe limitarse a pacientes en quienes los beneficios superen los riesgos potenciales. Suspenda Jakafi si no hay reducción del tamaño del bazo o mejora de los síntomas después de 6 meses de terapia.

Modificaciones de la dosis para la toxicidad hematológica para pacientes con mielofibrosis que comienzan el tratamiento con recuentos de plaquetas de 50 x 109/L a menos de 100 x 109/L

Esta sección se aplica solo a pacientes con recuentos de plaquetas de 50 x 109/L a menos de 100 x 109/L antes de cualquier tratamiento con Jakafi. Consulte las modificaciones de la dosis en la Sección 2.2 (Pautas de modificación de la dosis para la toxicidad hematológica para pacientes con mielofibrosis que comienzan el tratamiento con un recuento de plaquetas de 100 x 109/L o superior) para la toxicidad hematológica en pacientes cuyos recuentos de plaquetas fueron de 100 x 109/L o más antes de comenzar el tratamiento con Jakafi.

Interrupción del tratamiento y reinicio de la dosificación

Interrumpa el tratamiento para recuentos de plaquetas inferiores a 25 x 109/L o ANC inferior a 0,5 x 109/L.

Después de la recuperación de los recuentos de plaquetas por encima de 35 x 109/L y ANC por encima de 0,75 x 109/L, la dosificación puede reiniciarse. Reinicie la dosificación a la más alta de 5 mg una vez al día o 5 mg dos veces al día por debajo de la dosis más alta en la semana anterior a la disminución del recuento de plaquetas por debajo de 25 x 109/L o ANC por debajo de 0,5 x 109/L que provocó la interrupción de la dosis.

Reducciones de dosis

Reduzca la dosis de Jakafi para recuentos de plaquetas inferiores a 35 x 109/L como se describe en la Tabla 4.

Tabla 4: Mielofibrosis: Modificaciones de la dosis para la trombocitopenia para pacientes con recuento de plaquetas inicial de 50 x 109/L a menos de 100 x 109/L
Recuento de plaquetas	Recomendaciones de dosificación
Menos de 25 x 109/L	Interrupción de la dosificación.
25 x 109/L a menos de 35 x 109/L Y la disminución del recuento de plaquetas es inferior al 20% durante las cuatro semanas anteriores	Disminuya la dosis en 5 mg una vez al día. Para los pacientes que toman 5 mg una vez al día, mantenga la dosis en 5 mg una vez al día.
25 x 109/L a menos de 35 x 109/L Y la disminución del recuento de plaquetas es 20% o más durante las cuatro semanas anteriores	Disminuya la dosis en 5 mg dos veces al día. Para los pacientes que toman 5 mg dos veces al día, disminuya la dosis a 5 mg una vez al día. Para los pacientes que toman 5 mg una vez al día, mantenga la dosis en 5 mg una vez al día.

Modificaciones de la dosis en función de la respuesta insuficiente para pacientes con mielofibrosis y recuento de plaquetas inicial de 50 x 109/L a menos de 100 x 109/L

No aumente las dosis durante las primeras 4 semanas de tratamiento, y no aumente la dosis con más frecuencia que cada 2 semanas.

Si la respuesta es insuficiente, como se define en la Sección 2.2 (véase Modificación de la dosis en función de la respuesta insuficiente con mielofibrosis que comienza el tratamiento con un recuento de plaquetas de 100 x 109/L o superior), las dosis pueden aumentarse en incrementos de 5 mg diarios hasta un máximo de 10 mg dos veces al día si:

el recuento de plaquetas se ha mantenido al menos en 40 x 109/L, y
el recuento de plaquetas no ha disminuido en más del 20% en las 4 semanas anteriores, y
el ANC es superior a 1 x 109/L, y
la dosis no se ha reducido o interrumpido por un evento adverso o toxicidad hematológica en las 4 semanas anteriores.

La continuación del tratamiento durante más de 6 meses debe limitarse a los pacientes en los que los beneficios superen los riesgos potenciales. Interrompa Jakafi si no hay reducción del tamaño del bazo o mejora de los síntomas después de 6 meses de tratamiento.

Modificación de la dosis para el sangrado

Interrompa el tratamiento por sangrado que requiera intervención, independientemente del recuento de plaquetas actual. Una vez que el evento de sangrado se haya resuelto, considere reanudar el tratamiento con la dosis anterior si la causa subyacente del sangrado se ha controlado. Si el evento de sangrado se ha resuelto pero la causa subyacente persiste, considere reanudar el tratamiento con Jakafi a una dosis más baja.

2.3 Dosis recomendada para la policitemia vera

La dosis inicial recomendada de Jakafi es de 10 mg dos veces al día. Las dosis pueden ajustarse en función de la seguridad y la eficacia.

Pautas de modificación de la dosis para pacientes con policitemia vera

Reducciones de la dosis

Deben considerarse reducciones de la dosis para las disminuciones de la hemoglobina y el recuento de plaquetas, como se describe en la Tabla 5.

Tabla 5: Policitemia vera: Reducciones de la dosis
Hemoglobina y/o recuento de plaquetas	Recomendaciones de dosificación
Hemoglobina mayor o igual a 12 g/dL Y recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 109/L	No se requiere ningún cambio.
Hemoglobina de 10 a menos de 12 g/dL Y recuento de plaquetas de 75 a menos de 100 x 109/L	Deben considerarse reducciones de la dosis con el objetivo de evitar interrupciones de la dosis por anemia y trombocitopenia.
Hemoglobina de 8 a menos de 10 g/dL O recuento de plaquetas de 50 a menos de 75 x 109/L	Reduzca la dosis en 5 mg dos veces al día. Para los pacientes que toman 5 mg dos veces al día, disminuya la dosis a 5 mg una vez al día.
Hemoglobina inferior a 8 g/dL O recuento de plaquetas inferior a 50 x 109/L	Interrompa la dosificación.

Interrupción del tratamiento y reinicio de la dosificación

Interrompa el tratamiento si la hemoglobina es inferior a 8 g/dL, el recuento de plaquetas es inferior a 50 x 109/L o el ANC es inferior a 1.0 x 109/L.

Después de la recuperación del parámetro hematológico(s) a niveles aceptables, la dosificación puede reiniciarse.

La Tabla 6 ilustra la dosis que puede utilizarse para reiniciar Jakafi después de una interrupción previa.

Tabla 6: Policitemia vera: Dosis de reinicio para Jakafi después de la interrupción de la seguridad para el parámetro hematológico(s)

Utilice la categoría más grave de la anormalidad de la hemoglobina, el recuento de plaquetas o el ANC de un paciente para determinar la dosis máxima de reinicio correspondiente.

* Continuar el tratamiento durante al menos 2 semanas; si es estable, puede aumentar la dosis en 5 mg dos veces al día.
Hemoglobina, recuento de plaquetas o ANC	Dosis máxima de reinicio
Hemoglobina inferior a 8 g/dL O recuento de plaquetas inferior a 50 x 109/L O ANC inferior a 1 x 109/L	Mantener la suspensión
Hemoglobina de 8 a menos de 10 g/dL O recuento de plaquetas de 50 a menos de 75 x 109/L O ANC de 1 a menos de 1.5 x 109/L	5 mg dos veces al día*o no más de 5 mg dos veces al día menos que la dosis que provocó la interrupción de la dosis
Hemoglobina de 10 a menos de 12 g/dL O recuento de plaquetas de 75 a menos de 100 x 109/L O ANC de 1.5 a menos de 2 x 109/L	10 mg dos veces al día*o no más de 5 mg dos veces al día menos que la dosis que provocó la interrupción de la dosis
Hemoglobina mayor o igual a 12 g/dL O recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 109/L O ANC mayor o igual a 2 x 109/L	15 mg dos veces al día*o no más de 5 mg dos veces al día menos que la dosis que provocó la interrupción de la dosis

Los pacientes que hayan requerido la interrupción de la dosis mientras recibían una dosis de 5 mg dos veces al día, pueden reiniciar a una dosis de 5 mg dos veces al día o 5 mg una vez al día, pero no más alta, una vez que la hemoglobina sea mayor o igual a 10 g/dL, el recuento de plaquetas sea mayor o igual a 75 x 109/L, y el ANC sea mayor o igual a 1.5 x 109/L.

Manejo de la dosis después de reiniciar el tratamiento

Después de reiniciar Jakafi después de la interrupción del tratamiento, las dosis pueden titularse, pero la dosis diaria total máxima no debe exceder los 5 mg menos que la dosis que provocó la interrupción de la dosis. Una excepción a esto es la interrupción de la dosis después de la anemia asociada a la flebotomía, en cuyo caso la dosis diaria total máxima permitida después de reiniciar Jakafi no estaría limitada.

Modificaciones de la dosis basadas en una respuesta insuficiente para pacientes con policitemia vera

Si la respuesta es insuficiente y el recuento de plaquetas, hemoglobina y neutrófilos es adecuado, las dosis pueden aumentarse en incrementos de 5 mg dos veces al día hasta un máximo de 25 mg dos veces al día. Las dosis no deben aumentarse durante las primeras 4 semanas de terapia y no más frecuentemente que cada dos semanas.

Considere aumentos de dosis en pacientes que cumplan con todas las siguientes condiciones:

Eficacia inadecuada demostrada por una o más de las siguientes:
1. Necesidad continua de flebotomía
2. WBC mayor que el límite superior del rango normal
3. Recuento de plaquetas mayor que el límite superior del rango normal
4. Bazo palpable que se reduce en menos del 25% desde la línea de base
Recuento de plaquetas mayor o igual a 140 x 109/L
Hemoglobina mayor o igual a 12 g/dL
ANC mayor o igual a 1.5 x 109/L

2.4 Dosis recomendada para la enfermedad de injerto contra huésped aguda

La dosis inicial recomendada de Jakafi es de 5 mg administrados por vía oral dos veces al día. Considere aumentar la dosis a 10 mg dos veces al día después de al menos 3 días de tratamiento si el ANC y el recuento de plaquetas no se reducen en un 50% o más en relación con el primer día de dosificación con Jakafi.

Considere la posibilidad de reducir gradualmente Jakafi después de 6 meses de tratamiento en pacientes con respuesta que han suspendido las dosis terapéuticas de corticosteroides. Reduzca gradualmente Jakafi en un nivel de dosis aproximadamente cada 8 semanas (10 mg dos veces al día a 5 mg dos veces al día a 5 mg una vez al día). Si los signos o síntomas de aGVHD recurren durante o después de la reducción gradual de Jakafi, considere el retratamiento.

Pautas de modificación de la dosis para pacientes con enfermedad de injerto contra huésped aguda

Controle los recuentos sanguíneos completos (CBC), incluido el recuento de plaquetas y el ANC, y la bilirrubina antes de iniciar la terapia, cada 2 a 4 semanas hasta que las dosis se estabilicen, y luego según lo indicado clínicamente.

Modifique la dosis de Jakafi para las reacciones adversas como se describe en la Tabla 7. Para las reducciones de dosis, los pacientes que actualmente reciben Jakafi 10 mg dos veces al día pueden reducir su dosis a 5 mg dos veces al día; los pacientes que reciben 5 mg dos veces al día pueden reducir su dosis a 5 mg una vez al día. Los pacientes que no pueden tolerar Jakafi a una dosis de 5 mg una vez al día deben interrumpir el tratamiento hasta que sus parámetros clínicos y/o de laboratorio se recuperen.

Tabla 7: Modificaciones de la dosis para reacciones adversas en pacientes con GVHD aguda
Parámetro de laboratorio	Recomendaciones de dosificación
Trombocitopenia clínicamente significativa después de medidas de apoyo	Reduzca la dosis en 1 nivel de dosis. Cuando las plaquetas se recuperen a los valores anteriores, la dosificación puede volver al nivel de dosis anterior.
ANC menor que 1 x 109/L considerado relacionado con Jakafi	Retenga Jakafi hasta por 14 días; reanude en 1 nivel de dosis más bajo tras la recuperación.
Elevación de la bilirrubina total, sin hígado GVHD	3.0−5.0 x ULN: Continúe Jakafi en 1 nivel de dosis más bajo hasta la recuperación. > 5.0−10.0 x ULN: Retenga Jakafi hasta por 14 días hasta que la bilirrubina ≤ 1.5 x ULN; reanude a la dosis actual tras la recuperación. Bilirrubina total > 10.0 x ULN: Retenga Jakafi hasta por 14 días hasta que la bilirrubina ≤ 1.5 x ULN; reanude en 1 dosis más baja tras la recuperación.
Elevación de la bilirrubina total, hígado GVHD	> 3.0 × ULN: Continúe Jakafi en 1 nivel de dosis más bajo hasta la recuperación.

2.5 Dosis recomendada para la enfermedad crónica de injerto contra huésped

La dosis inicial recomendada de Jakafi es de 10 mg administrados por vía oral dos veces al día.

Considere la posibilidad de reducir la dosis de Jakafi después de 6 meses de tratamiento en pacientes con respuesta que han suspendido las dosis terapéuticas de corticosteroides. Reduzca la dosis de Jakafi en un nivel de dosis aproximadamente cada 8 semanas (10 mg dos veces al día a 5 mg dos veces al día a 5 mg una vez al día). Si los signos o síntomas de la GVHD reaparecen durante o después de la reducción de la dosis de Jakafi, considere la posibilidad de volver a tratar.

Pautas de modificación de la dosis para pacientes con enfermedad crónica de injerto contra huésped

Controle los recuentos sanguíneos completos (CSC), incluido el recuento de plaquetas y el ANC, y la bilirrubina antes de iniciar el tratamiento, cada 2 a 4 semanas hasta que las dosis se estabilicen, y luego según lo indicado clínicamente.

Modifique la dosis de Jakafi para las reacciones adversas como se describe en la Tabla 8. Para las reducciones de dosis, los pacientes que actualmente reciben Jakafi 10 mg dos veces al día pueden reducir su dosis a 5 mg dos veces al día; los pacientes que reciben 5 mg dos veces al día pueden reducir su dosis a 5 mg una vez al día. Los pacientes que no pueden tolerar Jakafi a una dosis de 5 mg una vez al día deben interrumpir el tratamiento hasta que sus parámetros clínicos y/o de laboratorio se recuperen.

Tabla 8: Modificaciones de la dosis para las reacciones adversas en pacientes con GVHD crónica
Parámetro	Recomendaciones de dosificación
Recuento de plaquetas inferior a 20 × 109/L	Reduzca Jakafi en un nivel de dosis. Si se resuelve en un plazo de 7 días, la dosificación puede volver al nivel de dosis inicial. Si no se resuelve en un plazo de 7 días, mantenga la dosis en un nivel inferior.
ANC inferior a 0,75 × 109/L considerado relacionado con Jakafi	Reduzca Jakafi en un nivel de dosis; reanude la dosis inicial una vez que se recupere.
ANC inferior a 0,5 × 109/L considerado relacionado con Jakafi	Suspenda Jakafi durante un máximo de 14 días; reanude la dosis en un nivel inferior una vez que se recupere. Puede reanudar la dosis inicial cuando el ANC sea superior a 1,0 × 109/L.
Bilirrubina total: 3,0-5,0 × ULN	Continúe con Jakafi en un nivel de dosis inferior hasta que se recupere. Si se resuelve en un plazo de 14 días, aumente en un nivel de dosis. Si no se resuelve en un plazo de 14 días, mantenga la dosis reducida.
Bilirrubina total: > 5,0-10,0 × ULN	Suspenda Jakafi durante un máximo de 14 días hasta que se resuelva; reanude la dosis actual una vez que se recupere. Si no se resuelve en un plazo de 14 días, reanude la dosis en un nivel inferior una vez que se recupere.
Bilirrubina total: > 10,0 × ULN	Suspenda Jakafi durante un máximo de 14 días hasta que se resuelva; reanude la dosis en un nivel inferior una vez que se recupere. Si no se resuelve en un plazo de 14 días, suspenda el tratamiento.
Otras reacciones adversas: Grado 3	Continúe con Jakafi en un nivel de dosis inferior hasta que se recupere.
Otras reacciones adversas: Grado 4	Suspenda Jakafi.

2.6 Modificaciones de la dosis para el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 o fluconazol

Modifique la dosis de Jakafi cuando se administre conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4 o dosis de menos de o iguales a 200 mg de fluconazol [ver Interacciones medicamentosas (7)], de acuerdo con la Tabla 9. Evite el uso concomitante de Jakafi con dosis de fluconazol superiores a 200 mg diarios.

Tabla 9: Modificaciones de la dosis para el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 o fluconazol
Para pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A4 o dosis de menos de o iguales a 200 mg de fluconazol	Modificación de la dosis de Jakafi recomendada
Dosis inicial para pacientes con MF con un recuento de plaquetas:
Mayor o igual a 100 x 109/L	10 mg dos veces al día
50 x 109/L a menos de 100 x 109/L	5 mg una vez al día
Dosis inicial para pacientes con PV:	5 mg dos veces al día
Si está en una dosis estable para pacientes con MF o PV:
Mayor o igual a 10 mg dos veces al día	Disminuya la dosis en un 50% (redondee hacia arriba a la concentración de tableta disponible más cercana)
5 mg dos veces al día	5 mg una vez al día
5 mg una vez al día	Evite el tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 o fluconazol o interrumpa el tratamiento con Jakafi durante la duración del uso de inhibidores potentes del CYP3A4 o fluconazol
Dosis inicialpara pacientes con aGVHD o cGVHD:
Dosis de fluconazol de menos de o iguales a 200 mg	5 mg una vez al día para pacientes con aGVHD; 5 mg dos veces al día para pacientes con cGVHD
Otros inhibidores del CYP3A4	Controle los recuentos sanguíneos con más frecuencia para detectar toxicidad y modifique la dosis de Jakafi para las reacciones adversas si ocurren [ver Dosis y administración (2.4, 2.5)].

2.7 Modificaciones de la dosis para insuficiencia renal o hepática

Insuficiencia renal moderada a grave o enfermedad renal en etapa terminal en diálisis

Modifique la dosis de Jakafi para pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr 30 a 59 mL/min) a grave (CLcr 15 a 29 mL/min) o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en diálisis de acuerdo con la Tabla 10. Evite el uso de Jakafi en pacientes con ESRD (CLcr menor que 15 mL/min) que no requieren diálisis [ver Uso en poblaciones específicas (8.6)].

Tabla 10: Modificaciones de la dosis para insuficiencia renal
ESRD = enfermedad renal en etapa terminal, y CLcr = aclaramiento de creatinina
Estado de insuficiencia renal	Recuento de plaquetas	Dosis inicial recomendada
Pacientes con MF
Moderada o grave	Mayor que 150 x 109/L	No se necesita ajuste de dosis
	100 a 150 x 109/L	10 mg dos veces al día
	50 a menos de 100 x 109/L	5 mg al día
	Menos de 50 x 109/L	Evite el uso [ver Uso en poblaciones específicas (8.6)]
ESRD en diálisis	100 a 200 x 109/L	15 mg una vez después de la sesión de diálisis
ESRD en diálisis	Mayor que 200 x 109/L	20 mg una vez después de la sesión de diálisis
Pacientes con PV
Moderada o grave	Cualquiera	5 mg dos veces al día
ESRD en diálisis	Cualquiera	10 mg una vez después de la sesión de diálisis
Pacientes con aGVHD
Moderada o grave	Cualquiera	5 mg una vez al día
ESRD en diálisis	Cualquiera	5 mg una vez después de la sesión de diálisis
Pacientes con cGVHD
Moderada o grave	Cualquiera	5 mg dos veces al día
ESRD en diálisis	Cualquiera	10 mg una vez después de la sesión de diálisis

Insuficiencia hepática

Modifique la dosis de Jakafi para pacientes con insuficiencia hepática de acuerdo con la Tabla 11.

Tabla 11: Modificaciones de la dosis para la insuficiencia hepática
Estado de insuficiencia hepática	Recuento de plaquetas	Dosis inicial recomendada
Pacientes con MF Leve, moderada o grave (Clase A, B, C de Child-Pugh)	Mayor de 150 x 109/L	Sin ajuste de dosis
	100 x 109/L a 150 x 109/L	10 mg dos veces al día
	50 a menos de 100 x 109/L	5 mg al día
	Menos de 50 x 109/L	Evite el uso [ver Uso en poblaciones específicas (8.7)]
Pacientes con PV Leve, moderada o grave (Clase A, B, C de Child-Pugh)	Cualquiera	5 mg dos veces al día
Pacientes con aGVHD
Leve, moderada o grave según los criterios del NCI sin GVHD hepática	Cualquiera	Sin ajuste de dosis
Estadio 1, 2 o 3 de aGVHD hepática	Cualquiera	Sin ajuste de dosis
Estadio 4 de aGVHD hepática	Cualquiera	5 mg una vez al día
Pacientes con cGVHD
Leve, moderada o grave según los criterios del NCI sin GVHD hepática	Cualquiera	Sin ajuste de dosis
Puntuación 1 o 2 de cGVHD hepática	Cualquiera	Sin ajuste de dosis
Puntuación 3 de cGVHD hepática	Cualquiera	Controle los recuentos sanguíneos con más frecuencia para detectar toxicidad y modifique la dosis de Jakafi para las reacciones adversas si ocurren [ver Dosis y administración (2.4, 2.5)].

2.8 Vía de administración

Jakafi se administra por vía oral y puede administrarse con o sin alimentos.

Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino que debe tomar la siguiente dosis prescrita habitual.

Cuando se interrumpe el tratamiento con Jakafi por razones distintas de la trombocitopenia, se puede considerar una reducción gradual de la dosis de Jakafi, por ejemplo, 5 mg dos veces al día cada semana.

Para los pacientes que no pueden ingerir comprimidos, Jakafi se puede administrar a través de una sonda nasogástrica (8 French o superior) de la siguiente manera:

Suspenda un comprimido en aproximadamente 40 mL de agua con agitación durante aproximadamente 10 minutos.
Dentro de las 6 horas posteriores a la dispersión del comprimido, la suspensión se puede administrar a través de una sonda nasogástrica utilizando una jeringa adecuada.

El tubo debe enjuagarse con aproximadamente 75 mL de agua. No se ha evaluado el efecto de las preparaciones para alimentación por sonda en la exposición a Jakafi durante la administración a través de una sonda nasogástrica.

3. FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

5 mg tabletas – redondas y blancas con “INCY” en un lado y “5” en el otro.

10 mg tabletas – redondas y blancas con “INCY” en un lado y “10” en el otro.

15 mg tabletas – ovaladas y blancas con “INCY” en un lado y “15” en el otro.

20 mg tabletas – con forma de cápsula y blancas con “INCY” en un lado y “20” en el otro.

25 mg tabletas – ovaladas y blancas con “INCY” en un lado y “25” en el otro.

4. CONTRAINDICACIONES

Ninguna.

5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Trombocitopenia, Anemia y Neutropenia

El tratamiento con Jakafi puede causar trombocitopenia, anemia y neutropenia [ver Reacciones adversas (6.1)].

Manejar la trombocitopenia reduciendo la dosis o interrumpiendo temporalmente Jakafi. Las transfusiones de plaquetas pueden ser necesarias [ver Posología y forma de administración (2)].

Los pacientes que desarrollen anemia pueden requerir transfusiones de sangre y/o modificaciones de la dosis de Jakafi.

La neutropenia grave (ANC menor que 0.5 × 109/L) generalmente fue reversible al suspender Jakafi hasta la recuperación.

Realice un hemograma completo (CBC) previo al tratamiento y controle los CBC cada 2 a 4 semanas hasta que las dosis se estabilicen, y luego según esté clínicamente indicado [ver Posología y forma de administración (2)].

5.2 Riesgo de infección

Se han producido infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas y virales graves [ver Reacciones adversas (6.1)]. Retrase el inicio del tratamiento con Jakafi hasta que las infecciones graves activas se hayan resuelto. Observe a los pacientes que reciben Jakafi para detectar signos y síntomas de infección y maneje con prontitud. Utilice vigilancia activa y antibióticos profilácticos de acuerdo con las pautas clínicas.

Tuberculosis

Se ha informado infección por tuberculosis en pacientes que reciben Jakafi. Observe a los pacientes que reciben Jakafi para detectar signos y síntomas de tuberculosis activa y maneje con prontitud.

Antes de iniciar Jakafi, los pacientes deben ser evaluados para detectar factores de riesgo de tuberculosis, y aquellos con mayor riesgo deben ser examinados para detectar infección latente. Los factores de riesgo incluyen, pero no se limitan a, la residencia previa o los viajes a países con una alta prevalencia de tuberculosis, el contacto cercano con una persona con tuberculosis activa y un historial de tuberculosis activa o latente donde no se puede confirmar un curso de tratamiento adecuado.

Para los pacientes con evidencia de tuberculosis activa o latente, consulte a un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis antes de comenzar Jakafi. La decisión de continuar con Jakafi durante el tratamiento de la tuberculosis activa debe basarse en la determinación general de riesgo-beneficio.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se ha producido leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) con el tratamiento con Jakafi. Si se sospecha PML, suspenda Jakafi y evalúe.

Herpes Zoster y Herpes Simplex

Se ha informado infección por herpes zóster en pacientes que reciben Jakafi [ver Reacciones adversas (6.1)]. Avise a los pacientes sobre los signos y síntomas tempranos del herpes zóster y que busquen tratamiento lo antes posible si se sospecha.

Se ha informado reactivación y/o diseminación del virus del herpes simple en pacientes que reciben Jakafi [ver Reacciones adversas (6.2)]. Controle a los pacientes para detectar el desarrollo de infecciones por herpes simple. Si un paciente desarrolla evidencia de diseminación del herpes simple, considere interrumpir el tratamiento con Jakafi; los pacientes deben ser tratados y controlados con prontitud de acuerdo con las pautas clínicas.

Hepatitis B

Se ha informado un aumento de la carga viral de la hepatitis B (título de ADN-VHB), con o sin elevaciones asociadas en la alanina aminotransferasa y la aspartato aminotransferasa, en pacientes con infecciones crónicas por VHB que toman Jakafi. Se desconoce el efecto de Jakafi sobre la replicación viral en pacientes con infección crónica por VHB. Los pacientes con infección crónica por VHB deben ser tratados y controlados de acuerdo con las pautas clínicas.

5.3 Exacerbación de los síntomas después de la interrupción o suspensión del tratamiento con Jakafi

Después de la suspensión de Jakafi, los síntomas de las neoplasias mieloproliferativas pueden volver a los niveles previos al tratamiento en un período de aproximadamente una semana. Algunos pacientes con MF han experimentado uno o más de los siguientes eventos adversos después de suspender Jakafi: fiebre, dificultad respiratoria, hipotensión, DIC o insuficiencia multiorgánica. Si ocurre uno o más de estos después de la suspensión o mientras se reduce la dosis de Jakafi, evalúe y trate cualquier enfermedad intercurrente y considere reiniciar o aumentar la dosis de Jakafi. Indique a los pacientes que no interrumpan ni suspendan el tratamiento con Jakafi sin consultar con su médico. Al suspender o interrumpir el tratamiento con Jakafi por razones distintas a la trombocitopenia o la neutropenia [ver Posología y forma de administración (2.8)], considere reducir gradualmente la dosis de Jakafi en lugar de suspenderla abruptamente.

5.4 Cáncer de piel no melanoma (NMSC)

Se han producido cánceres de piel no melanoma, incluidos el carcinoma basocelular, el carcinoma espinocelular y el carcinoma de células de Merkel, en pacientes tratados con Jakafi. Realice exámenes periódicos de la piel.

5.5

Elevaciones de Lípidos

El tratamiento con Jakafi se ha asociado con aumentos en los parámetros lipídicos, incluido el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos [ver Reacciones adversas (6.1)]. No se ha determinado el efecto de estas elevaciones de los parámetros lipídicos sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en pacientes tratados con Jakafi. Evalúe los parámetros lipídicos aproximadamente 8-12 semanas después del inicio del tratamiento con Jakafi. Monitoree y trate de acuerdo con las pautas clínicas para el manejo de la hiperlipidemia.

5.6 Eventos Cardiovasculares Adversos Mayores (MACE)

Otro inhibidor de JAK ha aumentado el riesgo de MACE, incluida la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular (en comparación con los tratados con bloqueadores del TNF) en pacientes con artritis reumatoide, una condición para la cual Jakafi no está indicado.

Considere los beneficios y los riesgos para el paciente individual antes de iniciar o continuar el tratamiento con Jakafi, particularmente en pacientes que son fumadores actuales o pasados y pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de los eventos cardiovasculares graves y los pasos a seguir si ocurren.

5.7 Trombosis

Otro inhibidor de JAK ha aumentado el riesgo de trombosis, incluida la trombosis venosa profunda (TVP), la embolia pulmonar (EP) y la trombosis arterial (en comparación con los tratados con bloqueadores del TNF) en pacientes con artritis reumatoide, una condición para la cual Jakafi no está indicado. En pacientes con MF y PV tratados con Jakafi en ensayos clínicos, las tasas de eventos tromboembólicos fueron similares en los pacientes tratados con Jakafi y control.

Los pacientes con síntomas de trombosis deben ser evaluados y tratados de manera oportuna.

5.8 Neoplasias Secundarias

Otro inhibidor de JAK ha aumentado el riesgo de linfoma y otras neoplasias, excluyendo el NMSC (en comparación con los tratados con bloqueadores del TNF) en pacientes con artritis reumatoide, una condición para la cual Jakafi no está indicado. Los pacientes que son fumadores actuales o pasados tienen un riesgo adicional aumentado.

Considere los beneficios y los riesgos para el paciente individual antes de iniciar o continuar el tratamiento con Jakafi, particularmente en pacientes con una neoplasia secundaria conocida (que no sea un NMSC tratado con éxito), pacientes que desarrollan una neoplasia y pacientes que son fumadores actuales o pasados.

6. Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se discuten con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

Trombocitopenia, anemia y neutropenia [ver Advertencias y precauciones (5.1)]
Riesgo de infección [ver Advertencias y precauciones (5.2)]
Exacerbación de los síntomas después de la interrupción o suspensión del tratamiento con Jakafi [ver Advertencias y precauciones (5.3)]
Cáncer de piel no melanoma [ver Advertencias y precauciones (5.4)]
Elevaciones de lípidos [ver Advertencias y precauciones (5.5)]
Eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) [ver Advertencias y precauciones (5.6)]
Trombosis [ver Advertencias y precauciones (5.7)]
Neoplasias secundarias [ver Advertencias y precauciones (5.8)]

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Mielofibrosis

La seguridad de Jakafi se evaluó en 617 pacientes en seis estudios clínicos con una duración media de seguimiento de 10,9 meses, incluidos 301 pacientes con MF en dos estudios de fase 3.

En estos dos estudios de fase 3, los pacientes tuvieron una duración media de exposición a Jakafi de 9,5 meses (rango de 0,5 a 17 meses), con el 89% de los pacientes tratados durante más de 6 meses y el 25% tratados durante más de 12 meses. Ciento once (111) pacientes comenzaron el tratamiento a 15 mg dos veces al día y 190 pacientes comenzaron a 20 mg dos veces al día. En los pacientes que comenzaron el tratamiento con 15 mg dos veces al día (conteo de plaquetas previo al tratamiento de 100 a 200 x 109/L) y 20 mg dos veces al día (conteo de plaquetas previo al tratamiento superior a 200 x 109/L), el 65% y el 25% de los pacientes, respectivamente, requirieron una reducción de la dosis por debajo de la dosis inicial dentro de las primeras 8 semanas de terapia.

En un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de Jakafi, entre los 155 pacientes tratados con Jakafi, las reacciones adversas más frecuentes fueron trombocitopenia y anemia [ver Tabla 13]. La trombocitopenia, la anemia y la neutropenia son efectos relacionados con la dosis. Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron hematomas, mareos y dolor de cabeza [ver Tabla 12].

La interrupción por eventos adversos, independientemente de la causalidad, se observó en el 11% de los pacientes tratados con Jakafi y el 11% de los pacientes tratados con placebo.

La Tabla 12 presenta las reacciones adversas no hematológicas más comunes que ocurren en pacientes que recibieron Jakafi en el estudio doble ciego, controlado con placebo durante el tratamiento aleatorizado.

Tabla 12: Mielofibrosis: Reacciones adversas no hematológicas que ocurren en pacientes con Jakafi en el estudio doble ciego, controlado con placebo durante el tratamiento aleatorizado
* Criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (CTCAE), versión 3.0 † incluye contusión, equimosis, hematoma, hematoma en el sitio de inyección, hematoma periorbitario, hematoma en el sitio de punción vascular, mayor tendencia a los hematomas, petequias, púrpura ‡ incluye mareos, mareos posturales, vértigo, trastorno del equilibrio, enfermedad de Ménière, laberintitis § incluye infección del tracto urinario, cistitis, urosepsis, infección bacteriana del tracto urinario, infección renal, piuria, bacterias en la orina, bacterias en la orina identificadas, nitritos en la orina presentes ¶ incluye aumento de peso, aumento de peso anormal # incluye herpes zóster y neuralgia posherpética
	Jakafi (N=155)			Placebo (N=151)
Reacciones adversas	Todos los grados* (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)
Hematomas†	23	< 1	0	15	0	0
Dizziness‡	18	< 1	0	7	0	0
Headache	15	0	0	5	0	0
Urinary Tract Infections§	9	0	0	5	< 1	< 1
Weight Gain¶	7	< 1	0	1	< 1	0
Flatulence	5	0	0	< 1	0	0
Herpes Zoster#	2	0	0	< 1	0	0

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Anemia

En los dos estudios clínicos de Fase 3, el tiempo medio hasta el inicio de la primera anemia de Grado 2 o superior según CTCAE fue de aproximadamente 6 semanas. Un paciente (< 1%) interrumpió el tratamiento debido a la anemia. En los pacientes que recibieron Jakafi, las disminuciones medias de la hemoglobina alcanzaron un nadir de aproximadamente 1,5 a 2,0 g/dL por debajo del valor basal después de 8 a 12 semanas de tratamiento y luego se recuperaron gradualmente hasta alcanzar un nuevo estado estable que fue aproximadamente 1,0 g/dL por debajo del valor basal. Este patrón se observó en los pacientes independientemente de si habían recibido transfusiones durante el tratamiento.

En el estudio aleatorizado y controlado con placebo, el 60% de los pacientes tratados con Jakafi y el 38% de los pacientes que recibieron placebo recibieron transfusiones de glóbulos rojos durante el tratamiento aleatorizado. Entre los pacientes que recibieron transfusiones, el número medio de unidades transfundidas por mes fue de 1,2 en los pacientes tratados con Jakafi y de 1,7 en los pacientes tratados con placebo.

Trombocitopenia

En los dos estudios clínicos de Fase 3, en los pacientes que desarrollaron trombocitopenia de Grado 3 o 4, el tiempo medio hasta el inicio fue de aproximadamente 8 semanas. La trombocitopenia fue generalmente reversible con la reducción de la dosis o la interrupción de la dosis. El tiempo medio hasta la recuperación de los recuentos plaquetarios por encima de 50 x 109/L fue de 14 días. Se administraron transfusiones de plaquetas al 5% de los pacientes que recibieron Jakafi y al 4% de los pacientes que recibieron regímenes de control. La interrupción del tratamiento debido a la trombocitopenia se produjo en < 1% de los pacientes que recibieron Jakafi y en < 1% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Los pacientes con un recuento plaquetario de 100 x 109/L a 200 x 109/L antes de comenzar Jakafi tuvieron una mayor frecuencia de trombocitopenia de Grado 3 o 4 en comparación con los pacientes con un recuento plaquetario superior a 200 x 109/L (17% frente a 7%).

Neutropenia

En los dos estudios clínicos de Fase 3, el 1% de los pacientes redujeron o dejaron de tomar Jakafi debido a la neutropenia.

La Tabla 13 proporciona la frecuencia y la gravedad de las anomalías hematológicas clínicas notificadas para los pacientes que recibieron tratamiento con Jakafi o placebo en el estudio controlado con placebo.

Tabla 13: Mielofibrosis: Peores anomalías de laboratorio hematológicas en el estudio controlado con placebo*
* Los valores presentados son los valores de Grado más bajos independientemente del valor basal † Criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos, versión 3.0
	Jakafi (N=155)			Placebo (N=151)
Parámetro de laboratorio	Todos los Grados† (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)
Trombocitopenia	70	9	4	31	1	0
Anemia	96	34	11	87	16	3
Neutropenia	19	5	2	4	< 1	1

Datos adicionales del estudio controlado con placebo

El 25% de los pacientes tratados con Jakafi y el 7% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron anomalías de grado 1 de nueva aparición o en empeoramiento en la alanina aminotransferasa (ALT). La incidencia de elevaciones de grado 2 o superior fue del 2% para Jakafi con 1% de elevaciones de grado 3 y ninguna de grado 4 en ALT.

El 17% de los pacientes tratados con Jakafi y el 6% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron anomalías de grado 1 de nueva aparición o en empeoramiento en la aspartato aminotransferasa (AST). La incidencia de elevaciones de grado 2 en AST fue < 1% para Jakafi sin elevaciones de grado 3 o 4 en AST.

El 17% de los pacientes tratados con Jakafi y < 1% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron elevaciones de grado 1 de nueva aparición o en empeoramiento en el colesterol. La incidencia de elevaciones de grado 2 en el colesterol fue < 1% para Jakafi sin elevaciones de grado 3 o 4 en el colesterol.

Policitemia vera

En un estudio aleatorizado, abierto, controlado con activo, 110 pacientes con PV resistente o intolerante a la hidroxiurea recibieron Jakafi y 111 pacientes recibieron la mejor terapia disponible [ver Estudios clínicos (14.2)]. La reacción adversa más frecuente fue la anemia. La interrupción por eventos adversos, independientemente de la causalidad, se observó en el 4% de los pacientes tratados con Jakafi. La Tabla 14 presenta las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes que ocurrieron hasta la semana 32.

Tabla 14: Policitemia vera: Reacciones adversas no hematológicas que ocurren en ≥ 5% de los pacientes con Jakafi en el estudio abierto, controlado con activo hasta la semana 32 de tratamiento aleatorizado
* Criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (CTCAE), versión 3.0 † incluye mareos y vértigo ‡ incluye disnea y disnea de esfuerzo § incluye herpes zóster y neuralgia posherpética ¶ incluye aumento de peso y aumento de peso anormal # incluye infección del tracto urinario y cistitis
	Jakafi (N=110)		Mejor terapia disponible (N=111)
Reacciones adversas	Todos los grados* (%)	Grado 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grado 3-4 (%)
Diarrea	15	0	7	< 1
Mareos†	15	0	13	0
Disnea‡	13	3	4	0
Espasmos musculares	12	< 1	5	0
Estreñimiento	8	0	3	0
Herpes zóster§	6	< 1	0	0
Náuseas	6	0	4	0
Aumento de peso¶	6	0	< 1	0
Infecciones del tracto urinario#	6	0	3	0
Hipertensión	5	< 1	3	< 1

Las anormalidades de laboratorio clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 15.

Tabla 15: Policitemia Vera: Anormalidades de Laboratorio Seleccionadas en el Estudio Abierto, Controlado Activo hasta la Semana 32 de Tratamiento Aleatorizado*
* Los valores presentados son los valores de Grado más bajos independientemente del valor basal † Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos Adversos, versión 3.0
	Jakafi (N=110)			Mejor Terapia Disponible (N=111)
Parámetro de Laboratorio	Todos los Grados† (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)
Hematología
Anemia	72	< 1	< 1	58	0	0
Trombocitopenia	27	5	< 1	24	3	< 1
Neutropenia	3	0	< 1	10	< 1	0
Química
Hipercolesterolemia	35	0	0	8	0	0
ALT Elevada	25	< 1	0	16	0	0
AST Elevada	23	0	0	23	< 1	0
Hipertrigliceridemia	15	0	0	13	0	0

Enfermedad de injerto contra huésped aguda

En un estudio de un solo brazo, abierto, 71 adultos (de 18 a 73 años) fueron tratados con Jakafi para aGVHD que no respondía al tratamiento con esteroides con o sin otros medicamentos inmunosupresores [ver Estudios clínicos (14.3)]. La duración media del tratamiento con Jakafi fue de 46 días (rango, 4-382 días).

No hubo reacciones adversas fatales a Jakafi. Una reacción adversa que provocó la interrupción del tratamiento se produjo en el 31% de los pacientes. La reacción adversa más común que provocó la interrupción del tratamiento fue la infección (10%). La tabla 16 muestra las reacciones adversas distintas de las anomalías de laboratorio.

Tabla 16: Enfermedad de injerto contra huésped aguda: Reacciones adversas no hematológicas que se producen en ≥ 15% de los pacientes en el estudio abierto de un solo grupo
* Las anomalías de laboratorio seleccionadas se enumeran en la tabla 17 a continuación † Criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos, versión 4.03
	Jakafi (N=71)
Reacciones adversas*	Todos los grados† (%)	Grado 3-4 (%)
Infecciones (patógeno no especificado)	55	41
Edema	51	13
Hemorragia	49	20
Fatiga	37	14
Infecciones bacterianas	32	28
Disnea	32	7
Infecciones virales	31	14
Trombosis	25	11
Diarrea	24	7
Erupción	23	3
Dolor de cabeza	21	4
Hipertensión	20	13
Mareo	16	0

Las anomalías de laboratorio seleccionadas durante el tratamiento con Jakafi se muestran en la Tabla 17.

Tabla 17: Enfermedad de injerto contra huésped aguda: Anomalías de laboratorio seleccionadas que empeoran desde el inicio en el estudio de cohorte único de etiqueta abierta
* Criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos, versión 4.03
	Jakafi (N=71)
	Grado más grave durante el tratamiento
Parámetro de laboratorio	Todos los grados* (%)	Grado 3-4 (%)
Hematología
Anemia	75	45
Trombocitopenia	75	61
Neutropenia	58	40
Química
ALT elevada	48	8
AST elevada	48	6
Hipertrigliceridemia	11	1

Enfermedad crónica de injerto contra huésped

En un estudio de fase 3, aleatorizado, abierto, multicéntrico, 165 pacientes fueron tratados con Jakafi y 158 pacientes fueron tratados con la mejor terapia disponible para cGVHD que no respondía al tratamiento con esteroides con o sin otros fármacos inmunosupresores [ver Estudios clínicos (14.4)]; sesenta y cinco pacientes pasaron de la mejor terapia disponible al tratamiento con Jakafi, para un total de 230 pacientes tratados con Jakafi. La duración media de la exposición a Jakafi para el estudio fue de 49,7 semanas (rango, 0,7 a 144,9 semanas) en el brazo de Jakafi. Ciento nueve (47%) pacientes estuvieron en Jakafi durante al menos 1 año.

Hubo cinco reacciones adversas fatales a Jakafi, incluida 1 por necrólisis epidérmica tóxica y 4 por neutropenia, anemia y/o trombocitopenia. Una reacción adversa que provocó la interrupción del tratamiento se produjo en el 18% de los pacientes tratados con Jakafi. Una reacción adversa que provocó una modificación de la dosis se produjo en el 27%, y una reacción adversa que provocó una interrupción del tratamiento se produjo en el 23%. Las reacciones adversas hematológicas más frecuentes (incidencia > 35%) son la anemia y la trombocitopenia. Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes (incidencia ≥ 20%) son las infecciones (patógeno no especificado) y la infección viral.

La tabla 18 presenta las reacciones adversas no de laboratorio más frecuentes que ocurren hasta el día 1 del ciclo 7 del tratamiento aleatorizado.

Tabla 18: Enfermedad crónica de injerto contra huésped: Reacciones adversas no de laboratorio de todos los grados (≥ 10%) y grados 3-5 (≥ 3%) que ocurren en pacientes en el estudio abierto, controlado activo hasta el día 1 del ciclo 7 del tratamiento aleatorizado
* Términos agrupados que son compuestos de términos de reacciones adversas aplicables. † Criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (CTCAE), versión 4.03
Reacción adversa*	Jakafi (N = 165)		Mejor terapia disponible (N = 158)
Reacción adversa*	Todos los grados† (%)	Grado ≥ 3 (%)	Todos los grados (%)	Grado ≥ 3 (%)
Infecciones e infestaciones
Infecciones (patógeno no especificado)	45	15	44	16
Infecciones virales	28	5	23	5
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético	18	1	13	0
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Pirexia	16	2	9	1
Fatiga	13	1	10	2
Edema	10	1	12	1
Trastornos vasculares
Hipertensión	16	5	13	7
Hemorragia	12	2	15	2
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	13	0	8	0
Disnea	11	1	8	1
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	12	0	13	2
Diarrea	10	1	13	1

Las anormalidades de laboratorio clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 19.

Tabla 19: Enfermedad crónica de injerto contra huésped: Anormalidades de laboratorio seleccionadas en el estudio abierto, controlado con activo hasta el día 1 del ciclo 7 de tratamiento aleatorizado*
* Los valores presentados son los valores de Grado más bajos independientemente del valor basal † Criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos, versión 4.03
Prueba de laboratorio	Jakafi (N = 165)		Mejor terapia disponible (N = 158)
Prueba de laboratorio	Todos los grados† (%)	Grado ≥ 3 (%)	Todos los grados (%)	Grado ≥ 3 (%)
Hematología
Anemia	82	13	75	8
Neutropenia	27	12	23	9
Trombocitopenia	58	20	54	17
Química
Hipercolesterolemia	88	10	85	8
AST elevado	65	5	54	6
ALT elevado	73	11	71	16
Gamma glutamiltransferasa aumentada	81	42	75	38
Creatinina aumentada	47	1	40	2
Lipasa elevada	38	12	30	9
Amilasa elevada	35	8	25	4

6.2 Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de Jakafi. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco:

Infecciones e infestaciones: Reactivación y/o diseminación del virus del herpes simple

7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1 Efecto de otros medicamentos en Jakafi

Fluconazol

El uso concomitante de Jakafi con fluconazol aumenta la exposición a ruxolitinib [ver Farmacología clínica (12.3)], lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la exposición. Evite el uso concomitante de Jakafi con dosis de fluconazol superiores a 200 mg al día. Reduzca la dosis de Jakafi cuando se use concomitantemente con dosis de fluconazol inferiores o iguales a 200 mg [ver Dosificación y administración (2.6)].

Inhibidores potentes del CYP3A4

El uso concomitante de Jakafi con inhibidores potentes del CYP3A4 aumenta la exposición a ruxolitinib [ver Farmacología clínica (12.3)], lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la exposición. Reduzca la dosis de Jakafi cuando se use concomitantemente con inhibidores potentes del CYP3A4, excepto en pacientes con aGVHD o cGVHD [ver Dosificación y administración (2.6)].

Inductores potentes del CYP3A4

El uso concomitante de Jakafi con inductores potentes del CYP3A4 puede disminuir la exposición a ruxolitinib [ver Farmacología clínica (12.3)], lo que puede reducir la eficacia de Jakafi. Controle a los pacientes con frecuencia y ajuste la dosis de Jakafi en función de la seguridad y la eficacia [ver Farmacología clínica (12.3)].

8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

Cuando se administró ruxolitinib a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis, se produjeron resultados adversos en el desarrollo a dosis asociadas con la toxicidad materna (ver Datos). No hay estudios sobre el uso de Jakafi en mujeres embarazadas para informar sobre los riesgos asociados con el fármaco.

Se desconoce el riesgo de base de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Los resultados adversos en el embarazo se producen independientemente del estado de salud de la madre o del uso de medicamentos. El riesgo de base en la población general de los Estados Unidos de defectos congénitos importantes es del 2% al 4% y el de aborto espontáneo es del 15% al 20% de los embarazos clínicamente reconocidos.

Datos

Datos en animales

Se administró ruxolitinib por vía oral a ratas o conejas preñadas durante el período de organogénesis, a dosis de 15, 30 o 60 mg/kg/día en ratas y de 10, 30 o 60 mg/kg/día en conejas. No se observaron malformaciones relacionadas con el tratamiento. Se observaron resultados adversos en el desarrollo, como disminuciones de aproximadamente el 9% en el peso fetal, en ratas con la dosis más alta y tóxica para la madre de 60 mg/kg/día. Esta dosis da como resultado una exposición (AUC) que es aproximadamente 2 veces la exposición clínica con la dosis máxima recomendada de 25 mg dos veces al día. En conejas, se observaron pesos fetales inferiores de aproximadamente el 8% y un aumento de las reabsorciones tardías con la dosis más alta y tóxica para la madre de 60 mg/kg/día. Esta dosis es aproximadamente el 7% de la exposición clínica con la dosis máxima recomendada.

En un estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas, se administró ruxolitinib a animales preñados desde la implantación hasta la lactancia a dosis de hasta 30 mg/kg/día. No se observaron hallazgos adversos relacionados con el fármaco en las crías en cuanto a los índices de fertilidad o a los parámetros de supervivencia, crecimiento y desarrollo materno y embriofetal con la dosis más alta evaluada (34% de la exposición clínica con la dosis máxima recomendada de 25 mg dos veces al día).

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No se dispone de datos sobre la presencia de ruxolitinib en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. El ruxolitinib y/o sus metabolitos estaban presentes en la leche de ratas lactantes (ver Datos). Dado que muchos fármacos están presentes en la leche materna y debido al potencial de trombocitopenia y anemia demostrado para Jakafi en estudios en humanos, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Jakafi y durante las dos semanas siguientes a la dosis final.

Datos

Datos en animales

Se administró una dosis única de ruxolitinib marcado con [14C] (30 mg/kg) a ratas lactantes en el día 10 posnatal, tras lo cual se recogieron muestras de plasma y leche durante un máximo de 24 horas. El AUC para la radiactividad total en la leche fue aproximadamente 13 veces superior al AUC del plasma materno. Un análisis adicional mostró la presencia de ruxolitinib y varios de sus metabolitos en la leche, todos ellos a niveles superiores a los del plasma materno.

8.4 Uso pediátrico

Mielofibrosis

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Jakafi para el tratamiento de la mielofibrosis en pacientes pediátricos.

Policitemia vera

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Jakafi para el tratamiento de la policitemia vera en pacientes pediátricos.

Enfermedad aguda de injerto contra huésped

Se ha establecido la seguridad y eficacia de Jakafi para el tratamiento de la EICH resistente a los esteroides en pacientes pediátricos de 12 años o mayores. El uso de Jakafi en pacientes pediátricos con EICH resistente a los esteroides está respaldado por la evidencia de ensayos adecuados y bien controlados de Jakafi en adultos [ver Estudios clínicos (14.3)] y datos adicionales de farmacocinética y seguridad en pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Jakafi para el tratamiento de la EICH resistente a los esteroides en pacientes pediátricos menores de 12 años.

Enfermedad crónica de injerto contra huésped

Se ha establecido la seguridad y eficacia de Jakafi para el tratamiento de la EICHc tras el fracaso de una o dos líneas de tratamiento sistémico en pacientes pediátricos de 12 años o mayores. El uso de Jakafi en pacientes pediátricos con EICHc tras el fracaso de una o dos líneas de tratamiento sistémico está respaldado por la evidencia de ensayos adecuados y bien controlados de Jakafi en adultos y adolescentes [ver Estudios clínicos (14.4)] y datos adicionales de farmacocinética y seguridad en pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Jakafi para el tratamiento de la EICHc en pacientes pediátricos menores de 12 años.

Otras neoplasias mieloproliferativas, leucemias y tumores sólidos

Se evaluó, pero no se estableció, la seguridad y eficacia de ruxolitinib en un ensayo de un solo brazo (NCT01164163) en pacientes con tumores sólidos, leucemias o neoplasias mieloproliferativas recidivantes o refractarias. Los pacientes incluyeron 18 niños (de 2 a < 12 años) y 14 adolescentes (de 12 a < 17 años). En general, el 19% de los pacientes recibieron más de un ciclo. No se observaron nuevas señales de seguridad en pacientes pediátricos en este ensayo.

Se evaluó, pero no se estableció, la seguridad y eficacia de ruxolitinib en combinación con quimioterapia para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de alto riesgo, de novo con reordenamiento de CRLF2 o con mutación de la vía JAK similar a Ph en un ensayo de un solo brazo (NCT02723994). Los pacientes incluyeron 2 bebés (edad < 2 años), 42 niños (edad de 2 a < 12 años) y 62 adolescentes (edad de 12 a < 17 años). No se observaron nuevas señales de seguridad en pacientes pediátricos en este ensayo.

Datos de toxicidad en animales juveniles

La administración de ruxolitinib a ratas jóvenes provocó efectos en el crecimiento y en las mediciones óseas. Cuando se administró a partir del día 7 posnatal (el equivalente a un recién nacido humano) en dosis de 1.5 a 75 mg/kg/día, se observaron indicios de fracturas con dosis ≥ 30 mg/kg/día, y efectos en el peso corporal y otras mediciones óseas [p. ej., contenido mineral óseo, tomografía computarizada cuantitativa periférica y análisis por rayos X] con dosis ≥ 5 mg/kg/día. Cuando se administró a partir del día 21 posnatal (el equivalente a un ser humano de 2 a 3 años de edad) en dosis de 5 a 60 mg/kg/día, se observaron efectos en el peso corporal y los huesos con dosis ≥ 15 mg/kg/día, que se consideraron adversos con 60 mg/kg/día. Los machos se vieron más gravemente afectados que las hembras en todos los grupos de edad, y los efectos fueron generalmente más graves cuando la administración se inició en una etapa más temprana del período posnatal. Estos hallazgos se observaron con exposiciones que son al menos un 27% superiores a la exposición clínica con la dosis máxima recomendada de 25 mg dos veces al día.

8.5 Uso geriátrico

Del número total de pacientes con MF en estudios clínicos con Jakafi, el 52% tenía 65 años o más, mientras que el 15% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia de Jakafi entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Los estudios clínicos de Jakafi en pacientes con eICH no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

Del número total de pacientes con cICH tratados con Jakafi en ensayos clínicos, el 11% tenía 65 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia de Jakafi entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

8.6 Insuficiencia renal

La exposición total a ruxolitinib y sus metabolitos activos aumentó con la insuficiencia renal moderada (CLcr de 30 a 59 ml/min) y grave (CLcr de 15 a 29 ml/min), y la enfermedad renal terminal (ERT) (CLcr inferior a 15 ml/min) en diálisis [ver Farmacología clínica (12.3)]. Modifique la dosis de Jakafi según se recomienda [ver Dosis y administración (2.7)].

8.7 Insuficiencia hepática

La exposición a ruxolitinib aumentó con la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) [ver Farmacología clínica (12.3)].

Reduzca la dosis de Jakafi según se recomienda en pacientes con MF o PV con insuficiencia hepática [ver Dosis y administración (2.7)]. Reduzca la dosis de Jakafi según se recomienda para pacientes con eICH hepática de estadio 4.

Controle los hemogramas con mayor frecuencia para detectar toxicidad y modifique la dosis de Jakafi en caso de reacciones adversas en pacientes con cICH hepática de grado 3 [ver Dosis y administración (2.7) y Farmacología clínica (12.3)].

10. SOBREDOSIS

No se conoce ningún antídoto para las sobredosis con Jakafi. Se han administrado dosis únicas de hasta 200 mg con tolerabilidad aguda aceptable. Las dosis repetidas superiores a las recomendadas se asocian a un aumento de la mielosupresión, incluida la leucopenia, la anemia y la trombocitopenia. Se debe administrar un tratamiento de apoyo adecuado.

No se espera que la hemodiálisis mejore la eliminación de Jakafi.

11. DESCRIPCIÓN

El fosfato de ruxolitinib es un inhibidor de quinasa con el nombre químico ( R )-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo fosfato y un peso molecular de 404,36. El fosfato de ruxolitinib tiene la siguiente fórmula estructural:

Estructura de fosfato de ruxolitinib

El fosfato de ruxolitinib es un polvo blanco a blanquecino a rosa claro y es soluble en tampones acuosos en un rango de pH de 1 a 8.

Las tabletas Jakafi (ruxolitinib) son para administración oral. Cada tableta contiene 6,6 mg, 13,2 mg, 19,8 mg, 26,4 mg o 33 mg de fosfato de ruxolitinib equivalente a 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg de base libre de ruxolitinib, respectivamente, junto con celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, glicolato de almidón de sodio, povidona y celulosa hidroxipropílica.

12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción

Ruxolitinib, un inhibidor de la cinasa, inhibe las cinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2, que median la señalización de una serie de citocinas y factores de crecimiento que son importantes para la hematopoyesis y la función inmunitaria. La señalización de JAK implica el reclutamiento de STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción) a los receptores de citocinas, la activación y la posterior localización de STAT al núcleo, lo que lleva a la modulación de la expresión génica.

MF y PV son neoplasias mieloproliferativas (MPN) que se sabe que están asociadas con una señalización JAK1 y JAK2 desregulada. En un modelo de ratón de MPN positivo para JAK2V617F, la administración oral de ruxolitinib previno la esplenomegalia, disminuyó preferentemente las células mutantes JAK2V617F en el bazo y disminuyó las citocinas inflamatorias circulantes (por ejemplo, TNF-α, IL-6).

Las vías de señalización JAK-STAT desempeñan un papel en la regulación del desarrollo, la proliferación y la activación de varios tipos de células inmunitarias importantes para la patogenia de la EGVH. En un modelo de ratón de aGVH, la administración oral de ruxolitinib se asoció con una disminución de la expresión de citocinas inflamatorias en los homogeneizados de colon y una reducción de la infiltración de células inmunitarias en el colon.

12.2 Farmacodinamia

Jakafi inhibe la fosforilación de STAT3 inducida por citocinas en sangre completa de pacientes con MF y PV. La fosforilación de STAT3 alcanzó la inhibición máxima 2 horas después de la dosificación de Jakafi y volvió a casi el nivel basal a las 10 horas en pacientes con MF y PV.

Electrofisiología cardíaca

A una dosis de 1,25 a 10 veces la dosis inicial máxima recomendada, Jakafi no prolonga el intervalo QT en ningún grado clínicamente relevante.

12.3 Farmacocinética

La concentración plasmática máxima media de ruxolitinib (Cmax) y el AUC aumentaron proporcionalmente en un rango de dosis único de 5 mg a 200 mg (4 veces la dosis diaria total máxima recomendada aprobada de 25 mg dos veces al día). La Cmax media de ruxolitinib osciló entre 205 nM y 7100 nM y el AUC osciló entre 862 nM*hr y 30700 nM*hr en un rango de dosis único de 5 mg a 200 mg.

Absorción

Ruxolitinib alcanza Cmax entre 1 hora y 2 horas después de la dosis. Se estima que la absorción oral de ruxolitinib es de al menos el 95%.

Efecto de los alimentos

No se observaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de ruxolitinib tras la administración de Jakafi con una comida rica en grasas y calorías (aproximadamente 800 a 1000 calorías de las cuales el 50% se derivaron de las grasas).

Distribución

El volumen de distribución medio de ruxolitinib en estado estacionario es de 72 L (coeficiente de variación [CV] 29%) en pacientes con MF y de 75 L (23%) en pacientes con PV.

La unión a proteínas de ruxolitinib es de aproximadamente el 97%, principalmente a la albúmina.

Eliminación

La semivida de eliminación media de ruxolitinib es de aproximadamente 3 horas y la semivida de eliminación media de ruxolitinib y sus metabolitos es de aproximadamente 5,8 horas en voluntarios sanos.

El aclaramiento de ruxolitinib (%CV) fue de 17,7 L/h en mujeres y de 22,1 L/h en hombres con MF (39%).

El aclaramiento de ruxolitinib (%CV) fue de 12,7 L/h (42%) en pacientes con PV.

El aclaramiento de ruxolitinib (%CV) fue de 11,8 L/h (63%) en pacientes con aGVH.

El aclaramiento de ruxolitinib (%CV) fue de 9,7 L/h (51%) en pacientes con cGVH.

Metabolismo

Ruxolitinib se metaboliza por CYP3A4 y en menor medida por CYP2C9.

Excreción

Tras una dosis oral única de ruxolitinib radiomarcado, el 74% de la radiactividad se excretó en la orina y el 22% a través de las heces. El fármaco sin cambios representó menos del 1% de la radiactividad total excretada.

Poblaciones específicas

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de ruxolitinib en función de la edad (12-73 años), la raza (blanca, asiática), el sexo o el peso (29-139 kg).

Pacientes con insuficiencia renal

El AUC total de ruxolitinib y sus metabolitos activos aumentó 1,3, 1,5, 1,9 y 1,6 veces en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada, grave y con ERFP después de la diálisis, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal (CLcr ≥ 90 mL/min). El cambio en el marcador farmacodinámico, la inhibición de pSTAT3, fue coherente con el aumento correspondiente en la exposición a los metabolitos con insuficiencia renal. Ruxolitinib no se elimina por diálisis; sin embargo, no se puede descartar la eliminación de algunos metabolitos activos por diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se observó ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de ruxolitinib en función de la insuficiencia hepática leve a grave según los criterios del NCI (bilirrubina total > ULN y cualquier AST) en pacientes con aGVH o cGVH.

El AUC de ruxolitinib aumentó en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) en 1,9 veces, moderada (Child-Pugh B) en 1,3 veces y grave (Child-Pugh C) en 1,7 veces en comparación con la de los sujetos con función hepática normal.

El cambio en el marcador farmacodinámico, la inhibición de pSTAT3, fue coherente con el aumento correspondiente en la exposición a ruxolitinib, excepto en la cohorte de insuficiencia hepática grave, donde la actividad farmacodinámica fue más prolongada en algunos sujetos de lo esperado en función de las concentraciones plasmáticas de ruxolitinib.

Pacientes con afectación hepática en la enfermedad de injerto contra huésped

No se observó ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de ruxolitinib en función de la etapa 1, 2 o 3 de la aGVH hepática, o la puntuación 1 o 2 de la cGVH hepática.

Se observó un aclaramiento aparente más bajo de ruxolitinib en pacientes con etapa 4 de la aGVH hepática en comparación con los pacientes sin aGVH hepática.

Se desconoce el efecto de la puntuación 3 de la cGVH hepática en la farmacocinética de ruxolitinib.

Estudios de interacción medicamentosa

Estudios clínicos y enfoques basados en modelos

Fluconazol: El fluconazol de 100 a 400 mg una vez al día (un inhibidor moderado de CYP3A4 y CYP2C9) aumenta el AUC de ruxolitinib en estado estacionario en aproximadamente un 100% a un 300% [véase Dosificación y administración (2.6) e Interacciones medicamentosas (7)].

Inhibidores fuertes de CYP3A4: El ketoconazol (inhibidor fuerte de CYP3A4) aumentó la Cmax de ruxolitinib en un 33% y el AUC en un 91% y prolongó la vida media de ruxolitinib de 3,7 horas a 6 horas [ver Dosificación y administración (2.6) e Interacciones medicamentosas (7)].

Inhibidores moderados de CYP3A4: La eritromicina (inhibidor moderado de CYP3A4) aumentó la Cmax de ruxolitinib en un 8% y el AUC en un 27% [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Inductores fuertes de CYP3A4: La rifampicina (inductor fuerte de CYP3A4) disminuyó la Cmax de ruxolitinib en un 32% y el AUC en un 61%. La exposición relativa a los metabolitos activos de ruxolitinib aumentó aproximadamente un 100% [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Estudios in vitro

Enzimas del citocromo P450 (CYP): Ruxolitinib y su metabolito M18 no inhibieron CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Ruxolitinib no indujo CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a concentraciones clínicamente relevantes.

Sistemas de transporte: Ruxolitinib y su metabolito M18 no inhibieron P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 u OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes. Ruxolitinib no fue un sustrato de P-gp.

13. TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Ruxolitinib no fue carcinogénico en el modelo de ratón transgénico Tg.rasH2 de 6 meses o en un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas.

Ruxolitinib no fue mutagénico en una prueba de mutagenicidad bacteriana (prueba de Ames) o clastogénico en in vitro ensayo de aberración cromosómica (linfocitos de sangre periférica humana cultivados) o in vivo en una prueba de micronúcleos de médula ósea de rata.

En un estudio de fertilidad, ruxolitinib se administró a ratas macho antes y durante el apareamiento y a ratas hembra antes del apareamiento y hasta el día de la implantación (día 7 de gestación). Ruxolitinib no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductiva en ratas macho o hembra a dosis de 10, 30 o 60 mg/kg/día. Sin embargo, en ratas hembras, dosis mayores o iguales a 30 mg/kg/día dieron como resultado un aumento de la pérdida postimplantacional. La exposición (AUC) a la dosis de 30 mg/kg/día es aproximadamente el 34% de la exposición clínica a la dosis máxima recomendada de 25 mg dos veces al día.

14. ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Mielofibrosis

Se realizaron dos estudios aleatorizados de fase 3 (Estudios 1 y 2) en pacientes con MF (MF primaria, MF post-policitemia vera o MF post-trombocitemia esencial). En ambos estudios, los pacientes tenían esplenomegalia palpable al menos 5 cm por debajo del margen costal y categoría de riesgo intermedia 2 (2 factores pronósticos) o alto riesgo (3 o más factores pronósticos) según los Criterios de Consenso del Grupo de Trabajo Internacional (IWG).

La dosis inicial de Jakafi se basó en el recuento de plaquetas. Los pacientes con un recuento de plaquetas entre 100 y 200 x 109/L comenzaron con Jakafi 15 mg dos veces al día y los pacientes con un recuento de plaquetas superior a 200 x 109/L comenzaron con Jakafi 20 mg dos veces al día. Las dosis luego se individualizaron en función de la tolerabilidad y la eficacia con dosis máximas de 20 mg dos veces al día para pacientes con recuentos de plaquetas entre 100 y menos o igual a 125 x 109/L, de 10 mg dos veces al día para pacientes con recuentos de plaquetas entre 75 y menos o igual a 100 x 109/L, y de 5 mg dos veces al día para pacientes con recuentos de plaquetas entre 50 y menos o igual a 75 x 109/L.

Estudio 1

El estudio 1 (NCT00952289) fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 309 pacientes que eran refractarios o no eran candidatos a la terapia disponible. La edad media fue de 68 años (rango de 40 a 91 años) con el 61% de los pacientes mayores de 65 años y el 54% eran hombres. El cincuenta por ciento (50%) de los pacientes tenían MF primaria, el 31% tenían MF post-policitemia vera y el 18% tenían MF post-trombocitemia esencial. El veintiún por ciento (21%) de los pacientes recibieron transfusiones de glóbulos rojos dentro de las 8 semanas de la inscripción en el estudio. El recuento medio de hemoglobina fue de 10,5 g/dL y el recuento medio de plaquetas fue de 251 x 109/L. Los pacientes tenían una longitud media de bazo palpable de 16 cm por debajo del margen costal, con el 81% con una longitud de bazo de 10 cm o más por debajo del margen costal. Los pacientes tenían un volumen medio del bazo medido por resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) de 2595 cm3 (rango de 478 cm3 a 8881 cm3). (El límite superior de lo normal es aproximadamente 300 cm3).

Los pacientes recibieron dosis de Jakafi o placebo coincidente. El criterio de valoración principal de eficacia fue la proporción de pacientes que lograron una reducción mayor o igual al 35% desde el inicio en el volumen del bazo en la semana 24 medida por RM o TC.

Los criterios de valoración secundarios incluyeron la duración de una reducción del 35% o más en el volumen del bazo y la proporción de pacientes con una reducción del 50% o más en la puntuación total de síntomas desde el inicio hasta la semana 24 medida por el diario modificado de la forma de evaluación de los síntomas de la mielofibrosis (MFSAF) v2.0.

Estudio 2

El estudio 2 (NCT00934544) fue un estudio abierto, aleatorizado en 219 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a Jakafi versus la mejor terapia disponible. La mejor terapia disponible fue seleccionada por el investigador caso por caso. En el brazo de la mejor terapia disponible, los medicamentos recibidos por más del 10% de los pacientes fueron hidroxiurea (47%) y glucocorticoides (16%). La edad media fue de 66 años (rango de 35 a 85 años) con el 52% de los pacientes mayores de 65 años y el 57% eran hombres. El cincuenta y tres por ciento (53%) de los pacientes tenían MF primaria, el 31% tenían MF post-policitemia vera y el 16% tenían MF post-trombocitemia esencial. El veintiún por ciento (21%) de los pacientes recibieron transfusiones de glóbulos rojos dentro de las 8 semanas de la inscripción en el estudio. El recuento medio de hemoglobina fue de 10,4 g/dL y el recuento medio de plaquetas fue de 236 x 109/L. Los pacientes tenían una longitud media de bazo palpable de 15 cm por debajo del margen costal, con el 70% con una longitud de bazo de 10 cm o más por debajo del margen costal. Los pacientes tenían un volumen medio del bazo medido por RM o TC de 2381 cm3 (rango de 451 cm3 a 7765 cm3).

El criterio de valoración principal de eficacia fue la proporción de pacientes que lograron una reducción del 35% o más desde el inicio en el volumen del bazo en la semana 48 medida por RM o TC.

Un criterio de valoración secundario en el estudio 2 fue la proporción de pacientes que lograron una reducción del 35% o más del volumen del bazo medido por RM o TC desde el inicio hasta la semana 24.

Resultados de eficacia del estudio 1 y 2

Los análisis de eficacia del criterio de valoración principal en los estudios 1 y 2 se presentan en la Tabla 20 a continuación. Una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de Jakafi logró una reducción del 35% o más en el volumen del bazo desde el inicio en ambos estudios en comparación con el placebo en el estudio 1 y la mejor terapia disponible en el estudio 2. Una proporción similar de pacientes en el grupo de Jakafi logró una reducción del 50% o más en la longitud del bazo palpable.

Tabla 20: Porcentaje de pacientes con mielofibrosis que logran una reducción del 35% o más desde el inicio en el volumen del bazo en la semana 24 en el estudio 1 y en la semana 48 en el estudio 2 (Intención de tratar)
	Estudio 1		Estudio 2
	Jakafi (N=155)	Placebo (N=154)	Jakafi (N=146)	Mejor terapia disponible (N=73)
Puntos de tiempo	Semana 24		Semana 48
Número (%) de pacientes con reducción del volumen del bazo por 35% o más	65 (42)	1 (< 1)	41 (29)	0
Valor p	< 0,0001		< 0,0001

La Figura 1 muestra el cambio porcentual desde el inicio en el volumen del bazo para cada paciente en la Semana 24 (Jakafi N=139, placebo N=106) o la última evaluación antes de la Semana 24 para los pacientes que no completaron 24 semanas de tratamiento aleatorizado (Jakafi N=16, placebo N=47). Un (1) paciente (placebo) con un volumen de bazo inicial faltante no está incluido.

Cambio porcentual desde el inicio en el volumen del bazo en la Semana 24 o última observación para cada paciente (Estudio 1)

En el Estudio 1, los síntomas de MF fueron un punto final secundario y se midieron utilizando el formulario modificado de evaluación de síntomas de mielofibrosis (MFSAF) v2.0 diario. El MFSAF modificado es un diario diario que captura los síntomas centrales de MF (molestia abdominal, dolor debajo de las costillas izquierdas, sudoración nocturna, picazón, dolor óseo/muscular y saciedad temprana). Las puntuaciones de los síntomas oscilaron entre 0 y 10, donde 0 representa síntomas “ausentes” y 10 representa síntomas “peores imaginables”. Estas puntuaciones se sumaron para crear la puntuación total diaria, que tiene un máximo de 60.

La Tabla 21 presenta evaluaciones de la puntuación total de síntomas desde el inicio hasta la Semana 24 en el Estudio 1, incluida la proporción de pacientes con al menos una reducción del 50% (es decir, mejora en los síntomas). En el inicio, la puntuación total de síntomas media fue de 18,0 en el grupo de Jakafi y de 16,5 en el grupo de placebo. Una proporción mayor de pacientes en el grupo de Jakafi tuvo una reducción del 50% o mayor en la puntuación total de síntomas que en el grupo de placebo, con un tiempo medio de respuesta de menos de 4 semanas.

Tabla 21: Mejora en la puntuación total de síntomas en pacientes con mielofibrosis
	Jakafi (N=148)	Placebo (N=152)
Número (%) de pacientes con una reducción del 50% o mayor en la puntuación total de síntomas para la Semana 24	68 (46)	8 (5)
Valor p	< 0,0001

La Figura 2 muestra el cambio porcentual desde el inicio en la puntuación total de síntomas para cada paciente en la semana 24 (Jakafi N=129, placebo N=103) o la última evaluación en terapia aleatorizada antes de la semana 24 para los pacientes que no completaron 24 semanas de tratamiento aleatorizado (Jakafi N=16, placebo N=42). Los resultados se excluyen para 5 pacientes con una puntuación total de síntomas inicial de cero, 8 pacientes con datos iniciales faltantes y 6 pacientes con datos insuficientes posteriores al inicio.

Cambio porcentual desde el inicio en la puntuación total de síntomas en la semana 24 o última observación para cada paciente (Estudio 1)

La Figura 3 muestra la proporción de pacientes con al menos una mejora del 50% en cada uno de los síntomas individuales que componen la puntuación total de síntomas, lo que indica que los 6 síntomas contribuyeron a la mayor tasa de respuesta de la puntuación total de síntomas en el grupo tratado con Jakafi.

Proporción de pacientes con mielofibrosis que logran una reducción del 50% o más en las puntuaciones de síntomas individuales en la semana 24

Un análisis exploratorio de los pacientes que recibieron Jakafi también mostró una mejora en los síntomas relacionados con la fatiga (es decir, cansancio, agotamiento, cansancio mental y falta de energía) y los impactos asociados en las actividades diarias (es decir, limitaciones de actividad relacionadas con el trabajo, el autocuidado y el ejercicio) según lo medido por la puntuación total de la forma corta de 7 ítems de PROMIS® Fatigue en la semana 24. Los pacientes que lograron una reducción de 4,5 puntos o más desde el inicio hasta la semana 24 en la puntuación total de PROMIS® Fatigue se consideraron que habían logrado una respuesta a la fatiga. La respuesta a la fatiga se informó en el 35% de los pacientes en el grupo Jakafi frente al 14% de los pacientes en el grupo placebo.

La supervivencia general fue un punto final secundario tanto en el Estudio 1 como en el Estudio 2. Los pacientes en los grupos de control fueron elegibles para el cruce en ambos estudios, y los tiempos medios de cruce fueron de 9 meses en el Estudio 1 y 17 meses en el Estudio 2.

La Figura 4 y la Figura 5 muestran las curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia general en los análisis planificados prospectivamente después de que todos los pacientes que permanecieron en el estudio hubieran completado 144 semanas en el estudio.

Supervivencia general - Curvas de Kaplan-Meier por grupo de tratamiento en el Estudio 1

Supervivencia general - Curvas de Kaplan-Meier por grupo de tratamiento en el Estudio 2

14.2 Policitemia Vera

El Estudio 3 (NCT01243944) fue un estudio de Fase 3 aleatorizado, abierto, controlado con activo realizado en 222 pacientes con PV. Los pacientes habían sido diagnosticados con PV durante al menos 24 semanas, habían tenido una respuesta inadecuada o eran intolerantes a la hidroxiurea, requerían flebotomía y presentaban esplenomegalia. Todos los pacientes debían demostrar control del hematocrito entre el 40% y el 45% antes de la aleatorización. La edad osciló entre los 33 y los 90 años, con el 30% de los pacientes mayores de 65 años y el 66% eran hombres. Los pacientes tenían un volumen esplénico medio medido por resonancia magnética o tomografía computarizada de 1272 cm3 (rango 254 cm3 a 5147 cm3) y la longitud esplénica palpable media por debajo del margen costal fue de 7 cm.

Los pacientes fueron aleatorizados a Jakafi o al mejor tratamiento disponible. La dosis inicial de Jakafi fue de 10 mg dos veces al día. Las dosis se individualizaron posteriormente en función de la tolerabilidad y la eficacia, con una dosis máxima de 25 mg dos veces al día. En la semana 32, 98 pacientes todavía estaban tomando Jakafi, con el 8% recibiendo más de 20 mg dos veces al día, el 15% recibiendo 20 mg dos veces al día, el 33% recibiendo 15 mg dos veces al día, el 34% recibiendo 10 mg dos veces al día y el 10% recibiendo menos de 10 mg dos veces al día. El mejor tratamiento disponible (BAT) fue seleccionado por el investigador caso por caso e incluyó hidroxiurea (60%), interferón/interferón pegilado (12%), anagrelida (7%), pipobroman (2%), lenalidomida/talidomida (5%) y observación (15%).

El punto final primario fue la proporción de sujetos que lograron una respuesta en la semana 32, con una respuesta definida como haber logrado tanto el control del hematocrito (la ausencia de elegibilidad para flebotomía a partir de la visita de la semana 8 y continuando hasta la semana 32) como la reducción del volumen esplénico (una reducción mayor o igual al 35% desde el inicio en el volumen esplénico en la semana 32). La elegibilidad para flebotomía se definió como un hematocrito confirmado mayor que el 45% que es al menos 3 puntos porcentuales más alto que el hematocrito obtenido al inicio o un hematocrito confirmado mayor que el 48%, el que fuera menor. Los puntos finales secundarios incluyeron la proporción de todos los sujetos aleatorizados que lograron el punto final primario y que mantuvieron su respuesta 48 semanas después de la aleatorización, y la proporción de sujetos que lograron la remisión hematológica completa en la semana 32, con la remisión hematológica completa definida como lograr el control del hematocrito, recuento de plaquetas menor o igual a 400 x 109/L y recuento de glóbulos blancos menor o igual a 10 x 109/L.

Los resultados de los puntos finales primarios y secundarios se presentan en la Tabla 22. Una proporción significativamente mayor de pacientes en el brazo de Jakafi logró una respuesta para el punto final primario en comparación con el mejor tratamiento disponible en la semana 32 y mantuvo su respuesta 48 semanas después de la aleatorización. Una proporción significativamente mayor de pacientes en el brazo de Jakafi en comparación con el mejor tratamiento disponible también logró la remisión hematológica completa en la semana 32.

Tabla 22: Porcentaje de pacientes con policitemia vera que logran los puntos finales primarios y secundarios clave en el Estudio 3 (Intención de tratar)
Respuesta primaria definida como haber logrado tanto la ausencia de elegibilidad para flebotomía a partir de la visita de la semana 8 y continuando hasta la semana 32 como una reducción mayor o igual al 35% desde el inicio en el volumen esplénico en la semana 32.
	Jakafi (N=110)	Mejor tratamiento disponible (N=112)
Número (%) de pacientes que logran una respuesta primaria en la semana 32	25 (23%)	1 (< 1%)
IC del 95% de la tasa de respuesta (%)	(15%, 32%)	(0%, 5%)
P-value	< 0.0001
Número (%) de pacientes que alcanzan una respuesta primaria duradera en la semana 48	22 (20%)	1 (< 1%)
IC del 95% de la tasa de respuesta (%)	(13%, 29%)	(0%, 5%)
P-value	< 0.0001
Número (%) de pacientes que alcanzan la remisión hematológica completa en la semana 32	26 (24%)	9 (8%)
IC del 95% de la tasa de respuesta (%)	(16%, 33%)	(4%, 15%)
P-value	0.0016

Se realizaron análisis adicionales para el Estudio 3 para evaluar la durabilidad de la respuesta en la semana 80 solo en el brazo de Jakafi. En este brazo, 91 (83%) pacientes aún estaban en tratamiento en el momento del corte de datos de la semana 80. De los 25 pacientes que lograron una respuesta primaria en la semana 32, 19 (76% de los respondedores) mantuvieron su respuesta hasta la semana 80, y de los 26 pacientes que lograron la remisión hematológica completa en la semana 32, 15 (58% de los respondedores) mantuvieron su respuesta hasta la semana 80.

En una evaluación de los componentes individuales que conforman el criterio de valoración principal, hubo 66 (60%) pacientes con control del hematocrito en el brazo de Jakafi frente a 21 (19%) pacientes con la mejor terapia disponible en la semana 32; 51 (77% de los respondedores al hematocrito) pacientes en el brazo de Jakafi mantuvieron el control del hematocrito hasta la semana 80. Hubo 44 (40%) pacientes con reducción del volumen del bazo desde el inicio mayor o igual al 35% en el brazo de Jakafi frente a 1 (< 1%) paciente con la mejor terapia disponible en la semana 32; 43 (98% de los respondedores a la reducción del volumen del bazo) pacientes en el brazo de Jakafi mantuvieron la reducción del volumen del bazo hasta la semana 80.

14.3

Enfermedad de injerto contra huésped aguda

El Estudio 4 (NCT02953678) fue un estudio abierto, de un solo brazo, multicéntrico de Jakafi para el tratamiento de pacientes con aGVHD de grados 2 a 4 refractaria a esteroides (criterios del Consorcio Internacional de aGVHD Aguda de Mount Sinai (MAGIC)) que se produjo después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Jakafi se administró a 5 mg dos veces al día, y la dosis podría aumentarse a 10 mg dos veces al día después de 3 días en ausencia de toxicidad.

Hubo 49 pacientes con aGVHD refractaria a los esteroides solos. Estos pacientes tenían una edad media de 57 años (rango, 18-72 años), el 47% eran hombres, el 92% eran caucásicos y el 14% eran hispanos. En la línea de base, la aGVHD fue de grado 2 en el 27%, de grado 3 en el 55% y de grado 4 en el 18%; el 84% tenía aGVHD visceral; la puntuación media del biomarcador MAGIC fue de 0,47 (rango, 0,10‑0,92); y el nivel medio de ST2 fue de 334 mcg/L (rango, 55-1286 mcg/L). La duración media de la exposición previa a corticosteroides en la línea de base fue de 15 días (rango: 3 – 106 días).

La eficacia de Jakafi se basó en la tasa de respuesta global (ORR) del día 28 (respuesta completa, respuesta parcial muy buena o respuesta parcial según los criterios del Centro de Investigación Internacional de Sangre y Trasplante de Médula Ósea (CIBMTR)) y la duración de la respuesta. Los resultados de la ORR se presentan en la Tabla 23; la ORR del día 28 fue del 100% para la aGVHD de grado 2, del 40,7% para la aGVHD de grado 3 y del 44,4% para la aGVHD de grado 4.

La duración media de la respuesta, calculada desde la respuesta del día 28 hasta la progresión, la nueva terapia de rescate para la aGVHD o la muerte por cualquier causa (siendo la progresión definida como un empeoramiento en una etapa en cualquier órgano sin mejora en otros órganos en comparación con la evaluación de la respuesta anterior) fue de 16 días (IC del 95% 9, 83). Además, para los respondedores del día 28, el tiempo medio desde la respuesta del día 28 hasta la muerte o la necesidad de una nueva terapia para la aGVHD (terapia de rescate adicional o aumento de los esteroides) fue de 173 días (IC del 95% 66, NE).

Tabla 23: Tasa de respuesta global del día 28 para pacientes con aGVHD aguda refractaria a esteroides en el Estudio 4
	Refractario a esteroides solos (n=49)
Respuesta global (%) (IC del 95%)	28 (57.1%) (42.2, 71.2)
Respuesta completa	15 (30.6%)
Respuesta parcial muy buena	2 (4.1%)
Respuesta parcial	11 (22.4%)

14.4 Enfermedad crónica injerto contra huésped

El Estudio 5 (REACH-3; NCT03112603) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, de etiqueta abierta de Jakafi en comparación con la mejor terapia disponible (BAT) para el tratamiento de la enfermedad crónica injerto contra huésped refractaria a los corticosteroides después del trasplante de células madre alogénicas. Los pacientes elegibles tenían ≥ 12 años, con enfermedad grave o moderada según los Criterios de Consenso de NIH que requerían terapia adicional después del fracaso del tratamiento con corticosteroides y no más de un tratamiento de rescate adicional. Los pacientes fueron excluidos si tenían ANC < 1 Gi/L y conteo de plaquetas < 25 Gi/L, aclaramiento estimado de creatinina < 30 ml/min, enfermedad crónica injerto contra huésped de inicio progresivo, saturación de oxígeno < 90%, bilirrubina total > 2 mg/dL o diarrea debido a la enfermedad crónica injerto contra huésped.

Un total de 329 pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir Jakafi 10 mg dos veces al día (n = 165) o BAT (n = 164). BAT fue seleccionada por el investigador antes de la aleatorización e incluyó los siguientes tratamientos: fotoféresis extracorpórea (ECP), metotrexato en dosis baja (MTX), micofenolato mofetilo (MMF), inhibidores de mTOR (everolimus o sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatina, imatinib o ibrutinib. La aleatorización fue estratificada por la gravedad de la enfermedad crónica injerto contra huésped (moderada versus grave). El día 1 del ciclo 7 y después, los pacientes aleatorizados a BAT podían cambiar a Jakafi si tenían progresión de la enfermedad, respuesta mixta, respuesta sin cambios, brote de la enfermedad crónica injerto contra huésped o toxicidad a BAT. Todos los pacientes también recibieron atención de soporte estándar, incluyendo medicamentos antiinfecciosos. La profilaxis de la enfermedad crónica injerto contra huésped y los medicamentos para el tratamiento de la enfermedad crónica injerto contra huésped iniciados antes de la aleatorización, incluyendo corticosteroides sistémicos, inhibidores de la calcineurina y terapia con corticosteroides tópicos o inhalados, se permitió continuar según las directrices institucionales. La Tabla 24 muestra la demografía y las características de la enfermedad basal de la población aleatorizada.

Tabla 24: REACH-3: Demografía y Características Basales de la Enfermedad Crónica GVHD
* Miligramos de prednisona equivalentes/kilogramo
	Jakafi (N=165)	Terapia Disponible Óptima (N=164)
Edad media, años (rango)	49 (13, 73)	50 (12, 76)
Edad de 12 a < 18 años, n (%)	4 (2)	8 (5)
Edad > 65 años, n (%)	18 (11)	22 (13)
Sexo masculino, n (%)	109 (66)	92 (56)
Raza, n (%)
Blanco	116 (70)	132 (81)
Negro	2 (1)	0
Asiático	33 (20)	21 (13)
Americano indio o nativo de Alaska	2 (1)	0
Otro	9 (6)	4 (2)
Desconocido	3 (2)	7 (4)
Mediana (rango) tiempo (días) desde el diagnóstico de enfermedad crónica injerto contra huésped hasta la aleatorización	174 (7-2017)	150 (10-1947)
Terapia previa
Sin tratamiento previo para la enfermedad crónica injerto contra huésped	2 (1)	1 (1)
Fracaso de esteroides de primera línea solos	115 (70)	125 (76)
Fracaso de la combinación de primera línea que incluye esteroides	42 (25)	30 (18)
Fracaso de dos líneas de tratamiento	6 (4)	8 (5)
≥ 4 Órganos involucrados, n (%)	67 (41)	63 (38)
Enfermedad crónica injerto contra huésped grave, n (%)	86 (52)	79 (48)
Mediana (rango) Puntuación Total de Síntomas de la enfermedad crónica injerto contra huésped	19 (0-80)	18 (1-54)
Dosis mediana (rango) de corticosteroides en la línea de base (PE mg/kg)*	0.29 (0.01-1.81)	0.26 (0.06-1.21)

La eficacia de Jakafi se basó en la tasa de respuesta general (ORR) hasta el día 1 del ciclo 7, donde la respuesta general incluyó la respuesta completa o la respuesta parcial de acuerdo con los criterios de respuesta del NIH de 2014 y la durabilidad de la respuesta. Los resultados de ORR se presentan en la Tabla 25; la diferencia en ORR entre los brazos de Jakafi y BAT fue del 13% (IC del 95% 3%, 23%). El tiempo mediano hasta la primera respuesta en los respondedores fue de 3 semanas (rango, 2 a 24) para el brazo de Jakafi y 4 semanas (rango, 2 a 25) para el brazo de BAT. La duración mediana de la respuesta, calculada desde la primera respuesta hasta la progresión, la muerte o las nuevas terapias sistémicas para la cGVHD, fue de 4.2 meses (IC del 95% 3.2, 6.7) para el brazo de Jakafi y 2.1 meses (IC del 95% 1.6, 3.2) para el brazo de BAT; y el tiempo mediano desde la primera respuesta hasta la muerte o las nuevas terapias sistémicas para la cGVHD fue de 25 meses (IC del 95% 16.8, NE) para el brazo de Jakafi y 5.6 meses (IC del 95% 4.1, 7.8) para el brazo de BAT.

Tabla 25: Tasa de respuesta general hasta el día 1 del ciclo 7 para pacientes con GVHD crónica en el estudio 5
* El IC del 95% de la tasa de respuesta general se estima utilizando el método de Clopper-Pearson.
	Jakafi (N=165)	Mejor terapia disponible (N=164)
Respuesta general (%) (IC del 95%)*	116 (70%) (63%, 77%)	94 (57%) (49%, 65%)
Respuesta completa (%)	14 (8%)	8 (5%)
Respuesta parcial (%)	102 (62%)	86 (52%)

Los resultados de ORR fueron respaldados por análisis exploratorios de la gravedad de los síntomas informados por los pacientes, que mostraron al menos una disminución de 7 puntos en la puntuación total de síntomas de cGVHD en cualquier momento hasta el día 1 del ciclo 7 en 66 (40%; IC del 95% 32, 48) pacientes en el brazo de Jakafi y 47 (29%; IC del 95% 22, 36) pacientes en el brazo de BAT.

16. CÓMO SE SUMINISTRA/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

Las tabletas de Jakafi (ruxolitinib) están disponibles de la siguiente manera:

Presentaciones Comerciales de Jakafi
Almacenar a temperatura ambiente de 20°C a 25°C (68°F a 77°F); se permiten excursiones entre 15°C y 30°C (59°F y 86°F) [ver Temperatura ambiente controlada de USP].
Número NDC	Fuerza	Descripción	Tabletas por Botella
50881-005-60	5 mg	Tableta redonda con “INCY” en un lado y “5” en el otro	60
50881-010-60	10 mg	Tableta redonda con “INCY” en un lado y “10” en el otro	60
50881-015-60	15 mg	Tableta ovalada con “INCY” en un lado y “15” en el otro	60
50881-020-60	20 mg	Tableta con forma de cápsula con “INCY” en un lado y “20” en el otro	60
50881-025-60	25 mg	Tableta ovalada con “INCY” en un lado y “25” en el otro	60

17. INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Información para el paciente).

Trombocitopenia, anemia y neutropenia

Informe a los pacientes que Jakafi está asociado con trombocitopenia, anemia y neutropenia, y de la necesidad de controlar los hemogramas completos antes y durante el tratamiento. Aconseje a los pacientes que observen y reporten cualquier sangrado [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Infecciones

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de infección y que reporten cualquier signo o síntoma de este tipo de inmediato.

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas tempranos de herpes zóster y de leucoencefalopatía multifocal progresiva, y aconseje a los pacientes que busquen el consejo de un médico si se observan tales síntomas [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Exacerbación de los síntomas después de la interrupción o suspensión del tratamiento con Jakafi

Informe a los pacientes que después de la suspensión del tratamiento, se espera que los signos y síntomas de las neoplasias mieloproliferativas regresen. Indique a los pacientes que no interrumpan ni suspendan el tratamiento con Jakafi sin consultar con su médico [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

Cáncer de piel no melanoma

Informe a los pacientes que Jakafi puede aumentar su riesgo de ciertos cánceres de piel no melanoma. Aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si alguna vez han tenido algún tipo de cáncer de piel o si observan alguna lesión cutánea nueva o cambiante [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Elevaciones de lípidos

Informe a los pacientes que Jakafi puede aumentar el colesterol en sangre, y de la necesidad de controlar los niveles de colesterol en sangre [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

Eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE)

Aconseje a los pacientes que se han reportado eventos de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) que incluyen infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular, en estudios clínicos con otro inhibidor de JAK utilizado para tratar la artritis reumatoide, una condición para la cual Jakafi no está indicado. Aconseje a los pacientes, especialmente a los fumadores actuales o pasados o a los pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular, que estén atentos al desarrollo de signos y síntomas de eventos cardiovasculares [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Trombosis

Aconseje a los pacientes que se han reportado eventos de TVP y EP en estudios clínicos con otro inhibidor de JAK utilizado para tratar la artritis reumatoide, una condición para la cual Jakafi no está indicado. Aconseje a los pacientes que le digan a su proveedor de atención médica si desarrollan algún signo o síntoma de una TVP o EP [ver Advertencias y precauciones (5.7)].

Neoplasias secundarias

Aconseje a los pacientes, especialmente a los fumadores actuales o pasados y a los pacientes con una neoplasia secundaria conocida (que no sea un NMSC tratado con éxito), que se han reportado linfoma y otras neoplasias (excluyendo NMSC) en estudios clínicos con otro inhibidor de JAK utilizado para tratar la artritis reumatoide, una condición para la cual Jakafi no está indicado [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Interacciones medicamentosas

Aconseje a los pacientes que informen a sus proveedores de atención médica sobre todos los medicamentos que están tomando, incluidos los medicamentos de venta libre, los productos herbales y los suplementos dietéticos [ver Interacciones medicamentosas (7.1) y Farmacología clínica (12.3)].

Diálisis

Informe a los pacientes en diálisis que su dosis no debe tomarse antes de la diálisis, sino solo después de la diálisis [ver Dosificación y administración (2.7)].

Lactancia

Informe a las mujeres que no deben amamantar durante el tratamiento con Jakafi y durante dos semanas después de la dosis final [ver Uso en poblaciones específicas (8.2)].

Cumplimiento

Aconseje a los pacientes que continúen tomando Jakafi todos los días durante el tiempo que su médico se lo indique y que este es un tratamiento a largo plazo. Los pacientes no deben cambiar la dosis ni dejar de tomar Jakafi sin consultar primero con su médico. Los pacientes deben ser conscientes de que después de la suspensión del tratamiento, se espera que los signos y síntomas de las neoplasias mieloproliferativas regresen.

Fabricado para:
Incyte Corporation
1801 Augustine Cut-off
Wilmington, DE 19803

Jakafi es una marca registrada de Incyte. Todos los derechos reservados.
Patentes de EE. UU. Nos. 7598257; 8415362; 8722693; 8822481; 8829013; 9079912; 9814722; 10016429
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INSERTO PARA EL PACIENTE

Información para el paciente JAKAFI® (JAK-ah-fye) (ruxolitinib) tabletas
¿Qué es Jakafi? Jakafi es un medicamento de venta con receta que se usa para tratar: adultos con ciertos tipos de mielofibrosis (MF). adultos con policitemia vera (PV) que ya han tomado un medicamento llamado hidroxiurea y no funcionó lo suficientemente bien o no lo pudieron tolerar. adultos y niños de 12 años de edad o mayores con enfermedad de injerto contra huésped aguda (aGVHD) que han tomado corticosteroides y no funcionaron lo suficientemente bien. adultos y niños de 12 años de edad o mayores con enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD) que han tomado uno o dos tipos de tratamientos y no funcionaron lo suficientemente bien. No se sabe si Jakafi es seguro o efectivo en niños para el tratamiento de la mielofibrosis o la policitemia vera.
Antes de tomar Jakafi, informe a su proveedor de atención médica sobre sus afecciones médicas, incluso si: tiene una infección tiene o ha tenido recuentos bajos de glóbulos blancos o rojos tiene o ha tenido tuberculosis (TB), o ha estado en contacto cercano con alguien que tiene TB ha tenido herpes zóster (culebrilla) tiene o ha tenido hepatitis B tiene o ha tenido problemas hepáticos tiene o ha tenido problemas renales o está en diálisis. Si está en diálisis, Jakafi debe tomarse después de la diálisis. tiene un nivel alto de grasa en la sangre (colesterol alto o triglicéridos) ha tenido cáncer en el pasado es un fumador actual o pasado ha tenido un coágulo de sangre, ataque cardíaco, otros problemas cardíacos o accidente cerebrovascular está embarazada o planea quedar embarazada. No se sabe si Jakafi dañará a su bebé nonato. está amamantando o planea amamantar. No se sabe si Jakafi pasa a la leche materna. No amamante durante el tratamiento con Jakafi y durante 2 semanas después de la dosis final. Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos herbales. Tomar Jakafi con ciertos otros medicamentos puede afectar la forma en que funciona Jakafi. Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de ellos para mostrársela a su proveedor de atención médica y farmacéutico cuando obtenga un nuevo medicamento.
¿Cómo debo tomar Jakafi? Tome Jakafi exactamente como se lo indique su proveedor de atención médica. No cambie su dosis ni deje de tomar Jakafi sin antes hablar con su proveedor de atención médica. Puede tomar Jakafi con o sin alimentos. Jakafi también se puede administrar a través de ciertos tubos nasogástricos. Informe a su proveedor de atención médica si no puede tomar Jakafi por vía oral. Su proveedor de atención médica decidirá si puede tomar Jakafi a través de un tubo nasogástrico. Pídale a su proveedor de atención médica que le dé instrucciones específicas sobre cómo tomar Jakafi correctamente a través de un tubo nasogástrico. Si olvida una dosis de Jakafi, tome su próxima dosis a la hora habitual. No tome 2 dosis al mismo tiempo. Si toma demasiado Jakafi, llame a su proveedor de atención médica o vaya a la sala de emergencias del hospital más cercano de inmediato. Se le harán análisis de sangre regulares durante el tratamiento con Jakafi. Su proveedor de atención médica puede cambiar su dosis de Jakafi o detener su tratamiento según los resultados de sus análisis de sangre.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Jakafi? Jakafi puede causar efectos secundarios graves, que incluyen: Recuentos bajos de células sanguíneas. Jakafi puede causar recuentos bajos de plaquetas (trombocitopenia), recuentos bajos de glóbulos rojos (anemia) y recuentos bajos de glóbulos blancos (neutropenia). Si presenta sangrado, deje de tomar Jakafi y llame a su proveedor de atención médica. Su proveedor de atención médica le hará un análisis de sangre para verificar sus recuentos de células sanguíneas antes de comenzar a tomar Jakafi y regularmente durante el tratamiento con Jakafi. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si desarrolla o empeora alguno de estos síntomas:
sangrado inusual moretones cansancio	falta de aliento fiebre
Infección. Puede correr el riesgo de desarrollar una infección grave durante el tratamiento con Jakafi. Informe a su proveedor de atención médica si desarrolla alguno de los siguientes síntomas de infección:
escalofríos dolores fiebre náuseas	vómitos debilidad erupción cutánea o ampollas dolorosas
Cáncer. Algunas personas han tenido ciertos tipos de cáncer de piel no melanoma durante el tratamiento con Jakafi. Su proveedor de atención médica revisará regularmente su piel durante su tratamiento con Jakafi. Informe a su proveedor de atención médica si desarrolla alguna lesión cutánea nueva o cambiante durante el tratamiento con Jakafi. Aumentos de colesterol. Es posible que tenga cambios en los niveles de colesterol en sangre durante el tratamiento con Jakafi. Su proveedor de atención médica le hará análisis de sangre para verificar sus niveles de colesterol aproximadamente cada 8 a 12 semanas después de comenzar a tomar Jakafi, y según sea necesario. Mayor riesgo de eventos cardiovasculares importantes como ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o muerte en personas que tienen factores de riesgo cardiovascular y que son fumadores actuales o pasados mientras usan otro inhibidor de JAK para tratar la artritis reumatoide. Busque ayuda de emergencia de inmediato si tiene algún síntoma de ataque cardíaco o accidente cerebrovascular mientras toma Jakafi, que incluyen: molestia en el centro del pecho que dura más de unos minutos, o que desaparece y vuelve opresión, dolor, presión o pesadez severos en el pecho, la garganta, el cuello o la mandíbula dolor o molestia en los brazos, la espalda, el cuello, la mandíbula o el estómago falta de aliento con o sin molestia en el pecho sudor frío náuseas o vómitos sensación de mareo debilidad en una parte o en un lado del cuerpo habla arrastrada Mayor riesgo de coágulos de sangre. Los coágulos de sangre en las venas de las piernas (trombosis venosa profunda, TVP) o los pulmones (embolia pulmonar, EP) han ocurrido en personas que toman otro inhibidor de JAK para la artritis reumatoide y pueden ser potencialmente mortales. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene algún signo o síntoma de coágulos de sangre durante el tratamiento con Jakafi, que incluyen: º hinchazón, dolor o sensibilidad en una o ambas piernas º dolor repentino e inexplicable en el pecho o la parte superior de la espalda º falta de aliento o dificultad para respirar Posible mayor riesgo de cánceres nuevos (secundarios). Las personas que toman otro inhibidor de JAK para la artritis reumatoide tienen un mayor riesgo de cánceres nuevos (secundarios), incluido el linfoma y otros cánceres. Las personas que fuman o que fumaron en el pasado tienen un riesgo adicional de cánceres nuevos. Los efectos secundarios más comunes de Jakafi en adultos con ciertos tipos de MF y PV incluyen:
bajos recuentos de plaquetas bajos recuentos de glóbulos rojos moretones	mareos dolor de cabeza diarrea
Los efectos secundarios más comunes de Jakafi en personas con aGVHD incluyen:
bajos recuentos de glóbulos rojos bajos recuentos de plaquetas bajos recuentos de glóbulos blancos	infecciones hinchazón
Los efectos secundarios más comunes de Jakafi en personas con cGVHD incluyen:
bajos recuentos de glóbulos rojos bajos recuentos de plaquetas	infecciones, incluidas infecciones virales
Estos no son todos los posibles efectos secundarios de Jakafi. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. También puede informar los efectos secundarios a Incyte Corporation al 1-855-463-3463.
¿Cómo debo almacenar Jakafi? Almacene Jakafi a temperatura ambiente 68°F a 77°F (20°C a 25°C). Mantenga Jakafi y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Información general sobre el uso seguro y eficaz de Jakafi. Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos de los que se enumeran en la Información para el paciente. No use Jakafi para una afección para la que no esté recetado. No le dé Jakafi a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede hacerles daño. Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información que esté escrita para profesionales de la salud.
¿Cuáles son los ingredientes de Jakafi? Ingrediente activo: ruxolitinib fosfato Ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, glicolato de almidón sódico, povidona e hidroxipropilcelulosa Fabricado para: Incyte Corporation, 1801 Augustine Cut-off, Wilmington, DE 19803 Jakafi es una marca registrada de Incyte. Todos los derechos reservados. Patentes de EE. UU. Números 7598257; 8415362; 8722693; 8822481; 8829013; 9079912; 9814722; 10016429 © 2011-2021 Incyte Corporation. Todos los derechos reservados. Para obtener más información, llame al 1-855-463-3463 o visite www.jakafi.com.

Esta Información para el paciente ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Revisado: septiembre 2021

Etiqueta del frasco de tabletas de 5 mg

Solo con receta médica

NDC 50881-005-60

Jakafi® (Ruxolitinib) Tabletas

5 mg

60 tabletas

Cada tableta contiene 6.6 mg de fosfato de ruxolitinib equivalente a 5 mg de ruxolitinib en forma libre.

Etiqueta de botella de tableta de 10 mg

Solo con receta médica

NDC 50881-010-60

Tabletas de Jakafi® (Ruxolitinib)

10 mg

60 tabletas

Cada tableta contiene 13.2 mg de fosfato de ruxolitinib equivalente a 10 mg de ruxolitinib base libre.

Etiqueta de frasco de comprimidos de 15 mg

Sólo con receta

NDC 50881-015-60

Jakafi® (Ruxolitinib) Comprimidos

15 mg

60 comprimidos

Cada comprimido contiene 19,8 mg de fosfato de ruxolitinib equivalente a 15 mg de base libre de ruxolitinib.

Jakafi (Ruxolitinib) 15mg Comprimidos - Etiqueta de frasco de 60 comprimidos

Etiqueta de frasco de 20 mg en comprimidos

Solo con receta médica

NDC 50881-020-60

Tabletas de Jakafi® (Ruxolitinib)

20 mg

60 tabletas

Cada tableta contiene 26.4 mg de fosfato de ruxolitinib equivalente a 20 mg de ruxolitinib en forma libre.

Etiqueta de botella de 60 tabletas de Jakafi (Ruxolitinib) de 20 mg

Etiqueta del frasco de 25 mg de comprimidos

Sólo con receta

NDC 50881-025-60

Jakafi® (Ruxolitinib) Comprimidos

25 mg

60 comprimidos

Cada comprimido contiene 33 mg de fosfato de ruxolitinib equivalentes a 25 mg de base libre de ruxolitinib.

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ALECENSA- alectinib hydrochloride capsule

Fabricante de medicamentos: Genentech, Inc. (Updated: 2024-04-30) Tags: ALKCáncer de pulmón de células no pequeñas INFORMACIÓN DESTACADA DE LA PRESCRIPCIÓNEsta información destacada no incluye toda la información necesaria para usar ALECENSA de manera segura y efectiva. Consulte la información completa de prescripción de ALECENSA. ALECENSA® (alectinib) cápsulas, para…

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TRODELVY- sacituzumab govitecan powder, for solution

Fabricante de medicamentos: Gilead Sciences (Updated: 2024-12-02) Tags: CFTR ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar TRODELVY de forma segura y eficaz. Consulte la información completa de prescripción de TRODELVY TRODELVY® (sacituzumab govitecan-hziy) para inyección, para uso intravenoso…

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JIVI (antihemophilic factor- recombinant pegylated-aucl kit

Fabricante de medicamentos: Bayer HealthCare LLC (Updated: 2024-12-02) Tags: IL5RA ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar JIVI de forma segura y eficaz. Consulte la información completa de prescripción de JIVI.JIVI® [factor antihemofílico (recombinante), PEGilado-aucl]polvo liofilizado para solución,…

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JAKAFI- ruxolitinib tablet

ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN

CAMBIOS RECIENTES IMPORTANTES

INDICACIONES Y USO

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

FORMAS Y FUERZAS DE DOSIFICACIÓN

CONTRAINDICACIONES

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

REACCIONES ADVERSAS

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Tabla de Contenido

INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO*

1. INDICACIONES Y USO

1.1 Mielofibrosis

1.2 Policitemia Vera

1.3 Enfermedad Aguda de Injerto contra Huésped

1.4 Enfermedad Crónica de Injerto contra Huésped

2. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Seguimiento para evaluar la seguridad

2.2 Dosis recomendada para mielofibrosis

Pautas de modificación de la dosis para la toxicidad hematológica para pacientes con mielofibrosis que comienzan el tratamiento con un recuento de plaquetas de 100 x 109/L o mayor

Modificación de la dosis en función de la respuesta insuficiente para pacientes con mielofibrosis que comienzan el tratamiento con un recuento de plaquetas de 100 x 109/L o superior

Modificaciones de la dosis para la toxicidad hematológica para pacientes con mielofibrosis que comienzan el tratamiento con recuentos de plaquetas de 50 x 109/L a menos de 100 x 109/L

Modificaciones de la dosis en función de la respuesta insuficiente para pacientes con mielofibrosis y recuento de plaquetas inicial de 50 x 109/L a menos de 100 x 109/L

Modificación de la dosis para el sangrado

2.3 Dosis recomendada para la policitemia vera

Pautas de modificación de la dosis para pacientes con policitemia vera

Modificaciones de la dosis basadas en una respuesta insuficiente para pacientes con policitemia vera

2.4 Dosis recomendada para la enfermedad de injerto contra huésped aguda

2.5 Dosis recomendada para la enfermedad crónica de injerto contra huésped

2.6 Modificaciones de la dosis para el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 o fluconazol

2.7 Modificaciones de la dosis para insuficiencia renal o hepática

2.8 Vía de administración

3. FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

4. CONTRAINDICACIONES

5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Trombocitopenia, Anemia y Neutropenia

5.2 Riesgo de infección

5.3 Exacerbación de los síntomas después de la interrupción o suspensión del tratamiento con Jakafi

5.4 Cáncer de piel no melanoma (NMSC)

5.5 Elevaciones de Lípidos

5.6 Eventos Cardiovasculares Adversos Mayores (MACE)

5.7 Trombosis

5.8 Neoplasias Secundarias

6. Reacciones adversas

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

6.2 Experiencia postcomercialización

7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1 Efecto de otros medicamentos en Jakafi

8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.4 Uso pediátrico

8.5 Uso geriátrico

8.6 Insuficiencia renal

8.7 Insuficiencia hepática

10. SOBREDOSIS

11. DESCRIPCIÓN

12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción

12.2 Farmacodinamia

12.3 Farmacocinética

13. TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

14. ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Mielofibrosis

14.2 Policitemia Vera

14.3 Enfermedad de injerto contra huésped aguda

14.4 Enfermedad crónica injerto contra huésped

16. CÓMO SE SUMINISTRA/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

17. INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE

INSERTO PARA EL PACIENTE

Etiqueta del frasco de tabletas de 5 mg

Etiqueta de botella de tableta de 10 mg

Etiqueta de frasco de comprimidos de 15 mg

Etiqueta de frasco de 20 mg en comprimidos

Etiqueta del frasco de 25 mg de comprimidos

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5.5

Elevaciones de Lípidos

14.3

Enfermedad de injerto contra huésped aguda