Datos humanos

En estudios clínicos previos a la licencia de GARDASIL 9, las mujeres se sometieron a pruebas de embarazo inmediatamente antes de la administración de cada dosis de GARDASIL 9 o la vacuna de control (GARDASIL). A las sujetas que se determinó que estaban embarazadas se les indicó que pospusieran la vacunación hasta el final de su embarazo. A pesar de este régimen de cribado del embarazo, algunas sujetas fueron vacunadas muy temprano en el embarazo antes de que el gonadotropina coriónica humana (HCG) fuera detectable. Se realizó un análisis para evaluar los resultados del embarazo en embarazos con inicio dentro de los 30 días antes o después de la vacunación con GARDASIL 9 o GARDASIL. Entre dichos embarazos, hubo 62 y 55 con resultados conocidos (excluyendo embarazos ectópicos y terminaciones electivas) para GARDASIL 9 y GARDASIL, respectivamente, incluidos 44 y 48 nacidos vivos, respectivamente. Las tasas de embarazos que resultaron en un aborto espontáneo fueron del 27,4% (17/62) y del 12,7% (7/55) en sujetas que recibieron GARDASIL 9 o GARDASIL, respectivamente. Las tasas de nacidos vivos con defectos de nacimiento mayores fueron del 0% (0/44) y del 2,1% (1/48) en sujetas que recibieron GARDASIL 9 o GARDASIL, respectivamente.

Un registro de embarazo de seis años para GARDASIL 9 inscribió a 185 mujeres que estuvieron expuestas a GARDASIL 9 dentro de un mes antes del último período menstrual (LMP) o en cualquier momento durante el embarazo, 180 de las cuales fueron seguidas prospectivamente. Después de excluir las terminaciones electivas (n = 1), los embarazos ectópicos (n = 0) y las que se perdieron en el seguimiento (n = 110), hubo 69 embarazos (incluyendo un embarazo gemelar) con resultados conocidos. De los 69 embarazos, 5 fueron en mujeres expuestas dos veces durante el embarazo. Por lo tanto, hubo 74 exposiciones a GARDASIL 9 durante el embarazo: 3 ocurrieron durante los 30 días previos al LMP, 34 durante el primer trimestre, 13 durante el segundo trimestre, 19 durante el tercer trimestre y 5 en un trimestre desconocido. Los resultados adversos del embarazo incluyeron 3 abortos espontáneos (todos en exposiciones durante el primer trimestre del embarazo) y 3 defectos de nacimiento mayores (uno cada uno para la exposición durante los 30 días previos al LMP, primer trimestre y segundo trimestre). Las mujeres que estuvieron expuestas dos veces durante el embarazo tuvieron 0 abortos espontáneos y 0 defectos de nacimiento mayores. Estos datos no sugieren un mayor riesgo de defectos de nacimiento mayores y abortos espontáneos en mujeres que recibieron GARDASIL 9.

Un registro de embarazo de cinco años inscribió a 2.942 mujeres que estuvieron expuestas a GARDASIL dentro de un mes antes del LMP o en cualquier momento durante el embarazo, 2.566 de las cuales fueron seguidas prospectivamente. Después de excluir las terminaciones electivas (n = 107), los embarazos ectópicos (n = 5) y las que se perdieron en el seguimiento (n = 814), hubo 1.640 embarazos con resultados conocidos. Las tasas de abortos espontáneos y defectos de nacimiento mayores fueron del 6,8% de los embarazos (111/1.640) y del 2,4% de los recién nacidos vivos (37/1.527), respectivamente. Estas tasas de resultados evaluados en la población prospectiva fueron consistentes con las tasas de fondo estimadas.

En dos estudios postcomercialización de GARDASIL (uno realizado en los EE. UU. y el otro en países nórdicos), se evaluaron retrospectivamente los resultados del embarazo entre las sujetas que recibieron GARDASIL durante el embarazo. Entre los 1.740 embarazos incluidos en la base de datos del estudio de los EE. UU., los resultados estaban disponibles para evaluar las tasas de defectos de nacimiento mayores y abortos espontáneos. Entre los 499 embarazos incluidos en la base de datos del estudio nórdico, los resultados estaban disponibles para evaluar las tasas de defectos de nacimiento mayores. En ambos estudios, las tasas de resultados evaluados no sugirieron un mayor riesgo con la administración de GARDASIL durante el embarazo.

Datos de animales

Se realizaron estudios de toxicidad del desarrollo en ratas hembras. En un estudio, a los animales se les administró 0,5 mL de una formulación de la vacuna que contenía entre 1 y 1,5 veces cada uno de los 9 tipos de antígenos del VPH 5 y 2 semanas antes del apareamiento y el día 6 de la gestación. En un segundo estudio, a los animales se les administró una dosis humana única (0,5 mL) de GARDASIL 9, 5 y 2 semanas antes del apareamiento, el día 6 de la gestación y el día 7 de la lactancia. No se observaron efectos adversos en el desarrollo pre y postdestete. No hubo malformaciones fetales o variaciones relacionadas con la vacuna, ni efectos en la fertilidad femenina.

14.2 Ensayos clínicos para GARDASIL 9

La eficacia y/o inmunogenicidad del régimen de 3 dosis de GARDASIL 9 se evaluó en siete ensayos clínicos. El estudio 1 evaluó la eficacia de GARDASIL 9 para prevenir la enfermedad cervical, vulvar y vaginal relacionada con el VPH utilizando GARDASIL como comparador.

El análisis de la eficacia de GARDASIL 9 se evaluó en la población de eficacia por protocolo (PPE) de niñas y mujeres de 16 a 26 años, que recibieron las tres vacunaciones dentro de un año de la inscripción, no tuvieron desviaciones importantes del protocolo del estudio y eran naïve en cuanto al tipo(s) de VPH relevante(s) por serología y PCR de muestras cervicovaginales antes de la primera dosis y que permanecieron PCR negativas para el tipo(s) de VPH relevante(s) hasta un mes después de la tercera dosis (Mes 7). En general, aproximadamente el 52% de las sujetas eran negativas a todos los tipos de VPH de la vacuna tanto por PCR como por serología en el Día 1.

El análisis primario de la eficacia contra los Tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH se basa en un punto final combinado de Neoplasia Intraepitelial Cervical (CIN) 2, CIN 3, Adenocarcinoma in situ (AIS), carcinoma cervical invasivo, Neoplasia Intraepitelial Vulvar (VIN) 2/3, Neoplasia Intraepitelial Vaginal (VaIN) 2/3, cáncer vulvar o cáncer vaginal. Otros puntos finales evaluados incluyen enfermedad cervical, vulvar y vaginal de cualquier grado, infección persistente, anormalidades citológicas y procedimientos invasivos. Para todos los puntos finales, la eficacia contra los Tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH en GARDASIL 9 se evaluó en comparación con GARDASIL. La eficacia de GARDASIL 9 contra lesiones anales causadas por los Tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH no se evaluó debido a la baja incidencia. La efectividad de GARDASIL 9 contra lesiones anales se infería de la eficacia de GARDASIL contra lesiones anales causadas por los tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH en hombres y las respuestas de anticuerpos provocadas por GARDASIL 9 contra los tipos de VPH cubiertos por la vacuna.

La efectividad contra la enfermedad causada por los Tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH se evaluó mediante la comparación de los títulos medios geométricos (GMTs) de anticuerpos específicos por tipo después de la vacunación con GARDASIL 9 con los después de la vacunación con GARDASIL (Estudio 1 y Estudio 3). La efectividad de GARDASIL 9 en niñas y niños de 9 a 15 años y en niños y hombres de 16 a 26 años se infería basándose en una comparación de los GMTs de anticuerpos específicos por tipo con los de niñas y mujeres de 16 a 26 años después de la vacunación con GARDASIL 9. Los análisis de inmunogenicidad se realizaron en la población de inmunogenicidad por protocolo (PPI) que constaba de individuos que recibieron las tres vacunaciones dentro de rangos de días predefinidos, no tuvieron desviaciones importantes del protocolo del estudio, cumplieron con el rango de días predefinido para la recogida de suero para la evaluación de la respuesta de anticuerpos y eran naïve [PCR negativa (en niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad; Estudios 1 y 2) y seronegativa (Estudios 1, 2, 3, 5, 7 y 8)] en cuanto al tipo(s) de VPH relevante(s) antes de la primera dosis y entre las niñas y mujeres de 16 a 26 años (Estudios 1 y 2) permanecieron PCR negativas para el tipo(s) de VPH relevante(s) hasta el Mes 7. Los rangos de días predefinidos para las vacunaciones eran relativos al Día 1 (primera dosis). Para el esquema de 3 dosis, la segunda dosis fue a los 2 meses (± 3 semanas) y la tercera dosis fue a los 6 meses (± 4 semanas). Para el esquema de 2 dosis, la segunda dosis fue a los 6 o 12 meses (± 4 semanas). El rango de días predefinido para la recogida de suero para la evaluación de la respuesta de anticuerpos fue de 21 a 49 días después de la última dosis.

El Estudio 1 evaluó la inmunogenicidad de GARDASIL 9 y la eficacia para prevenir la infección y la enfermedad causada por los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH en niñas y mujeres de 16 a 26 años. El Estudio 2 evaluó la inmunogenicidad de GARDASIL 9 en niñas y niños de 9 a 15 años y en mujeres de 16 a 26 años. El Estudio 3 evaluó la inmunogenicidad de GARDASIL 9 en comparación con GARDASIL en niñas de 9 a 15 años. El Estudio 4 evaluó la administración de GARDASIL 9 a niñas y mujeres de 12 a 26 años previamente vacunadas con GARDASIL. El Estudio 5 evaluó GARDASIL 9 administrado concomitantemente con Menactra y Adacel en niñas y niños de 11 a 15 años. En conjunto, estos cinco ensayos clínicos evaluaron a 12.233 individuos que recibieron GARDASIL 9 (8.048 niñas y mujeres de 16 a 26 años en la inscripción con una edad media de 21,8 años; 2.927 niñas de 9 a 15 años en la inscripción con una edad media de 11,9 años; y 1.258 niños de 9 a 15 años en la inscripción con una edad media de 11,9 años. El Estudio 7 evaluó la inmunogenicidad de GARDASIL 9 en niños y hombres, incluidos 1.106 que se identificaron como hombres heterosexuales (HM) y 313 que se identificaron como hombres que tienen relaciones sexuales con hombres (MSM), de 16 a 26 años en la inscripción (edades medias de 20,8 años y 22,2 años, respectivamente) y 1.101 niñas y mujeres de 16 a 26 años en la inscripción (edad media de 21,3 años). El Estudio 9 evaluó la inmunogenicidad de GARDASIL 9 en 640 mujeres de 27 a 45 años y 570 niñas y mujeres de 16 a 26 años (edades medias de 35,8 años y 21,6 años, respectivamente).

La distribución racial de las niñas y mujeres de 16 a 26 años en los ensayos clínicos fue la siguiente: 56,8% blancas; 25,2% otras; 14,1% asiáticas; y 3,9% negras. La distribución racial de las niñas de 9 a 15 años en los ensayos clínicos fue la siguiente: 60,3% blancas; 19,3% otras; 13,5% asiáticas; y 7,0% negras. La distribución racial de los niños de 9 a 15 años en los ensayos clínicos fue la siguiente: 46,6% blancas; 34,3% otras; 13,3% asiáticas; y 5,9% negras. La distribución racial de los niños y hombres de 16 a 26 años en los ensayos clínicos fue la siguiente: 62,1% blancas; 22,6% otras; 9,8% asiáticas; y 5,5% negras.

En el Estudio 9, la distribución racial de las mujeres de 27 a 45 años fue la siguiente: 97,7% blancas, 1,6% asiáticas, 0,3% otras o multirraciales y 0,5% negras. La distribución racial de las niñas y mujeres de 16 a 26 años en este estudio fue la siguiente: 94,6% blancas, 3,0% asiáticas, 1,6% otras o multirraciales y 0,9% negras.

Un ensayo clínico (Estudio 8) evaluó el régimen de 2 dosis de GARDASIL 9. El Estudio 8 evaluó la inmunogenicidad de 2 dosis de GARDASIL 9 en niñas y niños de 9 a 14 años y 3 dosis de GARDASIL 9 en niñas de 9 a 14 años y mujeres de 16 a 26 años; (N = 1.518; 753 niñas; 451 niños y 314 mujeres). La edad media de las niñas y niños de 9 a 14 años era de 11,5 años; la edad media de las niñas y mujeres de 16 a 26 años era de 21,0 años. En el Estudio 8, la distribución racial fue la siguiente: 61,1% blancas; 16,3% asiáticas; 13,3% otras; y 8,9% negras.

14.3 Eficacia – Tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH en Niñas y Mujeres de 16 a 26 Años de Edad

14.4 Seguimiento a largo plazo de individuos vacunados con GARDASIL 9

En un estudio de extensión de individuos en el Estudio 2, 971 niñas y 301 niños de 9 a 15 años de edad al momento de la inscripción que recibieron un régimen de 3 dosis de GARDASIL 9 fueron seguidos activamente a partir de los 16 años para casos de infección persistente y enfermedad relacionados con HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58. Para las niñas, los criterios de valoración de la enfermedad evaluados incluyeron CIN (de cualquier grado), AIS, VIN, VaIN, verrugas genitales externas, cáncer cervical, cáncer vulvar y cáncer vaginal relacionados con HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58. Para los niños, los criterios de valoración de la enfermedad evaluados incluyeron PIN, verrugas genitales externas, cáncer de pene, cáncer perineal y cáncer perianal relacionados con HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58.

El análisis de la población según el protocolo incluyó a 872 niñas y 262 niños que completaron la serie de vacunación con GARDASIL 9 dentro de un año, fueron seronegativos al tipo de HPV relevante al inicio de la serie de vacunación y no habían iniciado la actividad sexual antes de recibir la tercera dosis de GARDASIL 9. La mediana de seguimiento desde la última dosis de la vacuna fue de 10,0 años con un rango de 3,0 a 11,0 años en niñas de 9 a 15 años de edad y 9,9 años con un rango de 3,0 a 10,6 años en niños de 9 a 15 años de edad.

En las niñas, no se observaron casos de CIN 2/3, AIS, VIN, VaIN, verrugas genitales externas, cáncer cervical, cáncer vulvar o cáncer vaginal relacionados con HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 durante un total de 4.576,1 personas-año en riesgo. Se observó un caso de CIN1 que dio positivo para HPV 16, 39 y 59 por PCR. En los niños, no se observaron casos de PIN, verrugas genitales externas, cáncer de pene, cáncer perineal o cáncer perianal relacionados con HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 durante un total de 1.278,6 personas-año en riesgo.

Las tasas de incidencia de infecciones persistentes relacionadas con los tipos de HPV de la vacuna de al menos 6 meses de duración en niñas y niños observadas durante el estudio fueron de 52,4 (IC del 95%: 33,6, 78,0) y 54,6 (IC del 95%: 21,9, 112,4) casos por 10.000 personas-año, respectivamente, y dentro del rango de las tasas de incidencia informadas en cohortes vacunadas de edad similar según los resultados de estudios de eficacia previos de GARDASIL 9, (que fueron 36,6 y 21,5 por 10.000 personas-año para infecciones persistentes relacionadas con HPV 6, 11, 16 y 18, respectivamente, en mujeres en el Estudio 1) y GARDASIL (que fueron 30 y 59 por 10.000 personas-año, para infecciones persistentes relacionadas con HPV 6, 11, 16 y 18 en estudios de GARDASIL en mujeres y hombres, respectivamente).

14.5 Eficacia en la prevención de cánceres orofaríngeos y de cabeza y cuello relacionados con el VPH

La eficacia de GARDASIL 9 contra los cánceres orofaríngeos y de cabeza y cuello causados por los tipos de VPH 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58, se basa en la eficacia de GARDASIL y GARDASIL 9 para prevenir la enfermedad anogenital causada por los tipos de VPH cubiertos por la vacuna [ver Estudios clínicos (14.1, 14.2, 14.3)].

14.6 Inmunogenicidad de un régimen de 3 dosis

No se ha determinado el título mínimo de anticuerpos anti-VPH que confiere eficacia protectora.

Se utilizaron inmunoensayos específicos de tipo (es decir, cLIA) con estándares específicos de tipo para evaluar la inmunogenicidad a cada tipo de VPH de la vacuna. Estos ensayos midieron los anticuerpos contra epítopos neutralizantes para cada tipo de VPH. Las escalas de estos ensayos son únicas para cada tipo de VPH; por lo tanto, las comparaciones entre tipos y con otros ensayos no son apropiadas. La inmunogenicidad se midió mediante (1) el porcentaje de individuos que fueron seropositivos para anticuerpos contra el tipo de VPH de la vacuna relevante, y (2) el título medio geométrico (GMT).

14.7 Respuestas Inmunitarias a GARDASIL 9 Usando un Régimen de 2 Dosis en Individuos de 9 a 14 Años de Edad

La eficacia de GARDASIL 9 contra la infección persistente y la enfermedad relacionada con los tipos de VPH de la vacuna en niñas y niños de 9 a 14 años que recibieron un régimen de 2 dosis se infirió de la comparación de no inferioridad realizada en la población de PPI en el Estudio 8 de los GMT después de la vacunación con GARDASIL 9 entre niñas y niños de 9 a 14 años que recibieron un régimen de 2 dosis (a los 0, 6 meses o 0, 12 meses) con aquellos entre las niñas y mujeres de 16 a 26 años que recibieron un régimen de 3 dosis (a los 0, 2, 6 meses). Los GMT anti-VPH a un mes después de la última dosis entre las niñas y los niños de 9 a 14 años que recibieron 2 dosis de GARDASIL 9 no fueron inferiores a los GMT anti-VPH entre las niñas y mujeres de 16 a 26 años que recibieron 3 dosis de GARDASIL 9 (Tabla 12).

Un mes después de la última dosis del régimen asignado, entre el 97,9% y el 100% de los sujetos de todos los grupos se volvieron seropositivos para anticuerpos contra los 9 tipos de VPH de la vacuna (Tabla 12).

En el mismo estudio, en niñas y niños de 9 a 14 años, los GMT a un mes después de la última dosis de la vacuna fueron numéricamente más bajos para algunos tipos de vacuna después de un programa de 2 dosis que en las niñas de 9 a 14 años después de un programa de 3 dosis (tipos de VPH 18, 31, 45 y 52 después de 0, 6 meses y tipo de VPH 45 después de 0, 12 meses; Tabla 12). Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

La duración de la inmunidad de un programa de 2 dosis de GARDASIL 9 no se ha establecido.

14.8 Estudios con Menactra y Adacel

En el Estudio 5, se evaluó la seguridad e inmunogenicidad de la coadministración de GARDASIL 9 con Menactra [Vacuna conjugada de toxoide diftérico con polisacárido meningocócico (Grupos A, C, Y y W-135)] y Adacel [Toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y vacuna acelular contra la tos ferina adsorbida (Tdap)] (misma visita, inyecciones en sitios separados) en 1.237 niños y niñas de 11 a 15 años de edad al momento de la inscripción.

Un grupo recibió GARDASIL 9 en una extremidad y tanto Menactra como Adacel, como inyecciones separadas, en la extremidad opuesta de forma concomitante en el Día 1 (n = 619). El segundo grupo recibió la primera dosis de GARDASIL 9 en el Día 1 en una extremidad y luego Menactra y Adacel, como inyecciones separadas, en el Mes 1 en la extremidad opuesta (n = 618). Los sujetos de ambos grupos de vacunación recibieron la segunda dosis de GARDASIL 9 en el Mes 2 y la tercera dosis en el Mes 6. La inmunogenicidad se evaluó para todas las vacunas un mes después de la vacunación (una dosis para Menactra y Adacel y tres dosis para GARDASIL 9).

Las evaluaciones de las respuestas inmunitarias posteriores a la vacunación incluyeron GMT de anticuerpos específicos de tipo para cada uno de los tipos de VPH de la vacuna a las cuatro semanas posteriores a la última dosis de GARDASIL 9; GMT para anticuerpos anti-hemaglutinina filamentosa, anti-pertactina y anti-fimbriales a las cuatro semanas posteriores a Adacel; porcentaje de sujetos con concentraciones de anticuerpos anti-toxina tetánica y anti-toxina diftérica ≥0.1 UI/mL a las cuatro semanas posteriores a Adacel; y porcentaje de sujetos con un aumento ≥4 veces desde el nivel basal previo a la vacunación en los títulos de anticuerpos contra N. meningitidis serogrupos A, C, Y y W-135 a las cuatro semanas posteriores a Menactra. Con base en estas medidas, la administración concomitante de GARDASIL 9 con Menactra y Adacel no interfirió con las respuestas de anticuerpos a ninguna de las vacunas en comparación con la administración no concomitante de GARDASIL 9 con Menactra y Adacel.

Conservar en refrigerador a una temperatura de 2 a 8 °C (36 a 46 °F). No congelar. Proteger de la luz.

GARDASIL 9 debe administrarse tan pronto como sea posible después de sacarlo del refrigerador. GARDASIL 9 puede administrarse siempre que el tiempo total (acumulativo de múltiples excursiones) fuera del refrigerador (a temperaturas entre 8 °C y 25 °C) no supere las 72 horas. También se permiten múltiples excursiones acumulativas entre 0 °C y 2 °C, siempre que el tiempo total entre 0 °C y 2 °C no supere las 72 horas. Sin embargo, estas no son recomendaciones de almacenamiento.