Limitaciones de uso

No se recomienda el uso de INVOKANA para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1

[ver

Advertencias y precauciones (5.1)]

.

No se recomienda el uso de INVOKANA para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con una TFG inferior a 30 mL/min/1,73 m

2. Es probable que INVOKANA sea ineficaz en este contexto según su mecanismo de acción.

2.1 Antes de iniciar el tratamiento con INVOKANA

Evalúe la función renal antes de iniciar el tratamiento con INVOKANA y según esté clínicamente indicado

[ver

Posología y administración (2.3)y

Advertencias y precauciones (5.3)]

.

En pacientes con depleción de volumen, corrija esta afección antes de iniciar el tratamiento con INVOKANA

[ver

Advertencias y precauciones (5.3)y

Uso en poblaciones específicas (8.5,

8.6)]

.

2.2 Posología y administración recomendadas

2.3 Posología recomendada en adultos y pacientes pediátricos de 10 años o más con insuficiencia renal

La Tabla 1 proporciona recomendaciones de dosificación para adultos y pacientes pediátricos de 10 años o más con insuficiencia renal, según la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe).

2.4 Uso concomitante con inductores de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa (UGT)

Cuando se coadministra INVOKANA con un inductor de UGT (p. ej., rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir), aumente la dosis de INVOKANA según la función renal

[ver

Interacciones medicamentosas (7)]:

• En pacientes con TFGe 60 mL/min/1.73 m

  2o mayor, aumente la dosis a 200 mg por vía oral una vez al día en pacientes que actualmente toleran INVOKANA 100 mg una vez al día. La dosis máxima recomendada de INVOKANA es de 300 mg una vez al día.

• En pacientes con TFGe menor de 60 mL/min/1.73 m

  2, aumente a una dosis máxima recomendada de 200 mg por vía oral una vez al día en pacientes que actualmente toleran INVOKANA 100 mg una vez al día.

2.5 Interrupción temporal para cirugía

Suspenda INVOKANA al menos 3 días, si es posible, antes de la cirugía o procedimientos asociados con el ayuno prolongado. Reanude INVOKANA cuando el paciente esté clínicamente estable y haya reanudado la ingesta oral

[ver

Advertencias y precauciones (5.1)y

Farmacología clínica (12.2)].

5.1 Cetoacidosis Diabética en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 1 y Otra Cetoacidosis

En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, INVOKANA aumenta significativamente el riesgo de cetoacidosis diabética, un evento potencialmente mortal, más allá de la tasa de referencia. En ensayos controlados con placebo de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, el riesgo de cetoacidosis aumentó notablemente en pacientes que recibieron inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) en comparación con los pacientes que recibieron placebo; este riesgo puede ser mayor con dosis más altas de INVOKANA. INVOKANA no está indicado para el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

La diabetes mellitus tipo 2 y los trastornos pancreáticos (p. ej., antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) también son factores de riesgo para la cetoacidosis. Ha habido informes posteriores a la comercialización de eventos fatales de cetoacidosis en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que usan inhibidores de SGLT2, incluido INVOKANA.

Las condiciones que precipitan la cetoacidosis diabética u otra cetoacidosis incluyen la subinsulinización debido a la reducción de la dosis de insulina o dosis de insulina omitidas, enfermedad febril aguda, ingesta calórica reducida, dieta cetogénica, cirugía, depleción de volumen y abuso de alcohol.

Los signos y síntomas son consistentes con deshidratación y acidosis metabólica grave e incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general y dificultad para respirar. Los niveles de glucosa en sangre al momento de la presentación pueden ser inferiores a los que normalmente se esperan para la cetoacidosis diabética (p. ej., menos de 250 mg/dL). La cetoacidosis y la glucosuria pueden persistir más tiempo de lo que normalmente se espera.

La excreción urinaria de glucosa persiste durante 3 días después de suspender INVOKANA

[see

Clinical Pharmacology (12.2)];

sin embargo, ha habido informes posteriores a la comercialización de cetoacidosis y/o glucosuria que duran más de 6 días y algunos hasta 2 semanas después de la interrupción de los inhibidores de SGLT2.

Considere el monitoreo de cetonas en pacientes con riesgo de cetoacidosis si la situación clínica lo indica. Evalúe la cetoacidosis independientemente de los niveles de glucosa en sangre que presenten los pacientes que presenten signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica grave. Si se sospecha cetoacidosis, suspenda INVOKANA, evalúe y trate la cetoacidosis de inmediato, si se confirma. Controle a los pacientes para ver si se resuelve la cetoacidosis antes de reiniciar INVOKANA.

Suspenda INVOKANA, si es posible, en situaciones clínicas temporales que podrían predisponer a los pacientes a la cetoacidosis. Reanude INVOKANA cuando el paciente esté clínicamente estable y haya reanudado la ingesta oral

[see

Dosage and Administration (2.5)]

.

Eduque a todos los pacientes sobre los signos y síntomas de la cetoacidosis e indique a los pacientes que suspendan INVOKANA y busquen atención médica de inmediato si aparecen signos y síntomas.

5.2 Amputación de Miembros Inferiores

Se observó un mayor riesgo de amputaciones de miembros inferiores asociado con el uso de INVOKANA en comparación con el placebo en CANVAS (5.9 vs 2.8 eventos por 1,000 pacientes-año) y CANVAS-R (7.5 vs 4.2 eventos por 1,000 pacientes-año), dos ensayos aleatorizados, controlados con placebo que evaluaron pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que tenían enfermedad cardiovascular establecida o estaban en riesgo de enfermedad cardiovascular. El riesgo de amputaciones de miembros inferiores se observó tanto en los regímenes de dosificación de 100 mg como de 300 mg una vez al día. Los datos de amputación para CANVAS y CANVAS-R se muestran en las Tablas 3 y 4, respectivamente

[see

Adverse Reactions (6.1)].

Las amputaciones de los dedos del pie y la parte media del pie (99 de 140 pacientes con amputaciones que recibieron INVOKANA en los dos ensayos) fueron las más frecuentes; sin embargo, también se observaron amputaciones que involucraron la pierna, por debajo y por encima de la rodilla (41 de 140 pacientes con amputaciones que recibieron INVOKANA en los dos ensayos). Algunos pacientes tuvieron amputaciones múltiples, algunas de las cuales involucraron ambas extremidades inferiores.

Las infecciones de las extremidades inferiores, la gangrena y las úlceras del pie diabético fueron los eventos médicos precipitantes más comunes que llevaron a la necesidad de una amputación. El riesgo de amputación fue mayor en pacientes con antecedentes de amputación previa, enfermedad vascular periférica y neuropatía.

Aconseje a los pacientes sobre la importancia del cuidado preventivo rutinario de los pies. Controle a los pacientes que reciben INVOKANA para detectar signos y síntomas de infección (incluida la osteomielitis), dolor o sensibilidad nuevos, llagas o úlceras que afecten las extremidades inferiores y suspenda INVOKANA si ocurren estas complicaciones.

5.3 Depleción de Volumen

INVOKANA puede causar contracción del volumen intravascular que a veces puede manifestarse como hipotensión sintomática o cambios transitorios agudos en la creatinina

[see

Adverse Reactions (6.1)]

. Ha habido informes posteriores a la comercialización de lesión renal aguda que probablemente estén relacionados con la depleción de volumen, algunos que requieren hospitalizaciones y diálisis, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que reciben inhibidores de SGLT2, incluido INVOKANA. Pacientes con insuficiencia renal (TFGe menor de 60 ml/min/1,73 m

2), pacientes de edad avanzada o pacientes que toman diuréticos de asa pueden tener un mayor riesgo de depleción de volumen o hipotensión. Antes de iniciar INVOKANA en pacientes con una o más de estas características, evalúe y corrija el estado del volumen. Controle los signos y síntomas de depleción de volumen después de iniciar el tratamiento.

5.4 Urosepsis y Pielonefritis

Ha habido informes posteriores a la comercialización de infecciones graves del tracto urinario, incluidas urosepsis y pielonefritis que requieren hospitalización en pacientes que reciben INVOKANA. El tratamiento con INVOKANA aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trátelos de inmediato, si está indicado

[see

Adverse Reactions (6)]

.

5.5 Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina o secretagogos de insulina

Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina causan hipoglucemia. INVOKANA puede aumentar el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina o un secretagogo de insulina

[see

Adverse Reactions (6.1)]

. El riesgo de hipoglucemia puede reducirse mediante una disminución en la dosis de sulfonilurea (u otros secretagogos de insulina administrados concomitantemente) o insulina. Informe a los pacientes que usan estos medicamentos concomitantes sobre el riesgo de hipoglucemia y edúquelos sobre los signos y síntomas de la hipoglucemia.

5.6 Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier)

Se han identificado informes de fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier), una infección necrotizante rara pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica urgente, en la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes con diabetes mellitus que reciben inhibidores de SGLT2, incluido INVOKANA. Se han reportado casos tanto en mujeres como en hombres. Los resultados graves han incluido hospitalización, múltiples cirugías y muerte.

Los pacientes tratados con INVOKANA que presenten dolor o sensibilidad, eritema o hinchazón en el área genital o perineal, junto con fiebre o malestar general, deben ser evaluados para detectar fascitis necrotizante. Si se sospecha, comience el tratamiento inmediatamente con antibióticos de amplio espectro y, si es necesario, desbridamiento quirúrgico. Suspenda INVOKANA, controle de cerca los niveles de glucosa en sangre y proporcione una terapia alternativa adecuada para el control glucémico.

5.7 Infecciones micóticas genitales

INVOKANA aumenta el riesgo de infecciones micóticas genitales. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales y los hombres no circuncidados tenían más probabilidades de desarrollar infecciones micóticas genitales

[see

Adverse Reactions (6.1)]

. Monitoree y trate apropiadamente.

5.8 Reacciones de hipersensibilidad

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema y anafilaxia, con INVOKANA. Estas reacciones generalmente ocurrieron en cuestión de horas o días después de iniciar INVOKANA. Si se producen reacciones de hipersensibilidad, suspenda el uso de INVOKANA; trate y controle hasta que los signos y síntomas se resuelvan

[see

Contraindications (4)and

Adverse Reactions (6.1,

6.2)]

.

5.9 Fractura ósea

Se observó un mayor riesgo de fractura ósea, que ocurre tan pronto como 12 semanas después del inicio del tratamiento, en pacientes adultos que usaron INVOKANA en el ensayo CANVAS

[see

Clinical Studies (14.3)]

. Considere los factores que contribuyen al riesgo de fractura antes de iniciar INVOKANA

[see

Adverse Reactions (6.1)]

.

6.1 Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

INVOKANA se ha evaluado en ensayos clínicos en adultos y pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2. Además, INVOKANA se ha estudiado en ensayos clínicos en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que también tienen insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica. El perfil de seguridad general de INVOKANA fue consistente en las indicaciones estudiadas.

6.2 Experiencia Postcomercialización

Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de INVOKANA. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Metabolismo y Nutrición

Cetoacidosis

Renal y Urinario

Lesión Renal Aguda

Sistema Inmunitario

Anafilaxia

Piel y Tejido Subcutáneo

Angioedema

Infecciones

Urosepsis y Pielonefritis, Fascitis Necrotizante del Perineo (Gangrena de Fournier)

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.4 Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de INVOKANA como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en la diabetes mellitus tipo 2 se han establecido en pacientes pediátricos de 10 años o más.

El uso de INVOKANA para esta indicación está respaldado por la evidencia de un ensayo doble ciego controlado con placebo de 52 semanas en 171 pacientes pediátricos de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2 y en un estudio farmacocinético pediátrico

[ver

Farmacología Clínica (12.3)y

Estudios Clínicos (14.2)]

. El perfil de seguridad de los pacientes pediátricos tratados con INVOKANA fue similar al observado en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVOKANA para el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 en pacientes pediátricos menores de 10 años.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVOKANA en pacientes pediátricos para reducir el riesgo de:

• eventos cardiovasculares adversos mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV) establecida.
• enfermedad renal en etapa terminal (ERET), duplicación de la creatinina sérica, muerte cardiovascular (CV) y hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética con albuminuria superior a 300 mg/día.

8.5 Uso en geriatría

En 13 ensayos clínicos de INVOKANA, 2294 pacientes de 65 años o más, y 351 pacientes de 75 años o más estuvieron expuestos a INVOKANA

[ver

Estudios Clínicos (14.1)]

.

Los pacientes de 65 años o más tuvieron una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con la reducción del volumen intravascular con INVOKANA (como hipotensión, mareo postural, hipotensión ortostática, síncope y deshidratación), particularmente con la dosis diaria de 300 mg, en comparación con pacientes más jóvenes; se observó un aumento más pronunciado en la incidencia en pacientes de 75 años o más

[ver

Posología y administración (2.1)y

Reacciones adversas (6.1)].

Se observaron reducciones menores en HbA

1Ccon INVOKANA en relación con el placebo en pacientes mayores (65 años o más; -0,61 % con INVOKANA 100 mg y -0,74 % con INVOKANA 300 mg en relación con el placebo) en comparación con pacientes más jóvenes (-0,72 % con INVOKANA 100 mg y -0,87 % con INVOKANA 300 mg en relación con el placebo).

8.6 Insuficiencia renal

La eficacia y seguridad de INVOKANA para el control glucémico se evaluaron en un ensayo que incluyó pacientes adultos con insuficiencia renal moderada (eGFR de 30 a menos de 50 mL/min/1,73 m

2)

[ver

Estudios Clínicos (14.1)]

. Estos pacientes tuvieron una eficacia glucémica general menor, y los pacientes tratados con 300 mg por día tuvieron aumentos en el potasio sérico, que fueron transitorios y similares al final del ensayo. Los pacientes con insuficiencia renal que usan INVOKANA para el control glucémico también pueden tener más probabilidades de experimentar hipotensión y pueden tener un mayor riesgo de lesión renal aguda

[ver

Advertencias y precauciones (5.3)]

.

Los ensayos de eficacia y seguridad con INVOKANA no incluyeron pacientes adultos con ERET en diálisis o pacientes con una eGFR inferior a 30 mL/min/1,73 m

2[ver

Farmacología clínica (12.3)]

.

8.7 Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. El uso de INVOKANA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda

[ver

Farmacología clínica (12.3)]

.

12.1 Mecanismo de acción

SGLT2, expresado en los túbulos renales proximales, es responsable de la mayor parte de la reabsorción de glucosa filtrada desde la luz tubular. La canagliflozina es un inhibidor de SGLT2. Al inhibir SGLT2, la canagliflozina reduce la reabsorción de glucosa filtrada y disminuye el umbral renal para la glucosa (RT

G), aumentando así la excreción urinaria de glucosa (EUG).

La canagliflozina aumenta el aporte de sodio al túbulo distal al bloquear la reabsorción de glucosa y sodio dependiente de SGLT2. Se cree que esto aumenta la retroalimentación tubuloglomerular y reduce la presión intraglomerular.

12.2 Farmacodinamia

Después de la administración oral de dosis únicas y múltiples de canagliflozina en pacientes adultos con diabetes tipo 2, se observaron disminuciones dosis-dependientes en RT

G y aumentos en la excreción urinaria de glucosa. A partir de un valor inicial de RT

G de aproximadamente 240 mg/dL, la canagliflozina a 100 mg y 300 mg una vez al día suprimió la RT

G durante el período de 24 horas. Los datos de dosis orales únicas de canagliflozina en voluntarios sanos indican que, en promedio, el aumento en la excreción urinaria de glucosa se acerca a la línea de base en aproximadamente 3 días para dosis de hasta 300 mg una vez al día. La supresión máxima de la RT

G media durante el período de 24 horas se observó con la dosis diaria de 300 mg a aproximadamente 70 a 90 mg/dL en pacientes con diabetes tipo 2 en ensayos de Fase 1. Las reducciones en RT

G provocaron aumentos en la EUG media de aproximadamente 100 g/día en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con 100 mg o 300 mg de canagliflozina. En pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron de 100 a 300 mg una vez al día durante un período de dosificación de 16 días, se observaron reducciones en RT

G y aumentos en la excreción urinaria de glucosa durante el período de dosificación. En este ensayo, la glucosa plasmática disminuyó de manera dosis-dependiente dentro del primer día de dosificación. En ensayos de dosis única en pacientes sanos y con diabetes tipo 2, el tratamiento con 300 mg de canagliflozina antes de una comida mixta retrasó la absorción intestinal de glucosa y redujo la glucosa posprandial.

12.3 Farmacocinética

La farmacocinética de la canagliflozina es similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Después de la administración oral de una dosis única de 100 mg y 300 mg de INVOKANA, las concentraciones plasmáticas máximas (mediana T

max) de canagliflozina se producen entre 1 y 2 horas después de la dosis. La C

max plasmática y el AUC de canagliflozina aumentaron de manera proporcional a la dosis de 50 mg a 300 mg. La semivida terminal aparente (t

1/2) fue de 10,6 horas y 13,1 horas para las dosis de 100 mg y 300 mg, respectivamente. Se alcanzó el estado estacionario después de 4 a 5 días de dosificación diaria con 100 mg a 300 mg de canagliflozina. La canagliflozina no presenta farmacocinética dependiente del tiempo y se acumuló en plasma hasta en un 36% después de dosis múltiples de 100 mg y 300 mg.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

14.1 Ensayos de control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2

INVOKANA (canagliflozina) se ha estudiado como monoterapia, en combinación con clorhidrato de metformina, sulfonilurea, clorhidrato de metformina y sulfonilurea, clorhidrato de metformina y sitagliptina, clorhidrato de metformina y una tiazolidinediona (es decir, pioglitazona), y en combinación con insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos). La eficacia de INVOKANA se comparó con un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) (sitagliptina), tanto como terapia combinada adicional con clorhidrato de metformina y sulfonilurea, y una sulfonilurea (glimepirida), ambas como terapia combinada adicional con clorhidrato de metformina. INVOKANA también se evaluó en adultos de 55 a 80 años de edad y en pacientes con insuficiencia renal moderada.

INVOKANA en comparación con Glimepirida, ambos como combinación adicional con Clorhidrato de Metformina

Un total de 1450 pacientes adultos con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con monoterapia de clorhidrato de metformina (mayor o igual a 2000 mg/día, o al menos 1500 mg/día si no se tolera una dosis mayor) participaron en un ensayo de 52 semanas, doble ciego, controlado con activo para evaluar la eficacia y seguridad de INVOKANA en combinación con clorhidrato de metformina.

La edad media fue de 56 años, el 52% de los pacientes fueron hombres y la TFG basal media fue de 90 mL/min/1.73 m

2. Los pacientes que toleraron la dosis máxima requerida de clorhidrato de metformina (N=928) se asignaron al azar después de completar un período de inclusión de 2 semanas, simple ciego, con placebo. Otros pacientes (N=522) cambiaron a monoterapia con clorhidrato de metformina (a las dosis descritas anteriormente) durante al menos 10 semanas, luego completaron un período de inclusión de 2 semanas simple ciego. Después del período de inclusión de 2 semanas, los pacientes fueron asignados al azar a INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg o glimepirida (se permitió la titulación durante el ensayo de 52 semanas a 6 u 8 mg), administrados una vez al día como terapia adicional al clorhidrato de metformina.

Como se muestra en la Tabla 13 y la Figura 1, al final del tratamiento, INVOKANA 100 mg proporcionó reducciones similares en HbA

1C desde la línea de base en comparación con la glimepirida cuando se agregó a la terapia con clorhidrato de metformina. INVOKANA 300 mg proporcionó una mayor reducción desde la línea de base en HbA

1C en comparación con la glimepirida, y la diferencia de tratamiento relativa fue de -0,12% (IC del 95%: –0,22; –0,02). Como se muestra en la Tabla 13, el tratamiento con INVOKANA 100 mg y 300 mg diarios proporcionó mayores mejoras en el cambio de peso corporal porcentual, en relación con la glimepirida.

Tabla 13: Resultados del ensayo clínico de 52 semanas que compara INVOKANA con Glimepirida en combinación con clorhidrato de metformina en adultos con diabetes mellitus tipo 2

*

Parámetro de eficacia	INVOKANA 100 mg + Clorhidrato de Metformina (N=483)	INVOKANA 300 mg + Clorhidrato de Metformina (N=485)	Glimepirida (titulada) + Clorhidrato de Metformina (N=482)
* Población por intención de tratar utilizando la última observación en el ensayo antes de la terapia de rescate glucémico † Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor basal y los factores de estratificación ‡ INVOKANA + clorhidrato de metformina se considera no inferior a glimepirida + clorhidrato de metformina porque el límite superior de este intervalo de confianza es menor que el margen de no inferioridad preespecificado de < 0,3%. § p<0,001
HbA 1C(%)
Línea basal (media)	7.78	7.79	7.83
Cambio desde la línea basal (media ajustada)	-0.82	-0.93	-0.81
Diferencia con respecto a la glimepirida (media ajustada) (IC del 95%) †	-0.01 ‡ (-0.11; 0.09)	-0.12 ‡ (-0.22; -0.02)
Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA 1C< 7%	54	60	56
Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL)
Línea basal (media)	165	164	166
Cambio desde la línea basal (media ajustada)	-24	-28	-18
Diferencia con respecto a la glimepirida (media ajustada) (IC del 95%) †	-6 (-10; -2)	-9 (-13; -5)
Peso corporal
Línea basal (media) en kg	86.8	86.6	86.6
% de cambio desde la línea basal (media ajustada)	-4.2	-4.7	1.0
Diferencia con respecto a la glimepirida (media ajustada) (IC del 95%) †	-5.2 § (-5.7; -4.7)	-5.7 § (-6.2; -5.1)

Figura 1: Cambio medio de HbA 1Cen adultos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con INVOKANA o glimepirida en combinación con clorhidrato de metformina en cada punto temporal (participantes que completaron el estudio) y en la semana 52 utilizando el último valor observado llevado hacia adelante (población mITT)

INVOKANA en comparación con Sitagliptina, ambas como terapia combinada adicional con Clorhidrato de Metformina y Sulfonilurea

Un total de 755 pacientes adultos con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con la combinación de clorhidrato de metformina (mayor o igual a 2000 mg/día o al menos 1500 mg/día si no se tolera una dosis mayor) y sulfonilurea (dosis efectiva cercana a la máxima o máxima) participaron en un ensayo de 52 semanas, doble ciego, controlado con activo para comparar la eficacia y seguridad de INVOKANA 300 mg versus sitagliptina 100 mg en combinación con clorhidrato de metformina y sulfonilurea. La edad media fue de 57 años, el 56% de los pacientes fueron hombres y la TFG basal media fue de 88 mL/min/1,73 m

2. Los pacientes que ya recibían dosis de clorhidrato de metformina y sulfonilurea especificadas en el protocolo (N=716) ingresaron a un período de inclusión de 2 semanas, simple ciego, con placebo. Otros pacientes (N=39) debieron recibir una dosis estable de clorhidrato de metformina y sulfonilurea especificada en el protocolo durante al menos 8 semanas antes de ingresar al período de inclusión de 2 semanas. Después del período de inclusión, los pacientes fueron aleatorizados a INVOKANA 300 mg o sitagliptina 100 mg como complemento del clorhidrato de metformina y la sulfonilurea.

Como se muestra en la Tabla 17 y la Figura 2, al final del tratamiento, INVOKANA 300 mg proporcionó una mayor reducción de HbA

1C en comparación con sitagliptina 100 mg cuando se añadió al clorhidrato de metformina y la sulfonilurea (p<0,05). INVOKANA 300 mg produjo un cambio porcentual medio en el peso corporal desde el inicio del tratamiento de -2,5% en comparación con +0,3% con sitagliptina 100 mg. Se observó un cambio medio en la presión arterial sistólica desde el inicio del tratamiento de -5,06 mmHg con INVOKANA 300 mg en comparación con +0,85 mmHg con sitagliptina 100 mg.

Tabla 17: Resultados del ensayo clínico de 52 semanas que compara INVOKANA con Sitagliptina en combinación con clorhidrato de metformina y sulfonilurea en adultos con diabetes mellitus tipo 2

*

Parámetro de eficacia	INVOKANA 300 mg + Clorhidrato de Metformina y Sulfonilurea (N=377)	Sitagliptina 100 mg + Clorhidrato de Metformina y Sulfonilurea (N=378)
* Población por intención de tratar utilizando la última observación en el ensayo antes del tratamiento de rescate glucémico † Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor basal y los factores de estratificación ‡ INVOKANA + clorhidrato de metformina + sulfonilurea se considera no inferior a sitagliptina + clorhidrato de metformina + sulfonilurea porque el límite superior de este intervalo de confianza es menor que el margen de no inferioridad preespecificado de < 0,3%. § p<0,001
HbA 1C(%)
Valor basal (media)	8,12	8,13
Cambio desde el valor basal (media ajustada)	-1,03	-0,66
Diferencia con respecto a sitagliptina (media ajustada) (IC del 95%) †	-0,37 ‡ (-0,50; -0,25)
Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA 1C< 7%	48	35
Glucosa plasmática en ayunas (mg/dL)
Valor basal (media)	170	164
Cambio desde el valor basal (media ajustada)	-30	-6
Diferencia con respecto a sitagliptina (media ajustada) (IC del 95%) †	-24 (-30; -18)
Peso corporal
Valor basal (media) en kg	87,6	89,6
% de cambio desde el valor basal (media ajustada)	-2,5	0,3
Diferencia con respecto a sitagliptina (media ajustada) (IC del 95%) †	-2,8 § (-3,3; -2,2)

Figura 2: Cambio medio de HbA

1Cen adultos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con INVOKANA o sitagliptina en combinación con clorhidrato de metformina y sulfonilurea en cada momento (participantes que completaron el estudio) y en la semana 52 utilizando el último dato observado (población mITT)

14.2 Ensayo de control glucémico en pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2

En un ensayo pediátrico doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos (NCT03170518), 171 pacientes pediátricos de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada (HbA

1C≥6.5% y ≤11.0%) fueron aleatorizados a INVOKANA (84 pacientes) o placebo (87 pacientes) como complemento a la dieta y el ejercicio, metformina HCl (≥1.000 mg por día o dosis máxima tolerada), insulina o una combinación de metformina HCl e insulina, durante un total de 52 semanas. En la semana 13, los pacientes del grupo de INVOKANA cuya HbA

1Cfue ≥7.0% y TFG ≥60 mL/min/1.73 m

2fueron re-aleatorizados para continuar con INVOKANA 100 mg por vía oral una vez al día (n=16) o para aumentar la dosis a INVOKANA 300 mg por vía oral una vez al día (n=17).

En el inicio del estudio, las terapias de fondo incluyeron dieta y ejercicio solamente (14%), monoterapia con insulina (11%), metformina HCl e insulina (29%) y monoterapia con metformina HCl (46%). La HbA

1Cmedia al inicio del estudio fue del 8.0% y la duración media de la diabetes mellitus tipo 2 fue de 2 años. La TFG media al inicio del estudio fue de 157.3 mL/min/1.73 m

2, y aproximadamente el 16% (24/151) de la población del ensayo con mediciones presentaron microalbuminuria o macroalbuminuria. Los pacientes con una TFG inferior a 60 mL/min/1.73 m

2no fueron incluidos en el ensayo; ningún paciente del ensayo alcanzó una TFG < 60 mL/min/1.73 m

2. La edad media fue de 14,3 años, el 47% tenía menos de 15 años y el 68% eran mujeres. Aproximadamente el 42% eran asiáticos, el 42% eran blancos, el 11% eran negros o afroamericanos, el 5% eran amerindios/nativos de Alaska y el 36% eran de origen hispano o latino. El IMC medio fue de 30,8 kg/m

2(rango 18–57 kg/m

2) y la puntuación Z del IMC media fue de 1,84.

En la semana 26, el tratamiento con canagliflozina proporcionó una mejora estadísticamente significativa en HbA

1Cdesde el inicio del estudio, en comparación con el placebo (ver

Tabla 20).

14.3 Resultados cardiovasculares en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica

Los ensayos CANVAS y CANVAS-R fueron multicéntricos, multinacionales, aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos, con criterios de inclusión y exclusión similares. Los pacientes elegibles para la inscripción en los ensayos CANVAS y CANVAS-R fueron: mayores de 30 años y con enfermedad cardiovascular, cerebrovascular, enfermedad arterial periférica establecida y estable (66% de la población inscrita) o mayores de 50 años y con dos o más factores de riesgo especificados para enfermedad cardiovascular (34% de la población inscrita).

El análisis integrado de los ensayos CANVAS y CANVAS-R comparó el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) entre canagliflozina y placebo cuando se añadieron y se utilizaron concomitantemente con los tratamientos estándar para la diabetes y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. El criterio principal de valoración, MACE, fue el tiempo hasta la primera aparición de un resultado compuesto de tres partes que incluía la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio no mortal y el accidente cerebrovascular no mortal.

En CANVAS, los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1:1 a canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg o placebo coincidente. En CANVAS-R, los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 a canagliflozina 100 mg o placebo coincidente, y se permitió la titulación a 300 mg a discreción del investigador (basada en la tolerabilidad y las necesidades glucémicas) después de la semana 13. Las terapias antidiabéticas y ateroscleróticas concomitantes podrían ajustarse, a discreción de los investigadores, para asegurar que los participantes fueran tratados de acuerdo con la atención estándar para estas enfermedades.

Un total de 10.134 pacientes adultos fueron tratados (4.327 en CANVAS y 5.807 en CANVAS-R; un total de 4.344 asignados aleatoriamente a placebo y 5.790 a canagliflozina) durante una duración media de exposición de 149 semanas (223 semanas [4,3 años] en CANVAS y 94 semanas [1,8 años] en CANVAS-R)

.Aproximadamente el 78% de la población del ensayo fue blanca, el 13% asiática y el 3% negra o afroamericana. La edad media fue de 63 años y aproximadamente el 64% eran hombres.

La HbA

1Cmedia al inicio del estudio fue del 8,2% y la duración media de la diabetes fue de 13,5 años, con el 70% de los pacientes que habían tenido diabetes durante 10 años o más. Aproximadamente el 31%, el 21% y el 17% informaron de antecedentes de neuropatía, retinopatía y nefropatía, respectivamente, y la TFG media fue de 76 mL/min/1,73 m

2. Al inicio del estudio, los pacientes fueron tratados con uno (19%) o más (80%) medicamentos antidiabéticos, incluyendo metformina HCl (77%), insulina (50%) y sulfonilurea (43%).

Al inicio del estudio, la presión arterial sistólica media fue de 137 mmHg, la presión arterial diastólica media fue de 78 mmHg, el LDL medio fue de 89 mg/dL, el HDL medio fue de 46 mg/dL y la relación albúmina-creatinina urinaria (UACR) media fue de 115 mg/g. Al inicio del estudio, aproximadamente el 80% de los pacientes fueron tratados con inhibidores del sistema renina-angiotensina, el 53% con betabloqueantes, el 13% con diuréticos de asa, el 36% con diuréticos no de asa, el 75% con estatinas y el 74% con agentes antiplaquetarios (principalmente aspirina). Durante el ensayo, los investigadores pudieron modificar las terapias antidiabéticas y cardiovasculares para lograr los objetivos de tratamiento estándar local con respecto a la glucosa en sangre, los lípidos y la presión arterial. Más pacientes que recibieron canagliflozina en comparación con placebo iniciaron antitrombóticos (5,2% frente a 4,2%) y estatinas (5,8% frente a 4,8%) durante el ensayo.

Para el análisis principal, se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado para probar la no inferioridad frente a un margen de riesgo preespecificado de 1,3 para la razón de riesgos de MACE.

En el análisis integrado de los ensayos CANVAS y CANVAS-R, la canagliflozina redujo el riesgo de la primera aparición de MACE. La razón de riesgos estimada (IC del 95%) para el tiempo hasta la primera MACE fue de 0,86 (0,75, 0,97). Consulte la Tabla 21. Se obtuvo el estado vital del 99,6% de los pacientes en todos los ensayos. La curva de Kaplan-Meier que representa el tiempo hasta la primera aparición de MACE se muestra en la Figura 3.

Figura 3: Tiempo hasta la primera aparición de MACE en adultos con diabetes mellitus tipo 2

14.4 Resultados renales y cardiovasculares en adultos con nefropatía diabética y albuminuria

El ensayo clínico de evaluación de canagliflozina y eventos renales en diabetes con nefropatía establecida (CREDENCE) fue un ensayo multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó canagliflozina con placebo en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2, una TFG ≥ 30 a < 90 mL/min/1.73 m

2y albuminuria (albúmina en orina/creatinina > 300 a ≤ 5,000 mg/g) que recibían atención estándar, incluida la dosis diaria máxima tolerada y etiquetada de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueador del receptor de angiotensina (BRA).

El objetivo principal de CREDENCE fue evaluar la eficacia de canagliflozina en relación con el placebo para reducir el criterio de valoración compuesto de enfermedad renal en etapa terminal (ERET), duplicación de la creatinina sérica y muerte renal o CV.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir canagliflozina 100 mg (N=2,202) o placebo (N=2,199) y el tratamiento continuó hasta el inicio de la diálisis o el trasplante renal.

La duración media del seguimiento para los 4401 sujetos aleatorizados fue de 137 semanas. Se obtuvo el estado vital del 99,9% de los sujetos.

La población fue 67% blanca, 20% asiática y 5% negra o afroamericana; el 32% eran de origen hispano o latino. La edad media fue de 63 años y el 66% eran hombres.

En la aleatorización, la HbA

1Cmedia fue del 8,3%, la mediana de albúmina en orina/creatinina fue de 927 mg/g, la TFG media fue de 56,2 mL/min/1.73 m

2, el 50% tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular y el 15% informó antecedentes de insuficiencia cardíaca. Los medicamentos antihiperglucemiantes (AHA) más frecuentes utilizados al inicio fueron insulina (66%), biguanidas (58%) y sulfonilureas (29%). Casi todos los sujetos (99,9%) estaban con IECA o BRA en la aleatorización, aproximadamente el 60% estaba tomando un agente antitrombótico (incluida la aspirina) y el 69% estaba con una estatina.

El criterio de valoración compuesto principal en el ensayo CREDENCE fue el tiempo hasta la primera aparición de ERET (definida como una TFG < 15 mL/min/1.73 m

2, inicio de diálisis crónica o trasplante renal), duplicación de la creatinina sérica y muerte renal o CV. Canagliflozina 100 mg redujo significativamente el riesgo del criterio de valoración compuesto principal basado en un análisis de tiempo hasta el evento [HR: 0,70; IC del 95%: 0,59, 0,82; p<0,0001] (ver

Figura 4). El efecto del tratamiento reflejó una reducción en la progresión a ERET, la duplicación de la creatinina sérica y la muerte cardiovascular, como se muestra en la Tabla 22 y la Figura 4. Hubo pocas muertes renales durante el ensayo. Canagliflozina 100 mg también redujo significativamente el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca [HR: 0,61; IC del 95%: 0,47 a 0,80; p<0,001].

La curva de Kaplan-Meier (Figura 4) muestra el tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto primario de ESKD, duplicación de la creatinina sérica, muerte renal o muerte CV. Las curvas comienzan a separarse en la semana 52 y continúan divergiendo a partir de entonces.

Figura 4: CREDENCE: Tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto primario

Almacenamiento y Manipulación

Mantener fuera del alcance de los niños.

Almacenar a 20 °C a 25 °C (68 °F a 77 °F); excursiones permitidas entre 15 °C a 30 °C (59 °F a 86 °F)

[see USP Controlled Room Temperature].

Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis

Informe a los pacientes que INVOKANA puede causar cetoacidosis potencialmente mortal y que la diabetes mellitus tipo 2 y los trastornos pancreáticos (por ejemplo, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) son factores de riesgo.

Eduque a todos los pacientes sobre los factores precipitantes (como la reducción de la dosis de insulina o las dosis omitidas, la infección, la reducción de la ingesta calórica, la dieta cetogénica, la cirugía, la deshidratación y el abuso del alcohol) y los síntomas de la cetoacidosis (incluidas las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal, el cansancio y la respiración dificultosa). Informe a los pacientes que la glucosa en sangre puede ser normal incluso en presencia de cetoacidosis.

Aconseje a los pacientes que se les puede pedir que controlen los cuerpos cetónicos. Si aparecen síntomas de cetoacidosis, indique a los pacientes que interrumpan el tratamiento con INVOKANA y busquen atención médica inmediata

[ver

Advertencias y precauciones (5.1)].

Amputación de miembros inferiores

Informe a los pacientes que INVOKANA se asocia con un mayor riesgo de amputaciones. Oriente a los pacientes sobre la importancia del cuidado preventivo rutinario de los pies. Indique a los pacientes que controlen si presentan dolor o sensibilidad nuevos, llagas o úlceras, o infecciones en la pierna o el pie, y que busquen consejo médico inmediatamente si aparecen tales signos o síntomas

[ver

Advertencias y precauciones (5.2)]

.

Disminución del volumen

Informe a los pacientes que puede producirse hipotensión sintomática con INVOKANA y aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su médico si experimentan tales síntomas

[ver

Advertencias y precauciones (5.3)]

. Informe a los pacientes que la deshidratación puede aumentar el riesgo de hipotensión y que deben tener una ingesta adecuada de líquidos.

Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina o secretagogos de insulina

Informe a los pacientes que se ha notificado hipoglucemia cuando se utiliza INVOKANA con insulina o secretagogos de insulina. Eduque a los pacientes o cuidadores sobre los signos y síntomas de la hipoglucemia

[ver

Advertencias y precauciones (5.5)].

Infecciones graves del tracto urinario

Informe a los pacientes de la posibilidad de infecciones del tracto urinario, que pueden ser graves. Proporcióneles información sobre los síntomas de las infecciones del tracto urinario. Aconseje a los pacientes que busquen consejo médico si aparecen tales síntomas

[ver

Advertencias y precauciones (5.4)]

.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

Informe a los pacientes que se han producido infecciones necrosantes del perineo (gangrena de Fournier) con INVOKANA. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica con prontitud si desarrollan dolor o sensibilidad, enrojecimiento o hinchazón de los genitales o del área desde los genitales hasta el recto, junto con fiebre superior a 100.4 °F o malestar general

[ver

Advertencias y precauciones (5.6)]

.

Infecciones micóticas genitales en mujeres (por ejemplo, vulvovaginitis)

Informe a las pacientes que puede producirse una infección vaginal por hongos y proporcióneles información sobre los signos y síntomas de la infección vaginal por hongos. Aconseje a las pacientes sobre las opciones de tratamiento y cuándo deben buscar consejo médico

[ver

Advertencias y precauciones (5.7)]

.

Infecciones micóticas genitales en hombres (por ejemplo, balanitis o balanopostitis)

Informe a los pacientes varones que puede producirse una infección por hongos en el pene (por ejemplo, balanitis o balanopostitis), especialmente en varones no circuncidados y pacientes con antecedentes previos. Proporcióneles información sobre los signos y síntomas de la balanitis y la balanopostitis (erupción o enrojecimiento del glande o prepucio del pene). Aconseje a los pacientes sobre las opciones de tratamiento y cuándo deben buscar consejo médico

[ver

Advertencias y precauciones (5.7)]

.

Reacciones de hipersensibilidad

Informe a los pacientes que se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, como urticaria, erupción cutánea, anafilaxia y angioedema, con INVOKANA. Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente de cualquier signo o síntoma que sugiera una reacción alérgica y que interrumpan el medicamento hasta que hayan consultado a los médicos prescriptores

[ver

Advertencias y precauciones (5.8)]

.

Fractura ósea

Informe a los pacientes que se han notificado fracturas óseas en pacientes adultos que toman INVOKANA. Proporcióneles información sobre los factores que pueden contribuir al riesgo de fractura

[ver

Advertencias y precauciones (5.9)]

.

Embarazo

Aconseje a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto con el tratamiento con INVOKANA

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.1)]

. Indique a las mujeres en edad fértil que informen a sus médicos de los embarazos lo antes posible.

Lactancia

Aconseje a las mujeres que no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con INVOKANA

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.2)].

Pruebas de laboratorio

Informe a los pacientes que, debido a su mecanismo de acción, los pacientes que toman INVOKANA darán positivo en la prueba de glucosa en la orina

[ver

Interacciones medicamentosas (7)]

.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis, aconseje a los pacientes que la tomen tan pronto como lo recuerden, a menos que sea casi la hora de la siguiente dosis, en cuyo caso los pacientes deben omitir la dosis olvidada y tomar el medicamento a la hora programada regularmente siguiente. Aconseje a los pacientes que no tomen dos dosis de INVOKANA al mismo tiempo.