Fabricante de medicamentos: Pharmacyclics LLC (Updated: 2024-05-09)

INFORMACIÓN DESTACADA SOBRE LA PRESCRIPCIÓN

These highlights do not include all the information needed to use IMBRUVICA safely and effectively. See full prescribing information for IMBRUVICA.

IMBRUVICA® (ibrutinib) capsules, for oral use

IMBRUVICA® (ibrutinib) tablets, for oral use

IMBRUVICA® (ibrutinib) oral suspension

Initial U.S. Approval: 2013

CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES

Warnings and Precautions, Hepatotoxicity,
Including Drug-Induced Liver Injury (5.7)

5/2024

INDICACIONES Y USO

IMBRUVICA es un inhibidor de la cinasa indicado para el tratamiento de:

Pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP) (1.1).
Pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP) con deleción 17p (1.2).
Pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW) (1.3).
Pacientes adultos y pediátricos de 1 año de edad y mayores con enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) después del fracaso de una o más líneas de terapia sistémica (1.4).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

LLC/LLP y MW: 420 mg por vía oral una vez al día (2.1).
EICHc:
◦ Pacientes de 12 años y mayores: 420 mg por vía oral una vez al día (2.1).
◦ Pacientes de 1 a menos de 12 años de edad: 240 mg/m2 por vía oral una vez al día (hasta una dosis de 420 mg) (2.1).

Las tabletas o cápsulas deben tomarse por vía oral con un vaso de agua. No abra, rompa ni mastique las cápsulas. No corte, triture ni mastique las tabletas. Consulte la información de prescripción completa para obtener instrucciones sobre la administración de la suspensión oral (2.1).

FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

Cápsulas: 70 mg y 140 mg (3)

Tabletas: 140 mg, 280 mg y 420 mg (3)

Suspensión oral: 70 mg/mL (3)

CONTRAINDICACIONES

Ninguna (4)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Hemorragia: Monitorear la hemorragia y tratarla (5.1).
Infecciones: Controlar a los pacientes para detectar fiebre e infecciones, evaluar con prontitud y tratar (5.2).
Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca y muerte súbita: Monitorear los síntomas de arritmias e insuficiencia cardíaca y tratarlos (5.3).
Hipertensión: Controlar la presión arterial y tratar (5.4).
Citopenias: Revisar los hemogramas completos mensualmente (5.5).
Segundas neoplasias malignas primarias: Se han producido otras neoplasias malignas en pacientes, incluidos cánceres de piel y otros carcinomas (5.6).
Hepatotoxicidad, incluida la lesión hepática inducida por fármacos: Monitorear la función hepática durante todo el tratamiento (5.7).
Síndrome de lisis tumoral (SLT): Evaluar el riesgo basal y tomar precauciones. Controlar y tratar el SLT (5.8).
Toxicidad embriofetal: Puede causar daño fetal. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo sobre el riesgo potencial para el feto y que utilicen métodos anticonceptivos eficaces (5.9, 8.1, 8.3).

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes (≥30%) en pacientes con neoplasias malignas de células B son trombocitopenia, diarrea, fatiga, dolor musculoesquelético, neutropenia, erupción cutánea, anemia, hematomas y náuseas (6).
Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) en pacientes adultos o pediátricos con EICHc son fatiga, anemia, hematomas, diarrea, trombocitopenia, dolor musculoesquelético, pirexia, espasmos musculares, estomatitis, hemorragia, náuseas, dolor abdominal, neumonía y dolor de cabeza (6).

Para informar de REACCIONES ADVERSAS SOSPECHOSAS, póngase en contacto con Pharmacyclics en el teléfono 1-877-877-3536 o con la FDA en el 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Inhibidores de la CYP3A: Modificar la dosis de IMBRUVICA como se describe (2.3, 7.1).
Inductores de la CYP3A: Evitar la administración conjunta con inductores potentes de la CYP3A (7.2).

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Lactancia: Aconsejar no amamantar (8.2).
Insuficiencia hepática: Evitar el uso de IMBRUVICA en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia leve o moderada, reducir la dosis de IMBRUVICA (2.4, 8.6).

Consulte la sección 17 para obtener INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE y el etiquetado para pacientes aprobado por la FDA.

Revisado: 5/2024

Tabla de contenido

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*

1

INDICATIONS AND USAGE

1.1

Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma

1.2

Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma with 17p deletion

1.3

Macroglobulinemia de Waldenström

1.4

Chronic Graft versus Host Disease

2

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

2.1

Dosis recomendadas

2.2

Modificaciones de la dosis debido a reacciones adversas

2.3

Modificaciones de la dosis para uso con inhibidores de CYP3A

2.4

Modificaciones de la dosis para uso en pacientes con insuficiencia hepática

3

FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES

4

CONTRAINDICACIONES

5

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1

Hemorragia

5.2

Infecciones

5.3

Cardiac Arrhythmias, Cardiac Failure, and Sudden Death

5.4

Hipertensión

5.5

Citopenias

5.6

Second Primary Malignancies

5.7

Hepatotoxicity, Including Drug-Induced Liver Injury

5.8

Tumor Lysis Syndrome

5.9

Embryo-Fetal Toxicity

6

REACCIONES ADVERSAS

6.1

Experiencia en ensayos clínicos

6.2

Experiencia posterior a la comercialización

7

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1

Efecto de los inhibidores de CYP3A sobre ibrutinib

7.2

Efecto de los inductores de CYP3A sobre ibrutinib

8

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1

Embarazo

8.2

Lactancia

8.3

Mujeres y hombres en edad fértil

8.4

Uso pediátrico

8.5

Uso geriátrico

8.6

Insuficiencia hepática

8.7

Plasmapheresis

10

SOBREDOSIS

11

DESCRIPCIÓN

12

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1

Mecanismo de acción

12.2

Farmacodinamia

12.3

Farmacocinética

13

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

14

ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1

Chronic Lymphocytic Leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma

14.2

Macroglobulinemia de Waldenström

14.3

Chronic Graft versus Host Disease

16

CÓMO SUMINISTRARLO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

17

INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE

*: Las secciones o subsecciones que se omiten de la información de prescripción completa no se enumeran.

1

INDICACIONES Y USO

1.1

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas

IMBRUVICA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL).

1.2

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas con deleción 17p

IMBRUVICA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL) con deleción 17p.

1.3

Macroglobulinemia de Waldenström

IMBRUVICA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (WM).

1.4

Enfermedad crónica de injerto contra huésped

IMBRUVICA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 1 año de edad y mayores con enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD) después del fracaso de una o más líneas de terapia sistémica.

2

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

2.1

Dosis recomendada

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas y macroglobulinemia de Waldenström

La dosis recomendada de IMBRUVICA para LLC/LCP y MW es de 420 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Para LLC/LCP, IMBRUVICA puede administrarse como agente único, en combinación con rituximab u obinutuzumab, o en combinación con bendamustina y rituximab (BR).

Para la MW, IMBRUVICA puede administrarse como agente único o en combinación con rituximab.

Cuando se administra IMBRUVICA en combinación con rituximab u obinutuzumab, considere administrar IMBRUVICA antes de rituximab u obinutuzumab cuando se administren el mismo día.

Enfermedad crónica del injerto contra el huésped

La dosis recomendada de IMBRUVICA para pacientes de 12 años o mayores con EICHc es de 420 mg por vía oral una vez al día, y para pacientes de 1 a menos de 12 años de edad con EICHc es de 240 mg/m2 por vía oral una vez al día (hasta una dosis de 420 mg), hasta la progresión de la EICHc, la recurrencia de una neoplasia maligna subyacente o una toxicidad inaceptable. Cuando un paciente ya no requiere terapia para el tratamiento de la EICHc, se debe suspender la administración de IMBRUVICA teniendo en cuenta la evaluación médica de cada paciente.

Tabla 1: Dosis recomendada en función del área de superficie corporal (ASC) para pacientes de 1 a menos de 12 años de edad que utilizan IMBRUVICA cápsulas/comprimidos o suspensión oral
	Dosis recomendada para alcanzar 240 mg/m2
Rango de ASC* (m2)	Dosis (mg) de IMBRUVICA Cápsulas/Comprimidos que se deben administrar	Volumen (ml) de suspensión oral de IMBRUVICA (70 mg/ml) que se debe administrar
> 0.3 a 0.4	–	1.2 mL
> 0.4 a 0.5	–	1.5 mL
> 0.5 a 0.6	–	1.9 mL
> 0.6 a 0.7	–	2.2 mL
> 0.7 a 0.8	210 mg	2.6 mL
> 0.8 a 0.9	210 mg	2.9 mL
> 0.9 to 1	210 mg	3.3 mL
> 1 to 1.1	280 mg	3.6 mL
> 1.1 to 1.2	280 mg	4 mL
> 1.2 to 1.3	280 mg	4.3 mL
> 1.3 to 1.4	350 mg	4.6 mL
> 1.4 to 1.5	350 mg	5 mL
> 1.5 to 1.6	350 mg	5.3 mL
> 1.6	420 mg	6 mL

*BSA = body surface area.

Administración

Administre IMBRUVICA aproximadamente a la misma hora todos los días.

Trague las tabletas o cápsulas enteras con un vaso de agua. No abra, rompa ni mastique las cápsulas. No corte, triture ni mastique las tabletas.

Siga las Instrucciones de Uso para obtener más detalles sobre la administración de la suspensión oral de IMBRUVICA.

Si no se toma una dosis de IMBRUVICA a la hora programada, puede tomarse lo antes posible el mismo día y volver al horario habitual al día siguiente. No tome dosis adicionales de IMBRUVICA para compensar la dosis olvidada.

2.2

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

Para las reacciones adversas que se enumeran en la Tabla 2, interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA. Una vez que la reacción adversa haya mejorado a Grado 1 o al valor inicial (recuperación), siga las modificaciones de dosis recomendadas (consulte la Tabla 2).

Tabla 2: Modificaciones de dosis recomendadas para las reacciones adversas
Reacción adversaa,b	Aparición	Modificación de la dosis para CLL/SLL, WM y pacientes mayores de 12 años con cGVHD después de la recuperación Dosis inicial = 420 mg	Modificación de la dosis para pacientes de 1 año a menos de 12 años con cGVHD después de la recuperación Dosis inicial = 240 mg/m2
Insuficiencia cardíaca de grado 2	Primera	Reiniciar con 280 mg al díac	Reiniciar con 160 mg/m2 al díac
	Segunda	Reiniciar con 140 mg al díac	Reiniciar con 80 mg/m2 al díac
	Tercera	Suspender IMBRUVICA	Suspender IMBRUVICA
Arritmias cardíacas de grado 3	Primera	Reiniciar con 280 mg al díac	Reiniciar con 160 mg/m2 al díac
	Segunda	Suspender IMBRUVICA	Suspender IMBRUVICA
Insuficiencia cardíaca de grado 3 o 4 Arritmias cardíacas de grado 4	Primera	Suspender IMBRUVICA	Suspender IMBRUVICA
Otras toxicidades no hematológicas de grado 3 o 4 Neutropenia de grado 3 o 4 con infección o fiebre Toxicidades hematológicas de grado 4	Primera	Reiniciar con 280 mg al día	Reiniciar con 160 mg/m2 al díac
	Segunda	Reiniciar con 140 mg al día	Reiniciar con 80 mg/m2 al díac
	Tercera	Suspender IMBRUVICA	Suspender IMBRUVICA

a [ver Advertencias y precauciones (5)].

b Clasificación basada en los criterios del Instituto Nacional del Cáncer – Terminología común para eventos adversos (NCI-CTCAE), o los criterios del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (iwCLL) para toxicidades hematológicas en CLL/SLL.

c Evaluar la relación beneficio-riesgo antes de reanudar el tratamiento.

d Para toxicidades no hematológicas de Grado 4, evaluar la relación beneficio-riesgo antes de reanudar el tratamiento.

Tabla 3: Modificaciones de dosis recomendadas según el ASC utilizando cápsulas/comprimidos de IMBRUVICA o suspensión oral
	Dosis recomendada para alcanzar 160 mg/m2		Dosis recomendada para alcanzar 80 mg/m2
ASC* (m2) Rango	Dosis (mg) de cápsulas/comprimidos de IMBRUVICA que se administrarán	Volumen (ml) de suspensión oral de IMBRUVICA (70 mg/ml) que se administrará	Dosis (mg) de cápsulas/comprimidos de IMBRUVICA que se administrarán	Volumen (ml) de suspensión oral de IMBRUVICA (70 mg/ml) que se administrará
> 0.3 to 0.4	–	0.8 mL	–	0.4 mL
> 0.4 to 0.5	–	1 mL	–	0.5 mL
> 0.5 to 0.6	–	1.3 mL	–	0.6 mL
> 0.6 to 0.7	–	1.5 mL	–	0.7 mL
> 0.7 to 0.8	140 mg	1.7 mL	70 mg	0.9 mL
> 0.8 to 0.9	140 mg	1.9 mL	70 mg	1 mL
> 0.9 to 1	140 mg	2.2 mL	70 mg	1.1 mL
> 1 to 1.1	140 mg	2.4 mL	70 mg	1.2 mL
> 1.1 to 1.2	210 mg	2.6 mL	–	1.3 mL
> 1.2 to 1.3	210 mg	2.9 mL	–	1.4 mL
> 1.3 to 1.4	210 mg	3.1 mL	–	1.5 mL
> 1.4 to 1.5	210 mg	3.3 mL	140 mg	1.7 mL
> 1.5 to 1.6	280 mg	3.5 mL	140 mg	1.8 mL
> 1.6	280 mg	4 mL	140 mg	2 mL

*BSA = área de superficie corporal.

2.3

Modificaciones de la dosis para el uso con inhibidores de la CYP3A

Las modificaciones de dosis recomendadas se describen a continuación [ver Interacciones farmacológicas (7.1)]:

Tabla 4: Modificaciones de dosis recomendadas para el uso con inhibidores de la CYP3A
Población de pacientes	Fármaco coadministrado	Dosis recomendada de IMBRUVICA
Neoplasias malignas de células B	Inhibidor moderado de la CYP3A	280 mg una vez al día Modificar la dosis según se recomienda [ver Dosificación y administración (2.2)].
	Voriconazol 200 mg dos veces al día Suspensión de posaconazol 100 mg una vez al día, 100 mg dos veces al día o 200 mg dos veces al día	140 mg una vez al día Modificar la dosis según se recomienda [ver Dosificación y administración (2.2)].
	Suspensión de posaconazol 200 mg tres veces al día o 400 mg dos veces al día Posaconazol por vía intravenosa 300 mg una vez al día Comprimidos de liberación prolongada de posaconazol 300 mg una vez al día	70 mg una vez al día Interrumpir la dosis según se recomienda [ver Dosificación y administración (2.2)].
	Otros inhibidores potentes de la CYP3A	Evitar el uso concomitante. Si estos inhibidores se utilizan a corto plazo (como antiinfecciosos durante siete días o menos), interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA.
Pacientes de 12 años o mayores con EICHc	Inhibidor moderado de la CYP3A	420 mg una vez al día Modificar la dosis según se recomienda [ver Dosificación y administración (2.2)].
	Voriconazol 200 mg dos veces al día Suspensión de posaconazol 100 mg una vez al día, 100 mg dos veces al día o 200 mg dos veces al día	280 mg una vez al día Modificar la dosis según se recomienda [ver Dosificación y administración (2.2)].
	Suspensión de posaconazol 200 mg tres veces al día o 400 mg dos veces al día Posaconazol por vía intravenosa 300 mg una vez al día Comprimidos de liberación prolongada de posaconazol 300 mg una vez al día	140 mg una vez al día Interrumpir la dosis según se recomienda [ver Dosificación y administración (2.2)].
	Otros inhibidores potentes de la CYP3A	Evitar el uso concomitante. Si estos inhibidores se utilizan a corto plazo (como antiinfecciosos durante siete días o menos), interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA.
Pacientes de 1 año a menos de 12 años de edad con EICHc	Inhibidores moderados de la CYP3A	240 mg/m2 una vez al día Modificar la dosis según se recomienda [ver Dosificación y administración (2.2)].
	Voriconazol para suspensión 9 mg/kg (dosis máxima: 350 mg) dos veces al día	160 mg/m2 una vez al día
	Posaconazol a cualquier dosis	80 mg/m2 una vez al día
	Otros inhibidores potentes de la CYP3A	Evitar el uso concomitante. Si estos inhibidores se utilizan a corto plazo (como antiinfecciosos durante siete días o menos), interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA.

Después de la suspensión de un inhibidor de la CYP3A, reanude la dosis previa de IMBRUVICA [see Dosage and Administration (2.1), Drug Interactions (7.1)].

2.4

Modificaciones de la dosis para uso en pacientes con insuficiencia hepática

Pacientes adultos con neoplasias malignas de células B

La dosis recomendada es de 140 mg al día para pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh).

La dosis recomendada es de 70 mg al día para pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh).

Evite el uso de IMBRUVICA en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) [see Use in Specific Populations (8.6), Clinical Pharmacology (12.3)].

Pacientes con EICHc

La dosis recomendada es de 140 mg al día para pacientes a partir de los 12 años con una concentración de bilirrubina total >1,5 a 3 veces el límite superior normal (LSN) (a menos que sea de origen no hepático o se deba al síndrome de Gilbert).

La dosis recomendada es de 80 mg/m2 al día para pacientes de 1 a menos de 12 años con una concentración de bilirrubina total >1,5 a 3 veces el LSN (a menos que sea de origen no hepático o se deba al síndrome de Gilbert).

Evite el uso de IMBRUVICA en estos pacientes con una concentración de bilirrubina total > 3 veces el LSN (a menos que sea de origen no hepático o se deba al síndrome de Gilbert) [see Use in Specific Populations (8.6), Clinical Pharmacology (12.3)].

3

FORMAS FARMACÉUTICAS Y DOSIFICACIONES

Cápsulas:

Cada cápsula de 70 mg es una cápsula opaca amarilla marcada con “ibr 70 mg” en tinta negra.

Cada cápsula de 140 mg es una cápsula opaca blanca marcada con “ibr 140 mg” en tinta negra.

Tabletas:

Cada tableta de 140 mg es una tableta redonda de color amarillo verdoso a verde grabada con “ibr” en un lado y “140” en el otro lado.

Cada tableta de 280 mg es una tableta oblonga morada grabada con “ibr” en un lado y “280” en el otro lado.

Cada tableta de 420 mg es una tableta oblonga de color amarillo verdoso a verde grabada con “ibr” en un lado y “420” en el otro lado.

Suspensión oral:

70 mg/mL, suspensión de blanca a blanquecina.

4

CONTRAINDICACIONES

Ninguna

5

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1

Hemorragia

Se han producido episodios de hemorragia mortal en pacientes que recibieron IMBRUVICA. Se produjo hemorragia importante (≥ Grado 3, grave o cualquier episodio del sistema nervioso central; p. ej., hemorragia intracraneal [incluido hematoma subdural], hemorragia gastrointestinal, hematuria y hemorragia posprocedimiento) en el 4.2 % de los pacientes, con muertes en el 0.4 % de 2838 pacientes que recibieron IMBRUVICA en 27 ensayos clínicos. Los episodios de hemorragia de cualquier grado, incluidos los hematomas y las petequias, se produjeron en el 39 %, y excluyendo los hematomas y las petequias se produjeron en el 23 % de los pacientes que recibieron IMBRUVICA, respectivamente [ver Reacciones adversas (6.1)].

El mecanismo de los episodios de hemorragia no se conoce bien.

El uso de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios de forma concomitante con IMBRUVICA aumenta el riesgo de hemorragia importante. En los ensayos clínicos, el 3.1 % de los 2838 pacientes que recibieron IMBRUVICA sin tratamiento antiagregante plaquetario ni anticoagulante experimentaron hemorragia importante. La adición del tratamiento antiagregante plaquetario con o sin tratamiento anticoagulante aumentó este porcentaje al 4.4 %, y la adición del tratamiento anticoagulante con o sin tratamiento antiagregante plaquetario aumentó este porcentaje al 6.1 %. Considere los riesgos y beneficios del tratamiento anticoagulante o antiagregante plaquetario cuando se administra conjuntamente con IMBRUVICA. Controle la aparición de signos y síntomas de hemorragia.

Considere la relación riesgo-beneficio de suspender IMBRUVICA durante al menos 3 a 7 días antes y después de la cirugía, dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de hemorragia [ver Estudios clínicos (14)].

5.2

Infecciones

Se han producido infecciones mortales y no mortales (incluidas bacterianas, víricas o fúngicas) con el tratamiento con IMBRUVICA. Se produjeron infecciones de grado 3 o superior en el 21 % de los 1476 pacientes con neoplasias malignas de células B que recibieron IMBRUVICA en ensayos clínicos [ver Reacciones adversas (6.1, 6.2)]. Se han dado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) en pacientes tratados con IMBRUVICA. Considere la profilaxis de acuerdo con el estándar de atención en pacientes con mayor riesgo de infecciones oportunistas. Controle y evalúe a los pacientes para detectar fiebre e infecciones, y trátelos adecuadamente.

5.3

Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca y muerte súbita

Se han producido arritmias cardíacas e insuficiencia cardíaca mortales y graves con IMBRUVICA. Se produjeron muertes por causas cardíacas o muertes súbitas en el 1 % de los 4896 pacientes que recibieron IMBRUVICA en ensayos clínicos, incluidos los pacientes que recibieron IMBRUVICA en regímenes de monoterapia o combinados no aprobados. Estas reacciones adversas se produjeron en pacientes con y sin hipertensión preexistente o comorbilidades cardíacas. Los pacientes con comorbilidades cardíacas pueden tener un mayor riesgo de sufrir estos episodios.

Se notificaron taquiarritmias ventriculares de grado 3 o superior en el 0.2 %, fibrilación auricular y aleteo auricular de grado 3 o superior en el 3.7 %, e insuficiencia cardíaca de grado 3 o superior en el 1.3 % de los 4896 pacientes que recibieron IMBRUVICA en ensayos clínicos, incluidos los pacientes que recibieron IMBRUVICA en regímenes de monoterapia o combinados no aprobados. Estos episodios se han producido especialmente en pacientes con factores de riesgo cardíaco, como hipertensión y diabetes mellitus, antecedentes de arritmias cardíacas y en pacientes con infecciones agudas [ver Reacciones adversas (6.1)].

Evalúe los antecedentes y la función cardíacos al inicio, y controle a los pacientes para detectar arritmias cardíacas y función cardíaca. Obtenga una evaluación adicional (p. ej., ECG, ecocardiograma) según esté indicado para los pacientes que desarrollen síntomas de arritmia (p. ej., palpitaciones, mareos, síncope, dolor torácico), disnea de nueva aparición u otros problemas cardiovasculares. Trate las arritmias cardíacas y la insuficiencia cardíaca de forma adecuada, siga las pautas de modificación de la dosis [ver Posología y administración (2.2)] y considere los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con IMBRUVICA.

5.4

Hipertensión

Se produjo hipertensión en el 19 % de los 1476 pacientes con neoplasias malignas de células B que recibieron IMBRUVICA en ensayos clínicos. Se produjo hipertensión de grado 3 o superior en el 8 % de los pacientes [ver Reacciones adversas (6.1)]. Según los datos de un subconjunto de estos pacientes (N=1124), la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 5.9 meses (rango, de 0 a 24 meses). En un análisis de seguridad a largo plazo durante 5 años de 1284 pacientes con neoplasias malignas de células B tratados durante una mediana de 36 meses (rango, de 0 a 98 meses), la tasa acumulativa de hipertensión aumentó con el tiempo. La prevalencia de hipertensión de grado 3 o superior fue del 4 % (año 0-1), 7 % (año 1-2), 9 % (año 2-3), 9 % (año 3-4) y 9 % (año 4-5); la incidencia general durante el período de 5 años fue del 11 %.

Controle la presión arterial en los pacientes tratados con IMBRUVICA, inicie o ajuste la medicación antihipertensiva durante el tratamiento con IMBRUVICA según corresponda y siga las pautas de modificación de la dosis para la hipertensión de grado 3 o superior [ver Posología y administración (2.2)].

5.5

Citopenias

En 645 pacientes con neoplasias malignas de células B que recibieron IMBRUVICA en monoterapia, se produjo neutropenia de grado 3 o 4 en el 23 % de los pacientes, trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 8 % y anemia de grado 3 o 4 en el 2.8 %, según las mediciones de laboratorio [ver Reacciones adversas (6.1)].

Monitoree los hemogramas completos mensualmente.

5.6

Segundos tumores primarios

Se produjeron otros tumores malignos (10%), incluidos carcinomas no cutáneos (3.9%), entre los 1,476 pacientes con tumores malignos de células B que recibieron IMBRUVICA en ensayos clínicos [consulte Reacciones adversas (6.1)]. El segundo tumor primario más frecuente fue el cáncer de piel no melanoma (6%).

5.7

Hepatotoxicidad, incluida la lesión hepática inducida por medicamentos

Se ha producido hepatotoxicidad, incluidos casos graves, potencialmente mortales y mortales de lesión hepática inducida por medicamentos (DILI, por sus siglas en inglés), en pacientes tratados con inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton, incluido IMBRUVICA.

Evalúe la bilirrubina y las transaminasas al inicio y durante el tratamiento con IMBRUVICA. En el caso de los pacientes que desarrollen pruebas hepáticas anormales después de la administración de IMBRUVICA, controle con mayor frecuencia las anomalías en las pruebas hepáticas y los signos y síntomas clínicos de toxicidad hepática. Si se sospecha de DILI, suspenda la administración de IMBRUVICA. Tras la confirmación de DILI, suspenda la administración de IMBRUVICA.

5.8

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado con poca frecuencia el síndrome de lisis tumoral con IMBRUVICA [consulte Reacciones adversas (6.2)]. Evalúe el riesgo inicial (p. ej., una alta carga tumoral) y tome las precauciones adecuadas. Controle a los pacientes de cerca y trátelos según corresponda.

5.9

Toxicidad embriofetal

Según los hallazgos en animales, IMBRUVICA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La administración de ibrutinib a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis causó toxicidad embriofetal, incluidas malformaciones, en exposiciones que fueron de 3 a 20 veces superiores a las notificadas en pacientes con tumores malignos hematológicos. Informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis. [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)].

6

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otras secciones del etiquetado:

Hemorragia [ver Advertencias y precauciones (5.1)]
Infecciones [ver Advertencias y precauciones (5.2)]
Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca y muerte súbita [ver Advertencias y precauciones (5.3)]
Hipertensión [ver Advertencias y precauciones (5.4)]
Citopenias [ver Advertencias y precauciones (5.5)]
Segundas neoplasias malignas primarias [ver Advertencias y precauciones (5.6)]
Hepatotoxicidad, incluida la lesión hepática inducida por fármacos (DILI) [ver Advertencias y precauciones (5.7)]
Síndrome de lisis tumoral [ver Advertencias y precauciones (5.8)]

6.1

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

A menos que se especifique lo contrario, la población de seguridad agrupada descrita en ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES refleja la exposición a IMBRUVICA en 6 ensayos. IMBRUVICA se administró como agente único a una dosis de 420 mg por vía oral una vez al día (475 pacientes), como agente único a una dosis de 560 mg por vía oral una vez al día [1.3 veces la dosis recomendada para adultos (174 pacientes)] y en combinación con otros medicamentos a una dosis de 420 mg por vía oral una vez al día (827 pacientes) en pacientes con neoplasias malignas de células B. En esta población de seguridad agrupada de 1476 pacientes, el 87 % estuvo expuesto durante 6 meses o más y el 68 % estuvo expuesto durante más de un año. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 30 %) fueron trombocitopenia, diarrea, fatiga, dolor musculoesquelético, neutropenia, erupción cutánea, anemia, hematomas y náuseas.

Algunas subsecciones de ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES incluyen a pacientes que recibieron IMBRUVICA en regímenes de monoterapia o combinados no aprobados.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas

Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA en un ensayo clínico abierto de un solo grupo (Estudio 1102) y cinco ensayos clínicos controlados aleatorizados (RESONATE, RESONATE-2, HELIOS, iLLUMINATE y E1912) en pacientes con LLC/LPLC (n = 2016 en total, incluidos n = 1133 pacientes expuestos a IMBRUVICA). En general, los pacientes con un aclaramiento de creatinina (CLcr) ≤ 30 ml/min, AST o ALT ≥ 2.5 x LSN, o bilirrubina total ≥ 1.5 x LSN (a menos que no fuera de origen hepático) fueron excluidos de estos ensayos. En el Estudio E1912, se excluyó a los pacientes con AST o ALT > 3 x LSN o bilirrubina total > 2.5 x LSN. El Estudio 1102 incluyó a 51 pacientes con LLC/LPLC previamente tratada. RESONATE incluyó a 386 pacientes aleatorizados con LLC o LPLC previamente tratada que recibieron IMBRUVICA en monoterapia u ofatumumab. RESONATE-2 incluyó a 267 pacientes aleatorizados con LLC o LPLC no tratada que tenían 65 años o más y recibieron IMBRUVICA en monoterapia o clorambucilo. HELIOS incluyó a 574 pacientes aleatorizados con LLC o LPLC previamente tratada que recibieron IMBRUVICA en combinación con BR o placebo en combinación con BR. iLLUMINATE incluyó a 228 pacientes aleatorizados con LLC/LPLC no tratada que tenían 65 años o más o con afecciones médicas coexistentes y recibieron IMBRUVICA en combinación con obinutuzumab o clorambucilo en combinación con obinutuzumab. E1912 incluyó a 510 pacientes con LLC/LPLC no tratada previamente que tenían 70 años o menos y recibieron IMBRUVICA en combinación con rituximab o recibieron fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR).

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes con LLC/LPLC que recibieron IMBRUVICA (≥ 30 %) fueron trombocitopenia, diarrea, fatiga, dolor musculoesquelético, neutropenia, erupción cutánea, anemia, hematomas y náuseas.

Entre el 4 y el 10 por ciento de los pacientes con LLC/LPLC que recibieron IMBRUVICA interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Entre ellas se encuentran la neumonía, la hemorragia, la fibrilación auricular, la neutropenia, la artralgia, la erupción cutánea y la trombocitopenia. Se produjeron reacciones adversas que condujeron a una reducción de la dosis en aproximadamente el 9 % de los pacientes.

Estudio 1102

Las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio del Estudio 1102 (N = 51) con 420 mg diarios de IMBRUVICA en monoterapia en pacientes con LLC/LPLC previamente tratada que ocurrieron a una tasa de ≥ 10 % con una mediana de duración del tratamiento de 15.6 meses se presentan en la Tabla 5 y la Tabla 6.

Tabla 5: Reacciones adversas no hematológicas en ≥ 10 % de los pacientes con LLC/LPLC (N = 51) en el Estudio 1102
Sistema orgánico	Reacción adversa	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos gastrointestinales	Diarrea Estreñimiento Náuseas Estomatitis Vómitos Dolor abdominal Dispepsia	59 22 20 20 18 14 12	4 2 2 0 2 0 0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hematomas Erupción cutánea Petequias	51 25 16	2 0 0
Infecciones e infestaciones	Upper respiratory tract infection Sinusitis Skin infection Pneumonia Urinary tract infection	47 22 16 12 12	2 6 6 10 2
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración	Fatigue Pyrexia Peripheral edema Asthenia Chills	33 24 22 14 12	6 2 0 6 0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Musculoskeletal pain Arthralgia Muscle spasms	25 24 18	6 0 2
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Cough Oropharyngeal pain Dyspnea	22 14 12	0 0 0
Trastornos del sistema nervioso	Dizziness Headache	20 18	0 2
Trastornos vasculares	Hypertension	16	8
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Decreased appetite	16	2
Neoplasias benignas, malignas, sin especificar	Second malignancies	10	2†

†One patient death due to histiocytic sarcoma.

Tabla 6: Anomalías de laboratorio hematológicas emergentes del tratamiento* en pacientes con CLL/SLL (N=51) en el estudio 1102
	Porcentaje de pacientes (N=51)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Platelets decreased	69	12
Neutrophils decreased	53	26
Hemoglobin decreased	43	0

* Basado en mediciones de laboratorio según los criterios del IWCLL y las reacciones adversas.

En los pacientes se produjo trombocitopenia (8%) y neutropenia (12%) de grado 4 emergente del tratamiento.

RESONATE

Las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio que se describen a continuación en la Tabla 7 y la Tabla 8 reflejan la exposición a IMBRUVICA con una mediana de duración de 8.6 meses y la exposición a ofatumumab con una mediana de 5.3 meses en RESONATE en pacientes con LLC/LLS previamente tratados.

Tabla 7: Reacciones adversas notificadas en ≥ 10% de los pacientes en el grupo tratado con IMBRUVICA en pacientes con LLC/LLS en RESONATE
Sistema del cuerpo Reacción adversa	IMBRUVICA (N=195)		Ofatumumab (N=191)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	48	4	18	2
Náuseas	26	2	18	0
Estomatitis*	17	1	6	1
Estreñimiento	15	0	9	0
Vómitos	14	0	6	1
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	28	2	18	1
Artralgia	17	1	7	0
Espasmos musculares	13	0	8	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	24	3	13	0
Petequias	14	0	1	0
Hematomas*	12	0	1	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia	24	2	15	2†
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	19	0	23	1
Disnea	12	2	10	1
Infecciones e infestaciones
Infección de las vías respiratorias superiores	16	1	11	2†
Pneumonia*	15	12†	13	10†
Sinusitis*	11	1	6	0
Infección del tracto urinario	10	4	5	1
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	14	1	6	0
Mareos	11	0	5	0
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
Contusión	11	0	3	0
Trastornos oculares
Visión borrosa	10	0	3	0
El sistema del cuerpo y los términos individuales de reacciones adversas a medicamentos se clasifican en orden descendente de frecuencia en el grupo de IMBRUVICA. * Incluye varios términos de reacciones adversas a medicamentos. † Incluye 3 eventos de neumonía con resultado mortal en cada grupo y 1 evento de pirexia e infección de las vías respiratorias superiores con un resultado mortal en el grupo de ofatumumab.

Tabla 8: Anomalías hematológicas de laboratorio emergentes del tratamiento en pacientes con LLC/SLL en RESONATE

	IMBRUVICA (N=195)		Ofatumumab (N=191)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Disminución de neutrófilos	51	23	57	26
Disminución de plaquetas	52	5	45	10
Disminución de la hemoglobina	36	0	21	0

Se produjeron trombocitopenia de Grado 4 emergente del tratamiento (2 % en el grupo de IMBRUVICA frente al 3 % en el grupo de ofatumumab) y neutropenia (8 % en el grupo de IMBRUVICA frente al 8 % en el grupo de ofatumumab) en pacientes.

RESONATE-2

Las reacciones adversas y anomalías de laboratorio que se describen a continuación en la Tabla 9 y la Tabla 10 reflejan la exposición a IMBRUVICA con una mediana de duración de 17.4 meses. La mediana de exposición a clorambucilo fue de 7.1 meses en RESONATE-2.

Tabla 9: Reacciones adversas notificadas en ≥ 10 % de los pacientes en el grupo tratado con IMBRUVICA en pacientes con LLC/GCL en RESONATE-2
Sistema corporal Reacción adversa	IMBRUVICA (N=135)		Clorambucilo (N=132)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	42	4	17	0
Náuseas	22	1	39	1
Estreñimiento	16	1	16	0
Estomatitis*	14	1	4	1
Vómitos	13	0	20	1
Dolor abdominal	13	3	11	1
Dispepsia	11	0	2	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	36	4	20	0
Artralgia	16	1	7	1
Espasmos musculares	11	0	5	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	30	1	38	5
Edema periférico	19	1	9	0
Pirexia	17	0	14	2
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	22	0	15	0
Disnea	10	1	10	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	21	4	12	2
Hematomas*	19	0	7	0
Trastornos oculares
Sequedad ocular	17	0	5	0
Lagrimeo aumentado	13	0	6	0
Visión borrosa	13	0	8	0
Agudeza visual reducida	11	0	2	0
Infecciones e infestaciones
Infección de las vías respiratorias superiores	17	2	17	2
Infección cutánea*	15	2	3	1
Neumonía*	14	8	7	4
Infecciones del tracto urinario	10	1	8	1
Trastornos vasculares
Hipertensión*	14	4	1	0
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	12	1	10	2
Mareos	11	0	12	1
Investigaciones
Pérdida de peso	10	0	12	0

Los sujetos con múltiples eventos para un término de reacción adversa al medicamento (RAM) determinado se cuentan solo una vez para cada término de RAM.

El sistema corporal y los términos de RAM individuales se ordenan en orden descendente de frecuencia en el grupo de IMBRUVICA.

* Incluye varios términos de RAM.

Tabla 10: Anomalías de laboratorio hematológicas emergentes del tratamiento en pacientes con LLC/SLL en RESONATE-2
	IMBRUVICA (N=135)		Clorambucilo (N=132)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Disminución de neutrófilos	55	28	67	31
Disminución de plaquetas	47	7	58	14
Disminución de hemoglobina	36	0	39	2

En pacientes, se produjo trombocitopenia de Grado 4 emergente del tratamiento (1 % en el grupo de IMBRUVICA frente al 3 % en el grupo de clorambucilo) y neutropenia (11 % en el grupo de IMBRUVICA frente al 12 % en el grupo de clorambucilo).

HELIOS

Las reacciones adversas que se describen a continuación en la Tabla 11 reflejan la exposición a IMBRUVICA + BR con una mediana de duración de 14.7 meses y la exposición a placebo + BR con una mediana de 12.8 meses en HELIOS en pacientes con CLL/SLL previamente tratados.

Tabla 11: Reacciones adversas notificadas en ≥ 10 % de los pacientes y ≥ 2 % más en el grupo de IMBRUVICA en pacientes con CLL/SLL en HELIOS
Sistema orgánico Reacción adversa	IMBRUVICA + BR (N=287)		Placebo + BR (N=287)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia*	66	61	60	56†
Trombocitopenia*	34	16	26	16
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	36	2	23	1
Dolor abdominal	12	1	8	<1
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	32	4	25	1
Hematomas *	20	<1	8	<1
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	29	2	20	0
Espasmos musculares	12	<1	5	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia	25	4	22	2
Trastornos vasculares
Hemorragia*	19	2†	9	1
Hipertensión*	11	5	5	2
Infecciones e infestaciones
Bronchitis	13	2	10	3
Skin infection*	10	3	6	2
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hyperuricemia	10	2	6	0

El sistema corporal y los términos de reacciones adversas individuales se ordenan en orden descendente de frecuencia en el brazo de IMBRUVICA.

* Incluye múltiples términos de reacciones adversas.

<1 usado para la frecuencia por encima de 0 y por debajo de 0.5%.

† Incluye 2 eventos de hemorragia con desenlace mortal en el brazo de IMBRUVICA y 1 evento de neutropenia con desenlace mortal en el brazo de placebo + BR.

La fibrilación auricular de cualquier grado ocurrió en el 7 % de los pacientes tratados con IMBRUVICA + BR y en el 2 % de los pacientes tratados con placebo + BR. La frecuencia de la fibrilación auricular de Grado 3 y 4 fue del 3 % en los pacientes tratados con IMBRUVICA + BR y del 1 % en los pacientes tratados con placebo + BR.

iLLUMINATE

Las reacciones adversas descritas a continuación en la Tabla 12 reflejan la exposición a IMBRUVICA + obinutuzumab con una mediana de duración de 29.3 meses y la exposición a clorambucilo + obinutuzumab con una mediana de 5.1 meses en iLLUMINATE en pacientes con CLL/SLL no tratados previamente.

Tabla 12: Reacciones adversas notificadas en ≥ 10% de los pacientes en el grupo de IMBRUVICA en pacientes con CLL/SLL en iLLUMINATE
Sistema del cuerpo Reacción adversa	IMBRUVICA + Obinutuzumab (N=113)		Clorambucilo + Obinutuzumab (N=115)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia*	48	39	64	48
Trombocitopenia*	36	19	28	11
Anemia	17	4	25	8
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	36	3	11	0
Hematomas*	32	3	3	0
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	34	3	10	0
Estreñimiento	16	0	12	1
Náuseas	12	0	30	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Dolor musculoesquelético*	33	1	23	3
Artralgia	22	1	10	0
Espasmos musculares	13	0	6	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	27	1	12	0
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Reacción relacionada con la infusión	25	2	58	8
Trastornos vasculares
Hemorragia*	25	1	9	0
Hipertensión*	17	4	4	3
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia	19	2	26	1
Fatiga	18	0	17	2
Edema periférico	12	0	7	0
Infecciones e infestaciones
Neumonía*	16	9	9	4†
Infección de las vías respiratorias superiores	14	1	6	0
Infección cutánea*	13	1	3	0
Infección de las vías urinarias	12	3	7	1
Nasofaringitis	12	0	3	0
Conjuntivitis	11	0	2	0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hiperuricemia	13	1	0	0
Trastornos cardíacos
Fibrilación auricular	12	5	0	0
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	12	0	4	0

El sistema del cuerpo y los términos de reacciones adversas individuales se ordenan en orden descendente de frecuencia en el brazo de IMBRUVICA.

* Incluye múltiples términos de reacciones adversas.

† Incluye un evento con un desenlace fatal.

E1912

Las reacciones adversas que se describen a continuación en la Tabla 13 reflejan la exposición a IMBRUVICA + rituximab con una mediana de duración de 34.3 meses y la exposición a FCR con una mediana de 4.7 meses en E1912 en pacientes con LLC/SLL no tratados previamente que tenían 70 años o menos.

Tabla 13: Reacciones adversas notificadas en ≥ 15 % de los pacientes en el grupo de IMBRUVICA en pacientes con LLC/SLL en el estudio E1912
Sistema del cuerpo Reacción adversa	IMBRUVICA + Rituximab (N=352)		Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab (N=158)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración
Fatiga	80	2	78	3
Edema periférico	28	1	17	0
Pirexia	27	1	27	1
Dolor	23	2	8	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	61	5	35	2
Artralgia	41	5	10	1
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	53	4	27	1
Náuseas	40	1	64	1
Estomatitis*	22	1	8	1
Dolor abdominal*	19	2	10	1
Vómitos	18	2	28	0
Estreñimiento	17	0	32	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	49	4	29	5
Hematomas*	36	1	4	1
Trastornos vasculares
Hipertensión*	42	19	22	6
Hemorragia*	31	2	8	1
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	40	1	27	1
Mareo	21	1	13	1
Peripheral neuropathy*	19	1	13	1
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	32	0	25	0
Disnea	22	2	21	1
Infecciones e infestaciones
Tracto respiratorio superior	29	1	19	2
infection
Skin infection*	16	1	3	1
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Hiperuricemia	19	1	4	0
Disminución del apetito	15	0	20	1
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	16	1	19	1

El sistema corporal y los términos de reacciones adversas a medicamentos (RAM) individuales se clasifican en orden descendente de frecuencia en el grupo de IMBRUVICA.

* Incluye múltiples términos de RAM.

Tabla 14: Anomalías de laboratorio selectas (≥ 15 % de cualquier grado), nuevas o que empeoran con respecto al valor inicial en pacientes que reciben IMBRUVICA (E1912)
	IMBRUVICA + Rituximab (N=352)		Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab (N=158)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Anomalías hematológicas Neutrófilos disminuidos Plaquetas disminuidas Hemoglobina disminuida	53 43 26	30 7 0	70 69 51	44 25 2
Anomalías químicas Creatinina elevada Bilirrubina elevada AST elevada	38 30 25	1 2 3	17 15 23	1 0 <1

Basado en mediciones de laboratorio según los criterios del IWCLL.

Macroglobulinemia de Waldenström

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA en dos ensayos clínicos de un solo grupo (Estudio 1118 y el grupo de monoterapia de INNOVATE) y un ensayo controlado aleatorizado (INNOVATE), que incluyó a un total de 169 pacientes con WM expuestos a IMBRUVICA. El estudio 1118 incluyó a 63 pacientes con WM previamente tratados que recibieron IMBRUVICA como agente único. INNOVATE incluyó a 150 pacientes con WM no tratados previamente o tratados previamente que recibieron IMBRUVICA o placebo en combinación con rituximab. El grupo de monoterapia de INNOVATE incluyó a 31 pacientes con WM previamente tratados que recibieron IMBRUVICA después del fracaso de la terapia previa con rituximab.

Las reacciones adversas más comunes en los estudios 1118 e INNOVATE (≥ 20%) fueron neutropenia, diarrea, hematomas, trombocitopenia, hemorragia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea y náuseas.

El cinco por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA en los estudios 1118 e INNOVATE interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. La reacción adversa más común que provocó la interrupción del tratamiento fue la fibrilación auricular. Se produjeron reacciones adversas que provocaron una reducción de la dosis en el 14% de los pacientes.

Estudio 1118 y grupo de monoterapia de INNOVATE

Las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio que se describen a continuación en la Tabla 15 y la Tabla 16 reflejan la exposición a IMBRUVICA con una mediana de duración de 11.7 meses en el Estudio 1118 y 33 meses en el grupo de monoterapia de INNOVATE.

Tabla 15: Reacciones adversas no hematológicas en ≥ 10% en pacientes con WM en el Estudio 1118 y el grupo de monoterapia de INNOVATE (N=94)
Sistema orgánico	Reacción adversa	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos gastrointestinales	Diarrea Náuseas Estomatitis* Estreñimiento Enfermedad por reflujo gastroesofágico	38 21 15 12 12	2 0 0 1 0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hematomas* Erupción cutánea*	28 21	1 1
Trastornos vasculares	Hemorragia* Hipertensión*	28 14	0 4
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga Pirexia	18 12	2 2
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor musculoesquelético* Espasmos musculares	21 19	0 0
Infecciones e infestaciones	Infección de las vías respiratorias superiores Infección cutánea* Sinusitis* Neumonía*	19 18 16 13	0 3 0 5
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea Mareos	14 13	0 0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos	13	0

El sistema orgánico y los términos preferidos de las RAM individuales se clasifican en orden descendente de frecuencia.

* Incluye varios términos de RAM.

Tabla 16: Anomalías de laboratorio hematológicas emergentes del tratamiento en pacientes con WM en el Estudio 1118 y el grupo de monoterapia de INNOVATE (N=94)
	Porcentaje de pacientes (N=94)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Disminución de plaquetas	38	11
Disminución de neutrófilos	43	16
Disminución de la hemoglobina	21	6

En los pacientes se produjo trombocitopenia de grado 4 emergente del tratamiento (4%) y neutropenia (7%).

INNOVATE

Las reacciones adversas descritas a continuación en la Tabla 17 reflejan la exposición a IMBRUVICA + R con una duración media de 25.8 meses y la exposición a placebo + R con una duración media de 15.5 meses en pacientes con WM no tratados previamente o previamente tratados en INNOVATE.

Tabla 17: Reacciones adversas notificadas en ≥ 10% de los pacientes y ≥ 2% mayores en el grupo de IMBRUVICA en pacientes con WM en INNOVATE
Sistema corporal Reacción adversa	IMBRUVICA + R (N=75)		Placebo + R (N=75)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Hematomas*	37	1	5	0
Erupción cutánea*	24	1	11	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	35	4	21	3
Artralgia	24	3	11	1
Espasmos musculares	17	0	12	1
Trastornos vasculares
Hemorragia*	32	3	17	4†
Hipertensión*	20	13	5	4
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	28	0	15	1
Náuseas	21	0	12	0
Dispepsia	16	0	1	0
Estreñimiento	13	1	11	1
Infecciones e infestaciones
Neumonía*	19	13	5	3
Infección de la piel*	17	3	3	0
Infección del tracto urinario	13	0	0	0
Bronchitis	12	3	7	0
Influenza	12	0	7	1
Viral upper respiratory tract infection	11	0	7	0
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración
Edema periférico	17	0	12	1
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	17	0	11	0
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia*	16	12	11	4
Trastornos cardíacos
Fibrilación auricular	15	12	3	1
Trastornos del sistema nervioso
Mareo	11	0	7	0
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	11	0	4	0
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Hipocalemia	11	0	1	1

El sistema corporal y los términos preferidos de reacciones adversas individuales se ordenan en orden descendente de frecuencia.

* Incluye varios términos de reacciones adversas.

† Incluye un evento con desenlace mortal.

Se observaron reacciones relacionadas con la infusión de Grado 3 o 4 en el 1 % de los pacientes tratados con IR.

Enfermedad crónica de injerto contra huésped

Estudio 1129

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA en un ensayo clínico abierto (Estudio 1129) que incluyó a 42 pacientes con EICHc tras el fracaso del tratamiento de primera línea con corticosteroides y que requirieron tratamiento adicional [ver Estudios clínicos (14.3)].

Las reacciones adversas más comunes en el Estudio 1129 (≥ 20 %) fueron fatiga, hematomas, diarrea, trombocitopenia, estomatitis, espasmos musculares, náuseas, hemorragia, anemia y neumonía. Se produjo fibrilación auricular en un paciente (2 %) que fue de Grado 3.

El veinticuatro por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA en el Estudio 1129 suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que provocaron la suspensión con mayor frecuencia fueron la fatiga y la neumonía. Se produjeron reacciones adversas que provocaron la reducción de la dosis en el 26 % de los pacientes.

Las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio que se describen a continuación en la Tabla 18 y la Tabla 19 reflejan la exposición a IMBRUVICA con una mediana de duración de 4.4 meses en el Estudio 1129.

Tabla 18: Reacciones adversas no hematológicas en ≥ 10 % de los pacientes adultos con EICHc en el Estudio 1129 (N=42)
Sistema corporal	Reacción adversa	Todos los grados (%)	Grado 3 o superior (%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga Pirexia Edema periférico	57 17 12	12 5 0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hematomas* Erupción cutánea*	40 12	0 0
Trastornos gastrointestinales	Diarrea Estomatitis* Náuseas Estreñimiento	36 29 26 12	10 2 0 0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Espasmos musculares Dolor musculoesquelético*	29 14	2 5
Trastornos vasculares	Hemorragia*	26	0
Infecciones e infestaciones	Neumonía* Infección de las vías respiratorias altas Sepsis*	21 19 10	14† 0 10
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	17	5
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Caídas	17	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos Disnea	14 12	0 2
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipopotasemia	12	7

La clase de sistema de órganos y los términos preferidos de reacciones adversas individuales se ordenan en orden descendente de frecuencia.

* Incluye varios términos de reacciones adversas.

† Incluye 2 eventos con desenlace mortal.

Tabla 19: Anomalías de laboratorio hematológicas emergentes del tratamiento en pacientes adultos con EICHc en el Estudio 1129 (N=42)
	Porcentaje de pacientes (N=42)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Disminución de plaquetas	33	0
Disminución de neutrófilos	10	10
Disminución de hemoglobina	24	2

Se presentó neutropenia de Grado 4 emergente del tratamiento en el 2 % de los pacientes.

iMAGINE

Se evaluó la seguridad de IMBRUVICA en el estudio iMAGINE, que incluyó a 47 pacientes pediátricos y adultos jóvenes de 1 a menos de 22 años con eICH después del fracaso de una o más líneas de terapia sistémica. Los pacientes de 12 años o mayores recibieron tratamiento con IMBRUVICA 420 mg por vía oral una vez al día, y los pacientes de 1 a menos de 12 años recibieron tratamiento con IMBRUVICA 240 mg/m2 por vía oral una vez al día [ver Estudios clínicos (14.3)]. La mediana de duración de la exposición a IMBRUVICA fue de 7.1 meses (intervalo, 0.2 a 25.9 meses).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 64 % de los pacientes que recibieron IMBRUVICA. Las reacciones adversas graves en más de dos pacientes incluyeron neumonía, pirexia, sepsis y estomatitis. Se produjeron reacciones adversas mortales en dos pacientes que recibieron IMBRUVICA, entre ellas, sepsis y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

Se produjo la suspensión permanente de IMBRUVICA debido a una reacción adversa en el 23 % de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron la suspensión permanente en al menos dos pacientes incluyeron hemorragia. Se produjeron reducciones de la dosis de IMBRUVICA debido a una reacción adversa en el 19 % de los pacientes. Las reacciones adversas que requirieron una reducción de la dosis en al menos dos pacientes incluyeron estomatitis.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %), incluidas las anomalías de laboratorio, fueron anemia, dolor musculoesquelético, pirexia, diarrea, neumonía, dolor abdominal, estomatitis, trombocitopenia y cefalea.

La Tabla 20 resume las reacciones adversas en iMAGINE.

Tabla 20: Reacciones adversas (≥ 10 %) en pacientes con eICH previamente tratada que recibieron IMBRUVICA en iMAGINE
	IMBRUVICA (N=47)
Sistema orgánico Reacción adversa	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia	30	11
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor musculoesquelético*	30	2
Osteonecrosis	11	9
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	28	2
Dolor abdominal*	23	4
Estomatitis*	23	9
Vómitos	19	2
Náuseas	19	4
Infecciones e infestaciones
Neumonía*	23	13
Infección de la piel*	17	4
Sepsis*	11	9†
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	21	2
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	19	2
Prurito	13	0
Petequias	13	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	19	2
Trastornos vasculares
Hemorrhage*	17	0
Hipertensión*	11	4
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Hipocalcemia	15	6
Hipogammaglobulinemia*	11	0
Trastornos cardíacos
Taquicardia sinusal	11	0
Investigaciones
Aumento de la alanina aminotransferasa	11	2

La clase de sistema de órganos y los términos preferidos de la ADR individual se clasifican en orden descendente de frecuencia.

* Incluye varios términos ADR.

† Incluye 1 desenlace fatal.

La Tabla 21 resume las anomalías de laboratorio en iMAGINE.

Tabla 21: Anomalías hematológicas de laboratorio selectas (≥ 10 %) que empeoraron desde el inicio en pacientes con EICHc previamente tratada que recibieron IMBRUVICA en iMAGINE
	IMBRUVICA (N=47)
	Todos los grados (%)	Grado 3 o 4 (%)
Disminución de la hemoglobina	49	13
Disminución de plaquetas	21	4
Disminución de neutrófilos	13	6

Se produjo neutropenia de Grado 4 emergente del tratamiento en el 3% de los pacientes.

Reacciones adversas importantes adicionales

Eventos cardiovasculares

Los datos sobre eventos cardiovasculares se basan en ensayos controlados aleatorizados con IMBRUVICA (n=2115; mediana de duración del tratamiento de 19.1 meses para 1157 pacientes tratados con IMBRUVICA y 5.3 meses para 958 pacientes en el grupo de control). La incidencia de taquiarritmias ventriculares (extrasístoles ventriculares, arritmias ventriculares, fibrilación ventricular, aleteo ventricular y taquicardia ventricular) de cualquier grado fue del 1.0% frente al 0.4% y de Grado 3 o superior fue del 0.3% frente al 0% en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con los pacientes del grupo de control. La incidencia de fibrilación auricular y aleteo auricular de cualquier grado fue del 8.4% frente al 1.6% y de Grado 3 o superior fue del 4.0% frente al 0.5% en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con los pacientes del grupo de control. Además, la incidencia de insuficiencia cardíaca de cualquier grado fue del 1.7% frente al 0.5% y de Grado 3 o superior fue del 1.2% frente al 0.3% en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con los pacientes del grupo de control.

La incidencia de eventos cerebrovasculares isquémicos (accidentes cerebrovasculares, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia cerebral y ataque isquémico transitorio) de cualquier grado fue del 1% frente al 0.4% y de Grado 3 o superior fue del 0.5% frente al 0.2% en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con los pacientes del grupo de control, respectivamente.

Diarrea

En ensayos controlados aleatorizados (n=2115; mediana de duración del tratamiento de 19.1 meses para 1157 pacientes tratados con IMBRUVICA y 5.3 meses para 958 pacientes en el grupo de control), se produjo diarrea de cualquier grado a una tasa del 43% de los pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el 19% de los pacientes en el grupo de control. Se produjo diarrea de Grado 3 en el 3% frente al 1% de los pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente. Menos del 1% (0.3%) de los sujetos interrumpieron el tratamiento con IMBRUVICA debido a la diarrea en comparación con el 0% en el grupo de control.

Según los datos de 1605 de estos pacientes, la mediana de tiempo hasta la primera aparición fue de 21 días (rango, de 0 a 708) frente a 46 días (rango, de 0 a 492) para la diarrea de cualquier grado y de 117 días (rango, de 3 a 414) frente a 194 días (rango, de 11 a 325) para la diarrea de Grado 3 en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente. De los pacientes que informaron diarrea, el 85% frente al 89% tuvieron una resolución completa y el 15% frente al 11% no habían informado de resolución en el momento del análisis en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente. La mediana de tiempo desde la aparición hasta la resolución en sujetos tratados con IMBRUVICA fue de 7 días (rango, de 1 a 655) frente a 4 días (rango, de 1 a 367) para la diarrea de cualquier grado y de 7 días (rango, de 1 a 78) frente a 19 días (rango, de 1 a 56) para la diarrea de Grado 3 en sujetos tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente.

Alteración visual

En ensayos controlados aleatorizados (n=2115; mediana de duración del tratamiento de 19.1 meses para 1157 pacientes tratados con IMBRUVICA y 5.3 meses para 958 pacientes en el grupo de control), se produjo visión borrosa y disminución de la agudeza visual de cualquier grado en el 11% de los pacientes tratados con IMBRUVICA (9% de Grado 1, 2% de Grado 2, ningún Grado 3 o superior) en comparación con el 6% en el grupo de control (5% de Grado 1 y < 1% de Grado 2 y 3).

Según los datos de 1605 de estos pacientes, la mediana de tiempo hasta la primera aparición fue de 91 días (rango, de 0 a 617) frente a 100 días (rango, de 2 a 477) en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente. De los pacientes que informaron alteraciones visuales, el 60% frente al 71% tuvieron una resolución completa y el 40% frente al 29% no habían informado de resolución en el momento del análisis en pacientes tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente. La mediana de tiempo desde la aparición hasta la resolución fue de 37 días (rango, de 1 a 457) frente a 26 días (rango, de 1 a 721) en sujetos tratados con IMBRUVICA en comparación con el grupo de control, respectivamente.

6.2

Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de IMBRUVICA. Debido a que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos hepatobiliares: insuficiencia hepática, incluidos eventos agudos y/o mortales, cirrosis hepática, lesión hepática inducida por fármacos
Trastornos respiratorios: enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos metabólicos y nutricionales: síndrome de lisis tumoral
Trastornos del sistema inmunitario: choque anafiláctico, angioedema, urticaria
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), onicoclasis, paniculitis, dermatosis neutrofílica
Infecciones: reactivación de la hepatitis B
Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica

8

Uso en poblaciones específicas

8.1

Embarazo

Resumen de riesgos

IMBRUVICA puede causar daño fetal según los hallazgos de estudios realizados en animales. No hay datos disponibles sobre el uso de IMBRUVICA en mujeres embarazadas para informar sobre un riesgo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo asociado con el medicamento. En estudios de reproducción en animales, la administración de ibrutinib a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis en exposiciones de hasta 3 a 20 veces la dosis clínica de 420 mg al día produjo toxicidad embriofetal, incluidas anomalías estructurales (consulte Datos). Informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente.

Datos

Datos en animales

Se administró ibrutinib por vía oral a ratas preñadas durante el período de organogénesis en dosis de 10, 40 y 80 mg/kg/día. El ibrutinib en una dosis de 80 mg/kg/día se asoció con malformaciones viscerales (corazón y vasos principales), y un aumento de las resorciones y la pérdida posterior a la implantación. La dosis de 80 mg/kg/día en ratas es aproximadamente 20 veces la exposición en pacientes con LLC/LPL o WM a los que se les administró una dosis de 420 mg al día. El ibrutinib en dosis de 40 mg/kg/día o superiores se asoció con una disminución del peso fetal. La dosis de 40 mg/kg/día en ratas equivale aproximadamente a 8 veces la exposición (AUC) en pacientes a los que se les administró una dosis de 420 mg al día.

También se administró ibrutinib por vía oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis de 5, 15 y 45 mg/kg/día. El ibrutinib en una dosis de 15 mg/kg/día o superior se asoció con variaciones esqueléticas (esternón fusionado) y el ibrutinib en una dosis de 45 mg/kg/día se asoció con un aumento de las resorciones y la pérdida posterior a la implantación. La dosis de 15 mg/kg/día en conejas equivale aproximadamente a 2.8 veces la exposición en pacientes con LLC/LPL o WM a los que se les administró una dosis de 420 mg al día.

8.2

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de ibrutinib o sus metabolitos en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 semana después de la última dosis.

8.3

Mujeres y hombres con potencial reproductivo

IMBRUVICA puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Prueba de embarazo

Verifique el estado de embarazo en mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con IMBRUVICA.

Anticoncepción

Mujeres

Se debe aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis.

Hombres

Se debe aconsejar a los hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis.

8.4

Uso pediátrico

EICH crónica

Se ha establecido la seguridad y la eficacia de IMBRUVICA para el tratamiento de la EICHc después del fracaso de una o más líneas de terapia sistémica en pacientes pediátricos de 1 año de edad y mayores.

El uso de IMBRUVICA para esta indicación está respaldado por la evidencia de iMAGINE, un estudio que incluyó a pacientes pediátricos de 1 año de edad y mayores con EICHc previamente tratada, incluidos pacientes en los siguientes grupos de edad: un paciente de 1 a menos de 2 años de edad, 20 pacientes de 2 a menos de 12 años de edad y 19 pacientes de 12 a menos de 17 años de edad. Se proporcionaron datos de eficacia de apoyo adicionales del Estudio 1129 en adultos [consulte Reacciones adversas (6.1), Farmacología clínica (12.3) y Estudios clínicos (14.3)].

La dosis recomendada de IMBRUVICA en pacientes de 12 años de edad y mayores es la misma que la de los adultos, y la dosis recomendada en pacientes de 1 a menos de 12 años de edad se basa en el área de superficie corporal (ASC) [consulte Dosificación y administración (2.1)].

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de IMBRUVICA para esta indicación en pacientes pediátricos menores de 1 año de edad.

Linfoma no Hodgkin de células B maduras

Se evaluó la seguridad y la eficacia de IMBRUVICA en combinación con quimioinmunoterapia, pero no se han establecido con base en un estudio abierto y aleatorizado (NCT02703272) en 35 pacientes, que incluyó a 26 pacientes pediátricos de 5 a menos de 17 años, con linfoma no Hodgkin de células B maduras previamente tratado. El estudio se suspendió por futilidad. En la población aleatorizada, la hemorragia mayor y la interrupción de la quimioinmunoterapia debido a reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de ibrutinib más quimioinmunoterapia en comparación con el grupo de quimioinmunoterapia sola.

LLC/LPL, LLC/LPL con deleción 17p, WM

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de IMBRUVICA en pacientes pediátricos con LLC/LPL, LLC/LPL con deleción 17p o WM.

8.5

Uso en poblaciones específicas

De los 992 pacientes en estudios clínicos de IMBRUVICA para neoplasias malignas de células B o cGVHD, el 62 % tenía ≥ 65 años, mientras que el 22 % tenía ≥ 75 años [ver Estudios clínicos (14.1, 14.2, 14.3)]. No se observaron diferencias generales en la efectividad entre pacientes jóvenes y de edad avanzada. La anemia (todos los grados), la neumonía (grado 3 o superior), la trombocitopenia, la hipertensión y la fibrilación auricular se produjeron con más frecuencia entre los pacientes de edad avanzada tratados con IMBRUVICA [ver Reacciones adversas (6.1)].

8.6

Insuficiencia hepática

Pacientes adultos con neoplasias malignas de células B

Evite el uso de IMBRUVICA en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). No se ha evaluado la seguridad de IMBRUVICA en pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave según los criterios de Child-Pugh.

Reduzca la dosis recomendada cuando administre IMBRUVICA a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B de Child-Pugh). Controle a los pacientes con mayor frecuencia para detectar reacciones adversas de IMBRUVICA [ver Dosificación y administración (2.4), Farmacología clínica (12.3)].

Pacientes con cGVHD

Evite el uso de IMBRUVICA en pacientes con un nivel de bilirrubina total > 3 x LSN (a menos que sea de origen no hepático o se deba al síndrome de Gilbert). Reduzca la dosis recomendada cuando administre IMBRUVICA a pacientes con un nivel de bilirrubina total > 1.5 a 3 x LSN (a menos que sea de origen no hepático o se deba al síndrome de Gilbert) [ver Dosificación y administración (2.4)].

8.7

Plasmaféresis

El tratamiento de la hiperviscosidad en pacientes con WM puede incluir plasmaféresis antes y durante el tratamiento con IMBRUVICA. No se requieren modificaciones en la dosificación de IMBRUVICA.

10

SOBREDOSIS

No existe experiencia específica en el manejo de la sobredosis de ibrutinib en pacientes. Un sujeto sano experimentó aumentos reversibles de enzimas hepáticas de Grado 4 (AST y ALT) después de una dosis de 1680 mg. Vigile estrechamente a los pacientes que ingieran más de la dosis recomendada y brinde el tratamiento de soporte adecuado.

12

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1

Mecanismo de acción

El ibrutinib es un inhibidor de moléculas pequeñas de la tirosina cinasa de Bruton (BTK). El ibrutinib forma un enlace covalente con un residuo de cisteína en el sitio activo de BTK, lo que lleva a la inhibición de la actividad enzimática de BTK. BTK es una molécula de señalización de las vías de los receptores de antígenos de células B (BCR) y de los receptores de citocinas. El papel de BTK en la señalización a través de los receptores de la superficie de las células B da como resultado la activación de las vías necesarias para el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de las células B. Los estudios no clínicos muestran que el ibrutinib inhibe la proliferación y la supervivencia de las células B malignas in vivo, así como la migración celular y la adhesión al sustrato in vitro.

12.2

Farmacodinámica

En pacientes con linfoma de células B recurrente, se observó una ocupación de > 90% del sitio activo de BTK en células mononucleares de sangre periférica hasta 24 horas después de dosis de ibrutinib de ≥ 2.5 mg/kg/día (≥ 175 mg/día para un peso promedio de 70 kg).

En pacientes adultos con cGVHD, se observó una ocupación del 93% del sitio activo de BTK en células mononucleares de sangre periférica con la dosis recomendada de ibrutinib. La ocupación media de BTK en pacientes pediátricos osciló entre el 95.1% y el 99.6%.

Agregación plaquetaria in vitro

El ibrutinib demostró inhibición de la agregación plaquetaria inducida por colágeno, con valores de IC50 a 4.6 µM (2026 ng/mL), 0.8 µM (352 ng/mL) y 3 µM (1321 ng/mL) en muestras de sangre de donantes sanos, donantes que tomaban warfarina y donantes con disfunción renal grave, respectivamente. El ibrutinib no mostró una inhibición significativa de la agregación plaquetaria para ADP, ácido araquidónico, ristocetina y TRAP-6.

Electrofisiología cardíaca

A una dosis única 4 veces mayor que la dosis máxima recomendada (1680 mg), IMBRUVICA no prolongó el intervalo QT en ningún grado clínicamente relevante.

12.3

Farmacocinética

La exposición a ibrutinib aumenta con dosis de hasta 840 mg (2 veces la dosis máxima recomendada aprobada) en pacientes con neoplasias malignas de células B. El AUC promedio en estado estacionario (% de coeficiente de variación) observado en pacientes con 420 mg con CLL/SLL es de 708 (71%) ng×h/mL, con WM es de 707 (72%) ng×h/mL y en pacientes adultos con cGVHD previamente tratada es de 1159 (50%) ng×h/mL. Las concentraciones de ibrutinib en estado estacionario sin inhibidores de la CYP3A se lograron con una relación de acumulación de 1 a 1.6 después de 1 semana de dosis diarias múltiples de 420 mg.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de ibrutinib en ayunas fue del 2.9% (IC del 90%: 2.1, 3.9) en sujetos sanos. El ibrutinib se absorbe después de la administración oral con una mediana de Tmáx de 1 hora a 2 horas.

Efecto de los alimentos

La administración de IMBRUVICA con una comida rica en grasas y calorías (800 calorías a 1000 calorías con aproximadamente el 50% del contenido calórico total de la comida procedente de grasas) aumentó la Cmáx de ibrutinib de 2 a 4 veces y el AUC aproximadamente 2 veces, en comparación con la administración de ibrutinib después de un ayuno nocturno.

Los estudios in vitro sugieren que el ibrutinib no es un sustrato de la glicoproteína p (P-gp) ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Distribución

La unión reversible de ibrutinib a la proteína plasmática humana in vitro fue del 97.3% sin dependencia de la concentración en el rango de 50 ng/mL a 1000 ng/mL. El volumen de distribución (Vd) fue de 683 L, y el volumen aparente de distribución en estado estacionario (Vd,ss/F) fue de aproximadamente 10 000 L.

Eliminación

El aclaramiento intravenoso fue de 62 L/h en ayunas y de 76 L/h en condiciones de alimentación. En línea con el alto efecto de primer paso, el aclaramiento oral aparente es de 2000 L/h en ayunas y de 1000 L/h en condiciones de alimentación. La vida media del ibrutinib es de 4 a 6 horas.

Metabolismo

El metabolismo es la principal vía de eliminación del ibrutinib. Se metaboliza a varios metabolitos principalmente por el citocromo P450 (CYP) 3A y en menor medida por el CYP2D6. El metabolito activo, PCI-45227, es un metabolito dihidroxilo con una actividad inhibitoria hacia BTK aproximadamente 15 veces menor que la del ibrutinib. El rango de la relación media entre metabolito y fármaco original para PCI-45227 en estado estacionario es de 1 a 2.8.

Excreción

El ibrutinib, principalmente en forma de metabolitos, se elimina principalmente a través de las heces. Después de una única administración oral de ibrutinib radiomarcado, el 90% de la radiactividad se excretó en 168 horas, con un 80% excretado en las heces y menos del 10% eliminado en la orina. El ibrutinib inalterado representó el 1% de la dosis excretada radiomarcada en las heces y ninguno en la orina, mientras que el resto de la dosis excretada fueron metabolitos.

Poblaciones específicas

Edad y sexo

La edad y el sexo no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del ibrutinib.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal leve y moderada (aclaramiento de creatinina [CLcr] > 25 mL/min según la ecuación de Cockcroft-Gault) no influyó en la exposición a ibrutinib. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 25 mL/min) ni en pacientes en diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática

El AUC de ibrutinib aumentó 2.7 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), 8.2 veces en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y 9.8 veces en sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) en relación con sujetos con función hepática normal. La Cmáx de ibrutinib aumentó 5.2 veces en la insuficiencia hepática leve, 8.8 veces en la insuficiencia hepática moderada y 7 veces en la insuficiencia hepática grave en relación con los sujetos con función hepática normal [ver Uso en poblaciones específicas (8.6)].

Pacientes pediátricos

En pacientes pediátricos con cGVHD tratados con ibrutinib a 240 mg/m2 una vez al día (pacientes de edad ≥ 1 a < 12 años) o 420 mg una vez al día (pacientes de edad ≥ 12 años), la media geométrica (%CV) del AUC y la Cmáx en estado estacionario en pacientes de edad ≥ 1 a < 12 años es de 467 (102%) ng×h/mL y 65.7 (96%) ng/mL, respectivamente, y en pacientes de edad ≥ 12 a < 17 años es de 966 (78%) ng×h/mL y 149 (79%) ng/mL, respectivamente.

Estudios de interacción farmacológica

Estudios clínicos y enfoques basados en modelos

Efecto de los inhibidores de CYP3A sobre ibrutinib: La administración conjunta de dosis múltiples de ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A) aumentó la Cmáx de ibrutinib en 29 veces y el AUC en 24 veces. La administración conjunta de dosis múltiples de voriconazol (inhibidor potente de CYP3A) aumentó la Cmáx en estado estacionario de ibrutinib en 6.7 veces y el AUC en 5.7 veces. Las simulaciones en condiciones posprandiales sugieren que posaconazol (inhibidor potente de CYP3A) puede aumentar el AUC de ibrutinib de 3 a 10 veces.

La administración conjunta de dosis múltiples de eritromicina (inhibidor moderado de CYP3A) aumentó la Cmáx en estado estacionario de ibrutinib en 3.4 veces y el AUC en 3 veces.

Efecto de los inductores de CYP3A sobre ibrutinib: La administración conjunta de rifampina (inductor potente de CYP3A) disminuyó la Cmáx de ibrutinib en más de 13 veces y el AUC en más de 10 veces. Las simulaciones sugieren que efavirenz (inductor moderado de CYP3A) puede disminuir el AUC de ibrutinib en 3 veces.

Estudios in vitro

Efecto de ibrutinib sobre los sustratos de CYP: Los estudios in vitro sugieren que es poco probable que ibrutinib y PCI-45227 inhiban CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A a dosis clínicas. Es poco probable que tanto ibrutinib como PCI-45227 induzcan CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A a dosis clínicas.

Efecto de ibrutinib sobre los sustratos de los transportadores: Los estudios in vitro sugieren que ibrutinib puede inhibir el transporte de BCRP y P-gp a dosis clínicas. La administración conjunta de sustratos de P-gp o BCRP orales (p. ej., digoxina, metotrexato) con IMBRUVICA puede aumentar sus concentraciones.

13

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Ibrutinib no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en ratones rasH2 con dosis orales de hasta 2000 mg/kg/día, lo que resultó en exposiciones aproximadamente 32 (machos) a 52 (hembras) veces superiores a la exposición en humanos con una dosis de 420 mg al día [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Ibrutinib no fue mutagénico en un ensayo de mutagenicidad bacteriana (Ames), no fue clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica en células de mamíferos (CHO) ni fue clastogénico en un ensayo de micronúcleos in vivo en médula ósea en ratones con dosis de hasta 2000 mg/kg.

Se administraron dosis diarias orales de ibrutinib a ratas durante 4 semanas antes del apareamiento y durante el mismo en los machos, y durante 2 semanas antes del apareamiento y durante el mismo en las hembras. El tratamiento de las ratas hembra continuó después del embarazo hasta el día de gestación (DG) 7, y el tratamiento de las ratas macho continuó hasta el final del estudio. No se observaron efectos sobre la fertilidad ni la capacidad reproductiva en ratas macho o hembra hasta la dosis máxima probada, 100 mg/kg/día (dosis equivalente en humanos [HED] 16 mg/kg).

14

ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1

Leucemia linfocítica crónica / linfoma linfocítico de células pequeñas

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en pacientes con LLC/LPL se demostró en un ensayo no controlado y cinco ensayos aleatorizados y controlados.

Estudio 1102

El estudio 1102 (NCT01105247), un ensayo abierto y multicéntrico, se realizó en 48 pacientes con LLC previamente tratados. IMBRUVICA se administró por vía oral a 420 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La tasa de respuesta global (ORR) y la duración de la respuesta (DOR) se evaluaron mediante una versión modificada de los Criterios del Taller Internacional sobre LLC por un Comité de Revisión Independiente.

La mediana de edad fue de 67 años (rango de 37 a 82 años), el 71 % eran hombres y el 94 % eran blancos. Todos los pacientes tenían un estado funcional ECOG inicial de 0 o 1. La mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 80 meses y la mediana del número de tratamientos previos fue de 4 (rango de 1 a 12 tratamientos). Al inicio, el 46 % de los sujetos tenían al menos un tumor ≥ 5 cm.

La ORR fue del 58,3 % (IC del 95 %: 43,2 %, 72,4 %), todas respuestas parciales. Ninguno de los pacientes logró una respuesta completa. La DOR osciló entre 5,6 y 24,2+ meses. No se alcanzó la mediana de la DOR.

RESONATE

El estudio RESONATE, un estudio de fase 3, abierto, multicéntrico y aleatorizado de IMBRUVICA frente a ofatumumab (NCT01578707), se realizó en pacientes con LLC o LPL previamente tratados. Los pacientes (n=391) fueron aleatorizados 1:1 para recibir IMBRUVICA 420 mg al día hasta la progresión de la enfermedad, o toxicidad inaceptable, u ofatumumab a una dosis inicial de 300 mg, seguida una semana más tarde de una dosis de 2000 mg semanales durante 7 dosis y luego cada 4 semanas durante 4 dosis adicionales. Cincuenta y siete pacientes aleatorizados a ofatumumab se cruzaron después de la progresión para recibir IMBRUVICA.

La mediana de edad fue de 67 años (rango de 30 a 88 años), el 68 % eran hombres y el 90 % eran blancos. Todos los pacientes tenían un estado funcional ECOG inicial de 0 o 1. El ensayo incluyó a 373 pacientes con LLC y 18 pacientes con LPL. La mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 91 meses y la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (rango de 1 a 13 tratamientos). Al inicio, el 58 % de los pacientes tenían al menos un tumor ≥ 5 cm. El treinta y dos por ciento de los pacientes tenían deleción 17p.

Los resultados de eficacia para RESONATE se muestran en la Tabla 22 y las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluadas por un CRI según los criterios de IWCLL, y la supervivencia global (SG) se muestran en la Figura 1 y la Figura 2, respectivamente.

Tabla 22: Resultados de eficacia en pacientes con LLC/LPL en RESONATE
Criterio de valoración	IMBRUVICA N=195	Ofatumumab N=196
Supervivencia libre de progresiónb
Número de eventos (%)	35 (17.9)	111 (56.6)
Progresión de la enfermedad	26	93
Eventos mortales	9	18
Mediana (IC del 95 %), meses	NE	8.1 (7.2, 8.3)
HR (IC del 95 %)	0.22 (0.15, 0.32)
Supervivencia globala
Número de muertes (%)	16 (8.2)	33 (16.8)
HR (IC del 95 %)	0.43 (0.24, 0.79)
Tasa de respuesta globalb	42.6%	4.1%

a

La mediana de SG no es evaluable para ninguno de los brazos.

b

IRC evaluada. Todas las respuestas parciales logradas; ninguno de los pacientes logró una respuesta completa.

IC = intervalo de confianza; HR = hazard ratio; NE = no evaluable.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión–Supervivencia libre de progresión (población ITT) en pacientes con LLC/SLL en RESONATE

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (población ITT) en pacientes con LLC/SLL en RESONATE

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global (población ITT) en pacientes con LLC/SLL en RESONATE

Seguimiento a los 63 meses

Con un seguimiento general de 63 meses, la mediana de la SLP evaluada por el investigador según los criterios del IWCLL fue de 44.1 meses [IC del 95%: (38.5, 56.9)] en el brazo de IMBRUVICA y de 8.1 meses [IC del 95%: (7.8, 8.3)] en el brazo de ofatumumab. La tasa de respuesta global según la evaluación de los investigadores fue del 87.2% en el brazo de IMBRUVICA frente al 22.4% en el brazo de ofatumumab.

LLC/SLL con deleción 17p (LLC/SLL del 17p) en RESONATE

RESONATE incluyó a 127 pacientes con LLC/SLL del 17p. La mediana de edad fue de 67 años (rango: 30 a 84 años), el 62% eran hombres y el 88% eran blancos. Todos los pacientes tenían un estado funcional ECOG inicial de 0 o 1. La SLP y la TRG fueron evaluadas por un IRC. Los resultados de eficacia para la LLC/SLL del 17p se muestran en la Tabla 23.

Tabla 23: Resultados de eficacia en pacientes con LLC/SLL del 17p en RESONATE
Criterio de valoración	IMBRUVICA N=63	Ofatumumab N=64
Supervivencia libre de progresióna
Número de eventos (%)	16 (25.4)	38 (59.4)
Progresión de la enfermedad	12	31
Eventos de muerte	4	7
Mediana (IC del 95%), meses	NE	5.8 (5.3, 7.9)
HR (IC del 95%)	0.25 (0.14, 0.45)
Tasa de respuesta globala	47.6%	4.7%

a

IRC evaluada. Todas las respuestas parciales logradas; ninguno de los pacientes logró una respuesta completa.

IC = intervalo de confianza; HR = razón de riesgo; NE = no evaluable.

Seguimiento de 63 meses

Con un seguimiento general de 63 meses, la mediana de la SLP evaluada por el investigador en pacientes con del 17p según los criterios del IWCLL fue de 40,6 meses [IC del 95%: (25,4; 44,6)] en el grupo de IMBRUVICA y de 6,2 meses [IC del 95%: (4,6; 8,1)] en el grupo de ofatumumab. La tasa de respuesta global evaluada por los investigadores en pacientes con del 17p fue del 88,9% en el grupo de IMBRUVICA frente al 18,8% en el grupo de ofatumumab.

RESONATE-2

El estudio RESONATE-2, un estudio de fase 3 aleatorizado, multicéntrico, abierto, de IMBRUVICA frente a clorambucilo (NCT01722487), se realizó en pacientes con LLC o LLS no tratados previamente que tenían 65 años o más. Los pacientes (n = 269) fueron aleatorizados 1:1 para recibir IMBRUVICA 420 mg al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o clorambucilo a una dosis inicial de 0,5 mg/kg en los Días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 12 ciclos, con la posibilidad de aumentar la dosis intrapaciente hasta 0,8 mg/kg en función de la tolerabilidad.

La mediana de edad fue de 73 años (rango, 65 a 90 años), el 63% eran hombres y el 91% eran blancos. El noventa y uno por ciento de los pacientes tenía un estado funcional ECOG basal de 0 o 1 y el 9% tenía un estado funcional ECOG de 2. En el ensayo se incluyeron 249 pacientes con LLC y 20 pacientes con LLS. Al inicio del estudio, el 20% de los pacientes presentaban deleción 11q. Las razones más comunes para iniciar el tratamiento de la LLC fueron: insuficiencia medular progresiva demostrada por anemia y/o trombocitopenia (38%), linfadenopatía progresiva o sintomática (37%), esplenomegalia progresiva o sintomática (30%), fatiga (27%) y sudores nocturnos (25%).

Con una mediana de seguimiento de 28,1 meses, se observaron 32 muertes [11 (8,1%) y 21 (15,8%) en los grupos de tratamiento con IMBRUVICA y clorambucilo, respectivamente]. Con un 41% de pacientes que cambiaron de clorambucilo a IMBRUVICA, el análisis de supervivencia global en la población ITT dio como resultado una HR estadísticamente significativa de 0,44 [IC del 95%: (0,21; 0,92)] y estimaciones de la tasa de supervivencia a 2 años del 94,7% [IC del 95%: (89,1; 97,4)] y del 84,3% [IC del 95%: (76,7; 89,6)] en los grupos de IMBRUVICA y clorambucilo, respectivamente.

Los resultados de eficacia del RESONATE-2 se muestran en la Tabla 24 y la curva de Kaplan-Meier para la SLP, evaluada por un IRC según los criterios del IWCLL, se muestra en la Figura 3.

Tabla 24: Resultados de eficacia en pacientes con LLC/LLS en RESONATE-2
Criterio de valoración	IMBRUVICA N=136	Clorambucilo N=133
Supervivencia sin progresióna
Número de eventos (%)	15 (11.0)	64 (48.1)
Progresión de la enfermedad	12	57
Muertes	3	7
Mediana (IC del 95%), meses	NE	18.9 (14.1, 22.0)
HRb (IC del 95%)	0.16 (0.09, 0.28)
Tasa de respuesta globala (RC + RP)	82.4%	35.3%
Valor p	<0.0001

a

Se evaluó la ERC; cinco sujetos (3.7%) en el grupo de IMBRUVICA y dos sujetos (1.5%) en el grupo de clorambucilo lograron una respuesta completa.

b

HR = hazard ratio; NE = no evaluable.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin progresión (población por intención de tratar) en pacientes con LLC/LPL en RESONATE-2

Seguimiento a los 55 meses

Con un seguimiento general de 55 meses, no se alcanzó la mediana de la SSP en el grupo de IMBRUVICA.

HELIOS

El estudio HELIOS, un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de IMBRUVICA en combinación con bendamustina y rituximab (BR) (NCT01611090), se realizó en pacientes con LLC o LPL previamente tratados. Los pacientes (n = 578) fueron aleatorizados 1:1 para recibir IMBRUVICA 420 mg al día o placebo en combinación con BR hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable. Todos los pacientes recibieron BR durante un máximo de seis ciclos de 28 días. La bendamustina se administró a una dosis de 70 mg/m2 en infusión intravenosa durante 30 minutos en el ciclo 1, días 2 y 3, y en los ciclos 2-6, días 1 y 2 durante un máximo de 6 ciclos, y todos los pacientes tenían un CLcr ≥ 40 ml/min al inicio. El rituximab se administró a una dosis de 375 mg/m2 en el primer ciclo, día 1, y 500 mg/m2 en los ciclos 2 a 6, día 1.

La mediana de edad fue de 64 años (rango, de 31 a 86 años), el 66% eran hombres y el 91% eran blancos. Todos los pacientes tenían un estado funcional ECOG inicial de 0 o 1. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 5.9 años y la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (rango, de 1 a 11 tratamientos). Al inicio, el 56% de los pacientes tenía al menos un tumor > 5 cm y el 26% presentaba del(11q).

Los resultados de eficacia para HELIOS se muestran en la Tabla 25 y las curvas de Kaplan-Meier para la SSP se muestran en la Figura 4.

Tabla 25: Resultados de eficacia en pacientes con LLC/LPL en HELIOS
Criterio de valoración	IMBRUVICA + BR N=289	Placebo + BR N=289
Supervivencia sin progresióna
Número de eventos (%)	56 (19.4)	183 (63.3)
Mediana (IC del 95%), meses	NE	13.3 (11.3, 13.9)
HR (IC del 95%)	0.20 (0.15, 0.28)
Tasa de respuesta globala	82.7%	67.8%

a

IRC evaluado; veinticuatro sujetos (8,3 %) en el brazo IMBRUVICA + BR y seis sujetos (2,1 %) en el brazo placebo + BR lograron una respuesta completa.

BR = bendamustina y rituximab; IC = intervalo de confianza; CR = razón de riesgo; NE = no evaluable.

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin progresión (población ITT) en pacientes con LLC/LLS en HELIOS

iLLUMINATE

El estudio iLLUMINATE, un estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase 3 de IMBRUVICA en combinación con obinutuzumab frente a clorambucilo en combinación con obinutuzumab (NCT02264574), se realizó en pacientes con LLC o LLS no tratados previamente. Los pacientes tenían 65 años o más o < 65 años con enfermedades concomitantes, función renal reducida medida por un aclaramiento de creatinina < 70 ml/min o presencia de la mutación del 17p/TP53. Los pacientes (n = 229) fueron aleatorizados 1:1 para recibir IMBRUVICA 420 mg al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o clorambucilo a una dosis de 0,5 mg/kg en los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días durante 6 ciclos. En ambos brazos, los pacientes recibieron 1000 mg de obinutuzumab en los días 1, 8 y 15 del primer ciclo, seguido de tratamiento el primer día de 5 ciclos posteriores (un total de 6 ciclos, 28 días cada uno). La primera dosis de obinutuzumab se dividió entre el día 1 (100 mg) y el día 2 (900 mg).

La mediana de edad fue de 71 años (rango, de 40 a 87 años), el 64 % eran hombres y el 96 % eran blancos. Todos los pacientes tenían un estado funcional ECOG inicial de 0 (48 %) o 1-2 (52 %). En el ensayo se incluyeron 214 pacientes con LLC y 15 pacientes con LLS. Al inicio, el 65 % de los pacientes presentaban LLC/LLS con factores de alto riesgo (mutación del 17p/TP53 [18 %], del 11q [15 %] o región variable del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina no mutada (IGHV no mutada) [54 %]). Los motivos más frecuentes para iniciar el tratamiento de la LLC fueron: linfadenopatía (38 %), sudores nocturnos (34 %), insuficiencia medular progresiva (31 %), fatiga (29 %), esplenomegalia (25 %) y linfocitosis progresiva (21 %).

Con una mediana de seguimiento en el estudio de 31 meses, los resultados de eficacia de iLLUMINATE evaluados por un IRC según los criterios del IWCLL se muestran en la Tabla 26, y la curva de Kaplan-Meier para la SSP se muestra en la Figura 5.

Tabla 26: Resultados de eficacia en pacientes con LLC/LLS en iLLUMINATE
Criterio de valoración	IMBRUVICA + Obinutuzumab N=113	Clorambucilo + Obinutuzumab N=116
Supervivencia sin progresióna
Número de eventos (%)	24 (21)	74 (64)
Progresión de la enfermedad	11	64
Eventos mortales	13	10
Mediana (IC del 95 %), meses	NE	19,0 (15,1, 22,1)
CR (IC del 95 %)	0,23 (0,15, 0,37)
Valor de pb	<0,0001
Tasa de respuesta global (%)a	88,5	73,3
RCc (%)	19,5	7,8
RPd (%)	69,0	65,5

a IRC-evaluado.

b El valor P proviene de la prueba de log-rank no estratificada.

c Incluye 1 paciente en el grupo de IMBRUVICA + obinutuzumab con una respuesta completa con recuperación incompleta de la médula ósea (CRi)

d PR = nPR +PR.

HR = hazard ratio; NE = no evaluable.

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin progresión (población con ITT) en pacientes con CLL/SLL en iLLUMINATE

En la población de CLL/SLL de alto riesgo (deleción 17p/mutación TP53, deleción 11q o IGHV no mutado), el HR de SSP fue de 0.15 [IC del 95% (0.09, 0.27)].

E1912

El estudio E1912, un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado de IMBRUVICA en combinación con rituximab frente a la quimioinmunoterapia estándar con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) (NCT02048813), se realizó en pacientes adultos de 70 años o menos con CLL o SLL no tratados previamente que requerían tratamiento sistémico. Todos los pacientes tenían un CLcr > 40 ml/min al inicio. Se excluyeron los pacientes con deleción 17p. Los pacientes (n = 529) se aleatorizaron 2:1 para recibir IMBRUVICA más rituximab o FCR. IMBRUVICA se administró a 420 mg diarios hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La fludarabina se administró a una dosis de 25 mg/m2 y la ciclofosfamida se administró a una dosis de 250 mg/m2, ambas en los días 1, 2 y 3 de los ciclos 1-6. El rituximab se inició en el ciclo 2 para el grupo de IMBRUVICA más rituximab y en el ciclo 1 para el grupo de FCR y se administró a 50 mg/m2 en el día 1 del primer ciclo, 325 mg/m2 en el día 2 del primer ciclo y 500 mg/m2 en el día 1 de los 5 ciclos siguientes, para un total de 6 ciclos. Cada ciclo fue de 28 días.

La mediana de edad fue de 58 años (rango, 28 a 70 años), el 67% eran hombres, el 90% eran blancos y el 98% tenían un estado funcional ECOG de 0-1. Al inicio, el 43 % de los pacientes se encontraban en el estadio 3 o 4 de Rai y el 59 % de los pacientes presentaban factores de alto riesgo (mutación TP53 [6 %], deleción 11q [22 %] o IGHV no mutado [53 %]).

Con una mediana de seguimiento en el estudio de 37 meses, los resultados de eficacia para E1912 se muestran en la Tabla 27. Las curvas de Kaplan-Meier para la SSP, evaluadas según los criterios de IWCLL, se muestran en la Figura 6.

Tabla 27: Resultados de eficacia en pacientes con CLL/SLL en E1912
Criterio de valoración	IMBRUVICA + R N=354	FCR N=175
Supervivencia sin progresión
Número de eventos (%)	41 (12)	44 (25)
Progresión de la enfermedad	39	38
Eventos de muerte	2	6
Mediana (IC del 95%), meses	NE (49.4, NE)	NE (47.1, NE)
HR (IC del 95%)	0.34 (0.22, 0.52)
Valor Pa	<0.0001

a Valor de p de la prueba logarítmica de rangos no estratificada.

FCR = fludarabina, ciclofosfamida y rituximab; HR = razón de riesgo; R = rituximab; NE = no evaluable.

Figura 6: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin progresión (población por intención de tratar) en pacientes con LLC/LDCGG en el estudio E1912

Figure 6: Kaplan-Meier Curve of Progression-Free Survival (ITT Population) in Patients with CLL/SLL in E1912

Con una mediana de tiempo de seguimiento en el estudio de 49 meses, no se alcanzó la mediana de supervivencia global con un total de 23 muertes: 11 (3 %) en el grupo de IMBRUVICA más rituximab y 12 (7 %) en el grupo de tratamiento con FCR.

Linfocitosis

Al inicio del tratamiento con IMBRUVICA en monoterapia, se produjo un aumento en el recuento de linfocitos (es decir, ≥ 50 % de aumento con respecto al valor inicial y por encima del recuento absoluto de linfocitos de 5000/mcL) en el 66 % de los pacientes en los estudios de LLC. La aparición de linfocitosis aislada se produce durante el primer mes de tratamiento con IMBRUVICA y se resuelve en una mediana de 14 semanas (rango, 0.1 a 104 semanas). Cuando se administró IMBRUVICA en combinación, la linfocitosis fue del 7 % con IMBRUVICA + BR frente al 6 % con placebo + BR y del 7 % con IMBRUVICA + obinutuzumab frente al 1 % con clorambucilo + obinutuzumab.

14.2

Macroglobulinemia de Waldenström

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en pacientes con MW se demostraron en dos ensayos de un solo grupo y un ensayo controlado aleatorizado.

Estudio 1118 y grupo de monoterapia de INNOVATE

El estudio 1118 (NCT01614821), un ensayo abierto, multicéntrico, de un solo grupo, se realizó en 63 pacientes con MW previamente tratados. IMBRUVICA se administró por vía oral a 420 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Las respuestas fueron evaluadas por los investigadores y un IRC utilizando criterios adoptados del Taller Internacional de Macroglobulinemia de Waldenström.

La mediana de edad fue de 63 años (rango, 44 a 86 años), el 76 % eran hombres y el 95 % eran blancos. Todos los pacientes tenían un estado funcional ECOG inicial de 0 o 1. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 74 meses y la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (rango, 1 a 11 tratamientos). Al inicio, la mediana del valor de IgM sérica fue de 3.5 g/dL (rango, 0.7 a 8.4 g/dL).

Las respuestas, definidas como respuesta parcial o mejor, según el IRC se muestran en la Tabla 28.

Tabla 28: Tasa de respuesta y duración de la respuesta (DOR) según la evaluación del IRC en pacientes con MW en el estudio 1118
	Total (N=63)
Tasa de respuesta (RC+RMMP+RP), (%)	61.9
IC del 95 % (%)	(48.8, 73.9)
Respuesta completa (RC)	0
Respuesta parcial muy buena (RMMP), (%)	11.1
Respuesta parcial (RP), (%)	50.8
Mediana de la duración de la respuesta, meses (rango)	NE (2.8+, 18.8+)
IC = intervalo de confianza; NE = no evaluable.

El tiempo medio de respuesta fue de 1,2 meses (intervalo, 0,7-13,4 meses).

El grupo de monoterapia de INNOVATE incluyó a 31 pacientes con WM previamente tratados que no respondieron al tratamiento previo con rituximab y recibieron IMBRUVICA en monoterapia. La mediana de edad fue de 67 años (intervalo, 47 a 90 años). El ochenta y uno por ciento de los pacientes tenía un estado funcional ECOG inicial de 0 o 1, y el 19 % tenía un estado funcional ECOG inicial de 2. La mediana del número de tratamientos previos fue de 4 (intervalo, de 1 a 7 tratamientos). Con un seguimiento general de 61 meses, la tasa de respuesta observada en el grupo de monoterapia de INNOVATE según la evaluación del IRC fue del 77% (0% RC, 29% RMGB, 48% RP). La mediana de la duración de la respuesta fue de 33 meses (intervalo, 2,4 a 60,2+ meses).

INNOVATE

El estudio INNOVATE, un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de IMBRUVICA o placebo en combinación con rituximab (NCT02165397), se realizó en pacientes con WM no tratados previamente o previamente tratados. Los pacientes (n = 150) fueron aleatorizados 1:1 para recibir IMBRUVICA 420 mg diarios o placebo en combinación con rituximab hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. El rituximab se administró semanalmente a una dosis de 375 mg/m2 durante 4 semanas consecutivas (semanas 1-4), seguido de un segundo ciclo de rituximab semanal durante 4 semanas consecutivas (semanas 17-20). El principal criterio de valoración de la eficacia es la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por un IRC con una medida de eficacia adicional de la tasa de respuesta.

La mediana de edad fue de 69 años (intervalo, 36 a 89 años), el 66 % eran hombres y el 79 % eran de raza blanca. El noventa y tres por ciento de los pacientes tenía un estado funcional ECOG inicial de 0 o 1, y el 7 % de los pacientes tenía un estado funcional ECOG inicial de 2. El cuarenta y cinco por ciento de los pacientes no habían recibido tratamiento previo y el 55 % de los pacientes habían recibido tratamiento previo. Entre los pacientes previamente tratados, la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (intervalo, de 1 a 6 tratamientos). Al inicio del estudio, la mediana del valor de IgM en suero fue de 3,2 g/dl (intervalo, 0,6 a 8,3 g/dl) y se detectaron mutaciones MYD88 L265P en el 77 % de los pacientes, estuvieron ausentes en el 13 % de los pacientes y el 9 % de los pacientes no fueron evaluables para determinar el estado de la mutación.

Un análisis exploratorio demostró una mejora sostenida de la hemoglobina (definida como un aumento de ≥ 2 g/dl sobre el valor inicial durante al menos 8 semanas sin transfusiones de sangre ni apoyo con factor de crecimiento) en el 65 % de los pacientes del grupo de IMBRUVICA + R y en el 39 % de los pacientes del grupo de placebo + R.

Con un seguimiento general de 63 meses, los resultados de eficacia evaluados por un IRC en el momento del análisis final de INNOVATE se muestran en la Tabla 29, y las curvas de Kaplan-Meier para la SSP se muestran en la Figura 7.

Tabla 29: Resultados de eficacia en pacientes con WM según el IRC en INNOVATE (análisis final)
Criterio de valoración	IMBRUVICA + R N=75	Placebo + R N=75
Supervivencia sin progresión
Número de eventos (%)	22 (29)	50 (67)
Mediana (IC del 95 %), meses	NE (57,7, NE)	20,3 (13,0, 27,6)
HR (IC del 95 %)	0,25 (0,15, 0,42)
Valor de pa	<0,0001
Tasa de respuesta (RC+RMGB+RP)b	76 %	31 %
IC del 95 % (%)	(65, 85)	(21, 42)
Respuesta completa (RC)	1 %	1 %
Respuesta parcial muy buena (RMGB)	29 %	4 %
Respuesta parcial (RP)	45 %	25 %
Mediana de la duración de la respuesta, meses (intervalo)	NE (1,9+, 58,9+)	NE (4,6+, 49,7+)

IC = intervalo de confianza; HR = razón de riesgo; NE = no evaluable; R = rituximab.

a El valor de p proviene de la prueba logarítmica de rangos estratificada.

b El valor de p asociado con la tasa de respuesta fue <0,0001.

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia sin progresión (población con ITT) en pacientes con WM en INNOVATE

Figure 7: Kaplan-Meier Curve of Progression-Free Survival (ITT Population) in Patients with WM in INNOVATE

No se alcanzó la mediana de supervivencia general para ninguno de los grupos de tratamiento. Con un seguimiento general de 63 meses, 9 (12 %) pacientes con IMBRUVICA + R y 10 (13,3 %) pacientes con placebo + R habían fallecido. Cuarenta y siete por ciento de los pacientes asignados al azar al grupo de placebo + R pasaron a recibir IMBRUVICA.

14.3

Enfermedad crónica de injerto contra huésped

Estudio 1129

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en la enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) se evaluaron en el Estudio 1129 (NCT02195869), un ensayo abierto, multicéntrico, de un solo grupo de 42 pacientes con EICHc después del fracaso del tratamiento de primera línea con corticosteroides y que requerían tratamiento adicional. IMBRUVICA se administró por vía oral a 420 mg una vez al día. Los investigadores evaluaron las respuestas utilizando los Criterios de respuesta del Panel de consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) de 2005 con dos modificaciones para ajustarse a los Criterios de respuesta del Panel de consenso de los NIH de 2014 actualizados.

La mediana de edad fue de 56 años (rango, de 19 a 74 años), el 52 % eran hombres y el 93 % eran blancos. Las neoplasias malignas subyacentes más comunes que llevaron al trasplante fueron la leucemia linfocítica aguda, la leucemia mieloide aguda y la LLC. La mediana de tiempo desde el diagnóstico de EICHc fue de 14 meses, la mediana del número de tratamientos previos para la EICHc fue de 2 (rango, de 1 a 3 tratamientos) y el 60 % de los pacientes tenían una puntuación de rendimiento de Karnofsky de ≤ 80. La mayoría de los pacientes (88 %) tenían al menos 2 órganos afectados al inicio del estudio, siendo los órganos más comúnmente afectados la boca (86 %), la piel (81 %) y el tracto gastrointestinal (33 %). La mediana de la dosis diaria de corticosteroides (prednisona o equivalente a prednisona) al inicio del estudio fue de 0,3 mg/kg/día, y el 52 % de los pacientes recibían inmunosupresores de forma continua además de corticosteroides sistémicos al inicio del estudio. La profilaxis para las infecciones se manejó según las pautas institucionales, con el 79 % de los pacientes que recibieron combinaciones de sulfonamidas y trimetoprima y el 64 % que recibieron derivados de triazol.

Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 30.

Tabla 30: Mejor tasa de respuesta global (TRG) y tasa de respuesta sostenida según la evaluación del investigadora en pacientes con EICHc en el Estudio 1129
	Total (N=42)
TRG	28 (67%)
IC del 95 %	(51 %, 80 %)
Respuesta completa (RC)	9 (21 %)
Respuesta parcial (RP)	19 (45 %)
Tasa de respuesta sostenidab	20 (48 %)
IC = intervalo de confianza. a Evaluación del investigador basada en los Criterios de respuesta de los NIH de 2005 con dos modificaciones (se agregó “no evaluable” para los órganos con anomalías que no son EICHc y el cambio en la puntuación del órgano de 0 a 1 no se consideró progresión de la enfermedad). b La tasa de respuesta sostenida se define como la proporción de pacientes que lograron una RC o RP que se mantuvo durante al menos 20 semanas.

La mediana del tiempo hasta la respuesta, que coincide con la primera evaluación de respuesta programada, fue de 12,3 semanas (rango: de 4,1 a 42,1 semanas). Se observaron respuestas en todos los órganos afectados por la EICH crónica (piel, boca, tubo digestivo e hígado).

Los resultados de la tasa de respuesta general (TRG) se vieron respaldados por análisis exploratorios de las molestias notificadas por los propios pacientes, que mostraron una disminución de al menos 7 puntos en la puntuación resumida general de la Lee Symptom Scale en el 24 % (10/42) de los pacientes en al menos 2 visitas consecutivas.

iMAGINE

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de IMBRUVICA en el ensayo iMAGINE (NCT03790332), un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo grupo de tratamiento con IMBRUVICA para el tratamiento de pacientes pediátricos y adultos jóvenes de 1 año a menos de 22 años con EICH crónica moderada o grave, según la definición de los criterios de consenso de los National Institutes of Health (NIH). El estudio incluyó a 47 pacientes que necesitaron tratamiento adicional después del fracaso de una o más líneas de tratamiento sistémico previas. Todos los pacientes tenían recuentos de plaquetas ≥ 30 × 109/l; recuentos absolutos de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/l; AST o ALT ≤ 3 × LSN; bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min. Se excluyó a los pacientes cuya única manifestación de EICH crónica fuera la afectación de un único órgano del aparato genitourinario.

Los pacientes de 12 años o mayores recibieron tratamiento con 420 mg de IMBRUVICA por vía oral una vez al día, y los pacientes de 1 año a menos de 12 años recibieron tratamiento con 240 mg/m2 de IMBRUVICA por vía oral una vez al día. Se permitió el tratamiento concomitante con terapias de apoyo para la EICH crónica. No se permitió el inicio de un nuevo tratamiento sistémico para la EICH crónica durante el estudio.

La mediana de edad fue de 13 años (rango: de 1 a 19 años). De los 47 pacientes, el 70 % eran varones y el 36 % eran de raza blanca, el 9 % eran de raza negra o afroamericanos y el 55 % pertenecían a otra raza o esta información no se registró. La mediana de tiempo desde el diagnóstico de EICH crónica fue de 16,1 meses, la mediana del número de tratamientos previos para la EICH crónica fue de 2 (rango: de 1 a 12). La mayoría de los pacientes (87 %) presentaban afectación de al menos 2 órganos al inicio, con afectación pulmonar al inicio en el 49 % de los pacientes; el 26 % de los pacientes tenían una puntuación de Karnofsky/Lansky < 80. La mediana de la dosis diaria de corticoesteroides (prednisona o equivalente a prednisona) al inicio fue de 0,47 mg/kg/día, y el 61 % (19 de 31) de los pacientes recibían inmunodepresores de forma continua además de corticoesteroides sistémicos al inicio. La profilaxis de las infecciones se realizó según las directrices institucionales, de modo que el 72 % de los pacientes recibieron combinaciones de sulfamidas y trimetoprima, y el 70 % recibieron antifúngicos sistémicos.

La eficacia de IMBRUVICA se estableció en función de la tasa de respuesta general (TRG) hasta la semana 25, donde la respuesta general incluía la respuesta completa o la respuesta parcial según los criterios de respuesta del Proyecto de desarrollo de consenso de 2014 de los National Institutes of Health (NIH). Los resultados de eficacia se muestran en la tabla 31.

Tabla 31: Resultados de eficacia en pacientes con EICH crónica previamente tratadaa en el ensayo iMAGINE
	Total (N = 47)
TRG en la semana 25	28 (60 %)
IC del 95 % (%)	(44, 74)
Respuesta completa (RC)	2 (4 %)
Respuesta parcial (RP)	26 (55 %)
Mediana de duración de la respuesta, meses (IC del 95 %)b	5,3 (2,8, 8,8)

IC = intervalo de confianza; TRG = tasa de respuesta general.

a Evaluación basada en los criterios de respuesta del Proyecto de desarrollo de consenso de 2014 de los NIH.

b Basado en todos los pacientes que respondieron en el estudio, calculado desde la primera respuesta hasta la progresión, la muerte o el inicio de nuevos tratamientos sistémicos para la EICH crónica.

La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 0,9 meses (rango: de 0,9 a 6,1 meses). La mediana de tiempo desde la primera respuesta hasta la muerte o el inicio de nuevos tratamientos sistémicos para la EICH crónica fue de 14,8 meses (IC del 95 %: 4,6, no evaluable).

Los resultados de la TRG se vieron respaldados por análisis exploratorios de las molestias notificadas por los propios pacientes, que mostraron una disminución de al menos 7 puntos en la puntuación resumida general de la Lee Symptom Scale hasta la semana 25 en el 50 % (13/26) de los pacientes de 12 años o mayores.

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INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE

Aconseje a los pacientes y cuidadores que lean la información para pacientes aprobada por la FDA (Información para Pacientes e Instrucciones de Uso).

Hemorragia:

Informe a los pacientes sobre la posibilidad de sangrado y que informen cualquier signo o síntoma (dolor de cabeza intenso, sangre en las heces u orina, sangrado prolongado o incontrolado). Informe al paciente que puede ser necesario interrumpir IMBRUVICA para procedimientos médicos o dentales [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Infecciones:

Informe a los pacientes sobre la posibilidad de una infección grave y que informen cualquier signo o síntoma (fiebre, escalofríos, debilidad, confusión) que sugiera una infección [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca y muerte súbita:

Informe a los pacientes sobre la posibilidad de ritmo cardíaco irregular, insuficiencia cardíaca y muerte súbita.
Aconseje a los pacientes que informen cualquier signo de palpitaciones, aturdimiento, mareos, desmayos, dificultad para respirar, molestias en el pecho o edema [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

Hipertensión:

Informe a los pacientes que se ha producido presión arterial alta en pacientes que toman IMBRUVICA, lo que puede requerir tratamiento con terapia antihipertensiva [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Segundas neoplasias malignas primarias:

Informe a los pacientes que se han producido otras neoplasias malignas en pacientes que han sido tratados con IMBRUVICA, incluidos cánceres de piel y otros carcinomas [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Hepatotoxicidad, incluida lesión hepática inducida por fármacos:

Informe a los pacientes que pueden desarrollarse problemas hepáticos, como lesión hepática inducida por fármacos y anomalías en las pruebas hepáticas, durante el tratamiento con IMBRUVICA. Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica de inmediato si experimentan molestias abdominales, orina oscura o ictericia [ver Advertencias y precauciones (5.7)].

Síndrome de lisis tumoral:

Informar a los pacientes sobre el riesgo potencial de síndrome de lisis tumoral y que informen cualquier signo y síntoma asociado con este evento a su proveedor de atención médica para su evaluación [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Toxicidad embriofetal:

Aconseje a las mujeres sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres en edad fértil que informen a su proveedor de atención médica sobre un embarazo conocido o presunto [ver Advertencias y precauciones (5.9), Uso en poblaciones específicas (8.1)].
Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].
Aconseje a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.3), Toxicología no clínica (13.1)].

Lactancia:

Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 semana después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.2)].

Otra información importante:

Informe a los pacientes que tomen IMBRUVICA por vía oral una vez al día de acuerdo con las instrucciones de su médico y que la dosis oral (cápsulas o comprimidos) debe tragarse entera con un vaso de agua sin abrir, partir ni masticar las cápsulas ni cortar, triturar ni masticar los comprimidos aproximadamente a la misma hora todos los días [ver Posología y administración (2.1)].

Aconseje a los pacientes que, en caso de omitir una dosis diaria de IMBRUVICA, deben tomarla lo antes posible el mismo día y volver al horario habitual al día siguiente. Los pacientes no deben tomar dosis adicionales para compensar la dosis olvidada [ver Posología y administración (2.1)].

Para la suspensión oral de IMBRUVICA, indique a los pacientes o cuidadores que lean y sigan las Instrucciones de uso para la preparación, administración, almacenamiento y eliminación adecuados [ver Posología y administración (2.1)].

Informe a los pacientes sobre los efectos secundarios comunes asociados con IMBRUVICA [ver Reacciones adversas (6)]. Dirija al paciente a una lista completa de reacciones adversas a medicamentos en INFORMACIÓN PARA PACIENTES.

Aconseje a los pacientes que informen a sus proveedores de atención médica sobre todos los medicamentos concomitantes, incluidos los medicamentos recetados, de venta libre, vitaminas y productos a base de hierbas [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Aconseje a los pacientes que pueden experimentar heces blandas o diarrea y que deben comunicarse con su médico si la diarrea persiste. Aconseje a los pacientes que mantengan una hidratación adecuada [ver Reacciones adversas (6.1)].

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Información para el Paciente

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
IMBRUVICA (im-BRU-vih-kuh) (ibrutinib) cápsulas	IMBRUVICA (im-BRU-vih-kuh) (ibrutinib) tabletas			IMBRUVICA (im-BRU-vih-kuh) (ibrutinib) suspensión oral
¿Qué es IMBRUVICA? IMBRUVICA es un medicamento recetado que se usa para tratar a: Adultos con leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico pequeño (SLL). Adultos con leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico pequeño (SLL) con deleción 17p. Adultos con macroglobulinemia de Waldenström (WM). Adultos y niños de 1 año de edad y mayores con enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD) después del fracaso de 1 o más líneas de terapia sistémica. Se desconoce si IMBRUVICA es seguro y eficaz en niños menores de 1 año de edad.
Antes de tomar IMBRUVICA, informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluso si usted: se ha sometido a una cirugía recientemente o planea someterse a una cirugía. Es posible que su proveedor de atención médica suspenda IMBRUVICA para cualquier procedimiento médico, quirúrgico o dental programado. tiene problemas de sangrado o está tomando un medicamento anticoagulante. tiene una infección. tiene o ha tenido problemas del ritmo cardíaco, fuma o tiene una afección médica que aumenta su riesgo de enfermedad cardíaca, como presión arterial alta, colesterol alto o diabetes. tiene problemas hepáticos. está embarazada o planea quedar embarazada. IMBRUVICA puede dañar a su bebé por nacer. Si puede quedar embarazada, su proveedor de atención médica le hará una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento con IMBRUVICA. Informe a su proveedor de atención médica si está embarazada o cree que puede estarlo durante el tratamiento con IMBRUVICA. ○ Las mujeres que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis. ○ Los hombres con parejas femeninas que pueden quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz, como condones, durante el tratamiento con IMBRUVICA y durante 1 mes después de la última dosis. está amamantando o planea amamantar. No amamante durante el tratamiento con IMBRUVICA ni durante 1 semana después de la última dosis. Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. Tomar IMBRUVICA con ciertos medicamentos puede afectar la forma en que funciona IMBRUVICA y puede causar efectos secundarios.
¿Cómo debo tomar o administrar IMBRUVICA? Tome o administre IMBRUVICA exactamente como se lo indique su proveedor de atención médica. Tome o administre IMBRUVICA 1 vez al día aproximadamente a la misma hora todos los días. IMBRUVICA viene en cápsulas, tabletas y suspensión oral. Si su proveedor de atención médica le receta cápsulas o tabletas de IMBRUVICA: ◦ Trague las cápsulas o tabletas de IMBRUVICA enteras con un vaso de agua. ◦ No abra, rompa ni mastique las cápsulas de IMBRUVICA. ◦ No corte, triture ni mastique las tabletas de IMBRUVICA. Si su proveedor de atención médica le receta IMBRUVICA suspensión oral: ◦ Consulte las Instrucciones de uso detalladas que vienen con IMBRUVICA suspensión oral para obtener información sobre la forma correcta de tomar o administrar una dosis. Si tiene preguntas sobre cómo tomar o administrar IMBRUVICA suspensión oral, hable con su proveedor de atención médica. ◦ No lo use si el sello del cartón está roto o falta. Si olvida una dosis de IMBRUVICA, tómela o adminístrela tan pronto como lo recuerde el mismo día. Tome o administre la siguiente dosis de IMBRUVICA a la hora habitual del día siguiente. No tome ni administre dosis adicionales de IMBRUVICA para compensar la dosis olvidada. Si toma demasiado IMBRUVICA, llame a su proveedor de atención médica o acuda a la sala de emergencias del hospital más cercano de inmediato.
¿Qué debo evitar mientras tomo IMBRUVICA? No debe beber jugo de toronja (pomelo), comer toronja ni comer naranjas de Sevilla (a menudo utilizadas en mermeladas) durante el tratamiento con IMBRUVICA. Estos productos pueden aumentar la cantidad de IMBRUVICA en su sangre.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de IMBRUVICA? IMBRUVICA puede causar efectos secundarios graves, que incluyen: Los problemas de sangrado (hemorragia) son comunes durante el tratamiento con IMBRUVICA y también pueden ser graves y provocar la muerte. Su riesgo de sangrado puede aumentar si también está tomando un medicamento anticoagulante. Informe a su proveedor de atención médica si tiene algún signo de sangrado, como:
sangre en las heces o heces negras (parecidas al alquitrán) orina rosada o marrón sangrado inesperado o sangrado intenso o que no puede controlar vomitar sangre o vómito con aspecto de café molido toser sangre o coágulos de sangre		aumento de los hematomas o pequeñas manchas rojas o moradas en la piel mareos debilidad confusión cambio en el habla dolor de cabeza que dura mucho tiempo o dolor de cabeza intenso
Las infecciones pueden ocurrir durante el tratamiento con IMBRUVICA. Estas infecciones pueden ser graves y provocar la muerte. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene fiebre, escalofríos, debilidad, confusión u otros signos o síntomas de una infección durante el tratamiento con IMBRUVICA. Problemas cardíacos. Se han producido problemas graves del ritmo cardíaco (arritmias ventriculares, fibrilación auricular y aleteo auricular), insuficiencia cardíaca y muerte en personas tratadas con IMBRUVICA, especialmente en personas que tienen una infección, un mayor riesgo de enfermedad cardíaca o que han tenido problemas del ritmo cardíaco en el pasado. Su función cardíaca se controlará antes y durante el tratamiento con IMBRUVICA. Informe a su proveedor de atención médica si presenta algún síntoma de problemas cardíacos, como:
sensación de latidos cardíacos rápidos e irregulares aturdimiento mareos	dificultad para respirar hinchazón de los pies, tobillos o piernas		molestia en el pecho sensación de desmayo
Si presenta alguno de estos síntomas, su proveedor de atención médica puede realizarle pruebas para controlar su corazón y puede cambiar su dosis de IMBRUVICA. Presión arterial alta (hipertensión). Se ha producido presión arterial alta nueva o que empeora en personas tratadas con IMBRUVICA. Es posible que su proveedor de atención médica le recete medicamentos para la presión arterial o que cambie los medicamentos actuales para tratar su presión arterial. Disminución en los recuentos de células sanguíneas. La disminución en los recuentos sanguíneos (glóbulos blancos, plaquetas y glóbulos rojos) es común con IMBRUVICA, pero también puede ser grave. Su proveedor de atención médica debe realizarle análisis de sangre mensuales para controlar sus recuentos sanguíneos. Segundos cánceres primarios. Se han producido nuevos cánceres durante el tratamiento con IMBRUVICA, incluidos cánceres de piel u otros órganos. Problemas hepáticos. Pueden ocurrir problemas hepáticos, que pueden ser graves o potencialmente mortales, o provocar la muerte, en personas tratadas con IMBRUVICA. Su proveedor de atención médica le realizará análisis de sangre para controlar su hígado antes y durante el tratamiento con IMBRUVICA. Informe a su proveedor de atención médica u obtenga ayuda médica de inmediato si tiene algún signo de problemas hepáticos, como dolor o molestia estomacal, orina de color oscuro o coloración amarillenta en la piel y los ojos. Síndrome de lisis tumoral (TLS). El TLS es causado por la descomposición rápida de las células cancerosas. El TLS puede causar insuficiencia renal y la necesidad de tratamiento de diálisis, ritmo cardíaco anormal, convulsiones y, a veces, la muerte. Es posible que su proveedor de atención médica le realice análisis de sangre para detectar TLS. Los efectos secundarios más comunes de IMBRUVICA en adultos con neoplasias malignas de células B (CLL/SLL y WM) incluyen:
bajo recuento de plaquetas	dolor muscular, óseo y articular		bajo recuento de glóbulos rojos (anemia)
diarrea	bajo recuento de glóbulos blancos		hematomas
cansancio	sarpullido		náuseas
Los efectos secundarios más comunes de IMBRUVICA en adultos o niños de 1 año de edad en adelante con cGVHD incluyen:
cansancio	dolor muscular, óseo y articular		náuseas
bajo recuento de glóbulos rojos (anemia)	fiebre		dolor de estómago
hematomas	espasmos musculares		neumonía
diarrea	llagas en la boca (estomatitis)		dolor de cabeza
bajo recuento de plaquetas	sangrado
La diarrea es un efecto secundario común en personas que toman IMBRUVICA. Beba muchos líquidos durante el tratamiento con IMBRUVICA para ayudar a reducir el riesgo de perder demasiado líquido (deshidratación) debido a la diarrea. Informe a su proveedor de atención médica si tiene diarrea que no desaparece. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de IMBRUVICA. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.
¿Cómo debo almacenar IMBRUVICA? Almacene las cápsulas y tabletas de IMBRUVICA a temperatura ambiente entre 68 °F y 77 °F (20 °C y 25 °C). Mantenga las cápsulas de IMBRUVICA en el envase original con la tapa bien cerrada. Mantenga las tabletas de IMBRUVICA en el cartón original. Almacene el frasco de suspensión oral de IMBRUVICA entre 36 °F y 77 °F (2 °C y 25 °C). No congelar. Use la suspensión oral de IMBRUVICA dentro de los 60 días posteriores a la primera apertura del frasco. Deseche cualquier porción no utilizada 60 días después de abrirla. Las cápsulas y la suspensión oral de IMBRUVICA vienen en un frasco con una tapa a prueba de niños. Mantenga IMBRUVICA y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Información general sobre el uso seguro y eficaz de IMBRUVICA. Los medicamentos a veces se recetan para fines distintos a los que se enumeran en un folleto de información para el paciente. No use IMBRUVICA para una condición para la que no fue recetado. No le dé IMBRUVICA a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Puede dañarlos. Puede pedirle a su farmacéutico o proveedor de atención médica información sobre IMBRUVICA que esté escrita para profesionales de la salud.
¿Cuáles son los ingredientes de IMBRUVICA? Ingrediente activo: ibrutinib Ingredientes inactivos: Cápsulas de IMBRUVICA: croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y lauril sulfato de sodio. La cubierta de la cápsula de 70 mg contiene gelatina, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y tinta negra. La cubierta de la cápsula de 140 mg contiene gelatina, dióxido de titanio y tinta negra. Comprimidos de IMBRUVICA: dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona y lauril sulfato de sodio. El recubrimiento de cada comprimido contiene óxido férrico (comprimidos de 140 mg, 280 mg y 420 mg), alcohol polivinílico, polietilenglicol, óxido de hierro rojo (comprimidos de 280 mg), talco, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo (comprimidos de 140 mg y 420 mg). Suspensión oral de IMBRUVICA: alcohol bencílico, ácido cítrico monohidrato, hidrógeno fosfato disódico, hipromelosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, agua purificada y sucralosa. Distribuido y comercializado por: Pharmacyclics LLC South San Francisco, CA 94080 USA Comercializado por: Janssen Biotech, Inc. Horsham, PA 19044 USA © Pharmacyclics LLC 2024 © Janssen Biotech, Inc. 2024 20085244 Para obtener más información, visite www.imbruvica.com o llame al 1-877-877-3536.

Esta Información para el paciente ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Revisado: 5/2024

INSTRUCCIONES DE USO

IMBRUVICA (im-BRU-vih-kuh)

(ibrutinib)

suspensión oral

Estas Instrucciones de uso contienen información sobre cómo preparar y tomar o administrar una dosis de la suspensión oral de IMBRUVICA.

Lea estas Instrucciones de uso antes de tomar o administrar IMBRUVICA y cada vez que usted renueve la receta. Puede haber nueva información.

Estas Instrucciones de uso no sustituyen la consulta con su profesional de la salud sobre su afección médica o tratamiento, o la de su hijo.

Llame a su profesional de la salud o al 1-877-877-3536 si necesita ayuda o tiene alguna pregunta sobre cómo tomar o administrar IMBRUVICA correctamente.

Información importante que necesita saber antes de tomar o administrar IMBRUVICA.

IMBRUVICA es solo para uso oral.
Tome o administre IMBRUVICA exactamente como se lo indique su profesional de la salud.
Si olvida tomar una dosis de IMBRUVICA, puede tomarla o administrarla tan pronto como sea posible el mismo día. No tome ni administre más de la dosis recetada en 1 día.

Si usted o su hijo toman demasiado IMBRUVICA, llame a su profesional de la salud para obtener ayuda.

Conserve estas instrucciones para usarlas en el futuro.

Cada caja de IMBRUVICA contiene (consulte la Figura A):

1 frasco de IMBRUVICA (denominado “frasco” en estas Instrucciones de uso) con un adaptador para frasco preinsertado (denominado “adaptador” en estas Instrucciones de uso). No retire el adaptador del frascoe.
2 jeringas dosificadoras orales reutilizables de 3 ml (denominadas “jeringa” en estas Instrucciones de uso) que miden en incrementos de 0,1 ml.

	Utilice únicamente las jeringas que vienen con IMBRUVICA. No utilice las jeringas para otros pacientes ni con otros medicamentos.
	Si no puede leer las marcas de las jeringas, tírelas y llame al 1-877-877-3536 para obtener nuevas.

Preparación y administración o toma de una dosis de IMBRUVICA

Paso 1: Reúna y revise los suministros. Compruebe la dosis prescrita en mililitros (ml). Encuentre esta marca de ml en la jeringa. Si la dosis es superior a la marca de la jeringa, dividida la dosis en jeringas según lo prescrito. Reúna el frasco y la(s) jeringa(s) (consulte la Figura A). Revise el frasco y asegúrese de que este diga IMBRUVICA Suspensión oral y que la fecha de vencimiento (“EXP”) no haya pasado.			Figura A
	No use IMBRUVICA después de la fecha de “EXP” impresa en la caja y en el frasco.
	No use si el sello de la caja de IMBRUVICA parece estar alterado.
Paso 2: Anote o compruebe la fecha de descarte. Cuando abra el frasco por primera vez, anote la fecha que sea 60 días después del día en que abrió el frasco debajo de las palabras “Fecha de descarte” (consulte la Figura B). Utilice IMBRUVICA en un plazo de 60 días después de la primera vez que abra el frasco.			Figura B
	No use IMBRUVICA después de la fecha de descarte registrada en el frasco.
Paso 3: Agite el frasco. Agite bien el frasco antes de cada uso (consulte la Figura C).			Figura C
Paso 4: Retire la tapa del frasco. Presione y gire la tapa hacia la izquierda para retirarla del frasco (consulte la Figura D). Si hay líquido encima del adaptador, puede limpiarlo con un pañuelo desechable limpio. No retire el adaptador del frasco.			Figura D
Paso 5: Conecte la jeringa al frasco. Asegúrese de que la jeringa esté limpia y seca antes de usarla. Empuje el émbolo hacia abajo hasta el fondo. Inserte con cuidado la punta de la jeringa en el adaptador. Voltee el frasco y la jeringa ensamblados (consulte la Figura E).			Figura E
Paso 6: Llene la jeringa. Tire lentamente del émbolo de la jeringa hacia abajo, pasando el número de ml de la dosis prescrita (consulte la Figura F). Compruebe si hay burbujas de aire y continúe con el Paso 7 para obtener instrucciones sobre cómo eliminar las burbujas de aire.			Figura F
Paso 7: Retire las burbujas de aire y ajuste a la dosis (ml) prescrita. Sostenga la jeringa y golpee los lados para enviar las burbujas a la punta. Con la jeringa conectada al frasco, empuje el émbolo hacia arriba para eliminar las burbujas de aire de la parte superior (consulte la Figura G). Después de que se eliminen las burbujas, empuje el émbolo hacia arriba hasta que la parte superior del émbolo de color esté nivelada con las marcas de la jeringa para la dosis prescrita.			Figura G
	Se deben eliminar las burbujas de aire para garantizar la dosis correcta.
Nota: Repita los pasos 6 y 7 si queda alguna burbuja de aire.
Paso 8: Retire la jeringa del frasco. Coloque el frasco ensamblado en posición vertical. Sujete la jeringa por el centro y retírela con cuidado del frasco (consulte la Figura H). Deje el frasco a un lado.			Figura H
	No toque el émbolo de la jeringa para evitar que el medicamento se derrame accidentalmente antes de que esté listo para tomar o administrar la dosis.
Nota: Si se necesita más de 1 jeringa para tomar o administrar la dosis completa, repita los pasos 5 a 8 con la segunda jeringa para completar la dosis recetada.
Paso 9: Tome o administre IMBRUVICA. Coloque la punta de la jeringa en el interior de la mejilla. Empuje lentamente el émbolo hasta el fondo para tomar o administrar la dosis completa (consulte la Figura I). Repita con una segunda jeringa si es necesario para completar la dosis recetada. Nota: IMBRUVICA debe tomarse o administrarse lo antes posible después de extraerlo del frasco. Nota: Después de tragar la dosis de medicamento, asegúrese de beber agua.			Figura I
Paso 10: Vuelva a tapar el frasco. Vuelva a colocar la tapa en el frasco de IMBRUVICA (consulte la Figura J). Asegúrese de que el frasco esté bien cerrado entre cada uso.			Figura J
Paso 11: Enjuague la jeringa. Retire el émbolo de la jeringa. Enjuague el émbolo y la jeringa solo con agua y séquelos al aire (consulte la Figura K). Guarde la jeringa en un lugar limpio y seco.			Figura K
		No lave la jeringa con jabón ni en el lavavajillas.

Dé la vuelta para obtener más información

Cómo conservar IMBRUVICA Suspensión Oral

Guarde el frasco a una temperatura entre 36 °F y 77 °F (2 °C y 25 °C).

No lo congele.

IMBRUVICA suspensión oral viene en un frasco con cierre de seguridad para niños.
Mantenga IMBRUVICA y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Cómo desechar IMBRUVICA

Deseche cualquier medicamento no utilizado en un plazo de 60 días después de la primera apertura del frasco. Al mismo tiempo, deseche cualquier jeringa usada o sin usar.

Pregunte a su farmacéutico cómo desechar el medicamento de forma adecuada.
Para desechar las jeringas, enjuáguelas y tírelas a la basura doméstica.

Estas instrucciones de uso han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.

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Tags: BTK Enfermedad del injerto contra el huésped Leucemia linfocítica crónica Linfoma linfocítico pequeño (SLL) Macroglobulinemia de Waldenström

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Fabricante de medicamentos: Takeda Pharmaceuticals America, Inc. (Updated: 2023-03-22) Tags: F10 ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar RIXUBIS de forma segura y eficaz. Consulte la información completa de prescripción de RIXUBIS. RIXUBIS [Factor IX de la coagulación…

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INFORMACIÓN DESTACADA SOBRE LA PRESCRIPCIÓN

CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES

INDICACIONES Y USO

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

CONTRAINDICACIONES

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

REACCIONES ADVERSAS

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Tabla de contenido

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*

1 INDICACIONES Y USO

1.1 Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas

1.2 Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas con deleción 17p

1.3 Macroglobulinemia de Waldenström

1.4 Enfermedad crónica de injerto contra huésped

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis recomendada

2.2 Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

2.3 Modificaciones de la dosis para el uso con inhibidores de la CYP3A

2.4 Modificaciones de la dosis para uso en pacientes con insuficiencia hepática

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y DOSIFICACIONES

4 CONTRAINDICACIONES

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Hemorragia

5.2 Infecciones

5.3 Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca y muerte súbita

5.4 Hipertensión

5.5 Citopenias

5.6 Segundos tumores primarios

5.7 Hepatotoxicidad, incluida la lesión hepática inducida por medicamentos

5.8 Síndrome de lisis tumoral

5.9 Toxicidad embriofetal

6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

6.2 Experiencia posterior a la comercialización

8 Uso en poblaciones específicas

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.3 Mujeres y hombres con potencial reproductivo

8.4 Uso pediátrico

8.5 Uso en poblaciones específicas

8.6 Insuficiencia hepática

8.7 Plasmaféresis

10 SOBREDOSIS

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción

12.2 Farmacodinámica

12.3 Farmacocinética

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Leucemia linfocítica crónica / linfoma linfocítico de células pequeñas

14.2 Macroglobulinemia de Waldenström

14.3 Enfermedad crónica de injerto contra huésped

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE

Información para el Paciente

INSTRUCCIONES DE USO

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INDICACIONES Y USO

1.1

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas

1.2

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas con deleción 17p

1.3

Macroglobulinemia de Waldenström

1.4

Enfermedad crónica de injerto contra huésped

2

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

2.1

Dosis recomendada

2.2

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

2.3

Modificaciones de la dosis para el uso con inhibidores de la CYP3A

2.4

Modificaciones de la dosis para uso en pacientes con insuficiencia hepática

3

FORMAS FARMACÉUTICAS Y DOSIFICACIONES

4

CONTRAINDICACIONES

5

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1

Hemorragia

5.2

Infecciones

5.3

Arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca y muerte súbita

5.4

Hipertensión

5.5

Citopenias

5.6

Segundos tumores primarios

5.7

Hepatotoxicidad, incluida la lesión hepática inducida por medicamentos

5.8

Síndrome de lisis tumoral

5.9

Toxicidad embriofetal

6

REACCIONES ADVERSAS

6.1

Experiencia en ensayos clínicos

6.2

Experiencia posterior a la comercialización

8

Uso en poblaciones específicas

8.1

Embarazo

8.2

Lactancia

8.3

Mujeres y hombres con potencial reproductivo

8.4

Uso pediátrico

8.5

Uso en poblaciones específicas

8.6

Insuficiencia hepática

8.7

Plasmaféresis

10

SOBREDOSIS

12

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1

Mecanismo de acción

12.2

Farmacodinámica

12.3

Farmacocinética

13

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

14

ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1

Leucemia linfocítica crónica / linfoma linfocítico de células pequeñas

14.2

Macroglobulinemia de Waldenström

14.3

Enfermedad crónica de injerto contra huésped

17

INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE