INVOKANA- canagliflozin tablet, film coated


Fabricante de medicamentos: Janssen Pharmaceuticals, Inc.     (Updated: 2024-09-03)

ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN

Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar INVOKANA de forma segura y eficaz. Consulte la información completa de prescripción para INVOKANA.

INVOKANA
®(canagliflozin) tabletas, para uso oral

Aprobación inicial en EE. UU.: 2013

CAMBIOS MAYORES RECIENTES

Dosificación y administración (

2.5)

08/2024
Advertencias y precauciones (

5.1)

08/2024
Advertencias y precauciones (

5.2)

08/2024

INFORMACIÓN IMPORTANTE SOBRE LA RECETA

INVOKANA es un inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) indicado:

  • Como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (

    1)

  • Para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida (

    1)

  • Para reducir el riesgo de enfermedad renal en etapa terminal, duplicación de la creatinina sérica, muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética con albuminuria (

    1)

Limitaciones de uso:

  • No se recomienda su uso para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (

    1)

  • No se recomienda su uso para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 con un eGFR inferior a 30 mL/min/1.73 m

    2(

    1)

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

  • Evaluar la función renal antes de iniciar y según esté clínicamente indicado (

    2.1)

  • La dosis inicial recomendada es de 100 mg una vez al día, tomada antes de la primera comida del día (

    2.2)

  • La dosis se puede aumentar a 300 mg una vez al día en pacientes que toleran 100 mg una vez al día que tienen un eGFR de 60 mL/min/1.73 m

    2o mayor y requieren control glucémico adicional (

    2.2)

  • Puede ser necesario ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia renal (

    2.3)

  • Consulte la información completa de prescripción de INVOKANA para las modificaciones de la dosis debido a interacciones medicamentosas (

    2.4)

  • Suspenda INVOKANA al menos 3 días, si es posible, antes de la cirugía o procedimientos asociados con el ayuno prolongado (

    2.5)

FORMAS Y FUERZAS DE DOSIFICACIÓN

Tabletas: 100 mg, 300 mg (

3)

CONTRAINDICACIONES

  • Reacción de hipersensibilidad grave a INVOKANA (

    4)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

  • Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis: Considere la posibilidad de controlar los cuerpos cetónicos en pacientes con riesgo de cetoacidosis, según esté indicado. Evalúe la cetoacidosis independientemente de los niveles de glucosa en sangre que se presenten y suspenda INVOKANA si se sospecha cetoacidosis. Controle a los pacientes para que la cetoacidosis se resuelva antes de reiniciar (

    5.1)

  • Amputación de miembro inferior: Controle a los pacientes para detectar infección o úlceras de miembro inferior y suspenda si estas ocurren (

    5.2)

  • Depleción de volumen: Puede provocar lesión renal aguda. Antes de iniciar INVOKANA, evalúe y corrija el estado de volumen en pacientes con insuficiencia renal, pacientes de edad avanzada o pacientes que reciben diuréticos de asa. Controle los signos y síntomas durante la terapia (

    5.3)

  • Urosepsis y pielonefritis: Evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trate de inmediato, si está indicado (

    5.4)

  • Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina o secretagogos de insulina: Considere una dosis más baja de insulina o el secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con INVOKANA (

    5.5)

  • Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier): Se han producido casos graves y potencialmente mortales tanto en mujeres como en hombres. Evalúe a los pacientes que presenten dolor o sensibilidad, eritema o hinchazón en el área genital o perineal, junto con fiebre o malestar general. Si se sospecha, instituya un tratamiento inmediato (

    5.6)

  • Infecciones micóticas genitales: Controle y trate si está indicado (

    5.7)

  • Reacciones de hipersensibilidad: Suspenda INVOKANA y controle hasta que los signos y síntomas se resuelvan (

    5.8)

  • Fractura ósea: Considere los factores que contribuyen al riesgo de fractura antes de iniciar INVOKANA (

    5.9)

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más comunes (incidencia del 5% o mayor): infecciones micóticas genitales femeninas, infección del tracto urinario y aumento de la micción (

6.1)

Para informar sobre REACCIONES ADVERSAS SOSPECHOSAS, comuníquese con Janssen Pharmaceuticals, Inc. al 1-800-526-7736 o con la FDA al 1-800-FDA-1088 owww.fda.gov/medwatch.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Consulte la información completa de prescripción para obtener información sobre las interacciones medicamentosas y la interferencia de INVOKANA con las pruebas de laboratorio. (

7)

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

  • Embarazo: Advertir a las mujeres sobre el riesgo potencial para el feto, especialmente durante el segundo y tercer trimestre (

    8.1)

  • Lactancia: No recomendado durante la lactancia (

    8.2)

  • Geriatría: Mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con la reducción del volumen intravascular (

    8.5)

  • Insuficiencia renal: Mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión y la función renal (

    8.6)

  • Insuficiencia hepática: No recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (

    8.7)

Ver 17 para INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE y Guía de Medicamentos.

Revisado: 8/2024

Tabla de Contenido

INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO*

1 INDICACIONES Y USO

2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Antes de iniciar INVOKANA

2.2 Dosis y administración recomendadas

2.3 Dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal

2.4 Uso concomitante con inductores de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa (UGT)

2.5 Interrupción temporal para cirugía

3 FORMAS Y FUERZAS DE DOSIFICACIÓN

4 CONTRAINDICACIONES

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis

5.2 Amputación de miembro inferior

5.3 Depleción de volumen

5.4 Urosepsis y pielonefritis

5.5 Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina o secretagogos de insulina

5.6 Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

5.7 Infecciones micóticas genitales

5.8 Reacciones de hipersensibilidad

5.9 Fractura ósea

6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en estudios clínicos

6.2 Experiencia postcomercialización

7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.4 Uso pediátrico

8.5 Uso geriátrico

8.6 Insuficiencia renal

8.7 Insuficiencia hepática

10 SOBREDOSIS

11 DESCRIPCIÓN

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción

12.2 Farmacodinamia

12.3 Farmacocinética

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Ensayos de control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2

14.2 Resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica

14.3 Resultados renales y cardiovasculares en pacientes con nefropatía diabética y albuminuria

16 CÓMO SE SUMINISTRA/ALMACENAMIENTO Y MANEJO

17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

*
Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no están enumeradas.

1 INDICACIONES Y USO

INVOKANA (canagliflozin) está indicado:

  • como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
  • para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal) en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV) establecida.
  • para reducir el riesgo de enfermedad renal en etapa terminal (ERET), duplicación de la creatinina sérica, muerte cardiovascular (CV) y hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética con albuminuria mayor a 300 mg/día.

Limitaciones de uso

INVOKANA no se recomienda para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1

[ver

Advertencias y precauciones (5.1)]

.

INVOKANA no se recomienda para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 con un eGFR menor a 30 mL/min/1.73 m

2. INVOKANA es probable que sea ineficaz en este contexto en función de su mecanismo de acción.

2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Antes de iniciar INVOKANA

Evalúe la función renal antes de iniciar INVOKANA y según esté clínicamente indicado

[ver

Dosis y administración (2.3)y

Advertencias y precauciones (5.3)]

.

En pacientes con depleción de volumen, corrija esta condición antes de iniciar INVOKANA

[ver

Advertencias y precauciones (5.3)y

Uso en poblaciones específicas (8.5,

8.6)]

.

2.2 Dosis y administración recomendadas

  • La dosis recomendada de INVOKANA es de 100 mg por vía oral una vez al día, tomada antes de la primera comida del día.
  • Para un control glucémico adicional, la dosis de INVOKANA puede aumentarse a la dosis máxima recomendada de 300 mg una vez al día.

2.3 Dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal

La Tabla 1 proporciona recomendaciones de dosis para pacientes con insuficiencia renal, según la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe).

Tabla 1: Dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal
Tasa de filtración glomerular estimada

[TFGe (mL/min/1.73 m

2)]

Dosis recomendada
TFGe de 30 a menos de 60 La dosis máxima recomendada es de 100 mg por vía oral una vez al día.
TFGe menor de 30
  • No se recomienda la iniciación
  • Los pacientes que toman INVOKANA con albuminuria mayor de 300 mg/día pueden continuar con INVOKANA 100 mg una vez al día para reducir el riesgo de ESKD, duplicación de la creatinina sérica, muerte CV y hospitalización por insuficiencia cardíaca

    [ver

    Indicaciones y uso (1)y

    Uso en poblaciones específicas (8.6)].

2.4 Uso concomitante con inductores de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa (UGT)

Cuando se administre INVOKANA de forma concomitante con un inductor de UGT (p. ej., rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir), aumente la dosis de INVOKANA en función de la función renal

[ver

Interacciones medicamentosas (7)]:

  • En pacientes con TFGe de 60 mL/min/1.73 m

    2o mayor, aumente la dosis a 200 mg por vía oral una vez al día en pacientes que actualmente toleran INVOKANA 100 mg una vez al día. La dosis máxima recomendada de INVOKANA es de 300 mg una vez al día.

  • En pacientes con TFGe menor de 60 mL/min/1.73 m

    2, aumente a una dosis máxima recomendada de 200 mg por vía oral una vez al día en pacientes que actualmente toleran INVOKANA 100 mg una vez al día.

2.5 Interrupción temporal para cirugía

Suspenda INVOKANA al menos 3 días, si es posible, antes de la cirugía o procedimientos asociados con el ayuno prolongado. Reanude INVOKANA cuando el paciente esté clínicamente estable y haya reanudado la ingesta oral

[ver

Advertencias y precauciones (5.1)y

Farmacología clínica (12.2)].

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

  • INVOKANA 100 mg tabletas son de color amarillo, con forma de cápsula, con “CFZ” en un lado y “100” en el otro.
  • INVOKANA 300 mg tabletas son de color blanco, con forma de cápsula, con “CFZ” en un lado y “300” en el otro.

4 CONTRAINDICACIONES

INVOKANA está contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad grave a INVOKANA, como anafilaxia o angioedema

[ver

Advertencias y precauciones (5.8)y

Reacciones adversas (6.1,

6.2)]

.

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis

En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, INVOKANA aumenta significativamente el riesgo de cetoacidosis diabética, un evento que pone en peligro la vida, más allá de la tasa de fondo. En ensayos controlados con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, el riesgo de cetoacidosis aumentó marcadamente en los pacientes que recibieron inhibidores del transportador de glucosa 2 de sodio (SGLT2) en comparación con los pacientes que recibieron placebo; este riesgo puede ser mayor con dosis más altas de INVOKANA. INVOKANA no está indicado para el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

La diabetes mellitus tipo 2 y los trastornos pancreáticos (por ejemplo, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) también son factores de riesgo de cetoacidosis. Ha habido informes postcomercialización de eventos fatales de cetoacidosis en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que usan inhibidores de SGLT2, incluido INVOKANA.

Las condiciones precipitantes para la cetoacidosis diabética u otra cetoacidosis incluyen la subinsulinización debido a la reducción de la dosis de insulina o las dosis perdidas de insulina, la enfermedad febril aguda, la reducción de la ingesta calórica, la dieta cetogénica, la cirugía, la depleción de volumen y el abuso del alcohol.

Los signos y síntomas son consistentes con la deshidratación y la acidosis metabólica grave e incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general y dificultad para respirar. Los niveles de glucosa en sangre en la presentación pueden estar por debajo de los que normalmente se esperan para la cetoacidosis diabética (por ejemplo, menos de 250 mg/dL). La cetoacidosis y la glucosuria pueden persistir más tiempo de lo que normalmente se espera. La excreción de glucosa en la orina persiste durante 3 días después de suspender INVOKANA

[ver

Farmacología clínica (12.2)];

sin embargo, ha habido informes postcomercialización de cetoacidosis y/o glucosuria que duran más de 6 días y algunos hasta 2 semanas después de la suspensión de los inhibidores de SGLT2.

Considere la posibilidad de controlar los cuerpos cetónicos en pacientes con riesgo de cetoacidosis si la situación clínica lo indica. Evalúe la cetoacidosis independientemente de los niveles de glucosa en sangre que se presenten en los pacientes que presentan signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica grave. Si se sospecha cetoacidosis, suspenda INVOKANA, evalúe y trate la cetoacidosis de inmediato, si se confirma. Controle a los pacientes para que la cetoacidosis se resuelva antes de reiniciar INVOKANA.

Retenga INVOKANA, si es posible, en situaciones clínicas temporales que podrían predisponer a los pacientes a la cetoacidosis. Reanude INVOKANA cuando el paciente esté clínicamente estable y haya reanudado la ingesta oral

[ver

Dosificación y administración (2.5)]

.

Eduque a todos los pacientes sobre los signos y síntomas de la cetoacidosis e instruya a los pacientes para que suspendan INVOKANA y busquen atención médica de inmediato si se presentan signos y síntomas.

5.2 Amputación de miembro inferior

Se observó un mayor riesgo de amputaciones de miembros inferiores asociadas con el uso de INVOKANA en comparación con el placebo en CANVAS (5,9 frente a 2,8 eventos por 1.000 años-paciente) y CANVAS-R (7,5 frente a 4,2 eventos por 1.000 años-paciente), dos ensayos aleatorizados controlados con placebo que evaluaron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que tenían enfermedad cardiovascular establecida o estaban en riesgo de enfermedad cardiovascular. El riesgo de amputaciones de miembros inferiores se observó tanto en los regímenes de dosificación de 100 mg como de 300 mg una vez al día. Los datos de amputación para CANVAS y CANVAS-R se muestran en las Tablas 3 y 4, respectivamente

[ver

Reacciones adversas (6.1)].

Las amputaciones del dedo del pie y el mediopié (99 de 140 pacientes con amputaciones que recibieron INVOKANA en los dos ensayos) fueron las más frecuentes; sin embargo, también se observaron amputaciones que involucraban la pierna, por debajo y por encima de la rodilla (41 de 140 pacientes con amputaciones que recibieron INVOKANA en los dos ensayos). Algunos pacientes tuvieron múltiples amputaciones, algunas de las cuales involucraron ambas extremidades inferiores.

Las infecciones de miembros inferiores, la gangrena y las úlceras del pie diabético fueron los eventos médicos precipitantes más comunes que llevaron a la necesidad de una amputación. El riesgo de amputación fue mayor en pacientes con antecedentes de amputación previa, enfermedad vascular periférica y neuropatía.

Aconseje a los pacientes sobre la importancia del cuidado preventivo rutinario de los pies. Controle a los pacientes que reciben INVOKANA para detectar signos y síntomas de infección (incluida la osteomielitis), dolor o sensibilidad nuevos, llagas o úlceras que involucren las extremidades inferiores, y suspenda INVOKANA si se presentan estas complicaciones.

5.3 Depleción de volumen

INVOKANA puede causar contracción del volumen intravascular que a veces puede manifestarse como hipotensión sintomática o cambios transitorios agudos en la creatinina

[ver

Reacciones adversas (6.1)]

. Ha habido informes postcomercialización de lesión renal aguda que probablemente estén relacionados con la depleción de volumen, algunos que requieren hospitalizaciones y diálisis, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que reciben inhibidores de SGLT2, incluido INVOKANA. Los pacientes con función renal deteriorada (TFG menor de 60 mL/min/1,73 m

2), los pacientes de edad avanzada o los pacientes que reciben diuréticos de asa pueden tener un mayor riesgo de depleción de volumen o hipotensión. Antes de iniciar INVOKANA en pacientes con una o más de estas características, evalúe y corrija el estado de volumen. Controle los signos y síntomas de depleción de volumen después de iniciar la terapia.

5.4 Urosepsis y pielonefritis

Ha habido informes postcomercialización de infecciones graves del tracto urinario, incluida la urosepsis y la pielonefritis que requieren hospitalización en pacientes que reciben INVOKANA. El tratamiento con INVOKANA aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trate de inmediato, si está indicado

[ver

Reacciones adversas (6)]

.

5.5 Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina o secretagogos de insulina

Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina causan hipoglucemia. INVOKANA puede aumentar el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina o un secretagogo de insulina

[ver

Reacciones adversas (6.1)]

. El riesgo de hipoglucemia puede disminuirse mediante una reducción en la dosis de sulfonilurea (u otros secretagogos de insulina administrados concomitantemente) o insulina. Informe a los pacientes que usan estos medicamentos concomitantes sobre el riesgo de hipoglucemia y edúquelos sobre los signos y síntomas de la hipoglucemia.

5.6 Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

Se han identificado informes de fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier), una infección necrosante rara pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica urgente, en la vigilancia postcomercialización en pacientes con diabetes mellitus que reciben inhibidores de SGLT2, incluido INVOKANA. Se han reportado casos tanto en mujeres como en hombres. Los resultados graves han incluido hospitalización, múltiples cirugías y muerte.

Los pacientes tratados con INVOKANA que presentan dolor o sensibilidad, eritema o hinchazón en el área genital o perineal, junto con fiebre o malestar general, deben evaluarse para detectar fascitis necrosante. Si se sospecha, comience el tratamiento inmediatamente con antibióticos de amplio espectro y, si es necesario, desbridamiento quirúrgico. Suspenda INVOKANA, controle estrechamente los niveles de glucosa en sangre y proporcione una terapia alternativa adecuada para el control glucémico.

5.7 Infecciones micóticas genitales

INVOKANA aumenta el riesgo de infecciones micóticas genitales. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales y los hombres no circuncidados tenían más probabilidades de desarrollar infecciones micóticas genitales

[ver

Reacciones adversas (6.1)]

. Monitoree y trate adecuadamente.

5.8 Reacciones de hipersensibilidad

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema y anafilaxia, con INVOKANA. Estas reacciones generalmente ocurrieron dentro de horas a días después de iniciar INVOKANA. Si ocurren reacciones de hipersensibilidad, suspenda el uso de INVOKANA; trate y controle hasta que los signos y síntomas desaparezcan

[ver

Contraindicaciones (4)y

Reacciones adversas (6.1,

6.2)]

.

5.9 Fractura ósea

Se observó un mayor riesgo de fractura ósea, que ocurre tan pronto como 12 semanas después del inicio del tratamiento, en pacientes que usan INVOKANA en el ensayo CANVAS

[ver

Estudios clínicos (14.2)]

. Considere los factores que contribuyen al riesgo de fractura antes de iniciar INVOKANA

[ver

Reacciones adversas (6.1)]

.

6 REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas importantes se describen a continuación y en otras partes del etiquetado:

6.1 Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Grupo de ensayos controlados con placebo para el control glucémico

Los datos de la Tabla 2 se derivan de cuatro ensayos controlados con placebo de 26 semanas en los que INVOKANA se utilizó como monoterapia en un ensayo y como terapia complementaria en tres ensayos. Estos datos reflejan la exposición de 1.667 pacientes a INVOKANA y una duración media de exposición a INVOKANA de 24 semanas. Los pacientes recibieron INVOKANA 100 mg (N=833), INVOKANA 300 mg (N=834) o placebo (N=646) una vez al día. La edad media de la población fue de 56 años y el 2% tenía más de 75 años. El cincuenta por ciento (50%) de la población era masculina y el 72% era blanca, el 12% era asiática y el 5% era negra o afroamericana. En la línea de base, la población tenía diabetes durante un promedio de 7,3 años, tenía una HbA

1Cmedia del 8,0% y el 20% tenía complicaciones microvasculares establecidas de la diabetes. La función renal basal era normal o levemente deteriorada (eGFR media 88 mL/min/1,73 m

2).

La Tabla 2 muestra las reacciones adversas comunes asociadas con el uso de INVOKANA. Estas reacciones adversas no estaban presentes en la línea de base, ocurrieron con más frecuencia con INVOKANA que con placebo y ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con INVOKANA 100 mg o INVOKANA 300 mg.

Tabla 2: Reacciones adversas del grupo de cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas notificadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con INVOKANA

*

Nota: Los porcentajes se ponderaron por estudios. Los pesos del estudio fueron proporcionales a la media armónica de los tres tamaños de muestra del tratamiento.
*
Los cuatro ensayos controlados con placebo incluyeron un ensayo de monoterapia y tres ensayos de combinación complementaria con clorhidrato de metformina, clorhidrato de metformina y sulfonilurea, o clorhidrato de metformina y pioglitazona.
Las infecciones del tracto urinario incluyen las siguientes reacciones adversas: Infección del tracto urinario, Cistitis, Infección renal y Urosepsis.
El aumento de la micción incluye las siguientes reacciones adversas: Poliuria, Polaquiuria, Aumento del volumen de orina, Urgencia miccional y Nicturia.
§
La sed incluye las siguientes reacciones adversas: Sed, Boca seca y Polidipsia.
Las infecciones micóticas genitales femeninas incluyen las siguientes reacciones adversas: Candidiasis vulvovaginal, Infección micótica vulvovaginal, Vulvovaginitis, Infección vaginal, Vulvitis e Infección genital por hongos.
#
Las infecciones micóticas genitales masculinas incluyen las siguientes reacciones adversas: Balanitis o Balanopostitis, Balanitis por cándida e Infección genital por hongos.
Reacción adversa Placebo

N=646
INVOKANA

100 mg

N=833
INVOKANA

300 mg

N=834
Infecciones del tracto urinario

3.8% 5.9% 4.4%
Aumento de la micción

0.7% 5.1% 4.6%
Sed

§

0.1% 2.8% 2.4%
Estreñimiento 0.9% 1.8% 2.4%
Náuseas 1.6% 2.1% 2.3%
N=312 N=425 N=430
Infecciones micóticas genitales femeninas

2.8% 10.6% 11.6%
Prurito vulvovaginal 0.0% 1.6% 3.2%
N=334 N=408 N=404
Infecciones micóticas genitales masculinas

#

0.7% 4.2% 3.8%

El dolor abdominal también se informó con más frecuencia en pacientes que tomaron INVOKANA 100 mg (1,8%), 300 mg (1,7%) que en pacientes que tomaron placebo (0,8%).

Ensayo controlado con placebo en nefropatía diabética

La aparición de reacciones adversas para INVOKANA se evaluó en pacientes que participaron en CREDENCE, un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética con albuminuria > 300 mg/día

[ver

Estudios clínicos (14.3)]

. Estos datos reflejan la exposición de 2.201 pacientes a INVOKANA y una duración media de exposición a INVOKANA de 137 semanas.

  • La tasa de amputaciones de miembros inferiores asociadas con el uso de INVOKANA 100 mg en relación con el placebo fue de 12,3 frente a 11,2 eventos por 1.000 años-paciente, respectivamente, con una duración media de seguimiento de 2,6 años.
  • La incidencia de hipotensión fue del 2,8% y del 1,5% con INVOKANA 100 mg y placebo, respectivamente.

Grupo de ensayos controlados con placebo y activos para el control glucémico y los resultados cardiovasculares

La aparición de reacciones adversas para INVOKANA se evaluó en pacientes que participaron en ensayos controlados con placebo y activos y en un análisis integrado de dos ensayos cardiovasculares, CANVAS y CANVAS-R.

Los tipos y la frecuencia de las reacciones adversas comunes observadas en el grupo de ocho ensayos clínicos (que reflejan una exposición de 6.177 pacientes a INVOKANA) fueron consistentes con los enumerados en la Tabla 2. Los porcentajes se ponderaron por estudios. Los pesos del estudio fueron proporcionales a la media armónica de los tres tamaños de muestra del tratamiento. En este grupo, INVOKANA también se asoció con las reacciones adversas de fatiga (1,8%, 2,2% y 2,0% con comparador, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente) y pérdida de fuerza o energía (es decir, astenia) (0,6%, 0,7% y 1,1% con comparador, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente).

En el grupo de ocho ensayos clínicos, la tasa de incidencia de pancreatitis (aguda o crónica) fue del 0,1%, 0,2% y 0,1% que recibieron comparador, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente.

En el grupo de ocho ensayos clínicos, las reacciones adversas relacionadas con la hipersensibilidad (incluidos eritema, erupción cutánea, prurito, urticaria y angioedema) se produjeron en el 3,0%, 3,8% y 4,2% de los pacientes que recibieron comparador, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Cinco pacientes experimentaron reacciones adversas graves de hipersensibilidad con INVOKANA, que incluyeron 4 pacientes con urticaria y 1 paciente con erupción cutánea difusa y urticaria que se produjeron en las horas posteriores a la exposición a INVOKANA. Entre estos pacientes, 2 pacientes suspendieron INVOKANA. Un paciente con urticaria tuvo una recurrencia cuando se reinició INVOKANA.

Las reacciones adversas relacionadas con la fotosensibilidad (incluidas la reacción a la fotosensibilidad, la erupción polimorfa por luz y las quemaduras solares) se produjeron en el 0,1%, 0,2% y 0,2% de los pacientes que recibieron comparador, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente.

Otras reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia con INVOKANA que con el comparador fueron:

Amputación de miembros inferiores

Se observó un mayor riesgo de amputaciones de miembros inferiores asociadas con el uso de INVOKANA en comparación con el placebo en CANVAS (5,9 frente a 2,8 eventos por 1.000 años-paciente) y CANVAS-R (7,5 frente a 4,2 eventos por 1.000 años-paciente), dos ensayos aleatorizados controlados con placebo que evaluaron pacientes con diabetes tipo 2 que tenían enfermedad cardiovascular establecida o estaban en riesgo de enfermedad cardiovascular. Los pacientes de CANVAS y CANVAS-R fueron seguidos durante un promedio de 5,7 y 2,1 años, respectivamente

[ver

Estudios clínicos (14.2)]

. Los datos de amputación para CANVAS y CANVAS-R se muestran en las Tablas 3 y 4, respectivamente

.

Tabla 3: Amputaciones de CANVAS
Placebo

N=1.441
INVOKANA

100 mg

N=1.445
INVOKANA

300 mg

N=1.441
INVOKANA

(Agrupado)

N=2.886
Nota: La incidencia se basa en el número de pacientes con al menos una amputación, y no en el número total de eventos de amputación. El seguimiento de un paciente se calcula desde el Día 1 hasta la fecha del primer evento de amputación. Algunos pacientes tuvieron más de una amputación.
Pacientes con una amputación, n (%) 22 (1,5) 50 (3,5) 45 (3,1) 95 (3,3)
Total de amputaciones 33 83 79 162
Tasa de incidencia de amputación

(por 1.000 años-paciente)
2,8 6,2 5,5 5,9
Hazard Ratio (IC del 95%) 2,24 (1,36, 3,69) 2,01 (1,20, 3,34) 2,12 (1,34, 3,38)

Tabla 4: Amputaciones CANVAS-R
Placebo

N=2,903
INVOKANA

100 mg

(con aumento de la dosis a 300 mg)

N=2,904
Nota: La incidencia se basa en el número de pacientes con al menos una amputación, y no en el número total de eventos de amputación. El seguimiento de un paciente se calcula desde el día 1 hasta la fecha del primer evento de amputación. Algunos pacientes tuvieron más de una amputación.
Pacientes con una amputación, n (%) 25 (0.9) 45 (1.5)
Total de amputaciones 36 59
Tasa de incidencia de amputación

(por 1,000 pacientes-año)
4.2 7.5
Hazard Ratio (IC 95%) 1.80 (1.10, 2.93)

Carcinoma de células renales

En el ensayo CANVAS (duración media del seguimiento de 5,7 años)

[ver

Estudios clínicos (14.2)]

, la incidencia de carcinoma de células renales fue del 0,15% (2/1,331) y del 0,29% (8/2,716) para placebo e INVOKANA, respectivamente, excluyendo a los pacientes con menos de 6 meses de seguimiento, menos de 90 días de tratamiento o antecedentes de carcinoma de células renales. No se pudo establecer una relación causal con INVOKANA debido al número limitado de casos.

Reacciones adversas relacionadas con la depleción de volumen

INVOKANA produce una diuresis osmótica, que puede provocar reducciones en el volumen intravascular. En los ensayos clínicos para el control glucémico, el tratamiento con INVOKANA se asoció con un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la depleción de volumen (por ejemplo, hipotensión, mareos posturales, hipotensión ortostática, síncope y deshidratación). Se observó un aumento de la incidencia en los pacientes que recibieron la dosis de 300 mg. Los tres factores asociados con el mayor aumento de las reacciones adversas relacionadas con la depleción de volumen en estos ensayos fueron el uso de diuréticos de asa, la insuficiencia renal moderada (TFG de 30 a menos de 60 mL/min/1,73 m

2), y la edad de 75 años o más (Tabla 5)

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.5y

8.6)]

.

Tabla 5: Proporción de pacientes con al menos una reacción adversa relacionada con la depleción de volumen (resultados agrupados de 8 ensayos clínicos para el control glucémico)
Característica basal Grupo de comparación

*

%

INVOKANA 100 mg

%
INVOKANA 300 mg

%
*
Incluye grupos placebo y de comparador activo
Los pacientes pueden tener más de 1 de los factores de riesgo enumerados
Población general 1.5% 2.3% 3.4%
75 años de edad o más

2.6% 4.9% 8.7%
TFG menor de 60 mL/min/1,73 m

2

2.5% 4.7% 8.1%
Uso de diuréticos de asa

4.7% 3.2% 8.8%

Caídas

En un conjunto de nueve ensayos clínicos con una duración media de exposición a INVOKANA de 85 semanas, la proporción de pacientes que experimentaron caídas fue del 1,3%, 1,5% y 2,1% con comparador, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. El mayor riesgo de caídas para los pacientes tratados con INVOKANA se observó en las primeras semanas de tratamiento.

Infecciones micóticas genitales

En el conjunto de cuatro ensayos clínicos controlados con placebo para el control glucémico, las infecciones micóticas genitales femeninas (por ejemplo, infección micótica vulvovaginal, candidiasis vulvovaginal y vulvovaginitis) se produjeron en el 2,8%, 10,6% y 11,6% de las mujeres tratadas con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Las pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales tenían más probabilidades de desarrollar infecciones micóticas genitales con INVOKANA. Las pacientes de sexo femenino que desarrollaron infecciones micóticas genitales con INVOKANA tenían más probabilidades de experimentar recurrencias y requerir tratamiento con agentes antifúngicos orales o tópicos y agentes antimicrobianos. En las mujeres, la interrupción del tratamiento debido a infecciones micóticas genitales se produjo en el 0% y el 0,7% de las pacientes tratadas con placebo e INVOKANA, respectivamente.

En el conjunto de cuatro ensayos clínicos controlados con placebo, las infecciones micóticas genitales masculinas (por ejemplo, balanitis candidiásica, balanopostitis) se produjeron en el 0,7%, 4,2% y 3,8% de los hombres tratados con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Las infecciones micóticas genitales masculinas se produjeron con mayor frecuencia en hombres no circuncidados y en hombres con antecedentes de balanitis o balanopostitis. Los pacientes de sexo masculino que desarrollaron infecciones micóticas genitales con INVOKANA tenían más probabilidades de experimentar infecciones recurrentes (22% con INVOKANA frente a ninguna con placebo) y requerir tratamiento con agentes antifúngicos orales o tópicos y agentes antimicrobianos que los pacientes con comparadores. En los hombres, las interrupciones del tratamiento debido a infecciones micóticas genitales se produjeron en el 0% y el 0,5% de los pacientes tratados con placebo e INVOKANA, respectivamente.

En el análisis conjunto de 8 ensayos aleatorizados que evaluaron el control glucémico, se informó de fimosis en el 0,3% de los pacientes masculinos no circuncidados tratados con INVOKANA y el 0,2% requirió circuncisión para tratar la fimosis.

Hipoglucemia

En todos los ensayos de control glucémico, la hipoglucemia se definió como cualquier evento, independientemente de los síntomas, en el que se documentara hipoglucemia bioquímica (cualquier valor de glucosa inferior o igual a 70 mg/dL). La hipoglucemia grave se definió como un evento compatible con hipoglucemia en el que el paciente requirió la asistencia de otra persona para recuperarse, perdió el conocimiento o experimentó una convulsión (independientemente de si se obtuvo documentación bioquímica de un valor bajo de glucosa). En ensayos clínicos individuales de control glucémico

[ver

Estudios clínicos (14.1)]

, los episodios de hipoglucemia se produjeron a una tasa más alta cuando INVOKANA se administró conjuntamente con insulina o sulfonilureas (Tabla 6).

Tabla 6: Incidencia de hipoglucemia

*en estudios clínicos aleatorizados de control glucémico


*
Número de pacientes que experimentaron al menos un evento de hipoglucemia basado en episodios documentados bioquímicamente o eventos de hipoglucemia grave en la población de intención de tratar
Los episodios graves de hipoglucemia se definieron como aquellos en los que el paciente requirió la asistencia de otra persona para recuperarse, perdió el conocimiento o experimentó una convulsión (independientemente de si se obtuvo documentación bioquímica de un valor bajo de glucosa)
Monoterapia

(26 semanas)
Placebo

(N=192)
INVOKANA 100 mg

(N=195)
INVOKANA 300 mg

(N=197)
General [N (%)] 5 (2,6) 7 (3,6) 6 (3,0)
En combinación con clorhidrato de metformina

(26 semanas)
Placebo + clorhidrato de metformina

(N=183)
INVOKANA 100 mg + clorhidrato de metformina

(N=368)
INVOKANA 300 mg + clorhidrato de metformina

(N=367)
General [N (%)] 3 (1,6) 16 (4,3) 17 (4,6)
Grave [N (%)]

0 (0) 1 (0,3) 1 (0,3)
En combinación con clorhidrato de metformina

(52 semanas)
Glimepirida + clorhidrato de metformina

(N=482)
INVOKANA 100 mg + clorhidrato de metformina

(N=483)
INVOKANA 300 mg + clorhidrato de metformina

(N=485)
General [N (%)] 165 (34.2) 27 (5.6) 24 (4.9)
Grave [N (%)]

15 (3.1) 2 (0.4) 3 (0.6)
En combinación con Sulfonilurea

(18 semanas)
Placebo + Sulfonilurea

(N=69)
INVOKANA 100 mg + Sulfonilurea

(N=74)
INVOKANA 300 mg + Sulfonilurea

(N=72)
General [N (%)] 4 (5.8) 3 (4.1) 9 (12.5)
En combinación con Metformina HCl + Sulfonilurea

(26 semanas)
Placebo + Metformina HCl + Sulfonilurea

(N=156)
INVOKANA 100 mg + Metformina HCl + Sulfonilurea

(N=157)
INVOKANA 300 mg + Metformina HCl + Sulfonilurea

(N=156)
General [N (%)] 24 (15.4) 43 (27.4) 47 (30.1)
Grave [N (%)]

1 (0.6) 1 (0.6) 0
En combinación con Metformina HCl + Sulfonilurea

(52 semanas)
Sitagliptin + Metformina HCl + Sulfonilurea

(N=378)
INVOKANA 300 mg + Metformina HCl + Sulfonilurea

(N=377)
General [N (%)] 154 (40.7) 163 (43.2)
Grave [N (%)]

13 (3.4) 15 (4.0)
En combinación con Metformina HCl + Pioglitazona

(26 semanas)
Placebo + Metformina HCl + Pioglitazona

(N=115)
INVOKANA 100 mg + Metformina HCl + Pioglitazona

(N=113)
INVOKANA 300 mg + Metformina HCl + Pioglitazona

(N=114)
General [N (%)] 3 (2.6) 3 (2.7) 6 (5.3)
En combinación con Insulina

(18 semanas)
Placebo

(N=565)
INVOKANA 100 mg

(N=566)
INVOKANA 300 mg

(N=587)
General [N (%)] 208 (36.8) 279 (49.3) 285 (48.6)
Grave [N (%)]

14 (2.5) 10 (1.8) 16 (2.7)

Fractura ósea

En el ensayo CANVAS

[ver

Estudios clínicos (14.2)]

, las tasas de incidencia de todas las fracturas óseas adjudicadas fueron de 1.09, 1.59 y 1.79 eventos por 100 años-paciente de seguimiento para placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. El desequilibrio de fracturas se observó dentro de las primeras 26 semanas de terapia y se mantuvo hasta el final del ensayo. Las fracturas tenían más probabilidades de ser de bajo trauma (por ejemplo, caída desde una altura no mayor que la de pie) y afectar la porción distal de las extremidades superiores e inferiores.

Pruebas de laboratorio e imagen

Aumentos en la creatinina sérica y disminuciones en la eGFR

La iniciación de INVOKANA causa un aumento en la creatinina sérica y una disminución en la tasa de filtración glomerular estimada. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el aumento en la creatinina sérica generalmente no excede los 0.2 mg/dL, ocurre dentro de las primeras 6 semanas de comenzar el tratamiento y luego se estabiliza. Los aumentos que no se ajustan a este patrón deben provocar una evaluación adicional para excluir la posibilidad de lesión renal aguda

[ver

Farmacología clínica (12.1)]

. El efecto agudo sobre la eGFR se revierte después de la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que los cambios hemodinámicos agudos pueden desempeñar un papel en los cambios de la función renal observados con INVOKANA.

Aumentos en el potasio sérico

En una población combinada de pacientes (N=723) en ensayos de control glucémico con insuficiencia renal moderada (eGFR de 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m

2), los aumentos en el potasio sérico a más de 5.4 mEq/L y el 15% por encima del valor inicial ocurrieron en el 5.3%, 5.0% y 8.8% de los pacientes tratados con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Las elevaciones graves (mayores o iguales a 6.5 mEq/L) ocurrieron en el 0.4% de los pacientes tratados con placebo, ningún paciente tratado con INVOKANA 100 mg y el 1.3% de los pacientes tratados con INVOKANA 300 mg.

En estos pacientes, los aumentos de potasio se observaron con más frecuencia en aquellos con potasio elevado al inicio. Entre los pacientes con insuficiencia renal moderada, aproximadamente el 84% estaba tomando medicamentos que interfieren con la excreción de potasio, como diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.6)]

.

En CREDENCE, no se observó ninguna diferencia en el potasio sérico, ningún aumento en los eventos adversos de hiperpotasemia y ningún aumento en los aumentos absolutos (> 6.5 mEq/L) o relativos (> límite superior de lo normal y > 15% de aumento desde el valor inicial) en el potasio sérico con INVOKANA 100 mg en relación con el placebo.

Aumentos en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y el colesterol no de lipoproteínas de alta densidad (no HDL-C)

En el conjunto de cuatro ensayos de control con placebo de control glucémico, se observaron aumentos relacionados con la dosis en LDL-C con INVOKANA. Los cambios medios (cambios porcentuales) desde el valor inicial en LDL-C en relación con el placebo fueron de 4.4 mg/dL (4.5%) y 8.2 mg/dL (8.0%) con INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Los niveles medios de LDL-C al inicio fueron de 104 a 110 mg/dL en todos los grupos de tratamiento.

Se observaron aumentos relacionados con la dosis en no HDL-C con INVOKANA. Los cambios medios (cambios porcentuales) desde el valor inicial en no HDL-C en relación con el placebo fueron de 2.1 mg/dL (1.5%) y 5.1 mg/dL (3.6%) con INVOKANA 100 mg y 300 mg, respectivamente. Los niveles medios de no HDL-C al inicio fueron de 140 a 147 mg/dL en todos los grupos de tratamiento.

Aumentos en la hemoglobina

En el conjunto de cuatro ensayos controlados con placebo de control glucémico, los cambios medios (cambios porcentuales) desde el valor inicial en la hemoglobina fueron de -0.18 g/dL (-1.1%) con placebo, 0.47 g/dL (3.5%) con INVOKANA 100 mg y 0.51 g/dL (3.8%) con INVOKANA 300 mg. El valor medio de hemoglobina al inicio fue de aproximadamente 14.1 g/dL en todos los grupos de tratamiento. Al final del tratamiento, el 0.8%, 4.0% y 2.7% de los pacientes tratados con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente, tuvieron hemoglobina por encima del límite superior de lo normal.

Disminuciones en la densidad mineral ósea

La densidad mineral ósea (DMO) se midió mediante absorciometría de rayos X de doble energía en un ensayo clínico de 714 adultos mayores (edad media de 64 años)

[ver

Estudios clínicos (14.1)]

. A los 2 años, los pacientes aleatorizados a INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg tuvieron disminuciones corregidas por placebo en la DMO en la cadera total de 0.9% y 1.2%, respectivamente, y en la columna lumbar de 0.3% y 0.7%, respectivamente. Además, las disminuciones de DMO ajustadas por placebo fueron de 0.1% en el cuello femoral para ambas dosis de INVOKANA y 0.4% en el antebrazo distal para los pacientes aleatorizados a INVOKANA 300 mg. El cambio ajustado por placebo en el antebrazo distal para los pacientes aleatorizados a INVOKANA 100 mg fue del 0%.

6.2 Experiencia postcomercialización

Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de INVOKANA. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Cetoacidosis

Lesión renal aguda

Anafilaxia, Angioedema

Urosepsis y Pielonefritis

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Tabla 7: Interacciones medicamentosas clínicamente significativas con INVOKANA
Inductores de la enzima UGT
Impacto clínico: Los inductores de la enzima UGT disminuyen la exposición a canagliflozina, lo que puede reducir la eficacia de INVOKANA.
Intervención: Para pacientes con eGFR 60 mL/min/1.73 m

2o mayor, si se administra un inductor de UGT con INVOKANA, aumente la dosis a 200 mg diarios en pacientes que actualmente toleran INVOKANA 100 mg diarios. La dosis diaria total se puede aumentar a 300 mg diarios en pacientes que actualmente toleran INVOKANA 200 mg diarios que requieren control glucémico adicional.

Para pacientes con eGFR menor que 60 mL/min/1.73 m

2, si se administra un inductor de UGT con INVOKANA, aumente la dosis a 200 mg diarios en pacientes que actualmente toleran INVOKANA 100 mg diarios. Considere agregar otro agente antihiperglucémico en pacientes que requieren control glucémico adicional

[ver

Dosis y administración (2.3)y

Farmacología clínica (12.3)]

.

Ejemplos: Rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir
Insulina o secretagogos de insulina
Impacto clínico: El riesgo de hipoglucemia aumenta cuando INVOKANA se usa concomitantemente con secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilurea) o insulina.
Intervención: El uso concomitante puede requerir una dosis más baja del secretagogo de insulina o la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.
Digoxina
Impacto clínico: Canagliflozina aumenta la exposición a digoxina

[ver

Farmacología clínica (12.3)]

.

Intervención: Controle a los pacientes que toman INVOKANA con digoxina concomitante para determinar si es necesario ajustar la dosis de digoxina.
Litio
Impacto clínico: El uso concomitante de un inhibidor de SGLT2 con litio puede disminuir las concentraciones séricas de litio.
Intervención: Controle la concentración sérica de litio con más frecuencia durante el inicio de INVOKANA y los cambios de dosis.
Interferencia de prueba de laboratorio/medicamento
  

Prueba de glucosa en orina positiva

Impacto clínico: Los inhibidores de SGLT2 aumentan la excreción de glucosa en la orina, lo que dará lugar a pruebas de glucosa en orina positivas.
Intervención: No se recomienda el control glucémico con pruebas de glucosa en orina en pacientes que toman inhibidores de SGLT2. Utilice métodos alternativos para controlar el control glucémico.
  

Interferencia con el ensayo de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Impacto clínico: Las mediciones de 1,5-AG no son confiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores de SGLT2.
Intervención: No se recomienda el control glucémico con el ensayo de 1,5-AG en pacientes que toman inhibidores de SGLT2. Utilice métodos alternativos para controlar el control glucémico.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

Según datos de animales jóvenes que muestran efectos renales adversos, no se recomienda el uso de INVOKANA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Los datos limitados con INVOKANA en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar un riesgo asociado con el medicamento de defectos de nacimiento importantes o aborto espontáneo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con la diabetes mal controlada durante el embarazo

[ver

Consideraciones clínicas].

En estudios con animales jóvenes, se observaron dilataciones adversas de la pelvis renal y los túbulos que no fueron reversibles en ratas cuando se administró canagliflozin durante un período de desarrollo renal correspondiente a finales del segundo y tercer trimestre del embarazo humano, a una exposición 0.5 veces la dosis clínica de 300 mg, según el AUC.

El riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes es del 6 al 10 % en mujeres con diabetes pregestacional con una HbA

1C > 7 y se ha informado que llega hasta el 20 al 25 % en mujeres con una HbA

1C > 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno o embrionario/fetal asociado a la enfermedad

La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos de nacimiento importantes, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomía.

Datos en animales

La administración de canagliflozin directamente a ratas jóvenes desde el día posnatal (PND) 21 hasta el PND 90 en dosis de 4, 20, 65 o 100 mg/kg aumentó el peso de los riñones y aumentó de manera dependiente de la dosis la incidencia y la gravedad de la dilatación de la pelvis renal y tubular en todas las dosis probadas. La exposición a la dosis más baja fue mayor o igual a 0.5 veces la dosis clínica de 300 mg, según el AUC. Estos resultados ocurrieron con la exposición al fármaco durante períodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al final del segundo y tercer trimestre del desarrollo renal humano. Las dilataciones de la pelvis renal observadas en animales jóvenes no se revirtieron completamente dentro de un período de recuperación de 1 mes.

En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se administró canagliflozin durante intervalos que coincidieron con el período de organogénesis del primer trimestre en humanos. No se observaron toxicidades en el desarrollo independientes de la toxicidad materna cuando se administró canagliflozin en dosis de hasta 100 mg/kg en ratas preñadas y 160 mg/kg en conejas preñadas durante la organogénesis embrionaria o durante un estudio en el que se administró a ratas maternas desde el día de gestación (GD) 6 hasta el PND 21, lo que produjo exposiciones de hasta aproximadamente 19 veces la dosis clínica de 300 mg, según el AUC.

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de INVOKANA en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Canagliflozin está presente en la leche de ratas lactantes

[ver

Datos]

. Dado que la maduración del riñón humano ocurre

en el útero y durante los primeros 2 años de vida, cuando puede ocurrir la exposición a la lactancia, puede haber riesgo para el riñón humano en desarrollo.

Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en un lactante, se debe advertir a las mujeres que no se recomienda el uso de INVOKANA durante la lactancia.

Datos

Datos en animales

Canagliflozin radiomarcado administrado a ratas lactantes el día 13 posparto estuvo presente en una proporción leche/plasma de 1.40, lo que indica que canagliflozin y sus metabolitos se transfieren a la leche a una concentración comparable a la del plasma. Las ratas jóvenes expuestas directamente a canagliflozin mostraron un riesgo para el riñón en desarrollo (dilataciones de la pelvis renal y tubular) durante la maduración.

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVOKANA en pacientes pediátricos menores de 18 años.

8.5 Uso geriátrico

En 13 ensayos clínicos de INVOKANA, 2294 pacientes de 65 años o más y 351 pacientes de 75 años o más fueron expuestos a INVOKANA

[ver

Estudios clínicos (14.1)]

.

Los pacientes de 65 años o más tuvieron una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con la reducción del volumen intravascular con INVOKANA (como hipotensión, mareos posturales, hipotensión ortostática, síncope y deshidratación), particularmente con la dosis diaria de 300 mg, en comparación con los pacientes más jóvenes; se observó un aumento más prominente en la incidencia en pacientes de 75 años o más

[ver

Dosificación y administración (2.1) y

Reacciones adversas (6.1)].

Se observaron reducciones más pequeñas en la HbA

1C con INVOKANA en relación con el placebo en pacientes mayores (65 años o más; -0.61 % con INVOKANA 100 mg y -0.74 % con INVOKANA 300 mg en relación con el placebo) en comparación con los pacientes más jóvenes (-0.72 % con INVOKANA 100 mg y -0.87 % con INVOKANA 300 mg en relación con el placebo).

8.6 Insuficiencia renal

La eficacia y seguridad de INVOKANA para el control glucémico se evaluaron en un ensayo que incluyó a pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe de 30 a menos de 50 ml/min/1,73 m

2)

[consulte

Estudios clínicos (14.1)]

. Estos pacientes tuvieron menos eficacia glucémica general, y los pacientes tratados con 300 mg por día tuvieron aumentos en el potasio sérico, que fueron transitorios y similares al final del estudio. Los pacientes con insuficiencia renal que usan INVOKANA para el control glucémico también pueden ser más propensos a experimentar hipotensión y pueden tener un mayor riesgo de lesión renal aguda

[consulte

Advertencias y precauciones (5.3)]

.

Los estudios de eficacia y seguridad con INVOKANA no incluyeron a pacientes con ERC en diálisis o pacientes con una TFGe inferior a 30 ml/min/1,73 m

2[consulte

Farmacología clínica (12.3)]

.

8.7 Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. El uso de INVOKANA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda

[consulte

Farmacología clínica (12.3)]

.

10 SOBREDOSIS

En caso de sobredosis, comuníquese con el Centro de Control de Envenenamiento. También es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear la monitorización clínica e instituir el tratamiento de apoyo según lo dicte el estado clínico del paciente. Canagliflozina se eliminó de forma insignificante durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. No se espera que canagliflozina sea dializable por diálisis peritoneal.

11 DESCRIPCIÓN

INVOKANA

®(canagliflozin) contiene canagliflozin, un inhibidor de SGLT2, el transportador responsable de la reabsorción de la mayor parte de la glucosa filtrada por el riñón. Canagliflozin, el ingrediente activo de INVOKANA, se conoce químicamente como (1

S)-1,5-anhidro-1-[3-[[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil]-4-metilfenil]-D-glucitol hemihidrato y su fórmula molecular y peso son C

24H

25FO

5S∙1/2 H

2O y 453.53, respectivamente. La fórmula estructural de canagliflozin es:

Estructura Química

Canagliflozin es prácticamente insoluble en medios acuosos de pH 1.1 a 12.9.

INVOKANA se suministra como comprimidos recubiertos con película para administración oral, que contienen 102 y 306 mg de canagliflozin en cada concentración de comprimido, lo que corresponde a 100 mg y 300 mg de canagliflozin (anhidro), respectivamente.

Los ingredientes inactivos del núcleo del comprimido son croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, lactosa anhidra, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. El estearato de magnesio es de origen vegetal. Los comprimidos se terminan con un recubrimiento de película comercialmente disponible que consiste en los siguientes excipientes: alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado), dióxido de titanio, macrogol/PEG, talco y óxido de hierro amarillo, E172 (solo comprimido de 100 mg).

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción

SGLT2, expresado en los túbulos renales proximales, es responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa filtrada desde la luz tubular. Canagliflozina es un inhibidor de SGLT2. Al inhibir SGLT2, canagliflozina reduce la reabsorción de la glucosa filtrada y disminuye el umbral renal para la glucosa (RT

G), y por lo tanto aumenta la excreción urinaria de glucosa (UGE).

Canagliflozina aumenta la entrega de sodio al túbulo distal al bloquear la reabsorción de glucosa y sodio dependiente de SGLT2. Se cree que esto aumenta la retroalimentación tubuloglomerular y reduce la presión intraglomerular.

12.2 Farmacodinamia

Después de dosis orales únicas y múltiples de canagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2, se observaron disminuciones dosis-dependientes en RT

Gy aumentos en la excreción urinaria de glucosa. A partir de un valor inicial de RT

Gde aproximadamente 240 mg/dL, canagliflozina a 100 mg y 300 mg una vez al día suprimió RT

Gdurante todo el período de 24 horas. Los datos de dosis orales únicas de canagliflozina en voluntarios sanos indican que, en promedio, la elevación en la excreción urinaria de glucosa se acerca a la línea de base en aproximadamente 3 días para dosis de hasta 300 mg una vez al día. La supresión máxima de la media RT

Gdurante el período de 24 horas se observó con la dosis diaria de 300 mg a aproximadamente 70 a 90 mg/dL en pacientes con diabetes tipo 2 en ensayos de Fase 1. Las reducciones en RT

Gcondujeron a aumentos en la media UGE de aproximadamente 100 g/día en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con 100 mg o 300 mg de canagliflozina. En pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron de 100 a 300 mg una vez al día durante un período de dosificación de 16 días, se observaron reducciones en RT

Gy aumentos en la excreción urinaria de glucosa durante el período de dosificación. En este ensayo, la glucosa plasmática disminuyó de manera dosis-dependiente dentro del primer día de dosificación. En ensayos de dosis única en pacientes sanos y con diabetes tipo 2, el tratamiento con canagliflozina 300 mg antes de una comida mixta retrasó la absorción intestinal de glucosa y redujo la glucosa posprandial.

Electrofisiología cardíaca

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con comparador activo, de 4 vías cruzadas, 60 sujetos sanos recibieron una dosis oral única de canagliflozina 300 mg, canagliflozina 1.200 mg (4 veces la dosis máxima recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc con la dosis recomendada de 300 mg ni con la dosis de 1.200 mg.

12.3 Farmacocinética

La farmacocinética de canagliflozina es similar en sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Después de la administración oral de una dosis única de 100 mg y 300 mg de INVOKANA, las concentraciones plasmáticas máximas (mediana T

max) de canagliflozina se producen entre 1 y 2 horas después de la dosis. La C

maxplasmática y el AUC de canagliflozina aumentaron de manera proporcional a la dosis de 50 mg a 300 mg. La vida media terminal aparente (t

1/2) fue de 10,6 horas y 13,1 horas para las dosis de 100 mg y 300 mg, respectivamente. El estado estacionario se alcanzó después de 4 a 5 días de dosificación una vez al día con canagliflozina de 100 mg a 300 mg. Canagliflozina no exhibe farmacocinética dependiente del tiempo y se acumuló en plasma hasta un 36% después de dosis múltiples de 100 mg y 300 mg.

Absorción

La biodisponibilidad oral absoluta media de canagliflozina es aproximadamente del 65%. La coadministración de una comida rica en grasas con canagliflozina no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de canagliflozina; por lo tanto, INVOKANA se puede tomar con o sin alimentos. Sin embargo, en base al potencial para reducir las excursiones de glucosa plasmática posprandial debido al retraso en la absorción intestinal de glucosa, se recomienda que INVOKANA se tome antes de la primera comida del día

[ver

Dosificación y administración (2.2)]

.

Distribución

El volumen de distribución medio en estado estacionario de canagliflozina después de una infusión intravenosa única en sujetos sanos fue de 83,5 L, lo que sugiere una distribución tisular extensa. Canagliflozina se une extensamente a las proteínas en plasma (99%), principalmente a la albúmina. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones plasmáticas de canagliflozina. La unión a proteínas plasmáticas no se altera significativamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Metabolismo

O-glucuronidación es la principal vía de eliminación metabólica de canagliflozina, que se glucuronida principalmente por UGT1A9 y UGT2B4 a dos metabolitos inactivos

O-glucurónidos.

El metabolismo (oxidativo) de canagliflozina mediado por CYP3A4 es mínimo (aproximadamente el 7%) en humanos.

Excreción

Después de la administración de una dosis oral única de [

14C] canagliflozina a sujetos sanos, el 41,5%, el 7,0% y el 3,2% de la dosis radiactiva administrada se recuperaron en las heces como canagliflozina, un metabolito hidroxilado y un metabolito

O-glucurónido, respectivamente. La circulación enterohepática de canagliflozina fue insignificante.

Aproximadamente el 33% de la dosis radiactiva administrada se excretó en la orina, principalmente como metabolitos

O-glucurónidos (30,5%). Menos del 1% de la dosis se excretó como canagliflozina sin cambios en la orina. El aclaramiento renal de las dosis de canagliflozina de 100 mg y 300 mg osciló entre 1,30 y 1,55 mL/min.

El aclaramiento sistémico medio de canagliflozina fue de aproximadamente 192 mL/min en sujetos sanos después de la administración intravenosa.

Poblaciones específicas

Pacientes con insuficiencia renal

Un ensayo abierto de dosis única evaluó la farmacocinética de canagliflozina 200 mg en sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal (clasificados utilizando la fórmula MDRD-eGFR) en comparación con sujetos sanos.

La insuficiencia renal no afectó la C

maxde canagliflozina. En comparación con los sujetos sanos (N=3; eGFR mayor o igual a 90 mL/min/1.73 m

2), el AUC plasmático de canagliflozina aumentó aproximadamente un 15%, 29% y 53% en sujetos con insuficiencia renal leve (N=10), moderada (N=9) y grave (N=10), respectivamente, (eGFR 60 a menos de 90, 30 a menos de 60 y 15 a menos de 30 mL/min/1.73 m

2, respectivamente), pero fue similar para los sujetos con ESKD (N=8) y los sujetos sanos.

Los aumentos en el AUC de canagliflozina de esta magnitud no se consideran clínicamente relevantes. La respuesta farmacodinámica de reducción de glucosa a canagliflozina disminuye con el aumento de la gravedad de la insuficiencia renal

[ver

Contraindicaciones (4)y

Advertencias y precauciones (5.3)]

.

Canagliflozina se eliminó de forma insignificante por hemodiálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática

En relación con los sujetos con función hepática normal, las razones geométricas medias para C

maxy AUC

de canagliflozina fueron 107% y 110%, respectivamente, en sujetos con clase A de Child-Pugh (insuficiencia hepática leve) y 96% y 111%, respectivamente, en sujetos con clase B de Child-Pugh (insuficiencia hepática moderada) después de la administración de una dosis única de 300 mg de canagliflozina.

Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No hay experiencia clínica en pacientes con clase C de Child-Pugh (grave) insuficiencia hepática

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.7)]

.

Efectos farmacocinéticos de la edad, el índice de masa corporal (IMC)/peso, el sexo y la raza

Con base en el análisis de PK de la población con datos recopilados de 1.526 sujetos, la edad, el índice de masa corporal (IMC)/peso, el sexo y la raza no tienen un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de canagliflozina

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.5)]

.

Estudios de interacción medicamentosa

Evaluación in vitro de interacciones medicamentosas

Canagliflozina no indujo la expresión de la enzima CYP450 (3A4, 2C9, 2C19, 2B6 y 1A2) en hepatocitos humanos cultivados. Canagliflozina no inhibió las isoenzimas CYP450 (1A2, 2A6, 2C19, 2D6 o 2E1) e inhibió débilmente CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4 con base en

in vitroestudios con microsomas hepáticos humanos. Canagliflozina es un inhibidor débil de P-gp.

Canagliflozina también es un sustrato de los transportadores de fármacos glucoproteína P (P-gp) y MRP2.

Evaluación in vivo de interacciones medicamentosas

Tabla 8: Efecto de los fármacos coadministrados en las exposiciones sistémicas de canagliflozina
Fármaco coadministrado Dosis del fármaco coadministrado

*

Dosis de canagliflozina

*

Razón geométrica media

(Razón con/sin fármaco coadministrado)

Sin efecto = 1.0
AUC



(IC del 90%)

C

max

(IC del 90%)

QD = una vez al día; BID = dos veces al día
*
Dosis única a menos que se indique lo contrario
AUC
inf para fármacos administrados como dosis única y AUC
24h para fármacos administrados como dosis múltiples

VerInteracciones medicamentosas (7)para la relevancia clínica de lo siguiente:
Rifampicina 600 mg QD durante 8 días 300 mg 0.49

(0.44; 0.54)
0.72

(0.61; 0.84)
No se requieren ajustes de dosis de INVOKANA para lo siguiente:
Ciclosporina 400 mg 300 mg QD durante 8 días 1.23

(1.19; 1.27)
1.01

(0.91; 1.11)
Ethinyl estradiol and levonorgestrel 0.03 mg ethinyl estradiol y 0.15 mg levonorgestrel 200 mg QD durante 6 días 0.91

(0.88; 0.94)
0.92

(0.84; 0.99)
Hydrochlorothiazide 25 mg QD durante 35 días 300 mg QD durante 7 días 1.12

(1.08; 1.17)
1.15

(1.06; 1.25)
Metformin HCl 2,000 mg 300 mg QD durante 8 días 1.10

(1.05; 1.15)
1.05

(0.96; 1.16)
Probenecid 500 mg BID durante 3 días 300 mg QD durante 17 días 1.21

(1.16; 1.25)
1.13

(1.00; 1.28)
Tabla 9: Efecto de Canagliflozina en la Exposición Sistémica de Medicamentos Coadministrados
Medicamento Coadministrado Dosis del Medicamento Coadministrado

*

Dosis de Canagliflozina

*

Razón Media Geométrica

(Razón Con/Sin Medicamento Coadministrado)

Sin Efecto = 1.0
AUC



(IC del 90%)

C

max

(IC del 90%)

QD = una vez al día; BID = dos veces al día; INR = Índice Internacional Normalizado
*
Dosis única a menos que se indique lo contrario
AUC
inf para medicamentos administrados como dosis única y AUC
24h para medicamentos administrados como dosis múltiples

AUC
0–12h
VerInteracciones Medicamentosas (7)para la relevancia clínica de lo siguiente:
Digoxina 0.5 mg QD el primer día seguido de 0.25 mg QD durante 6 días 300 mg QD durante 7 días Digoxina 1.20

(1.12; 1.28)
1.36

(1.21; 1.53)
No se requieren ajustes de dosis del medicamento coadministrado para lo siguiente:
Acetaminofén 1,000 mg 300 mg BID durante 25 días Acetaminofén 1.06



(0.98; 1.14)

1.00

(0.92; 1.09)
Etinilestradiol y levonorgestrel 0.03 mg de etinilestradiol y 0.15 mg de levonorgestrel 200 mg QD durante 6 días etinilestradiol 1.07

(0.99; 1.15)
1.22

(1.10; 1.35)
Levonorgestrel 1.06

(1.00; 1.13)
1.22

(1.11; 1.35)
Gliburida 1.25 mg 200 mg QD durante 6 días Gliburida 1.02

(0.98; 1.07)
0.93

(0.85; 1.01)
3-cis-hidroxi-gliburida 1.01

(0.96; 1.07)
0.99

(0.91; 1.08)
4-trans-hidroxi-gliburida 1.03

(0.97; 1.09)
0.96

(0.88; 1.04)
Hidroclorotiazida 25 mg QD durante 35 días 300 mg QD durante 7 días Hidroclorotiazida 0.99

(0.95; 1.04)
0.94

(0.87; 1.01)
Metformina HCl 2,000 mg 300 mg QD durante 8 días Metformina HCl 1.20

(1.08; 1.34)
1.06

(0.93; 1.20)
Simvastatina 40 mg 300 mg QD durante 7 días Simvastatina 1.12

(0.94; 1.33)
1.09

(0.91; 1.31)
ácido simvastatina 1.18

(1.03; 1.35)
1.26

(1.10; 1.45)
Warfarina 30 mg 300 mg QD durante 12 días (R)-warfarina 1.01

(0.96; 1.06)
1.03

(0.94; 1.13)
(S)-warfarin 1.06

(1.00; 1.12)
1.01

(0.90; 1.13)
INR 1.00

(0.98; 1.03)
1.05

(0.99; 1.12)

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Carcinogénesis

La carcinogenicidad se evaluó en estudios de 2 años realizados en ratones CD1 y ratas Sprague-Dawley. La canagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones a los que se administró una dosis de 10, 30 o 100 mg/kg (menos de o igual a 14 veces la exposición de una dosis clínica de 300 mg).

Los tumores de células de Leydig testiculares, considerados secundarios al aumento de la hormona luteinizante (LH), aumentaron significativamente en ratas macho a todas las dosis probadas (10, 30 y 100 mg/kg). En un ensayo clínico de 12 semanas, la LH no aumentó en los hombres tratados con canagliflozina.

El adenoma y el carcinoma tubular renal aumentaron significativamente en ratas macho y hembra a las que se administró una dosis de 100 mg/kg, o aproximadamente 12 veces la exposición de una dosis clínica de 300 mg. Además, el feocromocitoma adrenal aumentó significativamente en los machos y numéricamente en las hembras a las que se administró una dosis de 100 mg/kg. La malabsorción de carbohidratos asociada con altas dosis de canagliflozina se consideró un evento proximal necesario en la aparición de tumores renales y adrenales en ratas. Los ensayos clínicos no han demostrado malabsorción de carbohidratos en humanos a dosis de canagliflozina de hasta 2 veces la dosis clínica recomendada de 300 mg.

Mutagénesis

La canagliflozina no fue mutagénica con o sin activación metabólica en el ensayo de Ames. La canagliflozina fue mutagénica en el ensayo de linfoma de ratón

in vitrocon pero no sin activación metabólica. La canagliflozina no fue mutagénica o clastogénica en un ensayo de micronúcleos oral

in vivoen ratas y un ensayo de cometa oral

in vivoen ratas.

Deterioro de la Fertilidad

La canagliflozina no tuvo efectos sobre la capacidad de las ratas para aparearse y engendrar o mantener una camada hasta la dosis alta de 100 mg/kg (aproximadamente 14 veces y 18 veces la dosis clínica de 300 mg en machos y hembras, respectivamente), aunque hubo alteraciones menores en una serie de parámetros reproductivos (disminución de la velocidad de los espermatozoides, aumento del número de espermatozoides anormales, ligeramente menos cuerpos lúteos, menos sitios de implantación y camadas más pequeñas) a la dosis más alta administrada.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Ensayos de Control Glucémico en Adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2

INVOKANA (canagliflozina) se ha estudiado como monoterapia, en combinación con clorhidrato de metformina, sulfonilurea, clorhidrato de metformina y sulfonilurea, clorhidrato de metformina y sitagliptina, clorhidrato de metformina y una tiazolidinediona (es decir, pioglitazona), y en combinación con insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos). La eficacia de INVOKANA se comparó con un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) (sitagliptina), tanto como terapia de combinación adicional con clorhidrato de metformina y sulfonilurea, como una sulfonilurea (glimepirida), tanto como terapia de combinación adicional con clorhidrato de metformina. INVOKANA también se evaluó en adultos de 55 a 80 años de edad y pacientes con insuficiencia renal moderada.

Monoterapia

Un total de 584 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio participaron en un ensayo doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de INVOKANA. La edad media fue de 55 años, el 44% de los pacientes eran hombres y la eGFR basal media fue de 87 mL/min/1.73 m

2. Los pacientes que tomaban otros agentes antihiperglucémicos (N=281) suspendieron el agente y se sometieron a un período de lavado de 8 semanas seguido de un período de inclusión de 2 semanas, simple ciego, controlado con placebo. Los pacientes que no tomaban agentes antihiperglucémicos orales (N=303) ingresaron directamente al período de inclusión de 2 semanas, simple ciego, controlado con placebo. Después del período de inclusión con placebo, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg o placebo, administrados una vez al día durante 26 semanas.

Al final del tratamiento, INVOKANA 100 mg y 300 mg una vez al día dieron como resultado una mejora estadísticamente significativa en HbA

1C(p<0.001 para ambas dosis) en comparación con placebo. INVOKANA 100 mg y 300 mg una vez al día también dieron como resultado una mayor proporción de pacientes que lograron una HbA

1Cmenor al 7%, en una reducción significativa de la glucosa plasmática en ayunas (FPG), en una mejora de la glucosa posprandial (PPG) y en un porcentaje de reducción del peso corporal en comparación con placebo (ver

Tabla 10). Los cambios medios estadísticamente significativos (p<0.001 para ambas dosis) desde el inicio en la presión arterial sistólica en relación con el placebo fueron -3.7 mmHg y -5.4 mmHg con INVOKANA 100 mg y 300 mg, respectivamente.

Tabla 10: Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 26 semanas con INVOKANA como monoterapia

*

Parámetro de Eficacia Placebo

(N=192)
INVOKANA

100 mg

(N=195)
INVOKANA

300 mg

(N=197)
*
Población por intención de tratar utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate glucémico
Media de mínimos cuadrados ajustada por el valor basal y los factores de estratificación
p<0.001
HbA

1C(%)

  Basal (media) 7.97 8.06 8.01
  Cambio desde el basal (media ajustada) 0.14 -0.77 -1.03
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-0.91



(-1.09; -0.73)

-1.16



(-1.34; -0.99)

Porcentaje de pacientes que logran HbA

1C< 7%

21 45

62

Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL)
  Basal (media) 166 172 173
  Cambio desde el basal (media ajustada) 8 -27 -35
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-36



(-42; -29)

-43



(-50; -37)

Glucosa posprandial a las 2 horas (mg/dL)
  Basal (media) 229 250 254
  Cambio desde la línea de base (media ajustada) 5 -43 -59
  Diferencia con respecto al placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-48



(-59.1; -37.0)

-64



(-75.0; -52.9)

Peso corporal
  Línea de base (media) en kg 87.5 85.9 86.9
  % de cambio desde la línea de base (media ajustada) -0.6 -2.8 -3.9
  Diferencia con respecto al placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-2.2



(-2.9; -1.6)

-3.3



(-4.0; -2.6)

Terapia de combinación adicional con clorhidrato de metformina

Un total de 1.284 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con monoterapia con clorhidrato de metformina (mayor o igual a 2.000 mg/día, o al menos 1.500 mg/día si no se tolera una dosis más alta) participaron en un ensayo de 26 semanas, doble ciego, controlado con placebo y activo para evaluar la eficacia y seguridad de INVOKANA en combinación con clorhidrato de metformina. La edad media fue de 55 años, el 47% de los pacientes eran hombres y la eGFR basal media fue de 89 mL/min/1,73 m

2. Los pacientes que ya estaban tomando la dosis requerida de clorhidrato de metformina (N=1.009) fueron aleatorizados después de completar un período de inclusión de 2 semanas, simple ciego, controlado con placebo. Los pacientes que tomaban menos de la dosis requerida de clorhidrato de metformina o los pacientes que tomaban clorhidrato de metformina en combinación con otro agente antihiperglucémico (N=275) fueron cambiados a monoterapia con clorhidrato de metformina (a las dosis descritas anteriormente) durante al menos 8 semanas antes de ingresar al período de inclusión de 2 semanas, simple ciego, controlado con placebo. Después del período de inclusión con placebo, los pacientes fueron aleatorizados a INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg, sitagliptina 100 mg o placebo, administrados una vez al día como terapia adicional al clorhidrato de metformina.

Al final del tratamiento, INVOKANA 100 mg y 300 mg una vez al día dieron como resultado una mejora estadísticamente significativa en HbA

1C(p<0,001 para ambas dosis) en comparación con el placebo cuando se agregó al clorhidrato de metformina. INVOKANA 100 mg y 300 mg una vez al día también dieron como resultado una mayor proporción de pacientes que lograron una HbA

1Cmenor al 7%, en una reducción significativa de la glucosa plasmática en ayunas (FPG), en una mejora de la glucosa posprandial (PPG) y en un porcentaje de reducción del peso corporal en comparación con el placebo cuando se agregó al clorhidrato de metformina (ver

Tabla 11). Los cambios medios estadísticamente significativos (p<0,001 para ambas dosis) desde el inicio en la presión arterial sistólica en relación con el placebo fueron -5,4 mmHg y -6,6 mmHg con INVOKANA 100 mg y 300 mg, respectivamente.

Tabla 11: Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 26 semanas de INVOKANA en combinación con clorhidrato de metformina

*

Parámetro de eficacia Placebo + clorhidrato de metformina

(N=183)
INVOKANA 100 mg + clorhidrato de metformina

(N=368)
INVOKANA 300 mg + clorhidrato de metformina

(N=367)
*
Población por intención de tratar utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate glucémico
Media de mínimos cuadrados ajustada por el valor basal y los factores de estratificación
p<0,001
HbA

1C(%)

  Basal (media) 7,96 7,94 7,95
  Cambio desde el inicio (media ajustada) -0,17 -0,79 -0,94
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-0,62



(-0,76; -0,48)

-0,77



(-0,91; -0,64)

Porcentaje de pacientes que logran HbA

1C< 7%

30 46

58

Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL)
  Basal (media) 164 169 173
  Cambio desde el inicio (media ajustada) 2 -27 -38
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-30



(-36; -24)

-40



(-46; -34)

Glucosa posprandial a las 2 horas (mg/dL)
  Basal (media) 249 258 262
  Cambio desde el inicio (media ajustada) -10 -48 -57
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-38



(-49; -27)

-47



(-58; -36)

Peso corporal
  Valor inicial (media) en kg 86.7 88.7 85.4
  % de cambio desde el valor inicial (media ajustada) -1.2 -3.7 -4.2
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-2.5



(-3.1; -1.9)

-2.9



(-3.5; -2.3)

Terapia de combinación inicial con clorhidrato de metformina

Un total de 1.186 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con dieta y ejercicio participaron en un ensayo multicéntrico de 26 semanas, doble ciego, controlado con activo, de grupos paralelos, de 5 brazos, para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia inicial con INVOKANA en combinación con clorhidrato de metformina de liberación prolongada. La edad media fue de 56 años, el 48% de los pacientes eran hombres y la tasa de filtración glomerular (TFG) basal media fue de 87,6 mL/min/1,73 m

2. La duración media de la diabetes fue de 1,6 años y el 72% de los pacientes eran tratados por primera vez. Después de completar un período de 2 semanas de inclusión con placebo a ciegas simples, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un período de tratamiento doble ciego de 26 semanas a uno de los 5 grupos de tratamiento (Tabla 12). La dosis de clorhidrato de metformina de liberación prolongada se inició a 500 mg/día durante la primera semana de tratamiento y luego se aumentó a 1.000 mg/día. El clorhidrato de metformina de liberación prolongada o el placebo correspondiente se aumentó gradualmente cada 2-3 semanas durante las siguientes 8 semanas de tratamiento hasta una dosis diaria máxima de 1.500 a 2.000 mg/día, según la tolerancia; aproximadamente el 90% de los pacientes alcanzaron los 2.000 mg/día.

Al final del tratamiento, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg en combinación con clorhidrato de metformina de liberación prolongada dieron como resultado una mejora estadísticamente significativa mayor en la HbA

1Cen comparación con sus respectivas dosis de INVOKANA (100 mg y 300 mg) solas o clorhidrato de metformina de liberación prolongada solo.

Tabla 12: Resultados del estudio clínico controlado con activo de 26 semanas de INVOKANA solo o INVOKANA como terapia de combinación inicial con clorhidrato de metformina de liberación prolongada

*

Parámetro de eficacia Clorhidrato de metformina de liberación prolongada

(N=237)
INVOKANA 100 mg

(N=237)
INVOKANA 300 mg

(N=238)
INVOKANA 100 mg + Clorhidrato de metformina de liberación prolongada

(N=237)
INVOKANA 300 mg + Clorhidrato de metformina de liberación prolongada

(N=237)
*
Población por intención de tratar
Hubo 121 pacientes sin datos de eficacia de la semana 26. Los análisis que abordan los datos faltantes dieron resultados consistentes con los resultados proporcionados en esta tabla.
Media de mínimos cuadrados ajustada para covariables que incluyen el valor basal y el factor de estratificación
§
p ajustado=0,001 para superioridad
p ajustado=0,001 para no inferioridad
#
p ajustado<0,05
HbA

1C(%)

Basal (media) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90
Cambio desde el basal (media ajustada)

-1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78
Diferencia de canagliflozina 100 mg (media ajustada) (IC del 95%)

-0,40

§

(-0,59, -0,21)

Diferencia de canagliflozina 300 mg (media ajustada) (IC del 95%)

-0,36

§

(-0,56, -0,17)

Diferencia de clorhidrato de metformina de liberación prolongada (media ajustada) (IC del 95%)

-0,06



(-0,26, 0,13)

-0,11



(-0,31, 0,08)

-0,46

§

(-0,66, -0,27)

-0,48

§

(-0,67, -0,28)

Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA

1C< 7%

38 34 39 47

#

51

#

INVOKANA en comparación con Glimepirida, ambos como combinación adicional con clorhidrato de metformina de liberación prolongada

Un total de 1.450 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con monoterapia con clorhidrato de metformina (mayor o igual a 2.000 mg/día, o al menos 1.500 mg/día si no se tolera una dosis más alta) participaron en un ensayo de 52 semanas, doble ciego, controlado con activo para evaluar la eficacia y seguridad de INVOKANA en combinación con clorhidrato de metformina.

La edad media fue de 56 años, el 52% de los pacientes eran hombres y la eGFR media basal fue de 90 mL/min/1,73 m

2. Los pacientes que toleraban la dosis máxima de clorhidrato de metformina requerida (N=928) fueron aleatorizados después de completar un período de 2 semanas, de un solo ciego, con placebo. Otros pacientes (N=522) fueron cambiados a monoterapia con clorhidrato de metformina (a las dosis descritas anteriormente) durante al menos 10 semanas, luego completaron un período de 2 semanas de un solo ciego. Después del período de 2 semanas de inclusión, los pacientes fueron aleatorizados a INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg o glimepirida (se permitió la titulación durante todo el ensayo de 52 semanas a 6 u 8 mg), administrados una vez al día como terapia adicional al clorhidrato de metformina.

Como se muestra en la Tabla 13 y la Figura 1, al final del tratamiento, INVOKANA 100 mg proporcionó reducciones similares en HbA

1Cdesde el inicio en comparación con glimepirida cuando se agregó a la terapia con clorhidrato de metformina. INVOKANA 300 mg proporcionó una mayor reducción desde el inicio en HbA

1Cen comparación con glimepirida, y la diferencia de tratamiento relativa fue de -0,12% (IC del 95%: –0,22; –0,02). Como se muestra en la Tabla 13, el tratamiento con INVOKANA 100 mg y 300 mg diarios proporcionó mayores mejoras en el cambio porcentual del peso corporal, en relación con glimepirida.

Tabla 13: Resultados del estudio clínico de 52 semanas que compara INVOKANA con Glimepirida en combinación con clorhidrato de metformina

*

Parámetro de eficacia INVOKANA 100 mg + clorhidrato de metformina

(N=483)
INVOKANA 300 mg + clorhidrato de metformina

(N=485)
Glimepirida (titulada) + clorhidrato de metformina

(N=482)
*
Población de intención de tratar utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate glucémico
Media de mínimos cuadrados ajustada por el valor basal y los factores de estratificación
INVOKANA + clorhidrato de metformina se considera no inferior a glimepirida + clorhidrato de metformina porque el límite superior de este intervalo de confianza es menor que el margen de no inferioridad preestablecido de < 0,3%.
§
p<0,001
HbA

1C(%)

  Basal (media) 7,78 7,79 7,83
  Cambio desde el inicio (media ajustada) -0,82 -0,93 -0,81
  Diferencia de glimepirida (media ajustada) (IC del 95%)

-0,01



(-0,11; 0,09)

-0,12



(-0,22; -0,02)

Porcentaje de pacientes que logran HbA

1C< 7%

54 60 56
Glucosa en plasma en ayunas (mg/dL)
  Basal (media) 165 164 166
  Cambio desde el inicio (media ajustada) -24 -28 -18
  Diferencia de glimepirida (media ajustada) (IC del 95%)

-6

(-10; -2)
-9

(-13; -5)
Peso corporal
  Basal (media) en kg 86,8 86,6 86,6
  % de cambio desde el inicio (media ajustada) -4,2 -4,7 1,0
  Diferencia de glimepirida (media ajustada) (IC del 95%)

-5,2

§

(-5,7; -4,7)

-5,7

§

(-6,2; -5,1)

Figura 1: Cambio medio de HbA

1Cen cada punto de tiempo (completadores) y en la semana 52 utilizando la última observación llevada hacia adelante (población mITT)

Figura 1

Terapia de combinación adicional con sulfonilurea

Un total de 127 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con monoterapia con sulfonilurea participaron en un subestudio de 18 semanas, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de INVOKANA en combinación con sulfonilurea. La edad media fue de 65 años, el 57% de los pacientes eran hombres y la eGFR basal media fue de 69 mL/min/1,73 m

2. Los pacientes tratados con monoterapia con sulfonilurea en un protocolo estable especificado (mayor o igual al 50% de la dosis máxima) durante al menos 10 semanas completaron un período de 2 semanas, de un solo ciego, de control con placebo. Después del período de control, los pacientes con control glucémico inadecuado fueron aleatorizados a INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg o placebo, administrados una vez al día como complemento a la sulfonilurea.

Como se muestra en la Tabla 14, al final del tratamiento, INVOKANA 100 mg y 300 mg diarios proporcionaron mejoras estadísticamente significativas (p<0,001 para ambas dosis) en HbA

1Cen relación con el placebo cuando se agregaron a la sulfonilurea. INVOKANA 300 mg una vez al día en comparación con el placebo resultó en una mayor proporción de pacientes que lograron un HbA

1Cmenor al 7%, (33% vs 5%), mayores reducciones en la glucosa plasmática en ayunas (-36 mg/dL vs +12 mg/dL) y mayor porcentaje de reducción del peso corporal (-2,0% vs -0,2%).

Tabla 14: Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 18 semanas de INVOKANA en combinación con sulfonilurea

*

Parámetro de eficacia Placebo + Sulfonilurea

(N=45)
INVOKANA 100 mg + Sulfonilurea

(N=42)
INVOKANA 300 mg + Sulfonilurea

(N=40)
*
Población por intención de tratar utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate glucémico
Media de mínimos cuadrados ajustada al valor basal
p<0,001
HbA

1C(%)

  Basal (media) 8,49 8,29 8,28
  Cambio desde el basal (media ajustada) 0,04 -0,70 -0,79
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-0,74



(-1,15; -0,33)

-0,83



(-1,24; -0,41)

Terapia de combinación adicional con clorhidrato de metformina y sulfonilurea

Un total de 469 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con la combinación de clorhidrato de metformina (mayor o igual a 2.000 mg/día o al menos 1.500 mg/día si no se tolera una dosis más alta) y sulfonilurea (dosis máxima o casi máxima efectiva) participaron en un ensayo de 26 semanas, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de INVOKANA en combinación con clorhidrato de metformina y sulfonilurea. La edad media fue de 57 años, el 51% de los pacientes eran hombres y la eGFR media basal fue de 89 mL/min/1,73 m

2. Los pacientes que ya estaban tomando las dosis especificadas en el protocolo de clorhidrato de metformina y sulfonilurea (N=372) ingresaron a un período de 2 semanas, de un solo ciego, con placebo. Otros pacientes (N=97) debían estar tomando una dosis estable de clorhidrato de metformina y sulfonilurea especificada en el protocolo durante al menos 8 semanas antes de ingresar al período de 2 semanas. Después del período de inclusión, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg o placebo, administrados una vez al día como complemento del clorhidrato de metformina y la sulfonilurea.

Al final del tratamiento, INVOKANA 100 mg y 300 mg una vez al día dieron como resultado una mejora estadísticamente significativa en la HbA

1C(p<0,001 para ambas dosis) en comparación con el placebo cuando se agregó al clorhidrato de metformina y la sulfonilurea. INVOKANA 100 mg y 300 mg una vez al día también dieron como resultado una mayor proporción de pacientes que lograron una HbA

1Cmenor al 7%, en una reducción significativa de la glucosa plasmática en ayunas (FPG) y en el porcentaje de reducción del peso corporal en comparación con el placebo cuando se agregó al clorhidrato de metformina y la sulfonilurea (ver

Tabla 15).

Tabla 15: Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 26 semanas de INVOKANA en combinación con clorhidrato de metformina y sulfonilurea

*

Parámetro de eficacia Placebo + clorhidrato de metformina y sulfonilurea

(N=156)
INVOKANA 100 mg + clorhidrato de metformina y sulfonilurea

(N=157)
INVOKANA 300 mg + clorhidrato de metformina y sulfonilurea

(N=156)
*
Población por intención de tratar utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate glucémico
Media de mínimos cuadrados ajustada al valor basal y los factores de estratificación
p<0,001
HbA

1C(%)

  Basal (media) 8,12 8,13 8,13
  Cambio desde el basal (media ajustada) -0,13 -0,85 -1,06
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-0,71



(-0,90; -0,52)

-0,92



(-1,11; -0,73)

Porcentaje de pacientes que logran A

1C< 7%

18 43

57

Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL)
  Basal (media) 170 173 168
  Cambio desde el basal (media ajustada) 4 -18 -31
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-22



(-31; -13)

-35



(-44; -25)

Peso corporal
  Basal (media) en kg 90,8 93,5 93,5
  % de cambio desde el basal (media ajustada) -0,7 -2,1 -2,6
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-1,4



(-2,1; -0,7)

-2,0



(-2,7; -1,3)

Terapia de combinación complementaria con metformina HCl y sitagliptina

Un total de 217 pacientes con diabetes tipo 2 controlada de manera insuficiente con la combinación de metformina HCl (mayor o igual a 1.500 mg/día) y sitagliptina 100 mg/día (o combinación de dosis fija equivalente) participó en un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, de 26 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de INVOKANA en combinación con metformina HCl y sitagliptina. La edad media fue de 57 años, el 58% de los pacientes eran hombres, el 73% de los pacientes eran blancos, el 15% eran asiáticos y el 12% eran negros o afroamericanos. La eGFR basal media fue de 90 mL/min/1,73 m

2y el IMC basal medio fue de 32 kg/m

2. La duración media de la diabetes fue de 10 años. Los pacientes elegibles entraron en un período de introducción de 2 semanas, a ciego simple, con placebo y luego fueron aleatorizados a INVOKANA 100 mg o placebo, administrado una vez al día como complemento a metformina HCl y sitagliptina. Los pacientes con una eGFR basal de 70 mL/min/1,73 m

2o mayor que toleraban INVOKANA 100 mg y que requerían un control glucémico adicional (prueba de punción digital en ayunas de 100 mg/dL o más al menos dos veces en 2 semanas) fueron aumentados a INVOKANA 300 mg. Si bien el aumento se produjo tan pronto como la semana 4, la mayoría (90%) de los pacientes aleatorizados a INVOKANA fueron aumentados a INVOKANA 300 mg entre las 6 y 8 semanas.

Al final de las 26 semanas, INVOKANA resultó en una mejora estadísticamente significativa en HbA

1C(p<0,001) en comparación con el placebo cuando se agregó a metformina HCl y sitagliptina.

Tabla 16: Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 26 semanas de INVOKANA en combinación con metformina HCl y sitagliptina
Parámetro de eficacia Placebo + Metformina HCl y Sitagliptina

(N=108

*)

INVOKANA + Metformina HCl y Sitagliptina

(N=109

*)

*
Para preservar la integridad de la aleatorización, todos los pacientes aleatorizados se incluyeron en el análisis. El paciente que fue aleatorizado una vez en cada brazo se analizó con INVOKANA.
La discontinuación temprana del tratamiento antes de la semana 26 ocurrió en el 11,0% y el 24,1% de los pacientes con INVOKANA y placebo, respectivamente.
Estimado utilizando un método de imputación múltiple que modela un “lavado” del efecto del tratamiento para pacientes con datos faltantes que discontinuaron el tratamiento. Los datos faltantes se imputaron solo en la semana 26 y se analizaron utilizando ANCOVA.
§
p<0,001
Los pacientes sin datos de eficacia en la semana 26 se consideraron como no respondedores al estimar la proporción que alcanzó HbA
1c < 7%.

#
Estimado utilizando un método de imputación múltiple que modela un “lavado” del efecto del tratamiento para pacientes con datos faltantes que discontinuaron el tratamiento. Se utilizó un modelo mixto para medidas repetidas para analizar los datos imputados.
HbA

1C(%)

  Base (media) 8,40 8,50
  Cambio desde la base (media ajustada) -0,03 -0,83
  Diferencia con el placebo (media ajustada) (IC 95%)

-0,81

§

(-1,11; -0,51)

Porcentaje de pacientes que alcanzaron HbA

1C< 7%

9 28
Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL)#
  Base (media) 180 185
  Cambio desde la base (media ajustada) -3 -28
  Diferencia con el placebo (media ajustada) (IC 95%) -25

§

(-39; -11)

INVOKANA Comparado con Sitagliptina, Ambos como Terapia de Combinación Adicional con Clorhidrato de Metformina y Sulfonilurea

Un total de 755 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con la combinación de clorhidrato de metformina (mayor o igual a 2,000 mg/día o al menos 1,500 mg/día si no se tolera una dosis más alta) y sulfonilurea (dosis efectiva cercana a la máxima o máxima) participaron en un ensayo de 52 semanas, doble ciego, controlado con activo para comparar la eficacia y seguridad de INVOKANA 300 mg versus sitagliptina 100 mg en combinación con clorhidrato de metformina y sulfonilurea. La edad promedio fue de 57 años, el 56% de los pacientes eran hombres y la eGFR promedio al inicio del estudio fue de 88 mL/min/1.73 m

2. Los pacientes que ya estaban tomando dosis especificadas en el protocolo de clorhidrato de metformina y sulfonilurea (N=716) ingresaron a un período de inclusión de 2 semanas, de un solo ciego, con placebo. Otros pacientes (N=39) debían estar tomando una dosis estable especificada en el protocolo de clorhidrato de metformina y sulfonilurea durante al menos 8 semanas antes de ingresar al período de inclusión de 2 semanas. Después del período de inclusión, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a INVOKANA 300 mg o sitagliptina 100 mg como complemento al clorhidrato de metformina y la sulfonilurea.

Como se muestra en la Tabla 17 y la Figura 2, al final del tratamiento, INVOKANA 300 mg proporcionó una mayor reducción de HbA

1Cen comparación con la sitagliptina 100 mg cuando se agregó al clorhidrato de metformina y la sulfonilurea (p<0.05). INVOKANA 300 mg resultó en un cambio porcentual promedio en el peso corporal desde el inicio del estudio de -2.5% en comparación con +0.3% con sitagliptina 100 mg. Se observó un cambio promedio en la presión arterial sistólica desde el inicio del estudio de -5.06 mmHg con INVOKANA 300 mg en comparación con +0.85 mmHg con sitagliptina 100 mg.

Tabla 17: Resultados del estudio clínico de 52 semanas que compara INVOKANA con Sitagliptina en combinación con clorhidrato de metformina y sulfonilurea

*

Parámetro de Eficacia INVOKANA 300 mg + Clorhidrato de Metformina y Sulfonilurea

(N=377)
Sitagliptina 100 mg + Clorhidrato de Metformina y Sulfonilurea

(N=378)
*
Población por intención de tratar utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate glucémico
Media de mínimos cuadrados ajustada por el valor inicial y los factores de estratificación
INVOKANA + clorhidrato de metformina + sulfonilurea se considera no inferior a la sitagliptina + clorhidrato de metformina + sulfonilurea porque el límite superior de este intervalo de confianza es menor que el margen de no inferioridad preestablecido de < 0.3%.
§
p<0.001
HbA

1C(%)

  Inicial (media) 8.12 8.13
  Cambio desde el inicio del estudio (media ajustada) -1.03 -0.66
  Diferencia de la sitagliptina (media ajustada) (IC del 95%)

-0.37



(-0.50; -0.25)

Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA

1C< 7%

48 35
Glucosa en Plasma en Ayunas (mg/dL)
  Inicial (media) 170 164
  Cambio desde el inicio del estudio (media ajustada) -30 -6
  Diferencia de la sitagliptina (media ajustada) (IC del 95%)

-24

(-30; -18)
Peso Corporal
  Inicial (media) en kg 87.6 89.6
  % de cambio desde el inicio del estudio (media ajustada) -2.5 0.3
  Diferencia de la sitagliptina (media ajustada) (IC del 95%)

-2.8

§

(-3.3; -2.2)

Figura 2: Cambio medio en HbA

1Cen cada punto de tiempo (completadores) y en la semana 52 utilizando la última observación llevada hacia adelante (población mITT)

Figura 2

Terapia de combinación adicional con clorhidrato de metformina y pioglitazona

Un total de 342 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con la combinación de clorhidrato de metformina (mayor o igual a 2.000 mg/día o al menos 1.500 mg/día si no se tolera una dosis más alta) y pioglitazona (30 o 45 mg/día) participaron en un ensayo de 26 semanas, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de INVOKANA en combinación con clorhidrato de metformina y pioglitazona. La edad media fue de 57 años, el 63% de los pacientes eran hombres y la eGFR basal media fue de 86 mL/min/1,73 m

2. Los pacientes que ya estaban en las dosis especificadas en el protocolo de clorhidrato de metformina y pioglitazona (N=163) ingresaron a un período de inclusión de 2 semanas, de un solo ciego, controlado con placebo. Otros pacientes (N=181) debían estar en dosis estables de clorhidrato de metformina y pioglitazona especificadas en el protocolo durante al menos 8 semanas antes de ingresar al período de inclusión de 2 semanas. Después del período de inclusión, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg o placebo, administrados una vez al día como complemento del clorhidrato de metformina y la pioglitazona.

Al final del tratamiento, INVOKANA 100 mg y 300 mg una vez al día dieron como resultado una mejora estadísticamente significativa en HbA

1C(p<0,001 para ambas dosis) en comparación con el placebo cuando se agregó al clorhidrato de metformina y la pioglitazona. INVOKANA 100 mg y 300 mg una vez al día también dieron como resultado una mayor proporción de pacientes que lograron un HbA

1Cmenor al 7%, en una reducción significativa de la glucosa plasmática en ayunas (FPG) y en el porcentaje de reducción del peso corporal en comparación con el placebo cuando se agregó al clorhidrato de metformina y la pioglitazona (ver

Tabla 18). Los cambios medios estadísticamente significativos (p<0,05 para ambas dosis) desde el inicio en la presión arterial sistólica en relación con el placebo fueron de -4,1 mmHg y -3,5 mmHg con INVOKANA 100 mg y 300 mg, respectivamente.

Tabla 18: Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 26 semanas de INVOKANA en combinación con clorhidrato de metformina y pioglitazona

*

Parámetro de eficacia Placebo + clorhidrato de metformina y pioglitazona

(N=115)
INVOKANA 100 mg + clorhidrato de metformina y pioglitazona

(N=113)
INVOKANA 300 mg + clorhidrato de metformina y pioglitazona

(N=114)
*
Población de intención de tratar utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate glucémico
Media de mínimos cuadrados ajustada al valor basal y los factores de estratificación
p<0,001
HbA

1C(%)

  Basal (media) 8,00 7,99 7,84
  Cambio desde el inicio (media ajustada) -0,26 -0,89 -1,03
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-0,62



(-0,81; -0,44)

-0,76



(-0,95; -0,58)

Porcentaje de pacientes que logran HbA

1C< 7%

33 47

64

Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL)
  Basal (media) 164 169 164
  Cambio desde el inicio (media ajustada) 3 -27 -33
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-29



(-37; -22)

-36



(-43; -28)

Peso corporal
  Basal (media) en kg 94,0 94,2 94,4
  % de cambio desde el inicio (media ajustada) -0,1 -2,8 -3,8
  Diferencia del placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-2.7



(-3.6; -1.8)

-3.7



(-4.6; -2.8)

Terapia de combinación adicional con insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos)

Un total de 1.718 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con insulina mayor o igual a 30 unidades/día o insulina en combinación con otros agentes antihiperglucémicos participaron en un subestudio de 18 semanas, doble ciego, controlado con placebo de un ensayo cardiovascular para evaluar la eficacia y seguridad de INVOKANA en combinación con insulina. La edad media fue de 63 años, el 66% de los pacientes eran hombres y la tasa de filtración glomerular (TFG) media basal fue de 75 mL/min/1,73 m

2. Los pacientes que recibieron insulina basal, bolus o basal/bolus durante al menos 10 semanas ingresaron a un período de 2 semanas, de un solo ciego, controlado con placebo. Aproximadamente el 70% de los pacientes estaban en un régimen de insulina basal/bolus de fondo. Después del período de inclusión, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg o placebo, administrados una vez al día como complemento a la insulina. La dosis media diaria de insulina en el inicio del estudio fue de 83 unidades, que fue similar en todos los grupos de tratamiento.

Al final del tratamiento, INVOKANA 100 mg y 300 mg una vez al día dieron como resultado una mejora estadísticamente significativa en la HbA

1C(p<0,001 para ambas dosis) en comparación con el placebo cuando se agregó a la insulina. INVOKANA 100 mg y 300 mg una vez al día también dieron como resultado una mayor proporción de pacientes que lograron una HbA

1Cmenor al 7%, en reducciones significativas de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en porcentajes de reducción del peso corporal en comparación con el placebo (ver

Tabla 19). Los cambios medios estadísticamente significativos (p<0,001 para ambas dosis) desde el inicio del estudio en la presión arterial sistólica en relación con el placebo fueron de -2,6 mmHg y -4,4 mmHg con INVOKANA 100 mg y 300 mg, respectivamente.

Tabla 19: Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 18 semanas de INVOKANA en combinación con insulina ≥ 30 unidades/día (con o sin otros agentes antihiperglucémicos orales)

*

Parámetro de eficacia Placebo + Insulina

(N=565)
INVOKANA 100 mg + Insulina

(N=566)
INVOKANA 300 mg + Insulina

(N=587)
*
Población por intención de tratar utilizando la última observación en el estudio antes de la terapia de rescate glucémico
Media de mínimos cuadrados ajustada por el valor basal y los factores de estratificación
p<0,001
HbA

1C(%)

  Basal (media) 8,20 8,33 8,27
  Cambio desde el inicio del estudio (media ajustada) 0,01 -0,63 -0,72
  Diferencia con respecto al placebo (media ajustada) (IC del 95%)

-0,65



(-0,73; -0,56)

-0,73



(-0,82; -0,65)

Porcentaje de pacientes que logran HbA

1C< 7%

8 20

25

Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL)
  Basal 169 170 168
  Cambio desde el inicio del estudio (media ajustada) 4 -19 -25
  Diferencia con respecto al placebo (media ajustada) (IC del 97,5%)

-23



(-29; -16)

-29



(-35; -23)

Peso corporal
  Basal (media) en kg 97,7 96,9 96,7
  % de cambio desde el inicio del estudio (media ajustada) 0,1 -1,8 -2,3
  Diferencia con respecto al placebo (media ajustada) (IC del 97,5%)

-1,9



(-2,2; -1,6)

-2,4



(-2,7; -2,1)

Estudio en pacientes de 55 a 80 años

Un total de 714 pacientes con diabetes tipo 2 de 55 a 80 años de edad y con control inadecuado de la terapia actual para la diabetes (ya sea dieta y ejercicio solos o en combinación con agentes orales o parenterales) participaron en un ensayo de 26 semanas, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de INVOKANA en combinación con el tratamiento actual para la diabetes. La edad media fue de 64 años, el 55% de los pacientes eran hombres y la tasa de filtración glomerular (TFG) basal media fue de 77 mL/min/1,73 m

2. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 a la adición de INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg o placebo, administrados una vez al día. Al final del tratamiento, INVOKANA proporcionó mejoras estadísticamente significativas desde el inicio en comparación con el placebo en HbA

1C(p<0,001 para ambas dosis) de -0,57% (IC del 95%: -0,71%; -0,44%) para INVOKANA 100 mg y -0,70% (IC del 95%: -0,84%; -0,57%) para INVOKANA 300 mg

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.5)]

.

Control glucémico en pacientes con insuficiencia renal moderada

Un total de 269 pacientes con diabetes tipo 2 y una TFG basal de 30 mL/min/1,73 m

2a menos de 50 mL/min/1,73 m

2con control inadecuado de la terapia actual para la diabetes participaron en un ensayo clínico de 26 semanas, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de INVOKANA en combinación con el tratamiento actual para la diabetes (dieta o terapia con agentes antihiperglucémicos, con el 95% de los pacientes con insulina y/o sulfonilurea). La edad media fue de 68 años, el 61% de los pacientes eran hombres y la TFG basal media fue de 39 mL/min/1,73 m

2. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 a la adición de INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg o placebo, administrados una vez al día.

Al final del tratamiento, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg diarios proporcionaron mayores reducciones en HbA

1Cen relación con el placebo (-0,30% [IC del 95%: -0,53%; -0,07%] y -0,40%, [IC del 95%: -0,64%; -0,17%], respectivamente)

[ver

Advertencias y precauciones (5.3),

Reacciones adversas (6.1),

Uso en poblaciones específicas (8.6), y

Estudios clínicos (14.3)]

.

14.2 Resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica

Los ensayos CANVAS y CANVAS-R fueron multicéntricos, multinacionales, aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos, con criterios de inclusión y exclusión similares. Los pacientes elegibles para la inscripción en los ensayos CANVAS y CANVAS-R fueron: mayores de 30 años y con enfermedad cardiovascular, cerebrovascular, enfermedad arterial periférica establecida (66% de la población inscrita) o mayores de 50 años y con dos o más otros factores de riesgo especificados para la enfermedad cardiovascular (34% de la población inscrita).

El análisis integrado de los ensayos CANVAS y CANVAS-R comparó el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) entre canagliflozina y placebo cuando estos se agregaron y se utilizaron de forma concomitante con los tratamientos estándar de atención para la diabetes y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. El criterio de valoración principal, MACE, fue el tiempo hasta la primera aparición de un resultado compuesto de tres partes que incluía muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal.

En CANVAS, los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1:1 a canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg o placebo coincidente. En CANVAS-R, los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 a canagliflozina 100 mg o placebo coincidente, y se permitió la titulación a 300 mg a discreción del investigador (basado en la tolerabilidad y las necesidades glucémicas) después de la semana 13. Las terapias antidiabéticas y ateroscleróticas concomitantes podrían ajustarse, a discreción de los investigadores, para garantizar que los participantes fueran tratados de acuerdo con la atención estándar para estas enfermedades.

Un total de 10.134 pacientes fueron tratados (4.327 en CANVAS y 5.807 en CANVAS-R; un total de 4.344 asignados aleatoriamente a placebo y 5.790 a canagliflozina) durante una duración media de exposición de 149 semanas (223 semanas [4,3 años] en CANVAS y 94 semanas [1,8 años] en CANVAS-R)

.Aproximadamente el 78% de la población del ensayo era blanca, el 13% era asiática y el 3% era negra o afroamericana. La edad media fue de 63 años y aproximadamente el 64% eran hombres.

La HbA

1Cmedia al inicio fue del 8,2% y la duración media de la diabetes fue de 13,5 años, con el 70% de los pacientes que habían tenido diabetes durante 10 años o más. Aproximadamente el 31%, el 21% y el 17% informaron un historial pasado de neuropatía, retinopatía y nefropatía, respectivamente, y la TFG media fue de 76 mL/min/1,73 m

2. Al inicio, los pacientes fueron tratados con uno (19%) o más (80%) medicamentos antidiabéticos, incluida la metformina HCl (77%), la insulina (50%) y la sulfonilurea (43%).

Al inicio, la presión arterial sistólica media fue de 137 mmHg, la presión arterial diastólica media fue de 78 mmHg, el LDL medio fue de 89 mg/dL, el HDL medio fue de 46 mg/dL y la relación albúmina-creatinina en orina (UACR) media fue de 115 mg/g. Al inicio, aproximadamente el 80% de los pacientes fueron tratados con inhibidores del sistema renina-angiotensina, el 53% con betabloqueantes, el 13% con diuréticos de asa, el 36% con diuréticos no de asa, el 75% con estatinas y el 74% con agentes antiplaquetarios (principalmente aspirina). Durante el ensayo, los investigadores pudieron modificar las terapias antidiabéticas y cardiovasculares para lograr los objetivos de tratamiento estándar local con respecto a la glucosa en sangre, los lípidos y la presión arterial. Más pacientes que recibieron canagliflozina en comparación con placebo iniciaron antitrombóticos (5,2% frente a 4,2%) y estatinas (5,8% frente a 4,8%) durante el ensayo.

Para el análisis principal, se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado para probar la no inferioridad frente a un margen de riesgo preespecificado de 1,3 para la razón de riesgos de MACE.

En el análisis integrado de los ensayos CANVAS y CANVAS-R, canagliflozina redujo el riesgo de primera aparición de MACE. La razón de riesgos estimada (IC del 95%) para el tiempo hasta la primera MACE fue de 0,86 (0,75; 0,97). Consulte la Tabla 20. Se obtuvo el estado vital para el 99,6% de los pacientes en todos los ensayos. La curva de Kaplan-Meier que representa el tiempo hasta la primera aparición de MACE se muestra en la Figura 3.

Tabla 20: Efecto del tratamiento para el criterio de valoración compuesto primario, MACE, y sus componentes en el análisis integrado de los estudios CANVAS y CANVAS-R

*

Placebo

N=4,347(%)
Canagliflozin

N=5,795 (%)
Hazard ratio

(95% C.I.)

*
Conjunto de análisis por intención de tratar
Modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado con el tratamiento como factor y estratificado por estudio y por enfermedad cardiovascular previa
Valor p para superioridad (bilateral) = 0.0158
§
Número y porcentaje de los primeros eventos
Debido a la agrupación de razones de aleatorización desiguales, se aplicaron pesos de Cochran-Mantel-Haenszel para calcular los porcentajes
Compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal

(tiempo hasta la primera aparición)

,§,

426 (10.4) 585 (9.2) 0.86 (0.75, 0.97)
Infarto de miocardio no fatal

§,

159 (3.9) 215 (3.4) 0.85 (0.69, 1.05)
Accidente cerebrovascular no fatal

§,

116 (2.8) 158 (2.5) 0.90 (0.71, 1.15)
Muerte cardiovascular

§,

185 (4.6) 268 (4.1) 0.87 (0.72, 1.06)

Figura 3: Tiempo hasta la primera aparición de MACE

Figura 3

14.3 Resultados renales y cardiovasculares en pacientes con nefropatía diabética y albuminuria

El ensayo clínico Evaluación de la Canagliflozina y los Eventos Renales en Diabetes con Nefropatía Establecida (CREDENCE) fue un ensayo multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó canagliflozina con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, una eGFR ≥ 30 a < 90 mL/min/1.73 m

2y albuminuria (albúmina urinaria/creatinina > 300 a ≤ 5,000 mg/g) que estaban recibiendo atención estándar, incluida una dosis diaria máxima tolerada, etiquetada de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueador del receptor de angiotensina (BRA).

El objetivo principal de CREDENCE fue evaluar la eficacia de canagliflozina en relación con el placebo para reducir el criterio de valoración compuesto de enfermedad renal en etapa terminal (ESKD), duplicación de la creatinina sérica y muerte renal o CV.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir canagliflozina 100 mg (N=2,202) o placebo (N=2,199) y el tratamiento continuó hasta el inicio de la diálisis o el trasplante renal.

La duración media del seguimiento para los 4,401 sujetos aleatorizados fue de 137 semanas. Se obtuvo el estado vital para el 99.9% de los sujetos.

La población fue 67% blanca, 20% asiática y 5% negra o afroamericana; 32% eran de origen hispano o latino. La edad media fue de 63 años y el 66% eran hombres.

En la aleatorización, la HbA

1cmedia fue del 8.3%, la albúmina urinaria/creatinina mediana fue de 927 mg/g, la eGFR media fue de 56.2 mL/min/1.73 m

2, el 50% tenía enfermedad CV previa y el 15% informó antecedentes de insuficiencia cardíaca. Los medicamentos antihiperglucémicos (AHA) más frecuentes utilizados al inicio fueron insulina (66%), biguanidas (58%) y sulfonilureas (29%). Casi todos los sujetos (99.9%) estaban tomando IECA o BRA en la aleatorización, aproximadamente el 60% estaba tomando un agente antitrombótico (incluida la aspirina) y el 69% estaba tomando una estatina.

El criterio de valoración compuesto primario en el estudio CREDENCE fue el tiempo hasta la primera aparición de ESKD (definido como una eGFR < 15 mL/min/1.73 m

2, inicio de la diálisis crónica o trasplante renal), duplicación de la creatinina sérica y muerte renal o CV. Canagliflozina 100 mg redujo significativamente el riesgo del criterio de valoración compuesto primario basado en un análisis de tiempo hasta el evento [HR: 0.70; IC del 95%: 0.59, 0.82; p<0.0001] (ver

Figura 4). El efecto del tratamiento reflejó una reducción en la progresión a ESKD, la duplicación de la creatinina sérica y la muerte cardiovascular, como se muestra en la Tabla 21 y la Figura 4. Hubo pocas muertes renales durante el ensayo. Canagliflozina 100 mg también redujo significativamente el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca [HR: 0.61; IC del 95%: 0.47 a 0.80; p<0.001].

Tabla 21: Análisis del criterio de valoración primario (incluidos los componentes individuales) y los criterios de valoración secundarios del estudio CREDENCE
Placebo canagliflozina
Criterio de valoración N=2,199 (%) Tasa de eventos

*

N=2,202 (%) Tasa de eventos

*

HR



(IC del 95%)

Conjunto de análisis de intención de tratar (tiempo hasta la primera aparición)
Los componentes individuales no representan un desglose de los resultados compuestos, sino más bien el número total de sujetos que experimentaron un evento durante el curso del estudio.
*
Tasa de eventos por 100 pacientes-año.
Razón de riesgos (canagliflozina en comparación con placebo), IC del 95% y valor p se estiman utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado que incluye el tratamiento como variable explicativa y estratificado por eGFR de detección (≥ 30 a < 45, ≥ 45 a < 60, ≥ 60 a < 90 mL/min/1.73 m
2). No se presenta HR para la muerte renal debido al pequeño número de eventos en cada grupo.

Valor p <0.0001
§
Valor p <0.001
Valor p <0.02
Criterio de valoración compuesto primario (ESKD, duplicación de la creatinina sérica, muerte renal o muerte CV) 340 (15.5) 6.1 245 (11.1) 4.3 0.70

(0.59, 0.82)

  ESKD 165 (7.5) 2.9 116 (5.3) 2.0 0.68

(0.54, 0.86)
  Duplicación de la creatinina sérica 188 (8.5) 3.4 118 (5.4) 2.1 0.60

(0.48, 0.76)
  Muerte renal 5 (0.2) 0.1 2 (0.1) 0.0
  Muerte CV 140 (6.4) 2.4 110 (5.0) 1.9 0.78

(0.61, 1.00)
Muerte CV u hospitalización por insuficiencia cardíaca 253 (11.5) 4.5 179 (8.1) 3.1 0.69

(0.57, 0.83)

§

Muerte CV, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal 269 (12.2) 4.9 217 (9.9) 3.9 0.80

(0.67, 0.95)

  Infarto de miocardio no fatal 87 (4.0) 1.6 71 (3.2) 1.3 0.81

(0.59, 1.10)
  Accidente cerebrovascular no fatal 66 (3.0) 1.2 53 (2.4) 0.9 0.80

(0.56, 1.15)
Hospitalización por insuficiencia cardíaca 141 (6.4) 2.5 89 (4.0) 1.6 0.61

(0.47, 0.80)

§

ESKD, duplicación de la creatinina sérica o muerte renal 224 (10.2) 4.0 153 (6.9) 2.7 0.66

(0.53, 0.81)

La curva de Kaplan-Meier (Figura 4) muestra el tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto primario de ESKD, duplicación de la creatinina sérica, muerte renal o muerte CV. Las curvas comienzan a separarse en la semana 52 y continúan divergiendo a partir de entonces.

Figura 4: CREDENCE: Tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto primario

Figura 4

16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

INVOKANA

®(canagliflozin) Las tabletas están disponibles en las siguientes concentraciones y presentaciones:

Las tabletas de 100 mg son amarillas, en forma de cápsula, recubiertas con película y tienen “CFZ” en un lado y “100” en el otro.

  NDC 50458-140-30 Frasco de 30
  NDC 50458-140-90 Frasco de 90
  NDC 50458-140-50 Frasco de 500

Las tabletas de 300 mg son blancas, en forma de cápsula, recubiertas con película y tienen “CFZ” en un lado y “300” en el otro.

  NDC 50458-141-30 Frasco de 30
  NDC 50458-141-90 Frasco de 90
  NDC 50458-141-50 Frasco de 500

Almacenamiento y manipulación

Conservar a una temperatura de 20 °C a 25 °C (68 °F a 77 °F); se permiten variaciones de temperatura entre 15 °C y 30 °C (59 °F y 86 °F)

[ver USP Temperatura ambiente controlada].

17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).

Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis

Informe a los pacientes que INVOKANA puede causar cetoacidosis potencialmente mortal y que la diabetes mellitus tipo 2 y los trastornos pancreáticos (por ejemplo, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) son factores de riesgo.

Eduque a todos los pacientes sobre los factores precipitantes (como la reducción de la dosis de insulina o las dosis omitidas, la infección, la reducción de la ingesta calórica, la dieta cetogénica, la cirugía, la deshidratación y el abuso del alcohol) y los síntomas de la cetoacidosis (incluidas las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal, la fatiga y la respiración dificultosa). Informe a los pacientes que la glucosa en sangre puede ser normal incluso en presencia de cetoacidosis.

Aconseje a los pacientes que se les puede pedir que controlen los cuerpos cetónicos. Si se presentan síntomas de cetoacidosis, indique a los pacientes que suspendan INVOKANA y busquen atención médica de inmediato

[ver

Advertencias y precauciones (5.1)].

Amputación de miembros inferiores

Informe a los pacientes que INVOKANA está asociado con un mayor riesgo de amputaciones. Aconseje a los pacientes sobre la importancia del cuidado preventivo rutinario de los pies. Indique a los pacientes que controlen cualquier dolor o sensibilidad nuevos, llagas o úlceras, o infecciones que involucren la pierna o el pie y que busquen atención médica de inmediato si se desarrollan tales signos o síntomas

[ver

Advertencias y precauciones (5.2)]

.

Depleción de volumen

Informe a los pacientes que puede ocurrir hipotensión sintomática con INVOKANA y aconsejeles que se pongan en contacto con su médico si experimentan tales síntomas

[ver

Advertencias y precauciones (5.3)]

. Informe a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y que deben tener una ingesta adecuada de líquidos.

Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina o secretagogos de insulina

Informe a los pacientes que se ha informado de hipoglucemia cuando se utiliza INVOKANA con insulina o secretagogos de insulina. Eduque a los pacientes o cuidadores sobre los signos y síntomas de la hipoglucemia

[ver

Advertencias y precauciones (5.5)].

Infecciones graves del tracto urinario

Informe a los pacientes sobre la posibilidad de infecciones del tracto urinario, que pueden ser graves. Proporcióneles información sobre los síntomas de las infecciones del tracto urinario. Aconsejeles que busquen atención médica si se presentan tales síntomas

[ver

Advertencias y precauciones (5.4)]

.

Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier)

Informe a los pacientes que se han producido infecciones necrotizantes del perineo (gangrena de Fournier) con INVOKANA. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si desarrollan dolor o sensibilidad, enrojecimiento o hinchazón de los genitales o del área desde los genitales hasta el recto, junto con fiebre superior a 100.4 ° F o malestar general

[ver

Advertencias y precauciones (5.6)]

.

Infecciones micóticas genitales en mujeres (por ejemplo, vulvovaginitis)

Informe a las pacientes que puede ocurrir una infección vaginal por hongos y proporcióneles información sobre los signos y síntomas de la infección vaginal por hongos. Aconsejeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar atención médica

[ver

Advertencias y precauciones (5.7)]

.

Infecciones micóticas genitales en hombres (por ejemplo, balanitis o balanopostitis)

Informe a los pacientes masculinos que puede ocurrir una infección por hongos del pene (por ejemplo, balanitis o balanopostitis), especialmente en hombres no circuncidados y pacientes con antecedentes previos. Proporcióneles información sobre los signos y síntomas de la balanitis y la balanopostitis (erupción o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Aconsejeles sobre las opciones de tratamiento y cuándo buscar atención médica

[ver

Advertencias y precauciones (5.7)]

.

Reacciones de hipersensibilidad

Informe a los pacientes que se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, como urticaria, erupción cutánea, anafilaxia y angioedema, con INVOKANA. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente cualquier signo o síntoma que sugiera una reacción alérgica y que suspendan el medicamento hasta que hayan consultado con los médicos que lo recetaron

[ver

Advertencias y precauciones (5.8)]

.

Fractura ósea

Informe a los pacientes que se han notificado fracturas óseas en pacientes que toman INVOKANA. Proporcióneles información sobre los factores que pueden contribuir al riesgo de fractura

[ver

Advertencias y precauciones (5.9)]

.

Embarazo

Aconseje a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto con el tratamiento con INVOKANA

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.1)]

. Indique a las mujeres en edad fértil que informen a sus médicos sobre los embarazos lo antes posible.

Lactancia

Aconseje a las mujeres que no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con INVOKANA

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.2)].

Pruebas de laboratorio

Informe a los pacientes que, debido a su mecanismo de acción, los pacientes que toman INVOKANA darán positivo en la prueba de glucosa en la orina

[ver

Interacciones medicamentosas (7)]

.

Dosis omitida

Si se omite una dosis, aconseje a los pacientes que la tomen tan pronto como la recuerden, a menos que sea casi la hora de la siguiente dosis, en cuyo caso los pacientes deben omitir la dosis omitida y tomar el medicamento a la siguiente hora programada regularmente. Aconseje a los pacientes que no tomen dos dosis de INVOKANA al mismo tiempo.

SECCIÓN NO CLASIFICADA DE SPL

Ingrediente activo fabricado en Bélgica

Fabricado para:

Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Titusville, NJ 08560, USA

Licenciado de Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

Para información de patentes: www.janssenpatents.com

© 2013 – 2019 Janssen Pharmaceutical Companies

Guía de medicación

Esta Guía de Medicamentos ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Revisada: 08/2024

Guía de Medicamentos

INVOKANA

®(in-vo-KAHN-uh)

(canagliflozina)

tabletas, para uso oral

¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre INVOKANA?

INVOKANA puede causar efectos secundarios graves, incluidos:

  • Cetoacidosis diabética (aumento de cetonas en la sangre o la orina) en personas con diabetes tipo 1 y otras cetoacidosis. INVOKANA puede causar cetoacidosis que puede ser mortal y puede conducir a la muerte. La cetoacidosis es una condición grave que necesita ser tratada en un hospital. Las personas con diabetes tipo 1 tienen un alto riesgo de tener cetoacidosis. Las personas con diabetes tipo 2 o problemas en el páncreas también tienen un mayor riesgo de tener cetoacidosis. La cetoacidosis también puede ocurrir en personas que: están enfermas, no pueden comer o beber como de costumbre, se saltan comidas, están en una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos (dieta cetogénica), toman menos de la cantidad habitual de insulina o se pierden dosis de insulina, beben demasiado alcohol, tienen una pérdida excesiva de líquido del cuerpo (depleción de volumen) o que tienen una cirugía o un procedimiento que requiere no comer durante mucho tiempo (ayuno prolongado). La cetoacidosis puede ocurrir incluso si su nivel de azúcar en sangre es inferior a 250 mg/dL. Su proveedor de atención médica puede pedirle que controle periódicamente las cetonas en la orina o la sangre.

  • Deje de tomar INVOKANA y llame a su proveedor de atención médica o obtenga ayuda médica de inmediato si presenta cualquiera de los siguientes. Si es posible, controle las cetonas en la orina o la sangre, incluso si su nivel de azúcar en sangre es inferior a 250 mg/dL:
  • náuseas
  • vómitos
  • dolor en el área del estómago (abdominal)
  • cansancio
  • dificultad para respirar
  • cetonas en la orina o la sangre
  • Amputaciones. INVOKANA puede aumentar su riesgo de amputaciones de las extremidades inferiores. Las amputaciones involucran principalmente la eliminación del dedo del pie o parte del pie, sin embargo, también se han producido amputaciones que involucran la pierna, por debajo y por encima de la rodilla. Algunas personas han tenido más de una amputación, algunas en ambos lados del cuerpo.

    Puede tener un mayor riesgo de amputación de las extremidades inferiores si usted:

    • tiene un historial de amputación
    • tiene enfermedad cardíaca o está en riesgo de tener enfermedad cardíaca
    • ha tenido vasos sanguíneos bloqueados o estrechados, generalmente en la pierna
    • tiene daño en los nervios (neuropatía) en la pierna
    • ha tenido úlceras o heridas en el pie diabético

Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene un nuevo dolor o sensibilidad, cualquier llaga, úlcera o infección en la pierna o el pie.Su proveedor de atención médica puede decidir suspender su INVOKANA por un tiempo si tiene alguno de estos signos o síntomas.

Hable con su proveedor de atención médica sobre el cuidado adecuado del pie.

  • Deshidratación. INVOKANA puede hacer que algunas personas se deshidraten (pérdida excesiva de agua corporal). La deshidratación puede hacer que se sienta mareado, desmayado, aturdido o débil, especialmente cuando se pone de pie (hipotensión ortostática). Se han reportado empeoramientos repentinos de la función renal en personas con diabetes tipo 2 que están tomando INVOKANA.

    Puede tener un mayor riesgo de deshidratación si usted:

    • toma medicamentos para bajar la presión arterial, incluyendo diuréticos (pastilla para eliminar el agua)
    • está en una dieta baja en sodio (sal)
    • tiene problemas renales
    • tiene 65 años o más

Hable con su proveedor de atención médica sobre lo que puede hacer para evitar la deshidratación, incluyendo cuánto líquido debe beber diariamente. Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si reduce la cantidad de alimentos o líquidos que bebe, por ejemplo, si no puede comer o comienza a perder líquidos del cuerpo, por ejemplo, por vómitos, diarrea o estar demasiado tiempo al sol.

  • Infección vaginal por levaduras.Los síntomas de una infección vaginal por levaduras incluyen:

    • olor vaginal
    • flujo vaginal blanco o amarillento (el flujo puede ser grumoso o parecerse a queso cottage)
    • picazón vaginal
  • Infección por levaduras en la piel alrededor del pene (balanitis o balanopostitis).Puede desarrollarse un hinchazón en el pene no circuncidado que dificulta retraer la piel alrededor de la punta del pene. Otros síntomas de la infección por levaduras en el pene incluyen:

  • enrojecimiento, picazón o hinchazón del pene
  • flujo maloliente del pene
  • erupción en el pene
  • dolor en la piel alrededor del pene

Hable con su proveedor de atención médica sobre qué hacer si tiene síntomas de una infección por levaduras en la vagina o el pene. Su proveedor de atención médica puede sugerirle usar un medicamento antifúngico de venta libre. Hable con su proveedor de atención médica de inmediato si usa un medicamento antifúngico de venta libre y sus síntomas no desaparecen.

¿Qué es INVOKANA?

  • INVOKANA es un medicamento recetado que se usa:
    • junto con la dieta y el ejercicio para bajar el azúcar en la sangre (glucosa) en adultos con diabetes tipo 2.
    • para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores como ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o muerte en adultos con diabetes tipo 2 que tienen enfermedad cardiovascular conocida.
    • para reducir el riesgo de enfermedad renal en etapa terminal (ESKD), empeoramiento de la función renal, muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética (nefropatía) con una cierta cantidad de proteína en la orina.
  • INVOKANA no es para personas con diabetes tipo 1. Puede aumentar su riesgo de cetoacidosis diabética (aumento de cetonas en la sangre o la orina).
  • INVOKANA no se usa para bajar el azúcar en la sangre (glucosa) en adultos con diabetes tipo 2 con problemas renales graves.
  • No se sabe si INVOKANA es seguro y eficaz en niños menores de 18 años.

No tome INVOKANA si usted:

  • es alérgico a la canagliflozina o a cualquiera de los ingredientes de INVOKANA. Consulte el final de esta Guía de medicamentos para obtener una lista de los ingredientes de INVOKANA. Los síntomas de una reacción alérgica a INVOKANA pueden incluir:
    • erupción cutánea
    • parches rojos elevados en la piel (urticaria)
    • hinchazón de la cara, los labios, la boca, la lengua y la garganta que puede causar dificultad para respirar o tragar

Antes de tomar INVOKANA, informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluso si usted:

  • tiene diabetes tipo 1 o ha tenido cetoacidosis diabética.
  • tiene una disminución en su dosis de insulina.
  • tiene una infección grave.
  • tiene antecedentes de infección de la vagina o el pene.
  • tiene antecedentes de amputación.
  • ha tenido vasos sanguíneos bloqueados o estrechos, generalmente en la pierna.
  • tiene daño a los nervios (neuropatía) en la pierna.
  • ha tenido úlceras o llagas en el pie diabético.
  • tiene problemas renales.
  • tiene problemas hepáticos.
  • tiene antecedentes de infecciones del tracto urinario o problemas para orinar.
  • está siguiendo una dieta baja en sodio (sal). Su proveedor de atención médica puede cambiar su dieta o su dosis de INVOKANA.
  • va a someterse a una cirugía o un procedimiento que requiere no comer durante mucho tiempo (ayuno prolongado). Su proveedor de atención médica puede suspender su INVOKANA antes de que se someta a una cirugía. Hable con su proveedor de atención médica si se va a someter a una cirugía sobre cuándo dejar de tomar INVOKANA y cuándo volver a tomarla.
  • está comiendo menos o hay un cambio en su dieta.
  • está deshidratado.
  • tiene o ha tenido problemas con el páncreas, incluida la pancreatitis o la cirugía en el páncreas.
  • bebe alcohol con mucha frecuencia o bebe mucho alcohol a corto plazo (“atracones”).
  • alguna vez ha tenido una reacción alérgica a INVOKANA.
  • está embarazada o planea quedar embarazada. INVOKANA puede dañar a su bebé nonato. Si queda embarazada mientras toma INVOKANA, informe a su proveedor de atención médica lo antes posible. Hable con su proveedor de atención médica sobre la mejor manera de controlar su azúcar en la sangre mientras está embarazada.
  • está amamantando o planea amamantar. INVOKANA puede pasar a la leche materna y puede dañar a su bebé. Hable con su proveedor de atención médica sobre la mejor manera de alimentar a su bebé si está tomando INVOKANA. No amamante mientras toma INVOKANA.

Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma,incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos herbales.

INVOKANA puede afectar la forma en que funcionan otros medicamentos, y otros medicamentos pueden afectar la forma en que funciona INVOKANA. Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de ellos y muéstresela a su proveedor de atención médica y farmacéutico cuando obtenga un nuevo medicamento.

¿Cómo debo tomar INVOKANA?

  • Tome INVOKANA por vía oral 1 vez al día exactamente como le indique su proveedor de atención médica.
  • Su proveedor de atención médica le dirá cuánta INVOKANA tomar y cuándo tomarla. Su proveedor de atención médica puede cambiar su dosis si es necesario.
  • Es mejor tomar INVOKANA antes de la primera comida del día.
  • Su proveedor de atención médica puede decirle que tome INVOKANA junto con otros medicamentos para la diabetes. La hipoglucemia puede ocurrir con más frecuencia cuando INVOKANA se toma con ciertos otros medicamentos para la diabetes. Ver ”

    ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de INVOKANA?

  • Su proveedor de atención médica puede decirle que deje de tomar INVOKANA al menos 3 días antes de cualquier cirugía o procedimiento que requiera no comer ni beber durante mucho tiempo (ayuno prolongado).
  • Si olvida una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde. Si es casi la hora de su próxima dosis, omita la dosis olvidada y tome el medicamento a la hora programada habitual. No tome dos dosis de INVOKANA al mismo tiempo. Hable con su proveedor de atención médica si tiene preguntas sobre una dosis olvidada.
  • Si toma demasiada INVOKANA, llame a su proveedor de atención médica o vaya a la sala de emergencias del hospital más cercano de inmediato.
  • Cuando su cuerpo está bajo algún tipo de estrés, como fiebre, trauma (como un accidente automovilístico), infección o cirugía, la cantidad de medicamento para la diabetes que necesita puede cambiar. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene alguna de estas afecciones y siga las instrucciones de su proveedor de atención médica.
  • INVOKANA hará que su orina dé positivo para glucosa.
  • Su proveedor de atención médica puede realizar ciertos análisis de sangre antes de comenzar INVOKANA y durante el tratamiento según sea necesario. Su proveedor de atención médica puede cambiar su dosis de INVOKANA según los resultados de sus análisis de sangre.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de INVOKANA?

INVOKANA puede causar efectos secundarios graves que incluyen:

Ver ”

¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre INVOKANA?

  • infecciones graves del tracto urinario.Se han producido infecciones graves del tracto urinario que pueden llevar a la hospitalización en personas que toman INVOKANA. Informe a su médico si tiene algún signo o síntoma de una infección del tracto urinario, como sensación de ardor al orinar, necesidad de orinar con frecuencia, necesidad de orinar de inmediato, dolor en la parte inferior del abdomen (pelvis) o sangre en la orina. A veces, las personas también pueden tener fiebre, dolor de espalda, náuseas o vómitos.

  • bajo nivel de azúcar en la sangre (hipoglucemia).Si toma INVOKANA con otro medicamento que puede causar bajo nivel de azúcar en la sangre, como una sulfonilurea o insulina, su riesgo de tener bajo nivel de azúcar en la sangre es mayor. Es posible que deba reducir la dosis de su medicamento con sulfonilurea o insulina mientras toma INVOKANA.

    Los signos y síntomas de bajo nivel de azúcar en la sangre pueden incluir:

  • dolor de cabeza
  • confusión
  • hambre
  • temblor o sensación de nerviosismo
  • somnolencia
  • mareos
  • latidos cardíacos rápidos
  • debilidad
  • irritabilidad
  • sudoración
  • una infección bacteriana rara pero grave que causa daño al tejido debajo de la piel (fascitis necrosante) en el área entre y alrededor del ano y los genitales (perineo).La fascitis necrosante del perineo ha ocurrido en personas que toman INVOKANA. La fascitis necrosante del perineo puede llevar a la hospitalización, puede requerir múltiples cirugías y puede provocar la muerte.

    Busque atención médica de inmediato si tiene fiebre o se siente muy débil, cansado o incómodo (malestar) y desarrolla alguno de los siguientes síntomas en el área entre y alrededor de su ano y genitales:

  • dolor o sensibilidad
  • hinchazón
  • enrojecimiento de la piel (eritema)
  • reacción alérgica grave.Si tiene algún síntoma de una reacción alérgica grave, deje de tomar INVOKANA y llame a su médico de inmediato o vaya a la sala de emergencias del hospital más cercano. Ver

    No tome INVOKANA si usted:

    . Su médico puede darle un medicamento para su reacción alérgica y recetarle un medicamento diferente para su diabetes.

  • huesos rotos (fracturas).Se han observado fracturas óseas en pacientes que toman INVOKANA. Hable con su médico sobre los factores que pueden aumentar su riesgo de fractura ósea.

Los efectos secundarios más comunes de INVOKANA incluyen:

Estos no son todos los posibles efectos secundarios de INVOKANA.

Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

También puede informar los efectos secundarios a Janssen Pharmaceuticals, Inc. al 1-800-526-7736.

¿Cómo debo guardar INVOKANA?

  • Guarde INVOKANA a temperatura ambiente entre 68 ° F y 77 ° F (20 ° C y 25 ° C).
  • Mantenga INVOKANA y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Información general sobre el uso seguro y eficaz de INVOKANA.

Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos de los que se enumeran en una Guía de medicamentos. No use INVOKANA para una condición para la que no fue recetado. No le dé INVOKANA a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede hacerles daño.

Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información sobre INVOKANA que esté escrita para profesionales de la salud.

¿Cuáles son los ingredientes de INVOKANA?

Ingrediente activo: canagliflozina

Ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, lactosa anhidra, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Además, el recubrimiento de la tableta contiene óxido de hierro amarillo E172 (solo tableta de 100 mg), macrogol / PEG, alcohol polivinílico, talco y dióxido de titanio.

Ingrediente activo fabricado en Bélgica. Fabricado para: Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ 08560, EE. UU. Licenciado de Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation. Para información de patentes: www.janssenpatents.com © 2013 – 2019 Janssen Pharmaceutical Companies

Para obtener más información sobre INVOKANA, llame al 1-800-526-7736 o visite nuestro sitio web en www.invokana.com.

PANEL DE EXPOSICIÓN PRINCIPAL – Etiqueta de botella de tabletas de 100 mg

NDC 50458-140-90

Invokana

®

(canagliflozin) tablets

100 mg

Atención: Entregue la Guía del Medicamento adjunta

a cada paciente.

Rx solamente

90 tabletas

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 100 mg Tablet Bottle Label

PANEL PRINCIPAL DE VISUALIZACIÓN – Etiqueta de frasco de tabletas de 300 mg

NDC 50458-141-90

Invokana

®

(canagliflozin) tablets

300 mg

Atención: Entregue la Guía del Medicamento adjunta

a cada paciente.

Rx solamente

90 tabletas

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 300 mg Tablet Bottle Label

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