2.1 Dosis y régimen recomendados

La dosis recomendada de IBRANCE es un comprimido de 125 mg administrado por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento para completar un ciclo de 28 días. IBRANCE debe tomarse con alimentos [véase Farmacología clínica (12.3)].

Administrar la dosis recomendada de un inhibidor de la aromatasa cuando se administra con IBRANCE. Consulte la información completa de prescripción para el inhibidor de la aromatasa que se esté utilizando.

Cuando se administra con IBRANCE, la dosis recomendada de fulvestrant es de 500 mg administrada los días 1, 15, 29 y una vez al mes a partir de entonces. Consulte la información completa de prescripción de fulvestrant.

Se debe animar a los pacientes a tomar su dosis de IBRANCE aproximadamente a la misma hora cada día.

Si el paciente vomita u olvida una dosis, no debe tomar una dosis adicional. La siguiente dosis prescrita debe tomarse a la hora habitual. Los comprimidos de IBRANCE deben tragarse enteros (no deben masticarse, triturarse ni abrirse antes de tragarlos). Los comprimidos no deben ingerirse si están rotos, agrietados o no están intactos.

Las mujeres pre/perimenopáusicas tratadas con la combinación de IBRANCE más un inhibidor de la aromatasa o terapia con fulvestrant también deben ser tratadas con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) de acuerdo con los estándares actuales de la práctica clínica.

Para los hombres tratados con la combinación de IBRANCE más terapia con inhibidor de la aromatasa, considere el tratamiento con un agonista de la LHRH de acuerdo con los estándares actuales de la práctica clínica.

2.2 Modificación de la dosis

Las modificaciones de la dosis recomendadas para las reacciones adversas se enumeran en las Tablas 1, 2 y 3.

Suspenda permanentemente IBRANCE en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/neumonitis grave.

Consulte la información completa de prescripción para obtener pautas de ajuste de la dosis de la terapia endocrina coadministrada en caso de toxicidad y otra información de seguridad o contraindicaciones relevantes.

5.1 Neutropenia

La neutropenia fue la reacción adversa notificada con mayor frecuencia en PALOMA-2, con una incidencia del 80 %, y en PALOMA-3, con una incidencia del 83 %. Se notificó una disminución de Grado ≥3 en el recuento de neutrófilos en el 66 % de las pacientes que recibieron IBRANCE más letrozol en PALOMA-2 y en el 66 % de las pacientes que recibieron IBRANCE más fulvestrant en PALOMA-3. En PALOMA-2 y PALOMA-3, la mediana del tiempo hasta el primer episodio de neutropenia de cualquier grado fue de 15 días y la mediana de la duración de la neutropenia de Grado ≥3 fue de 7 días [see Adverse Reactions (6.1)].

Controle los hemogramas completos antes de iniciar el tratamiento con IBRANCE y al comienzo de cada ciclo, así como en el día 15 de los 2 primeros ciclos, y según esté clínicamente indicado. Se recomienda la interrupción de la dosis, la reducción de la dosis o el retraso en el inicio de los ciclos de tratamiento para las pacientes que desarrollen neutropenia de Grado 3 o 4 [see Dosage and Administration (2.2)].

Se ha notificado neutropenia febril en el 1.8 % de las pacientes expuestas a IBRANCE en PALOMA-2 y PALOMA-3. Se observó una muerte por sepsis neutropénica en PALOMA-3. Los médicos deben informar a las pacientes que notifiquen inmediatamente cualquier episodio de fiebre [see Patient Counseling Information (17)].

5.2 Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI)/Neumonitis

En pacientes tratadas con inhibidores de la quinasa 4/6 dependiente de ciclina (CDK4/6), incluido IBRANCE cuando se toma en combinación con terapia endocrina, puede producirse enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y/o neumonitis grave, potencialmente mortal o mortal.

En los ensayos clínicos (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), el 1.0 % de las pacientes tratadas con IBRANCE presentaron EPI/neumonitis de cualquier grado, el 0.1 % presentaron Grado 3 o 4 y no se notificaron casos mortales. Se han observado casos adicionales de EPI/neumonitis en la fase posterior a la comercialización, con notificaciones de muertes [see Adverse Reactions (6.2)].

Controle a las pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis (p. ej., hipoxia, tos, disnea). En pacientes que presenten síntomas respiratorios nuevos o que empeoren y se sospeche que han desarrollado neumonitis, interrumpa IBRANCE inmediatamente y evalúe a la paciente. Interrumpa permanentemente IBRANCE en pacientes con EPI o neumonitis grave [see Dosage and Administration (2.2)].

5.3 Toxicidad Embrio-Fetal

Según los hallazgos de estudios en animales y su mecanismo de acción, IBRANCE puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, la administración de palbociclib a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis resultó en toxicidad embriofetal a exposiciones maternas que fueron ≥4 veces la exposición clínica humana según el área bajo la curva (AUC). Informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IBRANCE y durante al menos 3 semanas después de la última dosis [see Use in Specific Populations (8.1 and 8.3) and Clinical Pharmacology (12.1)].

6.1 Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en diversas condiciones, las tasas de reacciones adversas observadas no pueden compararse directamente con las tasas en otros ensayos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

6.2 Experiencia post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso post-aprobación de IBRANCE. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos respiratorios: Enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/neumonitis no infecciosa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (PPES)

7.1 Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de palbociclib

7.2 Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de palbociclib

7.3 Fármacos cuyas concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas por el palbociclib

La administración conjunta de midazolam con dosis múltiples de IBRANCE aumentó la exposición plasmática al midazolam en un 61 % en sujetos sanos, en comparación con la administración de midazolam solo. Puede ser necesario reducir la dosis del sustrato sensible del CYP3A con un índice terapéutico estrecho (p. ej., alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus), ya que IBRANCE puede aumentar su exposición [véase Farmacología clínica (12.3)].

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.3 Mujeres y hombres con potencial reproductivo

8.4 Uso pediátrico

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de IBRANCE en pacientes pediátricos.

Se identificaron alteraciones del metabolismo de la glucosa (glucosuria, hiperglucemia, disminución de la insulina) asociadas con cambios en el páncreas (vacuolización de las células de los islotes), ojos (cataratas, degeneración del cristalino), riñones (vacuolización tubular, nefropatía crónica progresiva) y tejido adiposo (atrofia) en un estudio toxicológico de dosis repetidas de 27 semanas en ratas que eran inmaduras al comienzo de los estudios y fueron más frecuentes en machos con dosis orales de palbociclib ≥30 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la exposición humana adulta [AUC] a la dosis recomendada). Algunos de estos hallazgos (glucosuria/hiperglucemia, vacuolización de las células de los islotes pancreáticos y vacuolización de los túbulos renales) estuvieron presentes con menor incidencia y gravedad en un estudio toxicológico de dosis repetidas de 15 semanas en ratas inmaduras. No se identificaron alteraciones del metabolismo de la glucosa ni cambios asociados en el páncreas, los ojos, los riñones y el tejido adiposo en un estudio toxicológico de dosis repetidas de 27 semanas en ratas que eran maduras al comienzo del estudio y en perros en estudios toxicológicos de dosis repetidas de hasta 39 semanas de duración.

Se observaron toxicidades en los dientes independientes de la alteración del metabolismo de la glucosa en ratas. La administración de 100 mg/kg de palbociclib durante 27 semanas (aproximadamente 15 veces la exposición humana adulta [AUC] a la dosis recomendada) resultó en anomalías en los dientes incisivos en crecimiento (decoloración, degeneración/necrosis de ameloblastos, infiltrado de células mononucleares). Otras toxicidades de posible interés para pacientes pediátricos no se han evaluado en animales juveniles.

8.5 Uso Geriátrico

De los 444 pacientes que recibieron IBRANCE en PALOMA-2, 181 pacientes (41%) tenían ≥65 años de edad y 48 pacientes (11%) tenían ≥75 años de edad. De los 347 pacientes que recibieron IBRANCE en PALOMA-3, 86 pacientes (25%) tenían ≥65 años de edad y 27 pacientes (8%) tenían ≥75 años de edad. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia de IBRANCE entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

8.6 Insuficiencia Hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de Child-Pugh). Para pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), la dosis recomendada de IBRANCE es de 75 mg una vez al día durante 21 días consecutivos seguidos de 7 días sin tratamiento para completar un ciclo completo de 28 días [see Dosage and Administration (2.2)]. Según un ensayo farmacocinético en sujetos con diversos grados de función hepática, la exposición a palbociclib libre (AUCINF libre) disminuyó en un 17% en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) y aumentó en un 34% y un 77% en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh), respectivamente, en relación con los sujetos con función hepática normal. La exposición máxima a palbociclib libre (Cmax libre) aumentó en un 7%, 38% y 72% para la insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en relación con los sujetos con función hepática normal [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Revise la información de prescripción completa del inhibidor de la aromatasa o fulvestrant para las modificaciones de dosis relacionadas con la insuficiencia hepática.

8.7 Insuficiencia Renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (CrCl >15 mL/min). Según un ensayo farmacocinético en sujetos con diversos grados de función renal, la exposición total a palbociclib (AUCINF) aumentó en un 39%, 42% y 31% con insuficiencia renal leve (60 mL/min ≤ CrCl <90 mL/min), moderada (30 mL/min ≤ CrCl <60 mL/min) y grave (CrCl <30 mL/min), respectivamente, en relación con los sujetos con función renal normal. La exposición máxima a palbociclib (Cmax) aumentó en un 17%, 12% y 15% para la insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en relación con los sujetos con función renal normal. La farmacocinética de palbociclib no se ha estudiado en pacientes que requieren hemodiálisis [see Clinical Pharmacology (12.3)].

12.1 Mecanismo de acción

Palbociclib es un inhibidor de las cinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6. La ciclina D1 y CDK4/6 se encuentran aguas abajo de las vías de señalización que conducen a la proliferación celular. In vitro, palbociclib redujo la proliferación celular de líneas celulares de cáncer de mama con receptor de estrógenos (ER) positivo al bloquear la progresión de la célula de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. El tratamiento de líneas celulares de cáncer de mama con la combinación de palbociclib y antiestrógenos conduce a una disminución de la fosforilación de la proteína retinoblastoma (Rb), lo que resulta en una reducción de la expresión y señalización de E2F y un aumento del arresto del crecimiento en comparación con el tratamiento con cada fármaco por separado. El tratamiento in vitro de líneas celulares de cáncer de mama con receptor de estrógenos positivo con la combinación de palbociclib y antiestrógenos provocó un aumento de la senescencia celular en comparación con cada fármaco por separado, que se mantuvo hasta 6 días después de la retirada de palbociclib y fue mayor si se continuó el tratamiento con antiestrógenos. Los estudios in vivo con un modelo de xenotrasplante de cáncer de mama con receptor de estrógenos positivo derivado de pacientes demostraron que la combinación de palbociclib y letrozol aumentó la inhibición de la fosforilación de Rb, la señalización aguas abajo y el crecimiento tumoral en comparación con cada fármaco por separado.

Las células mononucleares de médula ósea humana tratadas con palbociclib en presencia o ausencia de un anti-estrógeno in vitro no se volvieron senescentes y reanudaron la proliferación después de la retirada de palbociclib.

12.2 Farmacodinamia

12.3 Farmacocinética

La farmacocinética (PK) de palbociclib se caracterizó en pacientes con tumores sólidos, incluido el cáncer de mama avanzado, y en sujetos sanos.

13.1 Carcinogenicidad, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se evaluó la carcinogenicidad de palbociclib en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos y en un estudio de 2 años en ratas. La administración oral de palbociclib durante 2 años provocó un aumento en la incidencia de tumores de células microgliales en el sistema nervioso central de ratas macho a una dosis de 30 mg/kg/día (aproximadamente 8 veces la exposición clínica humana basada en el AUC). No hubo hallazgos neoplásicos en ratas hembra a dosis de hasta 200 mg/kg/día (aproximadamente 5 veces la exposición clínica humana basada en el AUC). La administración oral de palbociclib a ratones transgénicos rasH2 machos y hembras durante 6 meses no provocó un aumento en la incidencia de neoplasias a dosis de hasta 60 mg/kg/día.

Palbociclib fue aneugénico en células de ovario de hámster chino in vitro y en la médula ósea de ratas macho a dosis ≥100 mg/kg/día durante 3 semanas. Palbociclib no fue mutagénico en una prueba in vitro de mutación inversa bacteriana (Ames) y no fue clastogénico en la prueba in vitro de aberración cromosómica en linfocitos humanos.

En un estudio de fertilidad en ratas hembra, palbociclib no afectó el apareamiento ni la fertilidad a ninguna dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces la exposición clínica humana basada en el AUC) y no se observaron efectos adversos en los tejidos reproductivos femeninos en estudios de toxicidad con dosis repetidas de hasta 300 mg/kg/día en ratas y 3 mg/kg/día en perros (aproximadamente 6 veces y similar a la exposición humana [AUC], a la dosis recomendada, respectivamente).

Los efectos adversos de palbociclib sobre la función y la fertilidad reproductivas masculinas se observaron en los estudios de toxicología con dosis repetidas en ratas y perros y en un estudio de fertilidad masculina en ratas. En los estudios de toxicología con dosis repetidas, los hallazgos relacionados con palbociclib en el testículo, el epidídimo, la próstata y la vesícula seminal a ≥30 mg/kg/día en ratas y ≥0,2 mg/kg/día en perros incluyeron disminución del peso orgánico, atrofia o degeneración, hipospermia, desechos celulares intratubulares y disminución de la secreción. Se observó una reversibilidad parcial de los efectos en los órganos reproductivos masculinos en ratas y perros después de un período de 4 y 12 semanas sin dosificación, respectivamente. Estas dosis en ratas y perros dieron como resultado aproximadamente ≥10 y 0,1 veces, respectivamente, la exposición [AUC] en humanos a la dosis recomendada. En el estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas macho, palbociclib no causó efectos en el apareamiento, pero provocó una ligera disminución de la fertilidad asociada con una menor motilidad y densidad de espermatozoides a 100 mg/kg/día con niveles de exposición proyectados [AUC] de 20 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada.

PALOMA-2: IBRANCE más Letrozole

Pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, ER-positivo y HER2-negativo para terapia endocrina inicial

PALOMA-2 fue un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y multicéntrico de IBRANCE más letrozole versus placebo más letrozole realizado en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado ER-positivo y HER2-negativo que no habían recibido tratamiento sistémico previo para su enfermedad avanzada. Se aleatorizó un total de 666 pacientes en una proporción de 2:1 a IBRANCE más letrozole o placebo más letrozole. La aleatorización se estratificó por localización de la enfermedad (visceral versus no visceral), intervalo libre de enfermedad (metástasis de novo versus ≤12 meses desde el final del tratamiento adyuvante hasta la recurrencia de la enfermedad versus >12 meses desde el final del tratamiento adyuvante hasta la recurrencia de la enfermedad), y naturaleza de las terapias anticancerosas (neo)adyuvantes previas (terapias hormonales previas versus ninguna terapia hormonal previa). IBRANCE se administró por vía oral a una dosis de 125 mg diarios durante 21 días consecutivos seguidos de 7 días sin tratamiento. Los pacientes recibieron el tratamiento del estudio hasta la progresión objetiva de la enfermedad, el deterioro sintomático, la toxicidad inaceptable, la muerte o la retirada del consentimiento, lo que ocurriera primero. El principal resultado de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST). Las medidas adicionales de resultado de eficacia fueron la tasa de respuesta global (TRG) confirmada, según la evaluación del investigador de acuerdo con RECIST versión 1.1 y la supervivencia global (SG).

Las pacientes incluidas en este estudio tenían una mediana de edad de 62 años (rango de 28 a 89). La mayoría de las pacientes eran blancas (78%), y la mayoría de las pacientes tenían un estado de rendimiento (EP) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (98%). El cuarenta y ocho por ciento de las pacientes habían recibido quimioterapia y el 56% habían recibido terapia antihormonal en el contexto neoadyuvante o adyuvante antes del diagnóstico de cáncer de mama avanzado. El treinta y siete por ciento de las pacientes no habían recibido terapia sistémica previa en el contexto neoadyuvante o adyuvante. La mayoría de las pacientes (97%) tenían enfermedad metastásica. El veintitrés por ciento de las pacientes tenían enfermedad únicamente ósea, y el 49% de las pacientes tenían enfermedad visceral.

Los principales resultados de eficacia de PALOMA-2 se resumen en la Tabla 8 y la Figura 1. Se observaron resultados consistentes en los subgrupos de pacientes de intervalo libre de enfermedad (ILE), localización de la enfermedad y terapia previa. El efecto del tratamiento de la combinación sobre la SLP también fue apoyado por una revisión independiente de las radiografías. Basándose en el análisis de SG final preespecificado realizado después de 435 eventos, la SG no fue estadísticamente significativa.

Tabla 8. Resultados de eficacia – PALOMA-2

	IBRANCE más Letrozole	Placebo más Letrozole
IC=intervalo de confianza; ITT=Intención de tratar; N=número de pacientes; NE=no estimable; SG=supervivencia global; SLP=supervivencia libre de progresión.
* Modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado por localización de la enfermedad (visceral vs. no visceral) según la aleatorización. † Prueba de log-rank estratificada, valor p unilateral. ‡ La respuesta se basa en respuestas confirmadas.
Supervivencia libre de progresión para ITT (evaluación del investigador)	N=444	N=222
Número de eventos de SLP (%)	194 (43,7)	137 (61,7)
Mediana de supervivencia libre de progresión (meses, IC del 95%)	24,8 (22,1, NE)	14,5 (12,9, 17,1)
Razón de riesgo (IC del 95%) y valor p	0,576 (0,463, 0,718)*, p<0,0001†
Respuesta objetiva para pacientes con enfermedad medible (evaluación del investigador)	N=338	N=171
Tasa de respuesta objetiva‡ (%, IC del 95%)	55,3 (49,9, 60,7)	44,4 (36,9, 52,2)
Supervivencia general para ITT	N=444	N=222
Número de eventos de SG (%)	287 (64.6)	148 (66.7)
SG mediana (meses, IC del 95%)	53.8 (49.8, 59.2)	49.8 (42.3, 56.4)
Razón de riesgo (IC del 95%) y valor p	0.921 (0.755, 1.124)*, p=0.2087†

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión – PALOMA-2 (Evaluación del investigador, población con intención de tratar)

LET=letrozole; PAL=palbociclib; PBO=placebo.

PALOMA-3: IBRANCE más Fulvestrant

Pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, HR-positivo y HER2-negativo que han presentado progresión de la enfermedad durante o después de una terapia endocrina adyuvante o metastásica previa

PALOMA-3 fue un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y multicéntrico de IBRANCE más fulvestrant versus placebo más fulvestrant realizado en mujeres con cáncer de mama avanzado HR-positivo y HER2-negativo, independientemente de su estado menopáusico, cuya enfermedad progresó durante o después de una terapia endocrina previa. Un total de 521 mujeres pre/posmenopáusicas fueron aleatorizadas en una proporción de 2:1 a IBRANCE más fulvestrant o placebo más fulvestrant y estratificadas por sensibilidad documentada a la terapia hormonal previa, estado menopáusico al inicio del estudio (pre/perimenopáusica versus posmenopáusica) y presencia de metástasis visceral. IBRANCE se administró por vía oral a una dosis de 125 mg diarios durante 21 días consecutivos seguidos de 7 días sin tratamiento. Las mujeres pre/perimenopáusicas fueron incluidas en el estudio y recibieron el agonista de LHRH goserelina durante al menos 4 semanas antes y durante la duración de PALOMA-3. Las pacientes continuaron recibiendo el tratamiento asignado hasta la progresión objetiva de la enfermedad, el deterioro sintomático, la toxicidad inaceptable, la muerte o la retirada del consentimiento, lo que ocurriera primero. El principal resultado de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador según RECIST 1.1.

Las pacientes incluidas en este estudio tenían una mediana de edad de 57 años (rango de 29 a 88). La mayoría de las pacientes del estudio eran de raza blanca (74%), todas las pacientes tenían una puntuación de PS ECOG de 0 o 1, y el 80% eran posmenopáusicas. Todas las pacientes habían recibido terapia sistémica previa, y el 75% de las pacientes habían recibido un régimen de quimioterapia previo. El veinticinco por ciento de las pacientes no habían recibido terapia previa en el contexto de enfermedad metastásica, el 60% tenían metástasis visceral y el 23% tenían enfermedad únicamente ósea.

Los resultados de la SLP evaluada por el investigador y la supervivencia general (SG) final de PALOMA-3 se resumen en la Tabla 9. Las gráficas de Kaplan-Meier correspondientes se muestran en las Figuras 2 y 3, respectivamente. Se observaron resultados de SLP consistentes en los subgrupos de pacientes según el sitio de la enfermedad, la sensibilidad a la terapia hormonal previa y el estado menopáusico. Después de un tiempo de seguimiento mediano de 45 meses, los resultados de SG finales no fueron estadísticamente significativos.

Tabla 9. Resultados de eficacia – PALOMA-3

	IBRANCE más Fulvestrant	Placebo más Fulvestrant
IC=intervalo de confianza; ITT=Intención de tratar; N=número de pacientes; SG=supervivencia general; SLP=supervivencia libre de progresión.
* Las respuestas se basan en respuestas confirmadas. † No estadísticamente significativo al nivel alfa bilateral preespecificado de 0.047. ‡ Valor p bilateral de la prueba de log-rank estratificada por la presencia de metástasis visceral y la sensibilidad a la terapia endocrina previa según la aleatorización.
Supervivencia libre de progresión para ITT (evaluación del investigador)	N=347	N=174
Número de eventos de SLP (%)	145 (41.8)	114 (65.5)
SLP mediana (meses, IC del 95%)	9.5 (9.2, 11.0)	4.6 (3.5, 5.6)
Razón de riesgo (IC del 95%) y valor p	0.461 (0.360, 0.591), p<0.0001
Respuesta objetiva para pacientes con enfermedad medible (evaluación del investigador)	N=267	N=138
Tasa de respuesta objetiva* (%, IC del 95%)	24.6 (19.6, 30.2)	10.9 (6.2, 17.3)
Supervivencia general para ITT	N=347	N=174
Número de eventos de SG (%)	201 (57.9)	109 (62.6)
Supervivencia mediana (meses, IC del 95%)	34.9 (28.8, 40.0)	28.0 (23.6, 34.6)
Hazard ratio (IC del 95%) y valor p	0.814 (0.644, 1.029), p=0.0857†‡

Figura 2. Gráfica de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión – PALOMA-3 (Evaluación del investigador, población por intención de tratar)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PBO=placebo.

Figura 3. Gráfica de Kaplan-Meier de la supervivencia global (población por intención de tratar) – PALOMA-3

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PBO=placebo.

Consérvese a 20 °C a 25 °C (68 °F a 77 °F); se permiten excursiones entre 15 °C a 30 °C (59 °F a 86 °F) [véase Temperatura ambiente controlada USP].

Mielosupresión/Infección

•

Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente cualquier signo o síntoma de mielosupresión o infección, como fiebre, escalofríos, mareos, dificultad para respirar, debilidad o cualquier aumento de la tendencia a sangrar y/o a formar hematomas [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis

•

Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier síntoma respiratorio nuevo o que empeore [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Interacciones medicamentosas

•

El pomelo puede interactuar con IBRANCE. Los pacientes no deben consumir productos de pomelo mientras estén en tratamiento con IBRANCE.

•

Informe a los pacientes que eviten los inhibidores potentes del CYP3A y los inductores potentes del CYP3A.

•

Aconseje a los pacientes que informen a sus proveedores de atención médica sobre todos los medicamentos concomitantes, incluidos los medicamentos recetados, los medicamentos de venta libre, las vitaminas y los productos herbales [ver Interacciones medicamentosas (7)].

Dosis y administración

•

Aconseje a los pacientes que tomen IBRANCE con alimentos.

•

Si el paciente vomita u olvida una dosis, no debe tomar una dosis adicional. La siguiente dosis prescrita debe tomarse a la hora habitual. Las cápsulas de IBRANCE deben tragarse enteras (no las mastique, triture ni abra antes de tragarlas). No se debe ingerir ninguna cápsula si está rota, agrietada o de alguna manera no intacta.

•

Las mujeres pre/perimenopáusicas tratadas con IBRANCE también deben ser tratadas con agonistas de LHRH [ver Dosis y administración (2.1)].

Embarazo, lactancia e infertilidad

•

Toxicidad embriofetal

o

Aconseje a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto y que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con IBRANCE y durante al menos 3 semanas después de la última dosis. Aconseje a las mujeres que informen a su proveedor de atención médica sobre un embarazo conocido o sospechoso [ver Advertencias y precauciones (5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.1 y 8.3)].

o

Aconseje a los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con IBRANCE y durante al menos 3 meses después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].

•

Lactancia: Aconseje a las mujeres que no deben amamantar durante el tratamiento con IBRANCE y durante 3 semanas después de la última dosis [ver Uso en poblaciones específicas (8.2)].

•

Infertilidad: Informe a los varones en edad fértil que IBRANCE puede causar infertilidad y que consideren la preservación de esperma antes de tomar IBRANCE [ver Uso en poblaciones específicas (8.3)].