2.1 Selección del paciente

Seleccione a los pacientes para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico con las tabletas de gefitinib basándose en la presencia de deleciones en el exón 19 de EGFR o mutaciones L858R en el exón 21 en las muestras de tumor o plasma [véase Indicaciones y Uso (1), Estudios clínicos (14)]. Si estas mutaciones no se detectan en una muestra de plasma, pruebe el tejido tumoral si es posible.

La información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para la detección de mutaciones de EGFR en el CPNM está disponible en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

2.2 Dosis recomendada

La dosis recomendada de las tabletas de gefitinib es de 250 mg por vía oral una vez al día con o sin alimentos hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

No tome una dosis omitida dentro de las 12 horas previas a la siguiente dosis.

2.3 Administración a pacientes que tienen dificultad para tragar sólidos

Sumerja las tabletas de gefitinib en 4 a 8 onzas de agua, dejando caer la tableta en el agua y revolviendo durante aproximadamente 15 minutos. Beba el líquido inmediatamente o adminístrelo a través de una sonda nasogástrica. Enjuague el recipiente con 4 a 8 onzas de agua y beba o administre de inmediato a través de la sonda nasogástrica.

2.4 Modificación de la dosis

Modificaciones de dosis por reacciones adversas a medicamentos

Suspenda las tabletas de gefitinib (hasta por 14 días) por cualquiera de los siguientes:

•

Inicio agudo o empeoramiento de los síntomas pulmonares (disnea, tos, fiebre) [véase Advertencias y Precauciones (5.1)]

•

Elevaciones de ALT y/o AST de Grado 2 o superior del CTCAE del NCI [véase Advertencias y Precauciones (5.2)]

•

Diarrea de Grado 3 o superior del CTCAE del NCI [véase Advertencias y Precauciones (5.4)]

•

Signos y síntomas de trastornos oculares graves o que empeoran, incluida la queratitis [véase Advertencias y Precauciones (5.5)]

•

Reacciones cutáneas de Grado 3 o superior del CTCAE del NCI [véase Advertencias y Precauciones (5.6)]

Reanude el tratamiento con las tabletas de gefitinib cuando la reacción adversa se resuelva por completo o mejore a Grado 1 del CTCAE del NCI.

Suspenda permanentemente las tabletas de gefitinib por:

•

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) confirmada [véase Advertencias y Precauciones (5.1)]

•

Insuficiencia hepática grave [véase Advertencias y Precauciones (5.2)]

•

Perforación gastrointestinal [véase Advertencias y Precauciones (5.3)]

•

Queratitis ulcerativa persistente [véase Advertencias y Precauciones (5.5)]

Modificaciones de dosis por interacciones farmacológicas

Inductores potentes del CYP3A4

Aumente las tabletas de gefitinib a 500 mg diarios en ausencia de reacción adversa grave al medicamento y reanude las tabletas de gefitinib a 250 mg siete días después de la interrupción del inductor potente del CYP3A4 [véase Interacciones farmacológicas (7), Farmacología clínica (12.3)].

5.1 Enfermedad Pulmonar Intersticial (ILD)

ILD o reacciones adversas a los medicamentos similares a ILD (p. ej., infiltración pulmonar, neumonitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda o fibrosis pulmonar) ocurrieron en el 1.3% de los 2462 pacientes que recibieron gefitinib en los ensayos clínicos; de estos, el 0.7% fueron de Grado 3 o superior y 3 casos fueron fatales.

Suspenda las tabletas de gefitinib e investigue de inmediato la posible ILD en cualquier paciente que presente un empeoramiento de los síntomas respiratorios como disnea, tos y fiebre. Descontinúe permanentemente las tabletas de gefitinib si se confirma la ILD [ver Dosificación y Administración (2.4), Reacciones Adversas (6.1)].

5.2 Hepatotoxicidad

En los pacientes que recibieron gefitinib en los ensayos clínicos, el 11.4% de los pacientes tuvieron un aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), el 7.9% de los pacientes tuvieron un aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) y el 2.7% de los pacientes tuvieron un aumento de la bilirrubina. Las anormalidades en las pruebas de función hepática de Grado 3 o superiores ocurrieron en el 5.1% (ALT), 3.0% (AST) y 0.7% (bilirrubina) de los pacientes. La incidencia de hepatotoxicidad fatal fue del 0.04%.

Obtenga pruebas periódicas de la función hepática. Suspenda las tabletas de gefitinib en pacientes con deterioro de la función hepática y descontinúe en pacientes con insuficiencia hepática grave [ver Dosificación y Administración (2.4), Reacciones Adversas (6.1), Uso en Poblaciones Específicas (8.7)].

5.3 Perforación Gastrointestinal

La perforación gastrointestinal ocurrió en tres (0.1%) de los 2462 pacientes tratados con gefitinib en los ensayos clínicos [ver Reacciones Adversas (6.1)]. Descontinúe permanentemente las tabletas de gefitinib en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal [ver Dosificación y Administración (2.4)].

5.4 Diarrea Grave o Persistente

La diarrea de Grado 3 o 4 ocurrió en el 3% de los 2462 pacientes tratados con gefitinib en los ensayos clínicos. Suspenda las tabletas de gefitinib por diarrea grave o persistente (hasta 14 días) [ver Dosificación y Administración (2.4), Reacciones Adversas (6.1)].

5.5 Trastornos Oculares incluyendo Queratitis

Los trastornos oculares [queratitis (0.1%), erosión corneal y crecimiento anormal de las pestañas (0.2%), conjuntivitis, blefaritis y ojo seco (6.7%)] ocurrieron en los 2462 pacientes tratados con gefitinib en los ensayos clínicos. La incidencia de trastornos oculares de Grado 3 fue del 0.1% [ver Reacciones Adversas (6.1)]. Interrumpa o descontinúe las tabletas de gefitinib por trastornos oculares graves o que empeoren [ver Dosificación y Administración (2.4)].

5.6 Trastornos Cutáneos Ampollosos y Exfoliativos

Se han reportado condiciones ampollosas incluyendo necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens Johnson y eritema multiforme por el tratamiento con gefitinib. Se han reportado eritema multiforme y dermatitis ampollosa en dos pacientes (0.08%) en los ensayos clínicos de NSCLC (Estudio 2, Estudio 3 y Estudio 4). El tratamiento con tabletas de gefitinib debe interrumpirse o descontinuarse si el paciente desarrolla condiciones ampollosas, con ampollas o exfoliativas graves.

5.7 Toxicidad Embrio-fetal

Según su mecanismo de acción y los datos de los estudios de reproducción animal, las tabletas de gefitinib pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción animal, la administración oral de gefitinib desde la organogénesis hasta el destete resultó en fetotoxicidad y muerte neonatal a dosis por debajo de la dosis humana recomendada. Advierta a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con tabletas de gefitinib y durante al menos dos semanas después de completar la terapia [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1, 8.3)].

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de las tabletas de gefitinib se basa en los datos de 2462 pacientes con CPNM que recibieron gefitinib 250 mg en monoterapia diaria en tres estudios clínicos aleatorizados (Estudio 2, Estudio 3 y Estudio 4). Se excluyó de estos estudios a los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

Estudios controlados:

El Estudio 2 fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto en el que 1217 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento de primera línea para CPNM metastásico; 607 pacientes recibieron gefitinib 250 mg diarios y 589 pacientes recibieron carboplatino/paclitaxel. La duración mediana del tratamiento con gefitinib fue de 5.9 meses. Las características de la población del estudio fueron: edad mediana 57 años, edad menor de 65 años (73%), mujeres (79%), asiáticos (100%), histología de adenocarcinoma de CPNM (100%), nunca fumadores (94%), ex-fumadores leves (6%), ECOG PS 0 o 1 (90%).

El Estudio 3 fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en el que 1692 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento de segunda o tercera línea para CPNM metastásico; de los cuales 1126 pacientes recibieron gefitinib 250 mg diarios y 562 pacientes recibieron placebo. La duración mediana del tratamiento con gefitinib fue de 2.9 meses. Las características de la población del estudio fueron: edad mediana 62 años, edad menor de 65 años (60%), mujeres (33%), caucásicos (75%), asiáticos (21%), histología de adenocarcinoma de CPNM (48%), nunca fumadores (22%), ECOG PS 0 o 1 (65%), PS 2 (29%), PS 3 (5%) y dos o más terapias previas (51%).

El Estudio 4 fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto en el que 1466 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento de segunda línea para CPNM metastásico; 729 pacientes recibieron gefitinib 250 mg diarios y 715 pacientes recibieron docetaxel. La duración mediana del tratamiento con tabletas de gefitinib fue de 2.4 meses. Las características de la población del estudio fueron: edad mediana 61 años, edad menor de 65 años (61%), mujeres (36%), caucásicos (79%), asiáticos (21%), histología de adenocarcinoma de CPNM (54%), nunca fumadores (20%), ECOG PS 0 o 1 (88%) y dos o más terapias previas (16%).

La base de datos de seguridad agrupada de los tres ensayos aleatorizados se utilizó para evaluar las reacciones adversas graves e infrecuentes al medicamento. Las reacciones adversas comunes se evaluaron en el Estudio 3. Las reacciones adversas más frecuentes en el Estudio 3 (incidencia >20% y mayor que el placebo) reportadas en pacientes tratados con gefitinib fueron reacciones cutáneas (47%) y diarrea (29%). Las reacciones adversas fatales más frecuentes en pacientes tratados con gefitinib fueron insuficiencia respiratoria (0.9%), neumonía (0.8%) y embolia pulmonar (0.5%).

Aproximadamente el 5% de los pacientes tratados con gefitinib y el 2.3% de los pacientes tratados con placebo discontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la discontinuación en pacientes tratados con gefitinib fueron náuseas (0.5%), vómitos (0.5%) y diarrea (0.4%).

Tabla 1 – Reacciones adversas seleccionadas al medicamento que ocurren con una tasa de incidencia ≥5% y un aumento de >2% en pacientes tratados con gefitinib en el Estudio 3

1 Incluye Acné, Acné pustular, Dermatitis, Dermatitis acneiforme, Dermatitis exfoliativa, Erupción medicamentosa, Piel seca, Eritema, Erupción exfoliativa, Foliculitis, Prurito, Prurito generalizado, Exantema, Exantema eritematoso, Exantema generalizado, Exantema macular, Exantema máculo-papular, Exantema papular, Exantema pruriginoso, Exantema pustular, Exantema vesicular, Exfoliación de la piel, Toxicidad cutánea, Xerodermia

2 Incluye Uña incarnada, Infección del lecho ungueal, Trastorno ungueal, Infección ungueal, Onicoclasiaungueal, Onicolisis, Paroniquia

3 Incluye Diarrea, Heces blandas, Movimientos intestinales frecuentes

4 Incluye estomatitis aftosa, queilitis, glosodinia, ulceración de la boca, inflamación de la mucosa, ampollas en la mucosa oral, estomatitis, trastorno de la lengua, ulceración de la lengua

5 Incluye blefaritis, hiperemia conjuntival, conjuntivitis, ojo seco, irritación ocular, prurito ocular, hinchazón ocular, irritación del párpado, edema del párpado, prurito de los párpados

Tabla 2 – Reacciones adversas de laboratorio de aparición emergente que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con gefitinib en el Estudio 3

1 Se permitió a los pacientes ingresar al estudio clínico con valores de laboratorio de ALT o AST grado 1 o 2 CTCAE

2 El 14 % de los pacientes con gefitinib y el 10 % de los pacientes con placebo tenían ALT grado 1 o 2 CTC al inicio

3 El 15 % de los pacientes con gefitinib y el 12 % de los pacientes con placebo tenían AST grado 1 o 2 CTC al inicio

4 El 0,2 % de los pacientes con placebo tenían grado 3 CTC al inicio

5 El 0,4 % de los pacientes con placebo tenían grado 3 CTC al inicio

Las siguientes reacciones adversas se han reportado con gefitinib en estudios de CPNM (Estudio 2, Estudio 3 y Estudio 4) y no se enumeran en otra parte de la Sección 6: náuseas (18 %), astenia (17 %), pirexia (9 %), alopecia (4,7 %), hemorragia (incluyendo epistaxis y hematuria) (4,3 %), boca seca (2 %), deshidratación (1,8 %), elevaciones de creatinina en sangre (1,5 %), reacciones alérgicas incluyendo angioedema y urticaria (1,1 %), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (0,2 %) y pancreatitis (0,1 %).

6.2 Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de gefitinib. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos renales y urinarios: cistitis, cistitis hemorrágica

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: vasculitis cutánea

7.1 Medicamentos que afectan la exposición a gefitinib

Inductor de CYP3A4

Los medicamentos que son inductores potentes de CYP3A4 aumentan el metabolismo del gefitinib y disminuyen las concentraciones plasmáticas de gefitinib. Aumente las tabletas de gefitinib a 500 mg diarios en pacientes que reciben un inductor potente de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína o antidepresivos tricíclicos) y reanude las tabletas de gefitinib a 250 mg 7 días después de la interrupción del inductor potente [ver Dosificación y administración (2.4), Farmacología clínica (12.3)].

Inhibidor de CYP3A4

Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol e itraconazol) disminuyen el metabolismo del gefitinib y aumentan las concentraciones plasmáticas de gefitinib. Monitoree las reacciones adversas cuando administre inhibidores potentes de CYP3A4 con tabletas de gefitinib.

Medicamentos que afectan el pH gástrico

Los medicamentos que elevan el pH gástrico (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 de la histamina y antiácidos) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de gefitinib. Evite el uso concomitante de tabletas de gefitinib con inhibidores de la bomba de protones, si es posible. Si se requiere tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones, tome las tabletas de gefitinib 12 horas después de la última dosis o 12 horas antes de la siguiente dosis del inhibidor de la bomba de protones. Tome las tabletas de gefitinib 6 horas después o 6 horas antes de un antagonista de los receptores H2 o un antiácido [ver Farmacología clínica (12.3)].

7.2 Hemorragia en pacientes que toman warfarina

Se han reportado elevaciones del Índice Internacional Normalizado (INR) y/o hemorragia en algunos pacientes que toman warfarina mientras reciben terapia con gefitinib. Los pacientes que toman warfarina deben ser monitoreados regularmente por cambios en el tiempo de protrombina o el INR.

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

Basándose en su mecanismo de acción y datos en animales, las tabletas de gefitinib pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, la administración oral de gefitinib desde la organogénesis hasta el destete resultó en fetotoxicidad y muerte neonatal en dosis inferiores a la dosis humana recomendada (ver Datos en animales). Aconsejar a las mujeres embarazadas sobre el peligro potencial para un feto o el riesgo potencial de pérdida del embarazo.

El riesgo de base de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo para la población indicada es desconocido; sin embargo, el riesgo de base en la población general de EE. UU. de defectos de nacimiento mayores es del 2 al 4% y el de aborto espontáneo es del 15 al 20% de los embarazos reconocidos clínicamente.

Datos

Datos en animales

Un estudio de dosis única en ratas mostró que el gefitinib atraviesa la placenta después de una dosis oral de 5 mg/kg (30 mg/m2, alrededor de 0.2 veces la dosis humana recomendada en mg/m2). Cuando se trataron ratas embarazadas con 5 mg/kg desde el inicio de la organogénesis hasta el final del destete, hubo una reducción en el número de crías nacidas vivas. Este efecto fue más severo a 20 mg/kg (aproximadamente la dosis humana clínica en mg/m2) y fue acompañado por una alta mortalidad neonatal poco después del parto. En conejos, una dosis de 20 mg/kg/día (240 mg/m2, aproximadamente el doble de la dosis recomendada en humanos en mg/m2) causó reducción del peso fetal.

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No se sabe si el gefitinib se excreta en la leche humana. Los estudios en animales indican que el gefitinib y sus metabolitos están presentes en la leche de rata a una concentración más alta que en el plasma materno. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes que reciben lactancia materna por el gefitinib, se debe aconsejar a las mujeres que suspendan la lactancia durante el tratamiento con tabletas de gefitinib.

Datos

Datos en animales

Los niveles de gefitinib y sus metabolitos fueron de 11 a 19 veces más altos en la leche que en la sangre, después de la exposición oral de ratas lactantes a una dosis de 5 mg/kg.

8.3 Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Anticoncepción

Basándose en su mecanismo de acción y datos en animales, las tabletas de gefitinib pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que usen anticoncepción efectiva durante el tratamiento con tabletas de gefitinib y durante al menos dos semanas después de completar la terapia.

Infertilidad

Las tabletas de gefitinib pueden resultar en una fertilidad reducida en mujeres con potencial reproductivo [ver Toxicología no clínica (13.1)].

8.4 Uso pediátrico

La seguridad y efectividad del gefitinib en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

8.5 Uso geriátrico

De los 823 pacientes inscritos en dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados activos, 374 pacientes (45%) tenían 65 años o más, y 93 pacientes (11%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad entre los pacientes de 65 años o más y los menores de 65 años. No hay información suficiente para evaluar las diferencias de eficacia entre pacientes mayores y más jóvenes.

8.6 Insuficiencia renal

Menos del cuatro por ciento (<4%) del gefitinib y sus metabolitos se excretan por vía renal. No se realizaron estudios clínicos con gefitinib en pacientes con insuficiencia renal grave.

8.7 Insuficiencia hepática

La exposición sistémica al gefitinib se comparó en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave debido a cirrosis (según la clasificación de Child-Pugh) y sujetos sanos con función hepática normal (N=10/grupo). La exposición sistémica media (AUC0-∞) aumentó un 40% en pacientes con insuficiencia leve, 263% en pacientes con insuficiencia moderada y 166% en pacientes con insuficiencia hepática grave. Monitorear las reacciones adversas cuando se administren tabletas de gefitinib a pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave.

En un estudio que comparó a 13 pacientes con metástasis hepáticas e insuficiencia hepática moderada (suma de los grados CTC basales de AST/SGOT, ALP y bilirrubina de 3 a 5) con 14 pacientes con metástasis hepáticas y función hepática normal, la exposición sistémica al gefitinib fue similar [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

12.1 Mecanismo de Acción

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se expresa en la superficie celular tanto de células normales como cancerosas y juega un papel en los procesos de crecimiento y proliferación celular. Se ha identificado que algunas mutaciones activadoras de EGFR (deleción del exón 19 o mutación puntual L858R en el exón 21) dentro de las células de CPNM contribuyen a la promoción del crecimiento de células tumorales, el bloqueo de la apoptosis, el aumento de la producción de factores angiogénicos y la facilitación de los procesos de metástasis.

El gefitinib inhibe reversiblemente la actividad quinasa del EGFR de tipo silvestre y de ciertas mutaciones activadoras, previniendo la autofosforilación de residuos de tirosina asociados con el receptor, inhibiendo así la señalización corriente abajo adicional y bloqueando la proliferación dependiente de EGFR.

La afinidad de unión del gefitinib por las mutaciones de deleción del exón 19 o de mutación puntual L858R del exón 21 de EGFR es mayor que su afinidad por el EGFR de tipo silvestre. El gefitinib también inhibe la señalización mediada por IGF y PDGF a concentraciones clínicamente relevantes; la inhibición de otros receptores de tirosina quinasa no se ha caracterizado completamente.

12.3 Farmacocinética

Absorción y Distribución

La biodisponibilidad oral media del gefitinib es del 60%, con niveles plasmáticos máximos que se alcanzan de 3 a 7 horas después de la dosis. Los alimentos no alteran la biodisponibilidad del gefitinib en una extensión clínicamente significativa. Las tabletas de gefitinib pueden administrarse con o sin alimentos. El gefitinib se distribuye ampliamente por todo el cuerpo con un volumen de distribución medio en estado estacionario de 1400 L tras la administración intravenosa. In vitro la unión del gefitinib a las proteínas plasmáticas humanas (albúmina sérica y α1-glicoproteína ácida) es del 90%, independiente de las concentraciones del fármaco. El gefitinib es un sustrato de la proteína transportadora de membrana P-glicoproteína (P-gp), pero es poco probable que influya en la absorción de gefitinib ya que la P-gp se satura a concentraciones más altas.

Metabolismo y Eliminación

El gefitinib se metaboliza extensamente en el hígado en humanos, predominantemente por el CYP3A4. Se han identificado tres sitios de biotransformación: metabolismo del grupo N-propoximorfolino, desmetilación del sustituyente metoxi en la quinazolina y defluorinación oxidativa del grupo fenilo halogenado. Se han identificado cinco metabolitos en extractos fecales y el componente activo principal fue O-desmetil gefitinib producido por el metabolismo del CYP2D6 y representó el 14% de la dosis.

Se identificaron ocho metabolitos en plasma humano. Solo O-desmetil gefitinib tiene una exposición comparable al gefitinib. Aunque este metabolito tiene una actividad EGFR-TK similar al gefitinib en el ensayo de enzima aislado, tenía solo 1/14 de la potencia del gefitinib en uno de los ensayos basados ​​en células.

El gefitinib se elimina principalmente por el hígado, con un aclaramiento plasmático total y una semivida de eliminación de 48 horas después de la administración intravenosa. La variabilidad interindividual (coeficiente de variación) para el AUC en sujetos sanos fue del 67%. La administración oral diaria de gefitinib a pacientes con cáncer resultó en una acumulación dos veces mayor en comparación con la administración de una dosis única. Se alcanzan concentraciones plasmáticas en estado estacionario dentro de los 10 días después de la dosificación diaria. La excreción de gefitinib y sus metabolitos es predominantemente por las heces (86%), representando la eliminación renal menos del 4% de la dosis administrada.

Poblaciones Específicas

Edad, género, peso corporal, etnia o función renal: Los análisis farmacocinéticos poblacionales sugieren que la edad, el peso corporal, la etnia (poblaciones incluidas) o el aclaramiento de creatinina del paciente (por encima de 20 ml/min) no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la concentración valle predicha en estado estacionario de gefitinib. Los análisis farmacocinéticos poblacionales del Estudio 1 mostraron que las mujeres tenían un 27% más de exposición que los hombres; sin embargo, esta diferencia no se identificó en los análisis de otros estudios clínicos de gefitinib. No se recomienda un ajuste de dosis basado en el género del paciente.

Insuficiencia Hepática: La exposición sistémica del gefitinib se comparó entre pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave debido a cirrosis (según la clasificación de Child-Pugh) y sujetos sanos con función hepática normal (N=10/grupo). El AUC0-∞ media sistémica aumentó un 40% en pacientes con insuficiencia leve, 263% en pacientes con insuficiencia moderada y 166% en pacientes con insuficiencia hepática grave. En un estudio que comparó a 13 pacientes con metástasis hepáticas e insuficiencia hepática moderada con 14 pacientes con metástasis hepáticas y función hepática normal, la exposición sistémica al gefitinib fue similar [ver Advertencias y Precauciones (5.2), Uso en Poblaciones Específicas (8.7)].

Metabolizador pobre de CYP2D6: El CYP2D6 metaboliza el gefitinib a O-desmetil gefitinib in vitro. En metabolizadores pobres sanos de CYP2D6, la concentración de O-desmetil gefitinib no fue medible y la exposición media al gefitinib fue 2 veces mayor en comparación con los metabolizadores extensivos. Este aumento en la exposición en metabolizadores pobres de CYP2D6 puede ser clínicamente importante porque algunas reacciones adversas al medicamento están relacionadas con una mayor exposición al gefitinib. No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con un genotipo conocido de metabolizador pobre de CYP2D6, pero estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar reacciones adversas. No se ha evaluado el impacto de los medicamentos inhibidores del CYP2D6 en la farmacocinética del gefitinib. Sin embargo, deben tomarse precauciones similares cuando se administren inhibidores del CYP2D6 con gefitinib debido a la posibilidad de un aumento de la exposición en estos pacientes.

Un análisis exploratorio de exposición-respuesta mostró un aumento en la incidencia de enfermedad pulmonar intersticial (ILD) con un aumento superior a 2 veces en la exposición al gefitinib [ver Advertencias y Precauciones (5.1)].

Interacciones Medicamentosas

Inductor potente de CYP3A4:

La administración concomitante de rifampicina (600 mg QD durante 16 días), un potente inductor del CYP3A4, con gefitinib (dosis única de 500 mg el Día 10 de la administración de gefitinib) redujo el AUC media del gefitinib en un 83% [ver Dosificación y Administración (2.4), Interacciones Medicamentosas (7)].

Inhibidor de CYP3A4:

La administración concomitante de itraconazol (200 mg QD durante 12 días), un inhibidor de CYP3A4, con gefitinib (dosis única de 250 mg el Día 4 de la administración de itraconazol) a sujetos sanos masculinos, aumentó el AUC media de gefitinib en un 80% [ver Interacciones Medicamentosas (7)].

Medicamentos que afectan el pH gástrico:

La coadministración de dosis altas de ranitidina con bicarbonato de sodio (para mantener el pH gástrico por encima de 5,0) a sujetos sanos disminuyó el AUC media de gefitinib en un 47% [ver Interacciones Medicamentosas (7)].

En estudios con microsomas hepáticos humanos, el gefitinib no tuvo efecto inhibidor sobre las actividades CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4 en concentraciones que variaban de 2 a 5000 ng/ml. En la concentración más alta estudiada (5000 ng/ml), el gefitinib inhibió el CYP2C19 en un 24% y el CYP2D6 en un 43%.

La exposición al metoprolol, un sustrato del CYP2D6, aumentó un 30% cuando se administró en el Día 15 de la dosificación con gefitinib (500 mg diarios durante 28 días) en pacientes con tumores sólidos.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

El gefitinib se ha probado para genotoxicidad en una serie de ensayos in vitro (mutación bacteriana, linfoma de ratón y linfocito humano) y una prueba de micronúcleos in vivo en ratas. Bajo las condiciones de estos ensayos, el gefitinib no causó daño genético.

En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones, la administración de gefitinib a una dosis de 270 mg/m2/día (aproximadamente el doble de la dosis diaria recomendada de 250 mg sobre una base de mg/m2; dosis reducida de 375 mg/m2/día desde la semana 22) causó adenomas hepatocelulares en hembras. En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas, la administración de gefitinib a 60 mg/m2/día (aproximadamente 0,4 veces la dosis clínica diaria recomendada sobre una base de mg/m2) causó adenomas hepatocelulares y hemangiomas/hemangiosarcomas de los ganglios linfáticos mesentéricos en ratas hembras. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

En un estudio dedicado de fertilidad en ratas a dosis ≥120 mg/m2 (aproximadamente igual a la dosis humana recomendada de gefitinib sobre una base de mg/m2), los animales presentaron un aumento en la incidencia de ciclo estral irregular, disminución de los cuerpos lúteos y disminuciones en los implantes uterinos y embriones vivos por camada.