1.1 Hemofilia A

HUMATE-P, Complejo factor antihemofílico/von Willebrand (humano), se indica para el tratamiento y la prevención del sangrado en adultos con hemofilia A (hemofilia clásica).

1.2 Enfermedad de Von Willebrand (EVW)

HUMATE-P también se indica en pacientes adultos y pediátricos con enfermedad de Von Willebrand (EVW) para:

(1)

el tratamiento de episodios de sangrado espontáneo e inducido por trauma, y

(2)

la prevención de sangrado excesivo durante y después de la cirugía. Esto se aplica a pacientes con EVW grave así como a pacientes con EVW leve a moderada en los que el uso de desmopresina (DDAVP) se sabe o se sospecha que es inadecuado.

Los ensayos clínicos controlados para evaluar la seguridad y la eficacia de la dosificación profiláctica con HUMATE-P para prevenir el sangrado espontáneo no se han realizado en sujetos con EVW [ver Estudios clínicos (14)].

2.1 Tratamiento de la hemofilia A

Una Unidad Internacional (UI) de actividad del factor VIII (FVIII) por kg de peso corporal aumentará el nivel de FVIII circulante en aproximadamente 2,0 Unidades Internacionales (UI)/dL. La dosis debe individualizarse en función del peso del paciente, el tipo y gravedad de la hemorragia, el nivel de FVIII y la presencia de inhibidores. Se debe juzgar la idoneidad del tratamiento a partir de los efectos clínicos y, en todos los casos, se deben ajustar las dosis según el criterio clínico y el monitoreo frecuente del nivel de FVIII del paciente. La Tabla 1 proporciona recomendaciones de dosificación para el tratamiento de la hemofilia A en adultos.

2.2 Tratamiento de episodios hemorrágicos en la enfermedad de von Willebrand (VWD)

Administrar de 40 a 80 Unidades Internacionales (UI) de VWF:RCo (correspondiente a 17 a 33 Unidades Internacionales (UI) de FVIII en HUMATE-P) por kg de peso corporal cada 8 a 12 horas. Ajustar la dosis en función de la extensión y la ubicación de la hemorragia. Se deben administrar dosis repetidas durante el tiempo que sea necesario en función del monitoreo de las medidas clínicas y de laboratorio adecuadas [véase Advertencias y Precauciones (5.2, 5.3)]. Los niveles esperados de VWF:RCo se basan en una recuperación in vivo esperada (IVR) de 2,0 Unidades Internacionales (UI)/dL por Unidad Internacional (UI)/kg de VWF:RCo administrada. Se espera que la administración de 1 Unidad Internacional (UI) de FVIII por kg de peso corporal lleve a un aumento en el nivel circulante de VWF:RCo de aproximadamente 5 Unidades Internacionales (UI)/dL. La Tabla 2 proporciona recomendaciones de dosificación para pacientes adultos y pediátricos [véase Uso en poblaciones específicas (8.4)].2

2.3 Prevención del sangrado excesivo durante y después de la cirugía en la enfermedad de von Willebrand (VWD)

La siguiente información proporciona pautas para calcular las dosis de carga y de mantenimiento de HUMATE-P en pacientes que se someten a cirugía. Sin embargo, en el caso de cirugía de emergencia, administrar una dosis de carga de 50 a 60 Unidades Internacionales (IU) de VWF:RCo/kg de peso corporal y, posteriormente, monitorear estrechamente los niveles de factor de coagulación en el valle del paciente.

Medir el IVR incremental y evaluar los niveles plasmáticos de VWF:RCo y FVIII:C en todos los pacientes antes de la cirugía cuando sea posible.

Para determinar el IVR:

1. Medir el nivel basal de VWF:RCo en plasma.
2. Infundir una dosis calculada [Unidades Internacionales (IU)/kg] del producto de VWF:RCo por vía intravenosa en “tiempo 0”.
3. En “tiempo +30 minutos”, medir el nivel de VWF:RCo en plasma.

Usar la siguiente fórmula para calcular el IVR:

IVR = (VWF:RCo del plasmatiempo + 30 minutos – VWF:RCo del plasmabasal Unidades Internacionales (IU)/dL)

Dosis calculada (Unidades Internacionales (IU)/kg)

Por ejemplo, suponiendo un VWF:RCo basal de 30 Unidades Internacionales (IU)/dL en “tiempo 0”, una dosis calculada de 60 Unidades Internacionales (IU)/kg y un VWF:RCo de 120 Unidades Internacionales (IU)/dL en “tiempo + 30 minutos”, el IVR sería 1.5 Unidades Internacionales (IU)/dL por Unidad Internacional (IU)/kg de VWF:RCo administrada.

2.4 Reconstitución

• Prepárese y administre utilizando técnicas asépticas.
• Use el juego de transferencia de filtro Mix2Vial® provisto con HUMATE-P [ver Cómo se suministra / Almacenamiento y manipulación (16)] o una aguja de dos extremos comercialmente disponible y una punta de filtro con ventilación.
• Use jeringas desechables de plástico con HUMATE-P. Las soluciones de proteínas de este tipo tienden a adherirse a la superficie de vidrio esmerilado de las jeringas de vidrio completo.
• Reconstituya HUMATE-P a temperatura ambiente de la siguiente manera:

1. Asegúrese de que el frasco de HUMATE-P y el frasco de diluyente estén a temperatura ambiente.
2. Coloque el frasco de HUMATE-P, el frasco de diluyente y el juego de transferencia Mix2Vial sobre una superficie plana.
3. Retire las tapas de volteo de los frascos de HUMATE-P y diluyente. Limpie las tapas con un hisopo de alcohol y deje que se sequen antes de abrir el paquete del juego de transferencia Mix2Vial.
4. Abra el paquete del juego de transferencia Mix2Vial despegando la tapa (Fig. 1). Deje el juego de transferencia Mix2Vial en el paquete transparente.

   Fig. 1

5. Coloque el frasco de diluyente sobre una superficie plana y sostenga el frasco fuertemente. Agarre el juego de transferencia Mix2Vial junto con el paquete transparente e introdúzcase con firmeza la punta de plástico en el extremo azul del juego de transferencia Mix2Vial a través del centro del tapón del frasco de diluyente (Fig. 2).

   Fig. 2

6. Retire con cuidado el paquete transparente del juego de transferencia Mix2Vial. Asegúrese de que solo tire del paquete transparente, no del juego de transferencia Mix2Vial (Fig. 3).

   Fig. 3

7. Con el frasco de HUMATE-P colocado firmemente sobre una superficie plana, invierta el frasco de diluyente con el juego de transferencia Mix2Vial adjunto e introdúzcase con firmeza la punta de plástico del adaptador transparente a través del centro del tapón del frasco de HUMATE-P (Fig. 4). El diluyente se transferirá automáticamente al frasco de HUMATE-P.

   Fig. 4

8. Con el frasco de diluyente y el frasco de HUMATE-P todavía unidos al juego de transferencia Mix2Vial, mezcle suavemente el frasco de HUMATE-P para asegurarse de que el HUMATE-P esté totalmente disuelto (Fig. 5). No agite el frasco.

   Fig. 5

9. Con una mano agarre el lado de HUMATE-P del juego de transferencia Mix2Vial y con la otra mano agarre el lado azul del diluyente del juego de transferencia Mix2Vial, y desenrosque el conjunto en dos piezas (Fig. 6).

   Fig. 6

10. Inyecte aire en una jeringa estéril vacía. Mientras el frasco de HUMATE-P esté en posición vertical, atornille la jeringa al juego de transferencia Mix2Vial. Inyecte aire en el frasco de HUMATE-P. Mientras mantiene presionado el émbolo de la jeringa, invierta el sistema boca abajo y extraiga el concentrado en la jeringa tirando lentamente del émbolo hacia atrás (Fig. 7).

    Fig. 7

11. Ahora que el concentrado se ha transferido a la jeringa, agarre firmemente el cilindro de la jeringa (manteniendo el émbolo de la jeringa hacia abajo) y desenrosque la jeringa del juego de transferencia Mix2Vial (Fig. 8). Adjunte la jeringa a un conjunto de administración intravenosa apropiado.

    Fig. 8

12. Si el paciente necesita más de un vial, mezcle el contenido de varios viales en una jeringa. Utilice un Mix2Vial sin usar por separado para cada vial del producto.

2.5 Administración

HUMATE-P es solo para uso intravenoso.

• La solución debe ser clara o ligeramente opalescente. Después de filtrar/tomar, se debe inspeccionar visualmente el producto reconstituido en busca de partículas y decoloración antes de la administración. Aunque se sigan precisamente las instrucciones de uso del procedimiento de reconstitucionalización, no es raro que queden unos pocos copos o partículas. El filtro incluido en el dispositivo Mix2Vial elimina esas partículas por completo. La filtración no influye en los cálculos de dosificación. No utilice soluciones visiblemente turbias o soluciones que aún contengan copos o partículas después de la filtración.
• No refrigere HUMATE-P después de reconstitucionalizarse. Administrar en un plazo de 3 horas después de la reconstitution.
• Infunda lentamente la solución (máximo 4 mL/minuto) con un equipo de administración intravenoso adecuado.
• Descarte el equipo de administración y cualquier HUMATE-P sin usar después de su uso.

5.1 Eventos tromboembólicos (Pacientes con VWD)

Se han reportado eventos tromboembólicos en pacientes con VWD que reciben terapia de reemplazo con Factor Antihemofílico/Complejo de Factor de von Willebrand, especialmente en casos con factores de riesgo conocidos para la trombosis.3,4 Informes iniciales indican que puede haber una mayor incidencia en mujeres. También se ha asociado niveles altos endógenos de FVIII con la trombosis, pero no se ha establecido una relación causal. Tenga precaución y considere medidas antitrombóticas en todos los pacientes con VWD en riesgo que estén recibiendo terapia de reemplazo de factores de coagulación.

5.2 Monitoreo de la hemólisis intravascular

HUMATE-P contiene isoaglutininas de grupo sanguíneo (anti-A y anti-B). Cuando las dosis son muy grandes o deben repetirse con frecuencia (por ejemplo, cuando hay inhibidores presentes o cuando se requiere cuidado pre y postoperatorio), monitorear a los pacientes de los grupos sanguíneos A, B y AB en busca de signos de hemólisis intravascular y disminución de los valores de hematocrito y tratar adecuadamente.

5.3 Monitoreo de los niveles de VWF:RCo y FVIII

Monitorear los niveles de VWF:RCo y FVIII en pacientes con VWD que reciben HUMATE-P utilizando pruebas de coagulación estándar, especialmente en casos de cirugía. Se recomienda monitorear los niveles de VWF:RCo y FVIII:C al menos una vez al día para ajustar la dosis de HUMATE-P según sea necesario y evitar la acumulación excesiva de factores de coagulación [ver Dosificación y administración (2.2, 2.3)].

5.4 Transmisión de agentes infecciosos

Debido a que HUMATE-P se elabora a partir de sangre humana, puede llevar el riesgo de transmitir agentes infecciosos, como virus, el agente de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD) y, teóricamente, el agente de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) [ver Descripción (11) y Información para el paciente (17)]. El riesgo de que estos productos transmitan un agente infeccioso se ha reducido mediante la selección de donantes de plasma que hayan estado expuestos previamente a ciertos virus, mediante pruebas para detectar la presencia de ciertas infecciones virales actuales y mediante la inactivación y/o eliminación de ciertos virus durante la fabricación [ver Descripción (11)].

A pesar de estas medidas, estos productos aún pueden transmitir enfermedades. También existe la posibilidad de que haya agentes infecciosos desconocidos presentes en estos productos. Por lo tanto, el riesgo de transmisión de agentes infecciosos no se puede eliminar por completo. Informe todas las infecciones que un médico considere que posiblemente hayan sido transmitidas por este producto a CSL Behring Farmacovigilancia al 1-866-915-6958 o a la FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

Algunos virus, como el virus del parvovirus B19 (B19V) o la hepatitis A (HAV), son particularmente difíciles de eliminar o inactivar. El B19V puede afectar más gravemente a las mujeres embarazadas y a las personas con inmunocompromiso.

Aunque la gran mayoría de los casos de B19V y HAV son adquiridos en la comunidad, se han reportado casos de estas infecciones asociados al uso de algunos productos derivados del plasma. Por lo tanto, los médicos deben estar alerta a los posibles síntomas de las infecciones por B19V y HAV [ver Información para el paciente (17)].

Los síntomas del B19V pueden incluir fiebre leve, erupción cutánea, artralgia y artritis simétrica y transitoria no destructiva. El diagnóstico se establece a menudo mediante la medición de anticuerpos específicos de B19V IgM e IgG. Los síntomas de la HAV incluyen fiebre leve, anorexia, náuseas, vómitos, fatiga e ictericia. El diagnóstico se puede establecer mediante la medición de anticuerpos IgM específicos.

Los médicos deben considerar seriamente la administración de vacunas contra la hepatitis A y la hepatitis B a las personas que reciben derivados del plasma. El médico debe evaluar los posibles riesgos y beneficios de la vacunación y discutirlos con el paciente.

6.1 Experiencia en Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacción adversa observadas no pueden compararse directamente con las tasas en otros ensayos clínicos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

6.2 Experiencia poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de HUMATE-P. Dado que estas reacciones se reportan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a HUMATE-P.

Las reacciones adversas reportadas en pacientes que recibieron HUMATE-P para el tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand (VWD) o de la hemofilia A son reacciones alérgicas-anafilácticas (incluyendo urticaria, opresión torácica, erupciones cutáneas, picazón, edema y shock), desarrollo de inhibidores de FVIII y hemólisis. Otras reacciones adversas reportadas para la VWD son complicaciones tromboembólicas, escalofríos y fiebre, e hipervolemia.

8.1 Embarazo

No se han realizado estudios de reproducción animal con HUMATE-P. Tampoco se sabe si HUMATE-P puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva. HUMATE-P solo debe administrarse a una mujer embarazada si es claramente necesario.

8.2 Trabajo de parto y parto

No se sabe si HUMATE-P puede causar daño a la madre o al feto cuando se administra durante el trabajo de parto y el parto. HUMATE-P solo debe administrarse durante el trabajo de parto y el parto si es claramente necesario.

8.3 Madres lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administre HUMATE-P a una mujer lactante.

8.4 Uso pediátrico

8.5 Uso geriátrico

Los estudios clínicos de HUMATE-P no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Como para todos los pacientes, la dosificación para pacientes geriátricos debe ser adecuada a su situación general.

12.1 Mecanismo de acción

Los componentes activos de HUMATE-P están constituidos por dos proteínas diferentes no unidas covalentemente (FVIII y VWF). FVIII es un cofactor esencial en la activación del factor X, que conduce en última instancia a la formación de trombina y, posteriormente, fibrin. VWF promueve la agregación plaquetaria y la adhesión plaquetaria en el endotelio vascular dañado; las plaquetas activadas interactúan con las proteínas de coagulación para formar un coágulo. VWF también actúa como una proteína transportadora estabilizadora de la proteína procoagulante FVIII. 5,6 La actividad de VWF se mide como VWF:RCo.

12.3 Farmacocinética

14.1 Tratamiento de episodios hemorrágicos en VWD

La eficacia clínica de HUMATE-P en el control de hemorragias en sujetos con VWD fue determinada por una revisión retrospectiva de datos de seguridad clínica y eficacia obtenidos de 97 sujetos canadienses con VWD que recibieron el producto bajo un Programa de Liberación de Medicamento de Emergencia. El esquema de dosificación y la duración de la terapia fueron determinados por el médico.

Hubo 514 solicitudes de uso del producto para cirugía, hemorragia o profilaxis en los 97 sujetos. De estos, HUMATE-P no se utilizó en 151 casos, y la información de seguridad y/o eficacia de seguimiento estuvo disponible para 303 (83%) de las 363 solicitudes restantes. En muchos casos, HUMATE-P de una sola solicitud se utilizó para varios cursos de tratamiento en un sujeto. Por lo tanto, hay más cursos de tratamiento reportados que solicitudes.

HUMATE-P se administró a 97 sujetos en 530 cursos de tratamiento: 73 para cirugía, 344 para el tratamiento de hemorragias y 20 para la profilaxis de hemorragias. La mayoría de los 93 “otros” usos involucraron procedimientos dentales, procedimientos de diagnóstico, profilaxis antes de un procedimiento o dosis de prueba.

La Tabla 10 resume la información de dosificación (todos los sujetos) para los episodios hemorrágicos.

14.2 Prevención de hemorragia excesiva durante y después de la cirugía en la enfermedad de von Willebrand (VWD)

Dos estudios clínicos prospectivos, abiertos, no controlados y multicéntricos, uno en los EE. UU. y otro en Europa, investigaron la seguridad y la eficacia hemostática de HUMATE-P en sujetos con VWD sometidos a cirugía.