5.6     Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) en pacientes adultos que reciben GILENYA. Los síntomas notificados incluyeron inicio repentino de cefalea intensa, alteración del estado mental, trastornos visuales y convulsiones. Los síntomas de PRES suelen ser reversibles, pero pueden evolucionar a un accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede provocar secuelas neurológicas permanentes. Si se sospecha PRES, se debe interrumpir el tratamiento con GILENYA.

5.7     Efectos respiratorios

Se observaron reducciones dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO) en pacientes tratados con GILENYA tan pronto como 1 mes después del inicio del tratamiento. En ensayos controlados con placebo de 2 años en pacientes adultos, la reducción desde el inicio en el porcentaje de valores predichos para FEV1 en el momento de la última evaluación con el fármaco fue del 2,8% para GILENYA 0,5 mg y del 1,0% para placebo. Para DLCO, la reducción desde el inicio en el porcentaje de valores predichos en el momento de la última evaluación con el fármaco fue del 3,3% para GILENYA 0,5 mg y del 0,5% para placebo. Los cambios en FEV1 parecen ser reversibles después de la interrupción del tratamiento. No hay información suficiente para determinar la reversibilidad de la disminución de DLCO después de la interrupción del fármaco. En ensayos controlados con placebo de EM en pacientes adultos, se notificó disnea en el 9% de los pacientes que recibieron GILENYA 0,5 mg y en el 7% de los pacientes que recibieron placebo. Varios pacientes interrumpieron el tratamiento con GILENYA debido a disnea inexplicable durante los estudios de extensión (no controlados). GILENYA no se ha probado en pacientes con EM con función respiratoria comprometida.

Se debe realizar una evaluación espirométrica de la función respiratoria y una evaluación de DLCO durante el tratamiento con GILENYA si está clínicamente indicado.

5.8     Riesgo fetal

Según los hallazgos de estudios en animales, GILENYA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción en animales realizados en ratas y conejos, se observó toxicidad para el desarrollo con la administración de fingolimod a dosis inferiores a la dosis humana recomendada. Avise a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil del posible riesgo para el feto. Debido a que se necesitan aproximadamente 2 meses para eliminar GILENYA del cuerpo, avise a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces para evitar el embarazo durante y durante los 2 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con GILENYA [ver Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.3)].

5.9     Aumento grave de la discapacidad después de interrumpir GILENYA

Se ha notificado un aumento grave de la discapacidad acompañado de múltiples lesiones nuevas en la RMN después de la interrupción de GILENYA en la fase de postcomercialización. Los pacientes en la mayoría de estos casos notificados no volvieron al estado funcional que tenían antes de interrumpir GILENYA. El aumento de la discapacidad generalmente ocurrió dentro de las 12 semanas posteriores a la interrupción de GILENYA, pero se notificó hasta 24 semanas después de la interrupción de GILENYA.

Controle a los pacientes para detectar el desarrollo de un aumento grave de la discapacidad después de la interrupción de GILENYA e inicie el tratamiento adecuado según sea necesario.

Después de interrumpir GILENYA en el contexto de la PML, controle el desarrollo del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (PML-IRIS) [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

5.10     Esclerosis múltiple tumefactiva

Se han observado recaídas de EM con lesiones desmielinizantes tumefactivas en las imágenes durante el tratamiento con GILENYA y después de la interrupción de GILENYA en la fase de postcomercialización. La mayoría de los casos notificados de EM tumefactiva en pacientes que reciben GILENYA se han producido dentro de los primeros 9 meses después del inicio de GILENYA, pero la EM tumefactiva puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. También se han notificado casos de EM tumefactiva dentro de los primeros 4 meses después de la interrupción de GILENYA. Se debe considerar la EM tumefactiva cuando se produce una recaída grave de EM durante el tratamiento con GILENYA, especialmente durante el inicio, o después de la interrupción de GILENYA, lo que lleva a una evaluación por imágenes y al inicio del tratamiento adecuado.

5.11     Aumento de la presión arterial

En ensayos clínicos controlados de EM en adultos, los pacientes tratados con GILENYA 0,5 mg tuvieron un aumento promedio sobre placebo de aproximadamente 3 mmHg en la presión sistólica y aproximadamente 2 mmHg en la presión diastólica, detectado por primera vez después de aproximadamente 1 mes del inicio del tratamiento y que persistió con el tratamiento continuo. La hipertensión se notificó como una reacción adversa en el 8% de los pacientes que recibieron GILENYA 0,5 mg y en el 4% de los pacientes que recibieron placebo. Se debe controlar la presión arterial (PA) durante el tratamiento con GILENYA.

5.12     Neoplasias

Neoplasias cutáneas

El riesgo de neoplasias cutáneas (incluido el carcinoma basocelular (CBC), el carcinoma de células escamosas (CCE) y el melanoma) está aumentado en los pacientes tratados con moduladores del receptor S1P. El uso de GILENYA se ha asociado con un mayor riesgo de CBC y melanoma.

En ensayos controlados con placebo de dos años en pacientes adultos, la incidencia de CBC fue del 2% en los pacientes que recibieron GILENYA 0,5 mg y del 1% en los pacientes que recibieron placebo [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se han notificado melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi [ver Advertencias y precauciones (5.2)] y carcinoma de células de Merkel con GILENYA en la fase de postcomercialización.

Se recomienda realizar exámenes de la piel antes o poco después del inicio del tratamiento y periódicamente a partir de entonces para todos los pacientes, particularmente aquellos con factores de riesgo para el cáncer de piel. Se aconseja a los proveedores y pacientes que monitoreen las lesiones cutáneas sospechosas. Si se observa una lesión cutánea sospechosa, debe evaluarse de inmediato. Como es habitual para los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y la luz ultravioleta debe limitarse usando ropa protectora y usando un protector solar con un alto factor de protección. No se recomienda la fototerapia concomitante con radiación UV-B o fotoquimioterapia PUVA en pacientes que toman GILENYA.

Linfoma

Se han presentado casos de linfoma, incluidos los tipos de células T y células B y el linfoma del SNC, en pacientes que reciben GILENYA. La tasa de notificación de linfoma no Hodgkin con GILENYA es mayor que la esperada en la población general ajustada por edad, sexo y región. También se ha notificado linfoma de células T cutáneo (incluido el micosis fungoide) con GILENYA en la poscomercialización.

5.13     Efectos del sistema inmunitario después de la interrupción de GILENYA

Fingolimod permanece en la sangre y tiene efectos farmacodinámicos, incluida la disminución del recuento de linfocitos, hasta 2 meses después de la última dosis de GILENYA. El recuento de linfocitos generalmente vuelve al rango normal dentro de 1 a 2 meses de suspender la terapia [ver Farmacología clínica (12.2)]. Debido a los efectos farmacodinámicos continuos de fingolimod, el inicio de otros medicamentos durante este período justifica las mismas consideraciones necesarias para la administración concomitante (por ejemplo, riesgo de efectos inmunosupresores aditivos) [ver Interacciones medicamentosas (7.4)].

5.14     Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluida la erupción cutánea, la urticaria y el angioedema, con GILENYA en la poscomercialización. GILENYA está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a fingolimod o a cualquiera de sus excipientes [ver Contraindicaciones (4)].

6.1     Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Adultos

En ensayos clínicos (Estudios 1, 2 y 3), un total de 1212 pacientes con formas recurrentes de esclerosis múltiple recibieron GILENYA 0.5 mg. Esto incluyó a 783 pacientes que recibieron GILENYA 0.5 mg en los ensayos controlados con placebo de 2 años de duración (Estudios 1 y 3) y 429 pacientes que recibieron GILENYA 0.5 mg en el ensayo controlado con activo de 1 año de duración (Estudio 2). La exposición general en los ensayos controlados fue equivalente a 1716 personas-año. Aproximadamente 1000 pacientes recibieron al menos 2 años de tratamiento con GILENYA 0.5 mg. En todos los estudios clínicos, incluidos los estudios de extensión no controlados, la exposición a GILENYA 0.5 mg fue de aproximadamente 4119 personas-año.

En los ensayos controlados con placebo, las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 10 % y mayor que con placebo) para GILENYA 0.5 mg fueron dolor de cabeza, elevación de las transaminasas hepáticas, diarrea, tos, influenza, sinusitis, dolor de espalda, dolor abdominal y dolor en las extremidades. Los eventos adversos que llevaron a la suspensión del tratamiento y que ocurrieron en más del 1 % de los pacientes que tomaban GILENYA 0.5 mg fueron elevaciones de las transaminasas séricas (4.7 % en comparación con el 1 % con placebo) y carcinoma basocelular (1 % en comparación con el 0.5 % con placebo).

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas en estudios clínicos en adultos que ocurrieron en ≥ 1 % de los pacientes tratados con GILENYA y con una tasa ≥ 1 % mayor que con placebo.

También se notificaron reacciones adversas de convulsiones, mareos, neumonía, eccema y prurito en los Estudios 1 y 3, pero no cumplieron los criterios de tasa de notificación para su inclusión en la Tabla 1 (la diferencia fue inferior al 1%).

Las reacciones adversas con GILENYA 0.5 mg en el Estudio 2, el estudio de 1 año de duración con control activo (frente a interferón beta-1a), fueron generalmente similares a las de los Estudios 1 y 3.

Eventos vasculares

Se notificaron eventos vasculares, incluidos accidentes cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos, y enfermedad oclusiva arterial periférica en ensayos clínicos previos a la comercialización en pacientes que recibieron dosis de GILENYA (1.25 mg a 5 mg) superiores a las recomendadas para su uso en la EM. Se han notificado eventos similares con GILENYA en el entorno poscomercialización, aunque no se ha establecido una relación causal.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones, incluido el estado epiléptico, con el uso de GILENYA en ensayos clínicos y en el entorno poscomercialización en adultos [ver Reacciones adversas (6.2)]. En los ensayos clínicos en adultos, la tasa de convulsiones fue del 0.9% en los pacientes tratados con GILENYA y del 0.3% en los pacientes tratados con placebo. Se desconoce si estos eventos estuvieron relacionados con los efectos de la esclerosis múltiple por sí sola, con GILENYA o con una combinación de ambos.

Pacientes pediátricos de 10 años de edad o mayores

En el ensayo pediátrico controlado (Estudio 4), el perfil de seguridad en pacientes pediátricos que recibieron GILENYA 0.25 mg o 0.5 mg al día fue similar al observado en pacientes adultos.

En el estudio pediátrico, se notificaron casos de convulsiones en el 5.6% de los pacientes tratados con GILENYA y en el 0.9% de los pacientes tratados con interferón beta-1a [ver Uso en poblaciones específicas (8.4)].

6.2     Experiencia poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso poscomercialización de GILENYA. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia hemolítica y trombocitopenia

Trastornos hepatobiliares: Lesión hepática [ver Advertencias y precauciones (5.5)]

Infecciones: Infecciones, incluidas las infecciones criptocócicas [ver Advertencias y precauciones (5.2)], infección por el virus del papiloma humano (VPH), incluidos papilomas, displasia, verrugas y cáncer relacionado con el VPH [ver Advertencias y precauciones (5.2)], leucoencefalopatía multifocal progresiva [ver Advertencias y precauciones (5.3)]

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Artralgia, mialgia

Trastornos del sistema nervioso: Síndrome de encefalopatía posterior reversible [ver Advertencias y precauciones (5.6)], convulsiones, incluido el estado epiléptico [ver Reacciones adversas (6.1)]

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): melanoma, carcinoma de células de Merkel, linfoma cutáneo de células T (incluida la micosis fungoide), sarcoma de Kaposi, carcinoma de células escamosas [ver Advertencias y precauciones (5.12)]

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Hipersensibilidad [ver Advertencias y precauciones (5.14)]

7.1     Fármacos que Prolongan el QT

GILENYA no se ha estudiado en pacientes tratados con fármacos que prolongan el intervalo QT. Los fármacos que prolongan el intervalo QT se han asociado con casos de torsades de pointes en pacientes con bradicardia. Dado que el inicio del tratamiento con GILENYA produce una disminución de la frecuencia cardíaca y puede prolongar el intervalo QT, los pacientes que toman fármacos que prolongan el QT con un riesgo conocido de torsades de pointes (por ejemplo, citalopram, clorpromazina, haloperidol, metadona, eritromicina) deben ser monitorizados durante la noche con ECG continuo en un centro médico [ver Posología y administración (2.4), Advertencias y precauciones (5.1)].

7.2     Ketoconazol

Los niveles sanguíneos de fingolimod y fingolimod-fosfato aumentan 1,7 veces cuando se utilizan de forma concomitante con ketoconazol. Los pacientes que utilizan GILENYA y ketoconazol sistémico de forma concomitante deben ser monitorizados estrechamente, ya que el riesgo de reacciones adversas es mayor.

7.3     Vacunas

GILENYA reduce la respuesta inmunitaria a la vacunación. La vacunación puede ser menos eficaz durante y hasta 2 meses después de la interrupción del tratamiento con GILENYA [ver Farmacología clínica (12.2)]. Evite el uso de vacunas atenuadas vivas durante y durante 2 meses después del tratamiento con GILENYA debido al riesgo de infección. Se recomienda que los pacientes pediátricos, si es posible, se pongan al día con todas las inmunizaciones de acuerdo con las directrices actuales de inmunización antes de iniciar el tratamiento con GILENYA.

7.4     Terapias Antineoplásicas, Inmunosupresoras o Inmunomoduladoras

Se espera que las terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras, (incluidos los corticosteroides) aumenten el riesgo de inmunosupresión, y debe considerarse el riesgo de efectos aditivos del sistema inmunitario si estas terapias se administran de forma concomitante con GILENYA. Al cambiar de fármacos con efectos inmunitarios prolongados, como natalizumab, teriflunomida o mitoxantrona, debe considerarse la duración y el modo de acción de estos fármacos para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados al iniciar GILENYA [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

7.5     Fármacos que Ralentizan la Frecuencia Cardíaca o la Conducción Auriculoventricular (por ejemplo, betabloqueantes o diltiazem)

La experiencia con GILENYA en pacientes que reciben terapia concomitante con fármacos que ralentizan la frecuencia cardíaca o la conducción AV (por ejemplo, betabloqueantes, digoxina o bloqueadores de los canales de calcio que ralentizan la frecuencia cardíaca, como diltiazem o verapamilo) es limitada. Dado que el inicio del tratamiento con GILENYA puede producir una disminución adicional de la frecuencia cardíaca, el uso concomitante de estos fármacos durante el inicio de GILENYA puede asociarse con bradicardia grave o bloqueo cardíaco. Solicite consejo al médico que le receta estos fármacos sobre la posibilidad de cambiar a fármacos que no ralentizan la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular antes de iniciar GILENYA. Los pacientes que no puedan cambiar deben tener una monitorización continua del ECG durante la noche después de la primera dosis [ver Posología y administración (2.4), Advertencias y precauciones (5.1)].

7.6     Interacción con las Pruebas de Laboratorio

Debido a que GILENYA reduce el recuento de linfocitos sanguíneos mediante la redistribución en los órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos sanguíneos periféricos no puede utilizarse para evaluar el estado del subconjunto de linfocitos de un paciente tratado con GILENYA. Debe estar disponible un CBC reciente antes de iniciar el tratamiento con GILENYA.

8.1     Embarazo

Resumen de Riesgos

Basándose en los hallazgos de estudios en animales, GILENYA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los datos de los informes prospectivos al Registro de Embarazo de GILENYA (GPR) actualmente no son suficientes para permitir una evaluación adecuada del riesgo asociado al fármaco para defectos de nacimiento y aborto espontáneo en humanos.

En estudios orales realizados en ratas y conejos, fingolimod demostró toxicidad para el desarrollo, incluyendo un aumento en las malformaciones (ratas) y embrioletalidad, cuando se administró a animales preñados. En ratas, la dosis máxima sin efecto fue menor que la dosis humana recomendada de 0.5 mg/día en base a la superficie corporal (mg/m2). Las malformaciones viscerales fetales más comunes en ratas fueron el tronco arterial persistente y el defecto septal ventricular. Se sabe que el receptor afectado por fingolimod (receptor de esfingosina 1-fosfato) está involucrado en la formación vascular durante la embriogénesis (ver Datos). Advierta a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.

En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo para la población indicada.

Consideraciones Clínicas

En las mujeres que planean quedar embarazadas, GILENYA debe suspenderse 2 meses antes de la concepción planificada.

La posibilidad de un aumento severo en la discapacidad debe considerarse en las mujeres que interrumpen o están considerando interrumpir GILENYA debido al embarazo o al embarazo planificado. En muchos de los casos en los que se informó un aumento en la discapacidad después de suspender GILENYA, las pacientes habían suspendido GILENYA debido al embarazo o al embarazo planificado [ver Advertencias y Precauciones (5.9)].

Datos

Datos de Animales

Cuando fingolimod se administró por vía oral a ratas preñadas durante el período de organogénesis (0, 0.03, 0.1 y 0.3 mg/kg/día o 0, 1, 3 y 10 mg/kg/día), se observaron incidencias aumentadas de malformaciones fetales y muertes embrio fetales en todas las dosis excepto en la dosis más baja probada (0.03 mg/kg/día), que es menor que la dosis humana recomendada (RHD) en base a mg/m2. La administración oral a conejas preñadas durante la organogénesis (0, 0.5, 1.5 y 5 mg/kg/día) resultó en incidencias aumentadas de mortalidad embrio fetal y retraso del crecimiento fetal en las dosis medias y altas. La dosis sin efecto para estos efectos en conejos (0.5 mg/kg/día) es aproximadamente 20 veces la RHD en base a mg/m2.

Cuando fingolimod se administró por vía oral a ratas hembras durante el embarazo y la lactancia (0, 0.05, 0.15 y 0.5 mg/kg/día), la supervivencia de las crías disminuyó en todas las dosis y se observó un déficit neuroconductual (aprendizaje) en la descendencia en la dosis alta. La dosis de bajo efecto de 0.05 mg/kg/día es similar a la RHD en base a mg/m2.

8.2     Lactancia

Resumen de Riesgos

No hay datos sobre la presencia de fingolimod en la leche materna, los efectos en el lactante amamantado o los efectos del fármaco en la producción de leche. Fingolimod se excreta en la leche de ratas tratadas. Cuando un fármaco está presente en la leche animal, es probable que el fármaco esté presente en la leche humana. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de GILENYA y cualquier efecto adverso potencial en el lactante amamantado de GILENYA o de la condición materna subyacente.

8.3     Mujeres y Hombres con Potencial Reproductivo

Prueba de Embarazo

El estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo debe verificarse antes de comenzar el tratamiento con GILENYA [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

Anticoncepción

Antes de iniciar el tratamiento con GILENYA, las mujeres con potencial reproductivo deben ser asesoradas sobre el potencial de un riesgo grave para el feto y la necesidad de una anticoncepción eficaz durante el tratamiento con GILENYA [ver Advertencias y Precauciones (5.8) y Uso en Poblaciones Específicas (8.1)]. Dado que se necesitan aproximadamente 2 meses para eliminar el compuesto del cuerpo después de suspender el tratamiento, el riesgo potencial para el feto puede persistir y las mujeres deben usar una anticoncepción eficaz durante este período [ver Advertencias y Precauciones (5.8, 5.13)].

8.4     Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de GILENYA para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple en pacientes pediátricos de 10 a menos de 18 años de edad se establecieron en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego en 215 pacientes (GILENYA n = 107; interferón (IFN) beta-1a intramuscular n = 108) [ver Estudios Clínicos (14.2)].

En el estudio pediátrico controlado, el perfil de seguridad en pacientes pediátricos (de 10 a menos de 18 años de edad) que recibieron GILENYA 0.25 mg o 0.5 mg diarios fue similar al observado en pacientes adultos. En el estudio pediátrico, se informaron casos de convulsiones en el 5.6% de los pacientes tratados con GILENYA y el 0.9% de los pacientes tratados con interferón beta-1a.

Se recomienda que los pacientes pediátricos, si es posible, completen todas las inmunizaciones de acuerdo con las pautas de inmunización actuales antes de iniciar la terapia con GILENYA.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de GILENYA en pacientes pediátricos menores de 10 años.

Datos de Toxicidad Animal Juvenil

En un estudio en el que fingolimod (0.3, 1.5 o 7.5 mg/kg/día) se administró por vía oral a ratas jóvenes desde el destete hasta la madurez sexual, se observaron cambios en la densidad mineral ósea y deterioro neuroconductual persistente (inicio de sobresalto auditivo alterado) en todas las dosis. Se observó una maduración sexual tardía en las hembras en la dosis más alta probada y en los machos en todas las dosis. Los cambios óseos observados en ratas juveniles tratadas con fingolimod son consistentes con un papel informado de S1P en la regulación de la homeostasis mineral ósea.

Cuando fingolimod (0,5 o 5 mg/kg/día) se administró por vía oral a ratas desde el período neonatal hasta la madurez sexual, se observó una marcada disminución en la respuesta de anticuerpos dependiente de células T en ambas dosis. Este efecto no se había recuperado completamente a las 6 a 8 semanas después del final del tratamiento.

En general, no se identificó una dosis sin efecto para los efectos adversos en el desarrollo en animales jóvenes.

8.5     Uso en Geriatría

Los estudios clínicos de EM de GILENYA no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. GILENYA debe usarse con precaución en pacientes de 65 años o más, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática o renal, y de enfermedades concomitantes u otra terapia farmacológica.

8.6     Insuficiencia hepática

Debido a que la exposición a fingolimod, pero no a fingolimod-fosfato, se duplica en pacientes con insuficiencia hepática grave, los pacientes con insuficiencia hepática grave deben ser monitoreados de cerca, ya que el riesgo de reacciones adversas puede ser mayor [ver Advertencias y precauciones (5.5), Farmacología clínica (12.3)].

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

8.7     Insuficiencia renal

El nivel sanguíneo de algunos metabolitos de GILENYA aumenta (hasta 13 veces) en pacientes con insuficiencia renal grave [ver Farmacología clínica (12.3)]. La toxicidad de estos metabolitos no se ha explorado completamente. El nivel sanguíneo de estos metabolitos no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

12.1     Mecanismo de acción

Fingolimod se metaboliza por la esfingosina quinasa al metabolito activo, fingolimod-fosfato. Fingolimod-fosfato es un modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato, y se une con alta afinidad a los receptores de esfingosina 1-fosfato 1, 3, 4 y 5. Fingolimod-fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos para salir de los ganglios linfáticos, reduciendo el número de linfocitos en sangre periférica. Se desconoce el mecanismo por el cual fingolimod ejerce efectos terapéuticos en la esclerosis múltiple, pero puede implicar la reducción de la migración de linfocitos al sistema nervioso central.

12.2     Farmacodinamia

Frecuencia cardíaca y ritmo

Fingolimod causa una reducción transitoria de la frecuencia cardíaca y la conducción AV al inicio del tratamiento [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

La frecuencia cardíaca aumenta progresivamente después del primer día, volviendo a los valores basales dentro de 1 mes del inicio del tratamiento crónico.

Las respuestas autonómicas del corazón, incluida la variación diurna de la frecuencia cardíaca y la respuesta al ejercicio, no se ven afectadas por el tratamiento con fingolimod.

El tratamiento con fingolimod no está asociado con una disminución del gasto cardíaco.

Potencial para prolongar el intervalo QT

En un estudio exhaustivo del intervalo QT de dosis de 1,25 o 2,5 mg de fingolimod en estado estacionario, cuando aún estaba presente un efecto cronotrópico negativo de fingolimod, el tratamiento con fingolimod provocó una prolongación del QTc, con el límite superior del intervalo de confianza del 90% (IC) de 14,0 mseg. No hay una señal consistente de aumento de la incidencia de valores atípicos de QTc, ya sea absoluta o cambio desde el valor basal, asociado con el tratamiento con fingolimod. En los estudios de EM, no hubo una prolongación clínicamente relevante del intervalo QT, pero los pacientes con riesgo de prolongación del QT no se incluyeron en los estudios clínicos.

Sistema inmunitario

Efectos sobre el número de células inmunitarias en la sangre

En un estudio en el que 12 sujetos adultos recibieron GILENYA 0,5 mg al día, el recuento de linfocitos disminuyó a aproximadamente el 60% del valor basal dentro de las 4 a 6 horas posteriores a la primera dosis. Con la dosificación diaria continua, el recuento de linfocitos continuó disminuyendo durante un período de 2 semanas, alcanzando un recuento mínimo de aproximadamente 500 células/mcL o aproximadamente el 30% del valor basal. En un estudio controlado con placebo en 1272 pacientes con EM (de los cuales 425 recibieron fingolimod 0,5 mg al día y 418 recibieron placebo), el 18% (N = 78) de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg alcanzaron un mínimo de < 200 células/mcL en al menos 1 ocasión. Ningún paciente que recibió placebo alcanzó un mínimo de < 200 células/mcL. Los recuentos bajos de linfocitos se mantienen con la dosificación diaria crónica de GILENYA 0,5 mg al día.

La dosificación crónica de fingolimod conduce a una disminución leve en el recuento de neutrófilos a aproximadamente el 80% del valor basal. Los monocitos no se ven afectados por fingolimod.

Los aumentos en el recuento de linfocitos periféricos son evidentes dentro de los días de suspender el tratamiento con fingolimod y, por lo general, se alcanzan recuentos normales dentro de 1 a 2 meses.

Efecto sobre la respuesta de anticuerpos

GILENYA reduce la respuesta inmunitaria a la vacunación, como se evaluó en 2 estudios.

En el primer estudio, la inmunogenicidad de la inmunización con hemocianina de lapa clave (KLH) y la vacuna neumocócica polisacárida (PPV-23) se evaluó mediante títulos de IgM e IgG en un estudio en estado estacionario, aleatorizado y controlado con placebo en voluntarios adultos sanos. En comparación con el placebo, los títulos de IgM específicos del antígeno disminuyeron en un 91% y un 25% en respuesta a KLH y PPV-23, respectivamente, en sujetos que recibieron GILENYA 0,5 mg. De manera similar, los títulos de IgG disminuyeron en un 45% y un 50%, en respuesta a KLH y PPV-23, respectivamente, en sujetos que recibieron GILENYA 0,5 mg al día en comparación con el placebo. La tasa de respuesta para GILENYA 0,5 mg medida por el número de sujetos con un aumento > 4 veces en KLH IgG fue comparable al placebo y un 25% más baja para PPV-23 IgG, mientras que el número de sujetos con un aumento > 4 veces en KLH y PPV-23 IgM fue 75% y 40% más bajo, respectivamente, en comparación con el placebo. La capacidad de generar una reacción de hipersensibilidad retardada de tipo cutáneo a Candida y toxoides tetánicos disminuyó aproximadamente un 30% en sujetos que recibieron GILENYA 0,5 mg al día, en comparación con el placebo. Las respuestas inmunológicas se redujeron aún más con fingolimod 1,25 mg (una dosis superior a la recomendada en EM) [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

En el segundo estudio, la inmunogenicidad de la vacuna contra la influenza estacional del hemisferio norte y el toxoide tetánico se evaluó en un estudio de 12 semanas en estado estacionario, aleatorizado y controlado con placebo de GILENYA 0,5 mg en pacientes adultos con esclerosis múltiple (n = 136). La tasa de respuesta 3 semanas después de la vacunación, definida como seroconversión o un aumento ≥ 4 veces en los anticuerpos dirigidos contra al menos 1 de las 3 cepas de influenza, fue del 54% para GILENYA 0,5 mg y del 85% en el grupo placebo. La tasa de respuesta 3 semanas después de la vacunación, definida como seroconversión o un aumento ≥ 4 veces en los anticuerpos dirigidos contra el toxoide tetánico fue del 40% para GILENYA 0,5 mg y del 61% en el grupo placebo.

Función pulmonar

Las dosis únicas de fingolimod ≥ 5 mg (10 veces la dosis recomendada) están asociadas con un aumento dependiente de la dosis en la resistencia de las vías respiratorias. En un estudio de 14 días de 0,5, 1,25 o 5 mg/día, fingolimod no se asoció con una oxigenación deteriorada o desaturación de oxígeno con el ejercicio o un aumento en la respuesta de las vías respiratorias a la metacolina. Los sujetos que recibieron tratamiento con fingolimod tuvieron una respuesta broncodilatadora normal a los beta-agonistas inhalados.

En un estudio controlado con placebo de 14 días en pacientes adultos con asma moderada, no se observó ningún efecto para GILENYA 0,5 mg (dosis recomendada en EM). Se observó una reducción del 10% en la FEV1 media a las 6 horas después de la dosificación en pacientes adultos que recibieron fingolimod 1,25 mg (una dosis superior a la recomendada para su uso en EM) en el día 10 del tratamiento. Fingolimod 1,25 mg se asoció con un aumento de 5 veces en el uso de beta-agonistas de acción corta de rescate.

12.3     Farmacocinética

Absorción

La Tmax de fingolimod es de 12 a 16 horas. La biodisponibilidad oral absoluta aparente es del 93%.

La ingesta de alimentos no altera la Cmax o (AUC) de fingolimod o fingolimod-fosfato. Por lo tanto, GILENYA se puede tomar sin tener en cuenta las comidas.

Tras la administración una vez al día, se alcanzan las concentraciones plasmáticas en estado estacionario en 1 a 2 meses y los niveles en estado estacionario son aproximadamente 10 veces mayores que con la dosis inicial.

Distribución

Fingolimod se distribuye en gran medida (86%) en los glóbulos rojos. Fingolimod-fosfato tiene una menor captación en las células sanguíneas de < 17%. Fingolimod y fingolimod-fosfato están unidos a proteínas en más del 99,7%. La unión de proteínas de fingolimod y fingolimod-fosfato no se altera por el deterioro renal o hepático.

Fingolimod se distribuye ampliamente en los tejidos corporales con un volumen de distribución de aproximadamente 1200 ± 260 L.

Metabolismo

La biotransformación de fingolimod en humanos se produce por 3 vías principales: por fosforilación estereoselectiva reversible al enantiómero farmacológicamente activo (S) de fingolimod-fosfato, por biotransformación oxidativa catalizada principalmente por el citocromo P450 4F2 (CYP4F2) y posiblemente otras isoenzimas CYP4F con posterior degradación similar a ácidos grasos a metabolitos inactivos, y por formación de análogos de ceramida farmacológicamente inactivos de fingolimod.

Inhibidores o inductores de CYP4F2 y posiblemente otras isoenzimas CYP4F pueden alterar la exposición de fingolimod o fingolimod-fosfato. Los estudios in vitro en hepatocitos indicaron que CYP3A4 puede contribuir al metabolismo de fingolimod en caso de inducción fuerte de CYP3A4.

Tras la administración oral única de [14C] fingolimod, los componentes relacionados con fingolimod más importantes en la sangre, según se juzga por su contribución al AUC hasta 816 horas después de la dosis de componentes total radiomarcados, son fingolimod en sí (23,3%), fingolimod-fosfato (10,3%) y metabolitos inactivos [metabolito de ácido carboxílico M3 (8,3%), metabolito de ceramida M29 (8,9%) y metabolito de ceramida M30 (7,3%)].

Eliminación

La depuración sanguínea de fingolimod es de 6,3 ± 2,3 L/h y la vida media terminal aparente promedio (t1/2) es de 6 a 9 días. Los niveles sanguíneos de fingolimod-fosfato disminuyen en paralelo con los de fingolimod en la fase terminal, dando vidas medias similares para ambos.

Después de la administración oral, aproximadamente el 81% de la dosis se excreta lentamente en la orina como metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod-fosfato no se excretan intactos en la orina, pero son los componentes principales en las heces, con cantidades de cada uno que representan menos del 2,5% de la dosis.

Poblaciones específicas

Pacientes pediátricos

La concentración mediana de fingolimod-fosfato (fingolimod-P) en pacientes pediátricos con esclerosis múltiple de 10 a menos de 18 años fue de 1,10 ng/mL, en comparación con 1,35 ng/mL en pacientes adultos con esclerosis múltiple.

Pacientes geriátricos

El mecanismo de eliminación y los resultados de la farmacocinética poblacional sugieren que no sería necesario un ajuste de la dosis en pacientes ancianos. Sin embargo, la experiencia clínica en pacientes de más de 65 años es limitada.

Sexo

El sexo no tiene una influencia clínicamente significativa en la farmacocinética de fingolimod y fingolimod-fosfato.

Raza

No se puede evaluar adecuadamente el efecto de la raza en la farmacocinética de fingolimod y fingolimod-fosfato debido al bajo número de pacientes que se identificaron como negros o afroamericanos, asiáticos u otras razas en el programa clínico.

Deterioro renal

En pacientes adultos con deterioro renal grave, la Cmax y el AUC de fingolimod aumentan en un 32% y un 43%, respectivamente, y la Cmax y el AUC de fingolimod-fosfato aumentan en un 25% y un 14%, respectivamente, sin cambios en la vida media de eliminación aparente. Basado en estos hallazgos, la dosis de 0,5 mg de GILENYA es adecuada para uso en pacientes adultos con deterioro renal. Las dosis de 0,25 mg y 0,5 mg de GILENYA son adecuadas para uso en pacientes pediátricos con deterioro renal. La exposición sistémica de 2 metabolitos (M2 y M3) aumenta en 3 y 13 veces, respectivamente. La toxicidad de estos metabolitos no se ha caracterizado completamente.

No se ha realizado un estudio en pacientes con deterioro renal leve o moderado.

Deterioro hepático

En sujetos con deterioro hepático leve, moderado o grave (clase Child-Pugh A, B y C), no se observó cambio en la Cmax de fingolimod, pero el AUC0-∞ de fingolimod aumentó en un 12%, 44% y 103%, respectivamente. En pacientes con deterioro hepático grave (clase Child-Pugh C), la Cmax de fingolimod-fosfato disminuyó en un 22% y el AUC0-96 horas disminuyó en un 29%. La farmacocinética de fingolimod-fosfato no se evaluó en pacientes con deterioro hepático leve o moderado. La vida media de eliminación aparente de fingolimod no cambia en sujetos con deterioro hepático leve, pero se prolonga aproximadamente un 50% en pacientes con deterioro hepático moderado o grave.

Los pacientes con deterioro hepático grave (clase Child-Pugh C) deben ser monitoreados estrechamente, ya que el riesgo de reacciones adversas es mayor [ver Advertencias y Precauciones (5.5)].

No se necesita un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático leve o moderado (clase Child-Pugh A y B).

Interacciones medicamentosas

Ketoconazol

La administración conjunta de ketoconazol (un potente inhibidor de CYP3A y CYP4F) 200 mg dos veces al día en estado estacionario y una dosis única de fingolimod 5 mg condujo a un aumento del 70% en el AUC de fingolimod y fingolimod-fosfato. Los pacientes que usan GILENYA y ketoconazol sistémico concomitantemente deben ser monitoreados estrechamente, ya que el riesgo de reacciones adversas es mayor [ver Interacciones medicamentosas (7.2)].

Carbamazepina

La administración conjunta de carbamazepina (un potente inductor de enzimas CYP450) 600 mg dos veces al día en estado estacionario y una dosis única de fingolimod 2 mg disminuyó las concentraciones sanguíneas (AUC) de fingolimod y fingolimod-fosfato en aproximadamente un 40%. El impacto clínico de esta disminución es desconocido.

Otros potentes inductores de enzimas CYP450, como rifampicina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan, también pueden reducir el AUC de fingolimod y fingolimod-fosfato. El impacto clínico de esta disminución potencial es desconocido.

Potencial de fingolimod y fingolimod-fosfato para inhibir el metabolismo de medicamentos coadministrados

In vitro los estudios de inhibición utilizando microsomas hepáticos humanos agrupados y sustratos de sonda metabólica específicos demuestran que fingolimod tiene poca o ninguna capacidad para inhibir la actividad de las siguientes enzimas CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 o CYP4A9 / 11 (solo fingolimod), y de manera similar, el fingolimod-fosfato tiene poca o ninguna capacidad para inhibir la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 a concentraciones de hasta 3 órdenes de magnitud de concentraciones terapéuticas. Por lo tanto, es poco probable que fingolimod y fingolimod-fosfato reduzcan la eliminación de fármacos que se eliminan principalmente a través del metabolismo por las principales isoenzimas CYP descritas anteriormente.

Potencial de Fingolimod y Fingolimod-fosfato para inducir su propio metabolismo y / o el metabolismo de las comedicaciones

Se examinó fingolimod para su potencial para inducir CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 y MDR1 (P-glucoproteína) ARNm y CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP4F2 actividad en hepatocitos humanos primarios. Fingolimod no indujo ARNm o actividad de las diferentes enzimas CYP y MDR1 con respecto al control del vehículo; por lo tanto, no se espera una inducción clínicamente relevante de las enzimas CYP o MDR1 probadas por fingolimod a concentraciones terapéuticas. También se examinó el fingolimod-fosfato para su potencial para inducir ARNm y / o actividad de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, CYP4F2, CYP4F3B y CYP4F12 humanos. No se espera que el fingolimod-fosfato tenga efectos de inducción clínicamente significativos en estas enzimas a dosis terapéuticas de fingolimod. In vitro los experimentos no proporcionaron una indicación de inducción de CYP por fingolimod-fosfato.

Transportadores

Basado en in vitro datos, no se espera que fingolimod, así como fingolimod-fosfato, inhiban la absorción de comedicaciones y / o biológicos transportados por los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1, OATP1B3 o el polipéptido transportador de cotransporte de taurocolato de sodio (NTCP). De manera similar, no se espera que inhiban la eflujo de comedicaciones y / o biológicos transportados por la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2) o la P-glucoproteína (P-gp) a concentraciones terapéuticas.

Anticonceptivos orales

La coadministración de fingolimod 0,5 mg diarios con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) no provocó ningún cambio clínicamente significativo en la exposición a los anticonceptivos orales. La exposición a fingolimod y fingolimod-fosfato fue consistente con la de estudios previos. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos; sin embargo, no se espera un efecto de fingolimod en su exposición.

Ciclosporina

La farmacocinética de una dosis única de fingolimod no se alteró durante la coadministración con ciclosporina en estado estacionario, ni la farmacocinética en estado estacionario de la ciclosporina se alteró por fingolimod. Estos datos indican que GILENYA es poco probable que reduzca o aumente la eliminación de fármacos eliminados principalmente por CYP3A4. La inhibición potente de los transportadores MDR1 (P-gp), MRP2 y OATP-1B1 no influye en la disposición de fingolimod.

Isoproterenol, atropina, atenolol y diltiazem

La exposición a una dosis única de fingolimod y fingolimod-fosfato no se alteró por isoproterenol o atropina coadministrados. Del mismo modo, la farmacocinética de una dosis única de fingolimod y fingolimod-fosfato y la farmacocinética en estado estacionario de atenolol y diltiazem no se modificaron durante la coadministración de los 2 últimos fármacos individualmente con fingolimod.

Análisis de farmacocinética poblacional

Una evaluación de farmacocinética poblacional realizada en pacientes con EM no proporcionó evidencia de un efecto significativo de fluoxetina y paroxetina (inhibidores fuertes de CYP2D6) en las concentraciones predosis de fingolimod o fingolimod-fosfato. Además, las siguientes sustancias comúnmente coprescritas no tuvieron un efecto clínicamente relevante (< 20%) en las concentraciones predosis de fingolimod o fingolimod-fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina y corticosteroides.

13.1     Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se realizaron estudios de carcinogenicidad oral de fingolimod en ratones y ratas. En ratones, fingolimod se administró en dosis orales de 0, 0.025, 0.25 y 2.5 mg/kg/día durante un máximo de 2 años. La incidencia de linfoma maligno aumentó en machos y hembras a la dosis media y alta. La dosis más baja probada (0.025 mg/kg/día) es menor que la RHD de 0.5 mg/día en base al área de superficie corporal (mg/m2). En ratas, fingolimod se administró en dosis orales de 0, 0.05, 0.15, 0.5 y 2.5 mg/kg/día. No se observó un aumento en los tumores. La dosis más alta probada (2.5 mg/kg/día) es aproximadamente 50 veces la RHD en base a mg/m2.

Fingolimod fue negativo en una batería de ensayos in vitro (Ames, timidincinasa de linfoma de ratón, aberración cromosómica en células de mamíferos) e in vivo (micronúcleo en ratón y rata).

Cuando fingolimod se administró por vía oral (0, 1, 3 y 10 mg/kg/día) a ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento, y continuando hasta el día 7 de gestación en las hembras, no se observó ningún efecto sobre la fertilidad hasta la dosis más alta probada (10 mg/kg), que es aproximadamente 200 veces la RHD en base a mg/m2.

13.2     Toxicología y/o Farmacología Animal

Se observó toxicidad pulmonar en 2 cepas diferentes de ratas y en perros y monos. Los hallazgos principales incluyeron un aumento en el peso del pulmón, asociado con hipertrofia del músculo liso, hiperdistensión de los alvéolos y/o aumento del colágeno. Se observó insuficiencia o falta de colapso pulmonar en la necropsia, generalmente correlacionada con cambios microscópicos, en todas las especies. En ratas y monos, se observó toxicidad pulmonar a todas las dosis orales probadas en estudios crónicos. Las dosis más bajas probadas en ratas (0.05 mg/kg/día en el estudio de carcinogenicidad de 2 años) y monos (0.5 mg/kg/día en el estudio de toxicidad de 39 semanas) son similares y aproximadamente 20 veces la RHD en base a mg/m2, respectivamente.

En el estudio oral de 52 semanas en monos, se observó dificultad respiratoria asociada con la administración de ketamina a dosis de 3 y 10 mg/kg/día; el animal más afectado se volvió hipóxico y requirió oxigenación. Como la ketamina no suele estar asociada con depresión respiratoria, este efecto se atribuyó a fingolimod. En un estudio posterior en ratas, se demostró que la ketamina potenciaba los efectos broncoconstrictores de fingolimod. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los humanos.

14.1     Adultos

La eficacia de GILENYA se demostró en 2 estudios que evaluaron dosis diarias de GILENYA 0,5 mg y 1,25 mg en pacientes con EM remitente-recurrente (EMRR). Ambos estudios incluyeron pacientes que habían experimentado al menos 2 recaídas clínicas durante los 2 años anteriores a la aleatorización o al menos 1 recaída clínica durante el año anterior a la aleatorización, y tenían una puntuación en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) de 0 a 5,5. El estudio 1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 2 años en pacientes con EMRR que no habían recibido ningún interferón-beta o acetato de glatiramer durante al menos los 3 meses anteriores y no habían recibido ningún natalizumab durante al menos los 6 meses anteriores. Las evaluaciones neurológicas se realizaron en la selección, cada 3 meses y en el momento de una recaída sospechosa. Las evaluaciones de IRM se realizaron en la selección, mes 6, mes 12 y mes 24. El criterio de valoración principal fue la tasa de recaídas anualizada.

La edad media fue de 37 años, la duración media de la enfermedad fue de 6,7 años y la puntuación media de EDSS en el inicio del estudio fue de 2,0. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir GILENYA 0,5 mg (N = 425), 1,25 mg (N = 429) o placebo (N = 418) durante un máximo de 24 meses. El tiempo medio con el fármaco del estudio fue de 717 días con 0,5 mg, 715 días con 1,25 mg y 719 días con placebo.

La tasa de recaídas anualizada fue significativamente menor en los pacientes tratados con GILENYA que en los pacientes que recibieron placebo. El criterio de valoración secundario fue el tiempo hasta la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses, medida por un aumento de al menos 1 punto desde el inicio del estudio en la EDSS (aumento de 0,5 puntos para los pacientes con una EDSS inicial de 5,5) sostenido durante 3 meses. El tiempo hasta el inicio de la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses se retrasó significativamente con el tratamiento con GILENYA en comparación con el placebo. La dosis de 1,25 mg no produjo ningún beneficio adicional sobre la dosis de GILENYA 0,5 mg. Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla 2 y la Figura 1.

Figura 1: Tiempo hasta la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses – Estudio 1 (población ITT)

El estudio 2 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, doble ficticio, controlado con activo de 1 año en pacientes con RRMS que no habían recibido natalizumab en los 6 meses anteriores. Se permitió la terapia previa con interferón-beta o acetato de glatiramer hasta el momento de la aleatorización.

Se realizaron evaluaciones neurológicas en la selección, cada 3 meses y en el momento de las recaídas sospechosas. Se realizaron evaluaciones de resonancia magnética en la selección y en el mes 12. El criterio de valoración principal fue la tasa de recaídas anualizada.

La edad media fue de 36 años, la duración media de la enfermedad fue de 5,9 años y la puntuación media de EDSS en el inicio fue de 2,0. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir GILENYA 0,5 mg (N = 431), 1,25 mg (N = 426) o interferón beta-1a, 30 mcg por vía intramuscular (IM) una vez por semana (N = 435) durante un máximo de 12 meses. El tiempo medio en el estudio con el fármaco fue de 365 días con GILENYA 0,5 mg, 354 días con 1,25 mg y 361 días con interferón beta-1a IM.

La tasa de recaídas anualizada fue significativamente menor en los pacientes tratados con GILENYA 0,5 mg que en los pacientes que recibieron interferón beta-1a IM. Los criterios de valoración secundarios clave fueron el número de lesiones T2 nuevas y de reciente aparición y el tiempo hasta el inicio de la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses, medido por un aumento de al menos 1 punto desde el inicio en EDSS (aumento de 0,5 puntos para aquellos con EDSS inicial de 5,5) mantenido durante 3 meses. El número de lesiones T2 nuevas y de reciente aparición fue significativamente menor en los pacientes tratados con GILENYA que en los pacientes que recibieron interferón beta-1a IM. No hubo diferencias significativas en el tiempo hasta la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses entre los pacientes tratados con GILENYA y los tratados con interferón beta-1a a los 12 meses. La dosis de 1,25 mg no produjo ningún beneficio adicional sobre la dosis de GILENYA 0,5 mg. Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla 3.