Cómo Evitar Dosis Olvidadas

Se recomienda que la segunda dosis de inicio de INVEGA SUSTENNA se administre una semana después de la primera dosis. Para evitar una dosis olvidada, a los pacientes se les puede administrar la segunda dosis 4 días antes o después del plazo de una semana. De manera similar, se recomienda que la tercera y las inyecciones posteriores después del régimen de inicio se administren mensualmente. Para evitar una dosis mensual olvidada, a los pacientes se les puede administrar la inyección hasta 7 días antes o después del plazo mensual.

Pacientes con insuficiencia renal

INVEGA SUSTENNA no se ha estudiado sistemáticamente en pacientes con insuficiencia renal
[ver
Farmacología Clínica (12.3)]
.

Para pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min a < 80 mL/min [Fórmula de Cockcroft-Gault]), iniciar INVEGA SUSTENNA con una dosis de 156 mg en el día 1 del tratamiento y 117 mg en el día 8, ambas en el músculo deltoides. Continuar con la dosis de mantenimiento mensual recomendada de 78 mg, administrada en el músculo deltoides o glúteo. Ajustar la dosis de mantenimiento mensual según la tolerabilidad y/o la eficacia dentro de las concentraciones de 39 mg, 78 mg, 117 mg o 156 mg. La dosis mensual máxima es de 156 mg para pacientes con insuficiencia renal leve
[ver
Uso en Poblaciones Específicas (8.6) y
Farmacología Clínica (12.3)]
.

INVEGA SUSTENNA no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 mL/min)
[ver
Uso en Poblaciones Específicas (8.6) y
Farmacología Clínica (12.3)]
.

Coadministración con inductores potentes del CYP3A4/P-glucoproteína (P-gp)

Evitar el uso de un inductor potente del CYP3A4 y/o P-gp (p. ej., carbamazepina, rifampicina, hierba de San Juan) durante el intervalo de dosificación de 1 mes para INVEGA SUSTENNA, si es posible. Si es necesario administrar un inductor potente, considere la posibilidad de tratar al paciente con comprimidos de liberación prolongada de paliperidona
[ver
Interacciones Medicamentosas (7.1) y
Farmacología Clínica (12.3)]
.

Cambio de antipsicóticos orales

Para los pacientes que nunca han tomado paliperidona oral o risperidona oral o inyectable, se debe establecer la tolerabilidad con paliperidona oral o risperidona oral antes de iniciar el tratamiento con INVEGA SUSTENNA.

Los antipsicóticos orales previos se pueden suspender gradualmente en el momento de iniciar el tratamiento con INVEGA SUSTENNA. Se recomienda iniciar INVEGA SUSTENNA con una dosis de 234 mg en el día 1 del tratamiento y 156 mg una semana después, ambas administradas en el músculo deltoides

[ver

Dosis y Administración (2.2)]

. Los pacientes previamente estabilizados con diferentes dosis de comprimidos de liberación prolongada de INVEGA pueden obtener una exposición similar en estado estacionario a paliperidona durante el tratamiento de mantenimiento con dosis mensuales de INVEGA SUSTENNA como se muestra en la Tabla 4.

Cambio desde antipsicóticos inyectables de acción prolongada

Para pacientes que nunca han tomado paliperidona oral o risperidona oral o inyectable, se debe establecer la tolerabilidad con paliperidona oral o risperidona oral antes de iniciar el tratamiento con INVEGA SUSTENNA.

Cuando se cambie a pacientes que actualmente se encuentran en estado estacionario con un antipsicótico inyectable de acción prolongada, inicie el tratamiento con INVEGA SUSTENNA en lugar de la siguiente inyección programada. INVEGA SUSTENNA debe continuarse luego a intervalos mensuales. No se requiere el régimen de dosificación de inicio de una semana como se describe en la Sección 2.2. Consulte la Tabla 1 anterior para obtener la dosificación de mantenimiento mensual recomendada. Según los antecedentes clínicos previos de tolerabilidad y/o eficacia, algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis de mantenimiento más bajas o más altas dentro de las concentraciones disponibles (39 mg, 78 mg, 117 mg, 156 mg y 234 mg). La concentración de 39 mg no se estudió en el estudio a largo plazo del trastorno esquizoafectivo. Las dosis de mantenimiento mensuales se pueden administrar en el músculo deltoides o glúteo [consulte Dosificación y administración (2.2)].

Si se interrumpe INVEGA SUSTENNA, se deben considerar sus características de liberación prolongada. Como se recomienda con otros medicamentos antipsicóticos, la necesidad de continuar con la medicación existente para los síntomas extrapiramidales (SEP) debe reevaluarse periódicamente.

Hiperglucemia y Diabetes Mellitus

Se ha informado de hiperglucemia y diabetes mellitus, en algunos casos extremos y asociados con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con todos los antipsicóticos atípicos. Estos casos se observaron, en su mayor parte, en el uso clínico posterior a la comercialización y en estudios epidemiológicos, no en ensayos clínicos. Se ha informado de hiperglucemia y diabetes en sujetos de ensayos tratados con INVEGA SUSTENNA. La evaluación de la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anomalías de la glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se comprende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que comienzan a tomar antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados regularmente para detectar un empeoramiento del control de la glucosa. Los pacientes con factores de riesgo para la diabetes mellitus (p. ej., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que comienzan el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a una prueba de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a una prueba de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto cuando se suspendió el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes requirieron la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la suspensión del fármaco sospechoso.

Los datos agrupados de los cuatro estudios de dosis fija controlados con placebo (uno de 9 semanas y tres de 13 semanas) en sujetos con esquizofrenia se presentan en la Tabla 5.

En un estudio farmacocinético y de seguridad abierto a largo plazo en sujetos con esquizofrenia en el que se evaluó la dosis más alta disponible (234 mg), INVEGA SUSTENNA se asoció con un cambio medio en la glucosa de -0,4 mg/dL en la semana 29 (n=109) y +6,8 mg/dL en la semana 53 (n=100).

Durante el período inicial abierto de 25 semanas de un estudio a largo plazo en sujetos con trastorno esquizoafectivo, INVEGA SUSTENNA se asoció con un cambio medio en la glucosa de +5,3 mg/dL (n=518). Al final del período doble ciego posterior de 15 meses del estudio, INVEGA SUSTENNA se asoció con un cambio medio en la glucosa de +0,3 mg/dL (n=131) en comparación con un cambio medio de +4,0 mg/dL en el grupo placebo (n=120).

Dislipidemia

Se han observado alteraciones indeseables en los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Los datos agrupados de los cuatro estudios de dosis fija controlados con placebo (uno de 9 semanas y tres de 13 semanas) en sujetos con esquizofrenia se presentan en la Tabla 6.

En un estudio farmacocinético y de seguridad abierto a largo plazo en sujetos con esquizofrenia en el que se evaluó la dosis más alta disponible (234 mg), los cambios medios desde el valor inicial en los valores de lípidos se presentan en la Tabla 7.

Los cambios medios con respecto al valor basal en los valores de lípidos durante el período inicial abierto de 25 semanas y al final del período doble ciego posterior de 15 meses en un estudio a largo plazo en sujetos con trastorno esquizoafectivo se presentan en la Tabla 8.

Aumento de peso

Se ha observado aumento de peso con el uso de antipsicóticos atípicos. Se recomienda el monitoreo clínico del peso.

Los datos sobre los cambios medios en el peso corporal y la proporción de sujetos que cumplen con un criterio de aumento de peso de ≥ 7% del peso corporal de los cuatro estudios de dosis fija controlados con placebo (uno de 9 semanas y tres de 13 semanas) en sujetos con esquizofrenia se presentan en la Tabla 9.

En un estudio farmacocinético y de seguridad abierto a largo plazo en el que se evaluó la dosis más alta disponible (234 mg), INVEGA SUSTENNA se asoció con un cambio medio en el peso de +2,4 kg en la semana 29 (n=134) y de +4,3 kg en la semana 53 (n=113).

Durante el período inicial abierto de 25 semanas de un estudio a largo plazo en sujetos con trastorno esquizoafectivo, INVEGA SUSTENNA se asoció con un cambio medio en el peso de +2,2 kg y el 18,4% de los sujetos tuvieron un aumento de peso corporal de ≥ 7% (n=653). Al final del período doble ciego subsiguiente de 15 meses del estudio, INVEGA SUSTENNA se asoció con un cambio medio en el peso de -0,2 kg y el 13,0% de los sujetos tuvieron un aumento de peso corporal de ≥ 7% (n=161); el grupo placebo tuvo un cambio medio en el peso de -0,8 kg y el 6,0% de los sujetos tuvieron un aumento de peso corporal de ≥ 7% (n=168).

Esquizofrenia

En un ensayo de mantenimiento a largo plazo de INVEGA SUSTENNA en pacientes con esquizofrenia (Estudio PSY-3001), véase

Clinical Studies (14.1), se observaron elevaciones de prolactina por encima del rango de referencia (> 18 ng/mL en hombres y > 30 ng/mL en mujeres) en relación con el valor basal abierto en cualquier momento durante la fase doble ciego en un porcentaje mayor de pacientes del grupo de INVEGA SUSTENNA que los del grupo de placebo en hombres (51.9% vs. 29.0%) y en mujeres (50.5% vs. 42.9%). Durante la fase doble ciego, 4 mujeres (4.2%) en el grupo de INVEGA SUSTENNA experimentaron reacciones adversas potencialmente relacionadas con la prolactina (amenorrea N=2; galactorrea N=1; menstruación irregular N=1), mientras que 2 mujeres (2.2%) en el grupo placebo experimentaron reacciones adversas potencialmente relacionadas con la prolactina (amenorrea N=1; dolor de mamas N=1). Un hombre (0.9%) en el grupo de INVEGA SUSTENNA experimentó disfunción eréctil y 1 hombre (0.9%) en el grupo placebo experimentó ginecomastia.

Antes de la fase doble ciego (durante la fase abierta de 33 semanas del ensayo de mantenimiento a largo plazo), los valores medios (DE) de prolactina sérica al inicio del estudio fueron de 14.9 (22.3) ng/mL en hombres (N=490) y 35.2 (39.6) ng/mL en mujeres (N=358). Al final de la fase abierta, los valores medios (DE) de prolactina fueron de 24.7 (22.5) ng/mL en hombres (N=470) y 59.5 (38.1) ng/mL en mujeres (N=333). Durante las fases abiertas, el 49.2% de las mujeres y el 47.7% de los hombres experimentaron elevaciones de prolactina por encima del rango de referencia en relación con el valor basal, y una mayor proporción de mujeres experimentaron reacciones adversas potencialmente relacionadas con la prolactina en comparación con los hombres (5.3% vs. 1.8%). Se observó amenorrea (2.5%) en mujeres y ninguna reacción adversa potencialmente relacionada con la prolactina en hombres con una tasa superior al 2%.

Trastorno esquizoafectivo

En un ensayo de mantenimiento a largo plazo de INVEGA SUSTENNA en pacientes con trastorno esquizoafectivo (Estudio SCA-3004), véase

Clinical Studies (14.2), se observaron elevaciones de prolactina por encima del rango de referencia (> 13.13 ng/mL en hombres y > 26.72 ng/mL en mujeres) en relación con el valor basal abierto en cualquier momento durante la fase doble ciego de 15 meses en un porcentaje mayor de pacientes del grupo de INVEGA SUSTENNA que los del grupo de placebo en hombres (55.6% vs. 23.2%) y en mujeres (44.3% vs. 25.0%). Durante la fase doble ciego de 15 meses, 11 mujeres (13.9%) en el grupo de INVEGA SUSTENNA tuvieron 14 reacciones adversas potencialmente relacionadas con la prolactina (hiperprolactinemia N=3; aumento de prolactina en sangre N=4; disminución de la libido N=1; amenorrea N=3; galactorrea N=3), mientras que 5 mujeres (5.8%) en el grupo placebo tuvieron 6 reacciones adversas potencialmente relacionadas con la prolactina (hiperprolactinemia N=2; aumento de prolactina en sangre N=1; amenorrea N=2; galactorrea N=1). Seis hombres (7.1%) en el grupo de INVEGA SUSTENNA experimentaron 6 reacciones adversas potencialmente relacionadas con la prolactina (hiperprolactinemia N=4; disminución de la libido N=1; disfunción eréctil N=1), mientras que 1 hombre (1.2%) en el grupo placebo experimentó la reacción adversa de aumento de prolactina en sangre.

Antes de la fase doble ciego de 15 meses (durante la fase abierta de 25 semanas del ensayo de mantenimiento a largo plazo), los valores medios (DE) de prolactina sérica al inicio del estudio fueron de 14.6 (14.0) ng/mL en hombres (N=352) y 39.1 (44.6) ng/mL en mujeres (N=302). Al final de la fase abierta, los valores medios (DE) de prolactina fueron de 32.8 (17.2) ng/mL en hombres (N=275) y 72.4 (46.5) ng/mL en mujeres (N=239). Durante la fase abierta, el 48.9% de las mujeres y el 53.3% de los hombres experimentaron elevaciones de prolactina por encima del rango de referencia en relación con el valor basal, y una mayor proporción de mujeres experimentaron reacciones adversas potencialmente relacionadas con la prolactina en comparación con los hombres (10.0% vs. 9.0%). Se observó amenorrea (5.8%) y galactorrea (2.9%) en mujeres y disminución de la libido (2.8%) y disfunción eréctil (2.5%) en hombres con una tasa superior al 2%.

Exposición del paciente

Los datos descritos en esta sección se derivan de una base de datos de ensayos clínicos que consta de un total de 3817 sujetos (aproximadamente 1705 pacientes-año de exposición) con esquizofrenia que recibieron al menos una dosis de INVEGA SUSTENNA en el rango de dosis recomendado de 39 mg a 234 mg y un total de 510 sujetos con esquizofrenia que recibieron placebo. Entre los 3817 sujetos tratados con INVEGA SUSTENNA, 1293 recibieron INVEGA SUSTENNA en cuatro ensayos doble ciego, controlados con placebo, de dosis fija (un estudio de 9 semanas y tres estudios de 13 semanas), 849 recibieron INVEGA SUSTENNA en el ensayo de mantenimiento (mediana de exposición 229 días durante la fase inicial abierta de 33 semanas de este estudio, de los cuales 205 continuaron recibiendo INVEGA SUSTENNA durante la fase doble ciego, controlada con placebo de este estudio [mediana de exposición 171 días]), y 1675 recibieron INVEGA SUSTENNA en cinco ensayos no controlados con placebo (tres ensayos de comparación activa de no inferioridad, un estudio farmacocinético y de seguridad abierto a largo plazo y un ensayo cruzado en el lugar de la inyección [deltoides-glúteo]). Uno de los estudios de 13 semanas incluyó una dosis de inicio de INVEGA SUSTENNA de 234 mg seguida de un tratamiento con 39 mg, 156 mg o 234 mg cada 4 semanas.

La seguridad de INVEGA SUSTENNA también se evaluó en un estudio a largo plazo de 15 meses que comparó INVEGA SUSTENNA con terapias antipsicóticas orales seleccionadas en sujetos adultos con esquizofrenia. Un total de 226 sujetos recibieron INVEGA SUSTENNA durante el período abierto de 15 meses de este estudio; 218 sujetos recibieron terapias antipsicóticas orales seleccionadas. La seguridad de INVEGA SUSTENNA fue similar a la observada en ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, previos en sujetos adultos con esquizofrenia.

La seguridad de INVEGA SUSTENNA también se evaluó en un estudio a largo plazo en sujetos adultos con trastorno esquizoafectivo. Un total de 667 sujetos recibieron INVEGA SUSTENNA durante el período inicial abierto de 25 semanas de este estudio (mediana de exposición 147 días); 164 sujetos continuaron recibiendo INVEGA SUSTENNA durante el período doble ciego, controlado con placebo, de 15 meses de este estudio (mediana de exposición 446 días). Las reacciones adversas que ocurrieron con más frecuencia en el grupo de INVEGA SUSTENNA que en el grupo de placebo (una diferencia del 2% o más entre los grupos) fueron aumento de peso, nasofaringitis, dolor de cabeza, hiperprolactinemia y pirexia.

Reacciones adversas en ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo

Las reacciones adversas para las cuales la incidencia de INVEGA SUSTENNA fue igual o menor que el placebo no se enumeran en la tabla, pero incluyen las siguientes: dispepsia, trastorno psicótico, esquizofrenia y temblor. Se combinaron los siguientes términos: somnolencia/sedación, sensibilidad en los senos/dolor en los senos, molestias abdominales/dolor abdominal superior/molestias estomacales y taquicardia/taquicardia sinusal/aumento de la frecuencia cardíaca. Todas las reacciones adversas relacionadas con la reacción en el lugar de la inyección se agruparon bajo “Reacciones en el lugar de la inyección”.

Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación del ensayo clínico de INVEGA SUSTENNA

La siguiente lista no incluye reacciones: 1) que ya figuran en tablas anteriores o en otras partes del etiquetado, 2) para las cuales una causa farmacológica fue remota, 3) que fueron tan generales como para no ser informativas, o 4) que no se consideraron de importancia clínica significativa.

Trastornos cardíacos: bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia, bloqueo de rama, palpitaciones, síndrome de taquicardia ortostática postural, taquicardia

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo

Trastornos oculares: trastorno del movimiento ocular, rotación de los ojos, crisis oculógira, visión borrosa

Trastornos gastrointestinales: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, hipersecreción salival

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad

Investigaciones: alanina aminotransferasa aumentada, aspartato aminotransferasa aumentada, electrocardiograma anormal

Trastornos del metabolismo y la nutrición: disminución del apetito, hiperinsulinemia, aumento del apetito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, rigidez articular, rigidez muscular, espasmos musculares, tensión muscular, contracciones musculares, rigidez nucal

Trastornos del sistema nervioso: bradicinesia, accidente cerebrovascular, rigidez en rueda dentada, convulsión, mareo postural, babeo, disartria, discinesia, distonía, hipertonía, letargo, distonía oromandibular, parkinsonismo, hiperactividad psicomotora, síncope

Trastornos psiquiátricos: insomnio, disminución de la libido, inquietud

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: amenorrea, secreción mamaria, aumento del tamaño de las mamas/hinchazón de las mamas, sensibilidad en las mamas/dolor en las mamas, trastorno de la eyaculación, disfunción eréctil, galactorrea, ginecomastia, trastorno menstrual, retraso de la menstruación, menstruación irregular, disfunción sexual

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: congestión nasal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción farmacológica, prurito, prurito generalizado, erupción cutánea, urticaria

Diferencias demográficas

Un examen de los subgrupos de población en los ensayos doble ciego controlados con placebo no reveló ninguna evidencia de diferencias en la seguridad en función de la edad, el sexo o la raza solamente; sin embargo, hubo pocos sujetos de 65 años o más.

Síntomas extrapiramidales (SEP)

Los datos agrupados de los dos ensayos doble ciego, controlados con placebo, de 13 semanas y dosis fijas en sujetos adultos con esquizofrenia proporcionaron información sobre los SEP. Se utilizaron varios métodos para medir los SEP: (1) la puntuación global de Simpson-Angus, que evalúa ampliamente el parkinsonismo, (2) la puntuación clínica global de la Escala de Calificación de Acatisia de Barnes, que evalúa la acatisia, (3) las puntuaciones de la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales, que evalúa la discinesia, y (4) el uso de medicamentos anticolinérgicos para tratar los SEP (Tabla 11), y (5) la incidencia de informes espontáneos de SEP (Tabla 12).

Los resultados en todas las fases del ensayo de mantenimiento en sujetos con esquizofrenia mostraron hallazgos comparables. En el ensayo de 9 semanas, de dosis fija, doble ciego, controlado con placebo, las proporciones de parkinsonismo y acatisia evaluadas por la incidencia de escalas de calificación fueron mayores en el grupo de INVEGA SUSTENNA 156 mg (18% y 11%, respectivamente) que en el grupo de INVEGA SUSTENNA 78 mg (9% y 5%, respectivamente) y el grupo placebo (7% y 4%, respectivamente).

En el estudio de 13 semanas en sujetos con esquizofrenia que incluyó una dosis de inicio de 234 mg, la incidencia de cualquier SEP fue similar a la del grupo placebo (8%), pero mostró un patrón relacionado con la dosis con 6%, 10% y 11% en los grupos de INVEGA SUSTENNA 234/39 mg, 234/156 mg y 234/234 mg, respectivamente. La hipercinesia fue la categoría más frecuente de eventos adversos relacionados con SEP en este estudio, y se informó a una tasa similar entre el placebo (4.9%) y los grupos de INVEGA SUSTENNA 234/156 mg (4.8%) y 234/234 mg (5.5%), pero a una tasa menor en el grupo de 234/39 mg (1.3%).

En el estudio a largo plazo en sujetos con trastorno esquizoafectivo, las SEP informadas durante el tratamiento abierto con INVEGA SUSTENNA de 25 semanas incluyeron hipercinesia (12.3%), parkinsonismo (8.7%), temblor (3.4%), discinesia (2.5%) y distonía (2.1%). Durante el tratamiento doble ciego de 15 meses, la incidencia de cualquier SEP fue similar a la del grupo placebo (8.5% y 7.1% respectivamente). Los eventos adversos emergentes del tratamiento relacionados con SEP más comúnmente informados (> 2%) en cualquier grupo de tratamiento en la fase doble ciego del estudio (INVEGA SUSTENNA versus placebo) fueron hipercinesia (3.7% vs. 2.9%), parkinsonismo (3.0% vs. 1.8%) y temblor (1.2% vs. 2.4%).

Distonía

Los síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de grupos musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, que a veces progresa a opresión de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y con mayor gravedad con alta potencia y a dosis más altas de fármacos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de edad más jóvenes.

Evaluación del dolor y reacciones locales en el sitio de inyección

En los datos agrupados de los dos ensayos de 13 semanas, de dosis fija, doble ciego, controlados con placebo en sujetos con esquizofrenia, la intensidad media del dolor de la inyección informada por los sujetos utilizando una escala analógica visual (0 = sin dolor a 100 = dolor insoportable) disminuyó en todos los grupos de tratamiento desde la primera hasta la última inyección (placebo: 10.9 a 9.8; 39 mg: 10.3 a 7.7; 78 mg: 10.0 a 9.2; 156 mg: 11.1 a 8.8). Los resultados tanto del ensayo de 9 semanas, de dosis fija, doble ciego, controlado con placebo como de la fase doble ciego del ensayo de mantenimiento mostraron hallazgos comparables.

En el estudio de 13 semanas que incluyó una dosis de inicio de 234 mg en sujetos con esquizofrenia, las apariciones de induración, enrojecimiento o hinchazón, según la evaluación del personal del estudio ciego, fueron poco frecuentes, generalmente leves, disminuyeron con el tiempo y tuvieron una incidencia similar entre los grupos de INVEGA SUSTENNA y placebo. Las calificaciones de los investigadores sobre el dolor de la inyección fueron similares para los grupos de placebo e INVEGA SUSTENNA. Las evaluaciones de los investigadores del sitio de inyección después de la primera inyección para enrojecimiento, hinchazón, induración y dolor se calificaron como ausentes para el 69–100% de los sujetos tanto en los grupos de INVEGA SUSTENNA como en los de placebo. En el día 92, los investigadores calificaron la ausencia de enrojecimiento, hinchazón, induración y dolor en el 95–100% de los sujetos tanto en los grupos de INVEGA SUSTENNA como en los de placebo.

Reacciones adversas adicionales informadas en ensayos clínicos con paliperidona oral

La siguiente es una lista de reacciones adversas adicionales que se han informado en ensayos clínicos con paliperidona oral:

Trastornos cardíacos: bloqueo de rama izquierda, arritmia sinusal

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, obstrucción del intestino delgado

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: edema, edema periférico

Trastornos del sistema inmunitario: reacción anafiláctica

Infecciones e infestaciones: rinitis

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: dolor musculoesquelético, tortícolis, trismo

Trastornos del sistema nervioso: convulsión gran mal, marcha parkinsoniana, ataque isquémico transitorio

Trastornos psiquiátricos: trastorno del sueño

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: congestión mamaria

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: dolor faringolaríngeo, neumonía por aspiración

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción papular

Trastornos vasculares: hipotensión, isquemia

Registro de exposición durante el embarazo

Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a antipsicóticos atípicos, incluyendo INVEGA SUSTENNA, durante el embarazo. Se anima a los profesionales sanitarios a registrar a las pacientes contactando con el Registro Nacional de Embarazos para Antipsicóticos Atípicos al 1-866-961-2388 o online en

http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Resumen de riesgo

Los recién nacidos expuestos a fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo presentan riesgo de síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto
(ver
Consideraciones clínicas)
. En general, los datos disponibles de estudios epidemiológicos publicados de mujeres embarazadas expuestas a paliperidona no han establecido un riesgo asociado al fármaco para defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales
(ver
Datos)
. Existen riesgos para la madre asociados a la esquizofrenia no tratada y a la exposición a antipsicóticos, incluyendo INVEGA SUSTENNA, durante el embarazo
(ver
Consideraciones clínicas).
Se ha detectado paliperidona en plasma en sujetos adultos hasta 126 días después de una administración de una dosis única de INVEGA SUSTENNA
[ver
Farmacología clínica (12.3)]
, y no se conoce la importancia clínica de INVEGA SUSTENNA administrado antes del embarazo o en cualquier momento durante el embarazo.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

En estudios de reproducción en animales, no hubo efectos relacionados con el tratamiento en la descendencia cuando se inyectó a ratas embarazadas por vía intramuscular paliperidona palmitato durante el período de organogénesis a dosis de hasta 10 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 234 mg de paliperidona basada en mg/m
2 de superficie corporal. No hubo aumentos en las anomalías fetales cuando se trataron ratas y conejas embarazadas por vía oral con paliperidona durante el período de organogénesis con hasta 8 veces la MRHD de 12 mg de paliperidona basada en mg/m
2 de superficie corporal. Se realizaron estudios adicionales de toxicidad en la reproducción con risperidona administrada por vía oral, que se convierte ampliamente en paliperidona (ver
Datos en animales).

Consideraciones clínicas

Datos

Resumen de riesgo

Los datos limitados de la literatura publicada informan sobre la presencia de paliperidona en la leche materna humana. No hay información sobre los efectos en el lactante o los efectos sobre la producción de leche; sin embargo, hay informes de sedación, falta de crecimiento, nerviosismo y síntomas extrapiramidales (temblores y movimientos musculares anormales) en lactantes expuestos al compuesto precursor de la paliperidona, la risperidona

(véase

Consideraciones clínicas)

. Se ha detectado paliperidona en plasma en sujetos adultos hasta 126 días después de la administración de una dosis única de INVEGA SUSTENNA

[véase

Farmacología clínica (12.3)]

, y no se conoce la importancia clínica para el lactante. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de INVEGA SUSTENNA y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado por INVEGA SUSTENNA o por la enfermedad subyacente de la madre.

Consideraciones clínicas

Los lactantes expuestos a INVEGA SUSTENNA a través de la leche materna deben ser monitorizados para detectar sedación excesiva, falta de crecimiento, nerviosismo y síntomas extrapiramidales (temblores y movimientos musculares anormales).

Infertilidad

Estudios en animales jóvenes

En un estudio en el que se trató a ratas jóvenes con paliperidona oral desde los días 24 a 73 de edad, se observó un deterioro reversible del rendimiento en una prueba de aprendizaje y memoria, sólo en hembras, con una dosis sin efecto de 0,63 mg/kg/día, que produjo niveles plasmáticos (AUC) de paliperidona similares a los de los adolescentes a los que se administraron 12 mg/día. No se observaron otros efectos consistentes en el desarrollo neuroconductual o reproductivo hasta la dosis más alta probada (2,5 mg/kg/día), que produjo niveles plasmáticos de paliperidona 2-3 veces superiores a los de los adolescentes.

Los perros jóvenes fueron tratados durante 40 semanas con risperidona oral, que se metaboliza ampliamente a paliperidona en animales y humanos, a dosis de 0,31, 1,25 o 5 mg/kg/día. Se observó una disminución de la longitud y la densidad ósea con una dosis sin efecto de 0,31 mg/kg/día, que produjo niveles plasmáticos (AUC) de risperidona más paliperidona similares a los de los niños y adolescentes que recibieron la MRHD de risperidona. Además, se observó un retraso en la maduración sexual a todas las dosis tanto en machos como en hembras. Los efectos anteriores mostraron poca o ninguna reversibilidad en las hembras después de un período de recuperación de 12 semanas sin fármacos.

Los efectos a largo plazo de INVEGA SUSTENNA sobre el crecimiento y la maduración sexual no se han evaluado completamente en niños y adolescentes.

Absorción y distribución

Debido a su solubilidad en agua extremadamente baja, la formulación de 1 mes de palmitato de paliperidona se disuelve lentamente después de la inyección intramuscular antes de ser hidrolizada a paliperidona y absorbida por la circulación sistémica. Después de una sola dosis intramuscular, las concentraciones plasmáticas de paliperidona aumentan gradualmente hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas en una mediana de T
máx de 13 días. La liberación del fármaco comienza ya en el día 1 y dura hasta 126 días.

Después de la inyección intramuscular de dosis únicas (39 mg – 234 mg) en el músculo deltoides, en promedio, se observó una C
máx un 28% mayor en comparación con la inyección en el músculo glúteo. Las dos inyecciones intramusculares deltoideas iniciales de 234 mg el día 1 y 156 mg el día 8 ayudan a alcanzar concentraciones terapéuticas rápidamente. El perfil de liberación y el régimen de dosificación de INVEGA SUSTENNA dan como resultado concentraciones terapéuticas sostenidas. El AUC de paliperidona después de la administración de INVEGA SUSTENNA fue proporcional a la dosis en un rango de dosis de 39 mg a 234 mg y menos que proporcional a la dosis para C
máx para dosis superiores a 78 mg. La relación pico:valle media en estado estacionario para una dosis de INVEGA SUSTENNA de 156 mg fue de 1.8 después de la administración glútea y de 2.2 después de la administración deltoidea.

Después de la administración de palmitato de paliperidona, los enantiómeros (+) y (-) de paliperidona se interconvierten, alcanzando una relación AUC (+) a (-) de aproximadamente 1.6–1.8.

Según un análisis poblacional, el volumen aparente de distribución de paliperidona es de 391 L. La unión a proteínas plasmáticas de la paliperidona racémica es del 74%.

Metabolismo y eliminación

En un estudio con
14C-paliperidona oral de liberación inmediata, una semana después de la administración de una dosis oral única de 1 mg de
14C-paliperidona de liberación inmediata, el 59% de la dosis se excretó sin cambios en la orina, lo que indica que la paliperidona no se metaboliza extensamente en el hígado. Aproximadamente el 80% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y el 11% en las heces. Se han identificado cuatro vías metabólicas
in vivo, ninguna de las cuales representó más del 10% de la dosis: desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación y escisión de benzisoxazol. Aunque los estudios
in vitro sugieren un papel del CYP2D6 y el CYP3A4 en el metabolismo de la paliperidona, no hay evidencia
in vivo de que estas isozimas desempeñen un papel significativo en el metabolismo de la paliperidona. Los análisis farmacocinéticos poblacionales no indicaron ninguna diferencia discernible en la depuración aparente de paliperidona después de la administración de paliperidona oral entre metabolizadores extensivos y metabolizadores deficientes de sustratos de CYP2D6.

La mediana de la vida media aparente de paliperidona después de la administración de una dosis única de INVEGA SUSTENNA en el rango de dosis de 39 mg a 234 mg varió de 25 a 49 días.

Inyección de palmitato de paliperidona de acción prolongada versus paliperidona oral de liberación prolongada

INVEGA SUSTENNA está diseñado para administrar paliperidona durante un período de un mes, mientras que la paliperidona oral de liberación prolongada se administra a diario. El régimen de inicio para INVEGA SUSTENNA (234 mg/156 mg en el músculo deltoides el día 1/día 8) se diseñó para alcanzar rápidamente concentraciones de paliperidona en estado estacionario al iniciar el tratamiento sin el uso de suplementos orales.

En general, los niveles plasmáticos de inicio general con INVEGA SUSTENNA estuvieron dentro del rango de exposición observado con paliperidona oral de liberación prolongada de 6 a 12 mg. El uso del régimen de inicio de INVEGA SUSTENNA permitió a los pacientes permanecer en esta ventana de exposición de paliperidona oral de liberación prolongada de 6 a 12 mg incluso en los días previos a la dosis mínima (día 8 y día 36). La variabilidad intersujetos para la farmacocinética de paliperidona después de la administración de INVEGA SUSTENNA fue menor en relación con la variabilidad determinada a partir de tabletas orales de paliperidona de liberación prolongada. Debido a la diferencia en los perfiles farmacocinéticos medios entre los dos productos, se debe tener precaución al hacer una comparación directa de sus propiedades farmacocinéticas.

Estudios de interacción farmacológica

No se han realizado estudios específicos de interacción farmacológica con INVEGA SUSTENNA. La siguiente información se obtiene de estudios con paliperidona oral.

Los efectos de otros fármacos en la exposición a paliperidona se resumen en la Figura 1. Después de la administración oral de 20 mg/día de paroxetina (un potente inhibidor del CYP2D6), se observó un aumento en los valores medios de C
max y AUC en estado estacionario (véase
Figura 1). No se han estudiado dosis más altas de paroxetina. Se desconoce la relevancia clínica. Después de la administración oral, se espera una disminución en los valores medios de C
max y AUC en estado estacionario cuando los pacientes son tratados con carbamazepina, un inductor potente tanto del CYP3A4 como de la P-gp
[véase
Interacciones farmacológicas (7.1)]
. Esta disminución se debe, en gran medida, a un aumento del 35% en el aclaramiento renal de paliperidona.

Figura 1: Los efectos de otros fármacos en la farmacocinética de la paliperidona.

No se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa entre INVEGA SUSTENNA y valproato (incluidos el ácido valproico y el divalproex sódico). La administración oral de comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico (dos comprimidos de 500 mg una vez al día en estado estacionario) con comprimidos de liberación prolongada de paliperidona oral dio como resultado un aumento de aproximadamente el 50% en la C
max y el AUC de paliperidona.

Después de la administración oral de paliperidona, la C
max y el AUC en estado estacionario de los comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico no se vieron afectados en 13 pacientes estabilizados con comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico. En un estudio clínico, los sujetos con dosis estables de comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico tuvieron concentraciones plasmáticas medias de valproato comparables cuando se añadieron comprimidos de liberación prolongada de paliperidona oral de 3-15 mg/día a su tratamiento existente con comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico
[véase
Interacciones farmacológicas (7.2)]
.

In vitro , los estudios indican que el CYP2D6 y el CYP3A4 pueden estar implicados en el metabolismo de la paliperidona; sin embargo, no hay evidencia
in vivo de que los inhibidores de estas enzimas afecten significativamente el metabolismo de la paliperidona; contribuyen solo a una pequeña fracción del aclaramiento corporal total.
In vitro , los estudios demostraron que la paliperidona es un sustrato de la P-glicoproteína (P-gp)
[véase
Interacciones farmacológicas (7.2)]
.

In vitro , los estudios en microsomas hepáticos humanos demostraron que la paliperidona no inhibe sustancialmente el metabolismo de los fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450, incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5. Por lo tanto, no se espera que la paliperidona inhiba el aclaramiento de los fármacos que se metabolizan por estas vías metabólicas de una manera clínicamente relevante. Tampoco se espera que la paliperidona tenga propiedades inductoras de enzimas.

La paliperidona es un inhibidor débil de la P-gp a altas concentraciones. No hay datos
in vivo disponibles, y se desconoce la relevancia clínica.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

14.1 Esquizofrenia

14.2 Trastorno esquizoafectivo

Almacenamiento y manipulación

Almacenar a temperatura ambiente (25 °C, 77 °F); se permiten excursiones entre 15 °C y 30 °C (entre 59 °F y 86 °F). No mezclar con ningún otro producto o diluyente.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

Informe a los pacientes sobre una reacción adversa potencialmente mortal, el Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), que se ha notificado en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos. Avise a los pacientes, familiares o cuidadores que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica o que acudan a la sala de emergencias si experimentan signos y síntomas de SNM, que incluyen hiperpiresis, rigidez muscular, alteración del estado mental, incluido el delirio, y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca)

[ver

Advertencias y precauciones (5.3)].

Discinesia tardía

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de la discinesia tardía y que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si se producen estos movimientos anormales

[ver

Advertencias y precauciones (5.5)].

Cambios metabólicos

Eduque a los pacientes sobre el riesgo de cambios metabólicos, cómo reconocer los síntomas de hiperglucemia y diabetes mellitus, y la necesidad de un control específico, incluida la glucosa en sangre, los lípidos y el peso

[ver

Advertencias y precauciones (5.6)].

Hipotensión ortostática

Eduque a los pacientes sobre el riesgo de hipotensión ortostática y síncope, particularmente al iniciar el tratamiento, reiniciar el tratamiento o aumentar la dosis

[ver

Advertencias y precauciones (5.7)]

.

Leucopenia/Neutropenia

Avise a los pacientes con un recuento bajo de leucocitos preexistente o antecedentes de leucopenia/neutropenia inducida por fármacos que deben controlar su hemograma completo mientras toman INVEGA SUSTENNA

[ver

Advertencias y precauciones (5.9)]

.

Hiperprolactinemia

Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de hiperprolactinemia que pueden estar asociados con el uso crónico de INVEGA SUSTENNA. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica si experimentan alguno de los siguientes: amenorrea o galactorrea en mujeres, disfunción eréctil o ginecomastia en hombres

[ver

Advertencias y precauciones (5.10)]

.

Interferencia con el rendimiento cognitivo y motor

Advierta a los pacientes sobre la realización de actividades que requieren alerta mental, como el manejo de maquinaria peligrosa o la conducción de un vehículo de motor, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con INVEGA SUSTENNA no les afecta negativamente

[ver

Advertencias y precauciones (5.11)]

.

Priapismo

Avise a los pacientes de la posibilidad de erecciones peneanas dolorosas o prolongadas (priapismo). Indique al paciente que busque atención médica inmediata en caso de priapismo

[ver

Advertencias y precauciones (5.14)]

.

Exposición al calor y deshidratación

Aconseje a los pacientes sobre los cuidados adecuados para evitar el sobrecalentamiento y la deshidratación

[ver

Advertencias y precauciones (5.15)]

.

Medicamentos concomitantes

Avise a los pacientes que informen a sus proveedores de atención médica si están tomando o planean tomar cualquier medicamento recetado o de venta libre, ya que existe la posibilidad de interacciones clínicamente significativas

[ver

Interacciones medicamentosas (7)]

.

Alcohol

Aconseje a los pacientes que eviten el alcohol durante el tratamiento con INVEGA SUSTENNA

[ver

Interacciones medicamentosas (7.1)]

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Embarazo

Avise a las pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si quedan embarazadas o tienen la intención de quedar embarazadas durante el tratamiento con INVEGA SUSTENNA. Avise a las pacientes que INVEGA SUSTENNA puede causar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia en un recién nacido. Avise a las pacientes que existe un registro de embarazos que monitoriza los resultados del embarazo en mujeres expuestas a INVEGA SUSTENNA durante el embarazo

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.1)]

.

Lactancia

Aconseje a las mujeres que amamantan que usan INVEGA SUSTENNA que controlen a los bebés para detectar somnolencia, falta de crecimiento, nerviosismo y síntomas extrapiramidales (temblores y movimientos musculares anormales) y que busquen atención médica si observan estos signos

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.2)]

.

Infertilidad

Avise a las mujeres en edad fértil que INVEGA SUSTENNA puede afectar la fertilidad debido a un aumento en los niveles de prolactina en suero. Los efectos sobre la fertilidad son reversibles

[ver

Uso en poblaciones específicas (8.3)].