6.2 Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación del hidrocloruro de fingolimod. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia hemolítica y trombocitopenia

Trastornos hepatobiliares: Lesión hepática [ver Advertencias y precauciones (5.5)]

Infecciones: Infecciones, incluyendo infecciones por criptococo [ver Advertencias y precauciones (5.2)], infección por virus del papiloma humano (VPH), incluyendo papiloma, displasia, verrugas y cáncer relacionado con el VPH [ver Advertencias y precauciones (5.2)], leucoencefalopatía multifocal progresiva [ver Advertencias y precauciones (5.3)]

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia, mialgia

Trastornos del sistema nervioso: Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible [ver Advertencias y precauciones (5.6)], convulsiones, incluyendo estado epiléptico [ver Reacciones adversas (6.1)]

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): Melanoma, carcinoma de células de Merkel y linfoma cutáneo de células T (incluyendo micosis fungoides) [ver Advertencias y precauciones (5.12)]

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Hipersensibilidad [ver Advertencias y precauciones (5.14)]

7.1 Medicamentos que prolongan el intervalo QT

El clorhidrato de fingolimod no se ha estudiado en pacientes tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QT. Los medicamentos que prolongan el intervalo QT se han asociado con casos de torsades de pointes en pacientes con bradicardia. Dado que el inicio del tratamiento con clorhidrato de fingolimod resulta en una disminución de la frecuencia cardíaca y puede prolongar el intervalo QT, los pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT con un riesgo conocido de torsades de pointes (p.ej., citalopram, clorpromazina, haloperidol, metadona, eritromicina) deben ser monitorizados durante la noche con ECG continuo en un centro médico [

ver

Dosificación y Administración (2.4),

Advertencias y Precauciones (5.1)].

7.2 Ketoconazol

Los niveles sanguíneos de fingolimod y fingolimod-fosfato se incrementan 1,7 veces cuando se usan concomitantemente con ketoconazol. Los pacientes que usen clorhidrato de fingolimod y ketoconazol sistémico concomitantemente deben ser monitorizados de cerca, ya que el riesgo de reacciones adversas es mayor.

7.3 Vacunas

El clorhidrato de fingolimod reduce la respuesta inmune a la vacunación. La vacunación puede ser menos efectiva durante y hasta 2 meses después de la interrupción del tratamiento con clorhidrato de fingolimod [

ver

Farmacología Clínica (12.2)]. Evitar el uso de vacunas vivas atenuadas durante y durante 2 meses después del tratamiento con clorhidrato de fingolimod debido al riesgo de infección. Se recomienda que los pacientes pediátricos, si es posible, se pongan al día con todas las vacunas de acuerdo con las pautas de vacunación actuales antes de iniciar la terapia con cápsulas de fingolimod.

7.4 Terapias antineoplásicas, inmunosupresoras o inmunomoduladoras

Se espera que las terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras (incluidos los corticosteroides) aumenten el riesgo de inmunosupresión, y debe considerarse el riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunológico si estas terapias se coadministran con clorhidrato de fingolimod. Al cambiar de medicamentos con efectos inmunológicos prolongados, como natalizumab, teriflunomida o mitoxantrona, debe considerarse la duración y el modo de acción de estos fármacos para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados cuando se inicia el clorhidrato de fingolimod [

ver

Advertencias y Precauciones (5.2)].

7.5 Medicamentos que ralentizan la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular (p.ej., betabloqueantes o diltiazem)

La experiencia con clorhidrato de fingolimod en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que ralentizan la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular (p.ej., betabloqueantes, digoxina o bloqueadores de los canales de calcio que ralentizan la frecuencia cardíaca, como diltiazem o verapamilo) es limitada. Debido a que el inicio del tratamiento con clorhidrato de fingolimod puede resultar en una disminución adicional de la frecuencia cardíaca, el uso concomitante de estos medicamentos durante el inicio del clorhidrato de fingolimod puede asociarse con bradicardia grave o bloqueo cardíaco. Consultar al médico que prescribe estos medicamentos sobre la posibilidad de cambiar a medicamentos que no ralenticen la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular antes de iniciar el clorhidrato de fingolimod. Los pacientes que no puedan cambiar deben tener un monitoreo continuo con ECG durante la noche después de la primera dosis [

ver

Dosificación y Administración (2.4),

Advertencias y Precauciones (5.1)].

7.6 Interacción con pruebas de laboratorio

Debido a que el clorhidrato de fingolimod reduce el recuento de linfocitos sanguíneos mediante la redistribución en los órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no puede utilizarse para evaluar el estado de los subconjuntos de linfocitos de un paciente tratado con clorhidrato de fingolimod. Debe estar disponible un hemograma reciente antes de iniciar el tratamiento con clorhidrato de fingolimod.

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

Basado en los hallazgos de estudios en animales, el clorhidrato de fingolimod puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los datos de los informes prospectivos al registro de embarazos de fingolimod actualmente no son suficientes para permitir una evaluación adecuada del riesgo asociado al medicamento para defectos de nacimiento y aborto espontáneo en humanos.

En estudios orales realizados en ratas y conejos, el fingolimod demostró toxicidad para el desarrollo, incluyendo un aumento en malformaciones (ratas) y embriotoxicidad, cuando se administró a animales gestantes. En ratas, la dosis más alta sin efecto fue menor que la dosis humana recomendada de 0.5 mg/día en base al área de superficie corporal (mg/m
2). Las malformaciones viscerales fetales más comunes en ratas fueron el tronco arterioso persistente y el defecto del tabique ventricular. Se sabe que el receptor afectado por fingolimod (receptor de esfingosina 1-fosfato) está involucrado en la formación vascular durante la embriogénesis (ver Datos). Advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

En la población general de los EE. UU., el riesgo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente. El riesgo de base de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo para la población indicada es desconocido.

Consideraciones clínicas

En mujeres que planean quedar embarazadas, el clorhidrato de fingolimod debe suspenderse 2 meses antes de la concepción planificada.

Debe considerarse la posibilidad de un aumento grave en la discapacidad en mujeres que discontinúan o están considerando discontinuar el clorhidrato de fingolimod debido al embarazo o embarazo planificado. En muchos de los casos en los que se informó un aumento en la discapacidad después de suspender el clorhidrato de fingolimod, los pacientes habían suspendido el clorhidrato de fingolimod debido al embarazo o embarazo planificado [ver Advertencias y precauciones (5.9)].

Datos

Datos de animales

Cuando se administró fingolimod por vía oral a ratas gestantes durante el período de organogénesis (0, 0.03, 0.1 y 0.3 mg/kg/día o 0, 1, 3 y 10 mg/kg/día), se observaron incidencias aumentadas de malformaciones fetales y muertes embrionarias/fetales en todas las dosis probadas, excepto la dosis más baja (0.03 mg/kg/día), que es menor que la dosis humana recomendada (DHR) en base a mg/m2. La administración oral a conejas gestantes durante la organogénesis (0, 0.5, 1.5 y 5 mg/kg/día) resultó en incidencias aumentadas de mortalidad embrionaria/fetal y retraso en el crecimiento fetal en las dosis media y alta. La dosis sin efectos para estos efectos en conejos (0.5 mg/kg/día) es aproximadamente 20 veces la DHR en base a mg/m2.

Cuando se administró fingolimod por vía oral a ratas hembras durante el embarazo y la lactancia (0, 0.05, 0.15 y 0.5 mg/kg/día), la supervivencia de las crías disminuyó en todas las dosis y se observó un déficit neuroconductual (aprendizaje) en las crías a la dosis alta. La dosis más baja con efecto de 0.05 mg/kg/día es similar a la DHR en base a mg/m2.

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No existen datos sobre la presencia de fingolimod en la leche materna humana, los efectos en el lactante amamantado o los efectos del medicamento en la producción de leche. El fingolimod se excreta en la leche de las ratas tratadas. Cuando un medicamento está presente en la leche animal, es probable que el medicamento esté presente en la leche materna humana. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de clorhidrato de fingolimod de la madre y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado por el clorhidrato de fingolimod o por la condición materna subyacente.

8.3 Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Prueba de embarazo

El estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo debe verificarse antes de iniciar el tratamiento con clorhidrato de fingolimod [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].

Anticoncepción

Antes de iniciar el tratamiento con clorhidrato de fingolimod, se debe aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo sobre el riesgo grave potencial para el feto y la necesidad de anticoncepción eficaz durante el tratamiento con clorhidrato de fingolimod. [ver Advertencias y precauciones (5.8) y Uso en poblaciones específicas (8.1)] Dado que se tardan aproximadamente 2 meses en eliminar el compuesto del cuerpo después de suspender el tratamiento, el riesgo potencial para el feto puede persistir y las mujeres deben usar anticoncepción eficaz durante este período [ver Advertencias y precauciones (5.8, 5.13)]

8.4 Uso pediátrico

La seguridad y eficacia del clorhidrato de fingolimod para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple en pacientes pediátricos de 10 a menos de 18 años de edad se establecieron en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego en 215 pacientes (clorhidrato de fingolimod n = 107; interferón (IFN) beta-1a intramuscular n = 108) [ver Estudios clínicos (14.2)].
En el estudio pediátrico controlado, el perfil de seguridad en pacientes pediátricos (de 10 a menos de 18 años de edad) que recibieron 0.5 mg diarios de clorhidrato de fingolimod fue similar al observado en pacientes adultos. En el estudio pediátrico, se informaron casos de convulsiones en el 5.6% de los pacientes tratados con fingolimod y en el 0.9% de los pacientes tratados con interferón beta-1a.
Se recomienda que los pacientes pediátricos, si es posible, completen todas las vacunas de acuerdo con las pautas actuales de vacunación antes de iniciar el tratamiento con cápsulas de fingolimod.

La seguridad y eficacia del clorhidrato de fingolimod en pacientes pediátricos menores de 10 años no se han establecido.

Datos de toxicidad en animales juveniles

En un estudio en el que se administró fingolimod (0.3, 1.5 o 7.5 mg/kg/día) por vía oral a ratas jóvenes desde el destete hasta la madurez sexual, se observaron cambios en la densidad mineral ósea y deterioro neuroconductual persistente (alteración de la respuesta de sobresalto auditivo) en todas las dosis. Se observó retraso en la maduración sexual en hembras a la dosis más alta probada y en machos en todas las dosis.

Los cambios óseos observados en ratas juveniles tratadas con fingolimod son consistentes con un papel reportado de S1P en la regulación de la homeostasis mineral ósea.

Cuando se administró fingolimod (0.5 o 5 mg/kg/día) por vía oral a ratas desde el período neonatal hasta la madurez sexual, se observó una marcada disminución en la respuesta de anticuerpos dependiente de células T en ambas dosis. Este efecto no se había recuperado completamente de 6 a 8 semanas después del final del tratamiento.

En general, no se identificó una dosis sin efectos adversos para el desarrollo en animales juveniles.

8.5 Uso geriátrico

Los estudios clínicos de EM con clorhidrato de fingolimod no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. El clorhidrato de fingolimod debe usarse con precaución en pacientes de 65 años o más, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática o renal y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos.

8.6 Insuficiencia hepática

Debido a que la exposición a fingolimod, pero no a fingolimod-fosfato, se duplica en pacientes con insuficiencia hepática grave, los pacientes con insuficiencia hepática grave deben ser monitoreados de cerca, ya que el riesgo de reacciones adversas puede ser mayor [ver Advertencias y precauciones (5.5), Farmacología clínica (12.3)].

No se necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

8.7 Insuficiencia renal

El nivel sanguíneo de algunos metabolitos del clorhidrato de fingolimod aumenta (hasta 13 veces) en pacientes con insuficiencia renal grave [ver Farmacología clínica (12.3)]. La toxicidad de estos metabolitos no se ha explorado completamente. El nivel sanguíneo de estos metabolitos no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

12.1 Mecanismo de Acción

Fingolimod es metabolizado por la esfingosina quinasa al metabolito activo, fingolimod-fosfato. Fingolimod-fosfato es un modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato, y se une con alta afinidad a los receptores de esfingosina 1-fosfato 1, 3, 4 y 5. Fingolimod-fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos para egresar de los nodos linfáticos, reduciendo el número de linfocitos en la sangre periférica. El mecanismo por el cual fingolimod ejerce efectos terapéuticos en la esclerosis múltiple es desconocido, pero puede implicar la reducción de la migración de linfocitos al sistema nervioso central.

12.2 Farmacodinámica

Frecuencia Cardíaca y Ritmo

Fingolimod causa una reducción transitoria en la frecuencia cardíaca y la conducción AV al inicio del tratamiento [

ver

Advertencias y Precauciones (5.1)].

La frecuencia cardíaca aumenta progresivamente después del primer día, volviendo a los valores basales dentro de 1 mes desde el inicio del tratamiento crónico.

Las respuestas autonómicas del corazón, incluida la variación diurna de la frecuencia cardíaca y la respuesta al ejercicio, no se ven afectadas por el tratamiento con fingolimod.

El tratamiento con fingolimod no se asocia con una disminución del gasto cardíaco.

Potencial para prolongar el intervalo QT

En un estudio exhaustivo del intervalo QT de dosis de 1,25 o 2,5 mg de fingolimod en estado estacionario, cuando aún estaba presente el efecto cronotrópico negativo de fingolimod, el tratamiento con fingolimod resultó en una prolongación de QTc, con el límite superior del intervalo de confianza del 90% (IC) de 14,0 msec. No hay una señal constante de un aumento en la incidencia de valores atípicos de QTc, ya sea absolutos o cambios desde el inicio, asociados con el tratamiento con fingolimod. En los estudios de EM, no hubo una prolongación clínicamente relevante del intervalo QT, pero los pacientes con riesgo de prolongación del QT no fueron incluidos en los estudios clínicos.

Sistema Inmune

Efectos sobre el Número de Células Inmunes en la Sangre

En un estudio en el que 12 sujetos adultos recibieron 0,5 mg diarios de clorhidrato de fingolimod, el recuento de linfocitos disminuyó a aproximadamente el 60% del valor basal dentro de las 4 a 6 horas después de la primera dosis. Con la dosificación diaria continua, el recuento de linfocitos continuó disminuyendo durante un período de 2 semanas, alcanzando un recuento nadir de aproximadamente 500 células/mcL o aproximadamente el 30% del valor basal. En un estudio controlado con placebo en 1272 pacientes con EM (de los cuales 425 recibieron 0,5 mg diarios de fingolimod y 418 recibieron placebo), el 18% (N=78) de los pacientes con fingolimod 0,5 mg alcanzó un nadir <200 células/mcL en al menos 1 ocasión. Ningún paciente con placebo alcanzó un nadir <200 células/mcL. Los recuentos bajos de linfocitos se mantienen con la dosificación diaria crónica de 0,5 mg diarios de clorhidrato de fingolimod.

La dosificación crónica de fingolimod conduce a una disminución leve en el recuento de neutrófilos a aproximadamente el 80% del valor basal. Los monocitos no se ven afectados por fingolimod.

Los aumentos del recuento de linfocitos periféricos son evidentes dentro de días después de suspender el tratamiento con fingolimod y generalmente se alcanzan recuentos normales dentro de 1 a 2 meses.

Efecto sobre la respuesta de anticuerpos

El clorhidrato de fingolimod reduce la respuesta inmune a la vacunación, como se evaluó en 2 estudios.

En el primer estudio, se evaluó la inmunogenicidad de la vacunación con hemocianina de lapa (KLH) y la vacuna antineumocócica polisacárida (PPV-23) por medio de títulos de IgM e IgG en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, en estado estacionario en voluntarios adultos sanos. En comparación con el placebo, los títulos de IgM específicos del antígeno disminuyeron en un 91% y 25% en respuesta a KLH y PPV-23, respectivamente, en sujetos con 0,5 mg diarios de clorhidrato de fingolimod. De manera similar, los títulos de IgG disminuyeron en un 45% y 50%, en respuesta a KLH y PPV-23, respectivamente, en sujetos con 0,5 mg diarios de clorhidrato de fingolimod en comparación con placebo. La tasa de respondedores para 0,5 mg de clorhidrato de fingolimod medida por el número de sujetos con un aumento >4 veces en IgG de KLH fue comparable al placebo y 25% más baja para IgG de PPV-23, mientras que el número de sujetos con un aumento >4 veces en IgM de KLH y de PPV-23 fue 75% y 40% menor, respectivamente, en comparación con el placebo. La capacidad de montar una reacción de hipersensibilidad retardada a Candida y toxoide tetánico se redujo aproximadamente en un 30% en sujetos con 0,5 mg diarios de clorhidrato de fingolimod, en comparación con el placebo. Las respuestas inmunológicas disminuyeron aún más con 1,25 mg de fingolimod (una dosis superior a la recomendada en EM) [

ver

Advertencias y Precauciones (5.2)].

En el segundo estudio, se evaluó la inmunogenicidad de la vacunación contra la influenza estacional del hemisferio norte y el toxoide tetánico en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de 12 semanas en estado estacionario de 0,5 mg de clorhidrato de fingolimod en pacientes adultos con esclerosis múltiple (n=136). La tasa de respondedores 3 semanas después de la vacunación, definida como seroconversión o un aumento ≥4 veces en el anticuerpo dirigido contra al menos 1 de las 3 cepas de influenza, fue del 54% para 0,5 mg de clorhidrato de fingolimod y 85% en el grupo de placebo. La tasa de respondedores 3 semanas después de la vacunación, definida como seroconversión o un aumento ≥4 veces en el anticuerpo dirigido contra el toxoide tetánico fue del 40% para 0,5 mg de clorhidrato de fingolimod y 61% en el grupo de placebo.

Función Pulmonar

Las dosis únicas de fingolimod ≥5 mg (10 veces la dosis recomendada) se asocian con un aumento dependiente de la dosis en la resistencia de las vías respiratorias. En un estudio de 14 días de 0,5, 1,25 o 5 mg/día, fingolimod no se asoció con deterioro de la oxigenación o desaturación de oxígeno con ejercicio ni con un aumento en la respuesta de las vías respiratorias a la metacolina. Los sujetos con tratamiento con fingolimod tuvieron una respuesta broncodilatadora normal a los agonistas beta inhalados.

En un estudio controlado con placebo de 14 días en pacientes adultos con asma moderada, no se observó ningún efecto para 0,5 mg de clorhidrato de fingolimod (dosis recomendada en EM). Se observó una reducción del 10% en el FEV1 medio a las 6 horas después de la dosificación en pacientes adultos que recibieron 1,25 mg de fingolimod (una dosis superior a la recomendada para su uso en EM) el día 10 del tratamiento. Fingolimod 1,25 mg se asoció con un aumento de 5 veces en el uso de agonistas beta de acción corta de rescate.

12.3 Farmacocinética

Absorción

El T

max de fingolimod es de 12 a 16 horas. La biodisponibilidad oral absoluta aparente es del 93%.

La ingesta de alimentos no altera la C

max ni el (ABC) de fingolimod o fingolimod-fosfato. Por lo tanto, las cápsulas de fingolimod pueden tomarse sin tener en cuenta las comidas.

Las concentraciones sanguíneas en estado estacionario se alcanzan dentro de 1 a 2 meses después de la administración una vez al día y los niveles en estado estacionario son aproximadamente 10 veces mayores que con la dosis inicial.

Distribución

Fingolimod se distribuye en gran medida (86%) en los glóbulos rojos. Fingolimod-fosfato tiene una menor captación en células sanguíneas <17%. Fingolimod y fingolimod-fosfato están >99,7% unidos a proteínas. La unión a proteínas de fingolimod y fingolimod-fosfato no se ve alterada por insuficiencia renal o hepática.

Fingolimod se distribuye ampliamente en los tejidos corporales con un volumen de distribución de aproximadamente 1200±260 L.

Metabolismo

La biotransformación de fingolimod en humanos ocurre por 3 vías principales: mediante la fosforilación estereoselectiva reversible al enantiómero (S) farmacológicamente activo de fingolimod-fosfato, mediante la biotransformación oxidativa catalizada principalmente por el citocromo P450 4F2 (CYP4F2) y posiblemente otras isoenzimas CYP4F con posterior degradación similar a ácidos grasos a metabolitos inactivos, y mediante la formación de análogos de ceramida de fingolimod farmacológicamente inactivos y no polares.

Los inhibidores o inductores de CYP4F2 y posiblemente otras isoenzimas CYP4F pueden alterar la exposición a fingolimod o fingolimod-fosfato. Estudios in vitro en hepatocitos indicaron que CYP3A4 puede contribuir al metabolismo del fingolimod en caso de una fuerte inducción de CYP3A4.

Después de la administración oral única de [14C] fingolimod, los principales componentes relacionados con fingolimod en sangre, según su contribución al ABC hasta 816 horas después de la dosis de los componentes radiomarcados totales, son fingolimod (23,3%), fingolimod-fosfato (10,3%) y metabolitos inactivos [metabolito M3 ácido carboxílico (8,3%), metabolito M29 ceramida (8,9%) y metabolito M30 ceramida (7,3%)].

Eliminación

El aclaramiento sanguíneo de fingolimod es de 6,3±2,3 L/h y la semivida terminal aparente promedio (t1/2) es de 6 a 9 días. Los niveles sanguíneos de fingolimod-fosfato disminuyen en paralelo a los de fingolimod en la fase terminal, con semividas similares para ambos.

Después de la administración oral, aproximadamente el 81% de la dosis se excreta lentamente en la orina como metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod-fosfato no se excretan intactos en orina, pero son los componentes principales en las heces, con cantidades de cada uno que representan menos del 2,5% de la dosis.

Poblaciones específicas

Pacientes pediátricos La concentración mediana de fingolimod-fosfato (fingolimod-P) en pacientes pediátricos con EM de 10 a menos de 18 años fue de 1,10 ng/ml, en comparación con 1,35 ng/ml en pacientes adultos con EM.

Pacientes de edad avanzada

El mecanismo de eliminación y los resultados de la farmacocinética poblacional sugieren que no sería necesario un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años es limitada.

Género

El género no tiene una influencia clínicamente significativa en la farmacocinética de fingolimod y fingolimod-fosfato.

Raza

No se puede evaluar adecuadamente el efecto de la raza sobre la farmacocinética de fingolimod y fingolimod-fosfato debido al bajo número de pacientes no blancos en el programa clínico.

Insuficiencia renal

En pacientes adultos con insuficiencia renal grave, la Cmáx y el ABC de fingolimod se incrementan un 32% y un 43%, respectivamente, y la Cmáx y el ABC de fingolimod-fosfato se incrementan un 25% y un 14%, respectivamente, sin cambios en la semivida de eliminación aparente. Según estos hallazgos, la dosis de 0,5 mg de hidrocloruro de fingolimod es apropiada para el uso en pacientes adultos con insuficiencia renal. Una dosis de 0,5 mg de hidrocloruro de fingolimod es apropiada para el uso en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. La exposición sistémica de los 2 metabolitos (M2 y M3) aumenta 3 y 13 veces, respectivamente. La toxicidad de estos metabolitos no se ha caracterizado completamente.

No se ha realizado un estudio en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B y C de Child-Pugh), no se observó ningún cambio en la Cmáx de fingolimod, pero el ABC0-∞ de fingolimod aumentó un 12%, 44% y 103%, respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), la Cmáx de fingolimod-fosfato disminuyó un 22% y el ABC0-96 horas disminuyó un 29%. No se evaluó la farmacocinética de fingolimod-fosfato en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La semivida de eliminación aparente de fingolimod no se modifica en sujetos con insuficiencia hepática leve, pero se prolonga aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) deben ser monitorizados de cerca, ya que el riesgo de reacciones adversas es mayor [ver Advertencias y precauciones (5.5)].

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B de Child-Pugh).

Interacciones farmacológicas

Ketoconazol

La coadministración de ketoconazol (un potente inhibidor de CYP3A y CYP4F) 200 mg dos veces al día en estado estacionario y una dosis única de 5 mg de fingolimod provocó un aumento del 70% en el ABC de fingolimod y fingolimod-fosfato. Los pacientes que usen hidrocloruro de fingolimod y ketoconazol sistémico de forma concomitante deben ser monitorizados de cerca, ya que el riesgo de reacciones adversas es mayor [ver Interacciones farmacológicas (7.2)].

Carbamazepina

La coadministración de carbamazepina (un potente inductor enzimático de CYP450) 600 mg dos veces al día en estado estacionario y una dosis única de 2 mg de fingolimod disminuyó las concentraciones sanguíneas (ABC) de fingolimod y fingolimod-fosfato aproximadamente un 40%. Se desconoce el impacto clínico de esta disminución.

Otros inductores potentes de la enzima CYP450, por ejemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan, también pueden reducir el ABC de fingolimod y fingolimod-fosfato. Se desconoce el impacto clínico de esta posible disminución.

Potencial de fingolimod y fingolimod-fosfato para inhibir el metabolismo de medicamentos coadministrados

Los estudios de inhibición in vitro utilizando microsomas de hígado humano agrupados y sustratos específicos para sondas metabólicas demuestran que fingolimod tiene poca o ninguna capacidad para inhibir la actividad de las siguientes enzimas CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11 (solo fingolimod); y de manera similar, fingolimod-fosfato tiene poca o ninguna capacidad para inhibir la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 a concentraciones de hasta 3 órdenes de magnitud de las concentraciones terapéuticas. Por lo tanto, es poco probable que fingolimod y fingolimod-fosfato reduzcan el aclaramiento de fármacos que se eliminan principalmente por metabolismo a través de las isoenzimas CYP principales descritas anteriormente.

Potencial de fingolimod y fingolimod-fosfato para inducir su propio metabolismo y/o el de medicamentos coadministrados

Se examinó fingolimod por su potencial para inducir el ARNm del CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 y MDR1 (P-glicoproteína) humanos y la actividad de CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP4F2 en hepatocitos humanos primarios. Fingolimod no indujo el ARNm ni la actividad de las diferentes enzimas CYP y MDR1 con respecto al control de vehículo; por lo tanto, no se espera una inducción clínicamente relevante de las enzimas CYP o MDR1 probadas por fingolimod a concentraciones terapéuticas. También se examinó fingolimod-fosfato por su potencial para inducir el ARNm y/o la actividad del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, CYP4F2, CYP4F3B y CYP4F12 humanos. No se espera que fingolimod-fosfato tenga efectos de inducción clínicamente significativos sobre estas enzimas a dosis terapéuticas de fingolimod. Los experimentos in vitro no proporcionaron una indicación de inducción de CYP por fingolimod-fosfato.

Transportadores

Con base en los datos in vitro, no se espera que el fingolimod ni el fingolimod-fosfato inhiban la captación de medicamentos coadministrados y/o productos biológicos transportados por las polipéptidos transportadoras de aniones orgánicos OATP1B1, OATP1B3 o la polipéptido cotransportadora de taurocolato de sodio (NTCP). De manera similar, no se espera que inhiban el eflujo de medicamentos coadministrados y/o productos biológicos transportados por la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), la proteína 2 asociada a resistencia a múltiples medicamentos (MRP2) o la P-glicoproteína (P-gp) a concentraciones terapéuticas.

Anticonceptivos orales

La administración conjunta de 0.5 mg diarios de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) no provocó ningún cambio clínicamente significativo en la exposición a los anticonceptivos orales. La exposición a fingolimod y fingolimod-fosfato fue consistente con la de estudios previos. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos; sin embargo, no se espera un efecto de fingolimod sobre su exposición.

Ciclosporina

La farmacocinética de una dosis única de fingolimod no se alteró durante la administración conjunta con ciclosporina en estado estable, ni se alteró la farmacocinética en estado estable de ciclosporina por fingolimod. Estos datos indican que es poco probable que el clorhidrato de fingolimod reduzca o aumente el aclaramiento de fármacos eliminados principalmente por CYP3A4. La inhibición potente de los transportadores MDR1 (P-gp), MRP2 y OATP-1B1 no influye en la disposición de fingolimod.

Isoproterenol, atropina, atenolol y diltiazem

La exposición a una dosis única de fingolimod y fingolimod-fosfato no se alteró por la coadministración de isoproterenol o atropina. Asimismo, la farmacocinética de dosis única de fingolimod y fingolimod-fosfato y la farmacocinética en estado estable tanto de atenolol como de diltiazem no se modificaron durante la administración conjunta de estos 2 últimos fármacos individualmente con fingolimod.

Análisis de farmacocinética poblacional

Una evaluación de farmacocinética poblacional realizada en pacientes con EM no proporcionó evidencia de un efecto significativo de la fluoxetina y la paroxetina (inhibidores potentes del CYP2D6) sobre las concentraciones previas a la dosis de fingolimod o fingolimod-fosfato. Además, las siguientes sustancias comúnmente coadministradas no tuvieron un efecto clínicamente relevante (<20%) sobre las concentraciones previas a la dosis de fingolimod o fingolimod-fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina y corticosteroides.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se realizaron estudios orales de carcinogenicidad de fingolimod en ratones y ratas. En ratones, se administró fingolimod en dosis orales de 0, 0.025, 0.25 y 2.5 mg/kg/día durante hasta 2 años. La incidencia de linfoma maligno aumentó en machos y hembras en las dosis media y alta. La dosis más baja probada (0.025 mg/kg/día) es menor que la RHD de 0.5 mg/día en base al área de superficie corporal (mg/m
2). En ratas, se administró fingolimod en dosis orales de 0, 0.05, 0.15, 0.5 y 2.5 mg/kg/día. No se observó aumento de tumores. La dosis más alta probada (2.5 mg/kg/día) es aproximadamente 50 veces la RHD en base a mg/m
2.

El fingolimod resultó negativo en una batería de ensayos in vitro (Ames, timidina quinasa de linfoma de ratón, aberración cromosómica en células de mamíferos) e in vivo (micronúcleos en ratón y rata).

Cuando se administró fingolimod por vía oral (0, 1, 3 y 10 mg/kg/día) a ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento, y continuando hasta el Día 7 de gestación en hembras, no se observó efecto sobre la fertilidad hasta la dosis más alta probada (10 mg/kg), que es aproximadamente 200 veces la RHD en base a mg/m
2.

13.2 Toxicología y/o Farmacología Animal

Se observó toxicidad pulmonar en 2 cepas diferentes de ratas y en perros y monos. Los principales hallazgos incluyeron aumento del peso pulmonar, asociado con hipertrofia del músculo liso, hiperdistensión de los alveolos y/o aumento del colágeno. Se observó insuficiencia o falta de colapso pulmonar en la necropsia, generalmente correlacionada con cambios microscópicos, en todas las especies. En ratas y monos, se observó toxicidad pulmonar en todas las dosis orales probadas en estudios crónicos. Las dosis más bajas probadas en ratas (0.05 mg/kg/día en el estudio de carcinogenicidad de 2 años) y monos (0.5 mg/kg/día en el estudio de toxicidad de 39 semanas) son similares y aproximadamente 20 veces la RHD en base a mg/m
2, respectivamente.

En el estudio oral de 52 semanas en monos, se observó dificultad respiratoria asociada con la administración de ketamina en dosis de 3 y 10 mg/kg/día; el animal más afectado se volvió hipóxico y requirió oxigenación. Como la ketamina generalmente no se asocia con depresión respiratoria, este efecto se atribuyó al fingolimod. En un estudio posterior en ratas, se demostró que la ketamina potenciaba los efectos broncoconstrictores del fingolimod. La relevancia de estos hallazgos para los humanos es desconocida.

14.1 Adultos

La eficacia del clorhidrato de fingolimod se demostró en 2 estudios que evaluaron dosis una vez al día de 0,5 mg y 1,25 mg de clorhidrato de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR). Ambos estudios incluyeron pacientes que habían experimentado al menos 2 recaídas clínicas durante los 2 años previos a la aleatorización o al menos 1 recaída clínica durante el 1 año previo a la aleatorización, y tenían una puntuación en la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) de 0 a 5,5. El estudio 1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 2 años en pacientes con EMRR que no habían recibido ningún interferón beta o acetato de glatiramer durante al menos los 3 meses previos y no habían recibido natalizumab durante al menos los 6 meses previos. Se realizaron evaluaciones neurológicas en el cribado, cada 3 meses y en el momento de sospecha de recaída.

Las evaluaciones mediante RM se realizaron en el cribado, el mes 6, el mes 12 y el mes 24. El criterio principal de valoración fue la tasa anualizada de recaídas.

La mediana de edad fue de 37 años, la duración media de la enfermedad fue de 6,7 años y la puntuación media de la EDSS al inicio fue de 2,0. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 0,5 mg de clorhidrato de fingolimod (N=425), 1,25 mg (N=429) o placebo (N=418) durante un máximo de 24 meses. El tiempo medio en el fármaco del estudio fue de 717 días con 0,5 mg, 715 días con 1,25 mg y 719 días con placebo.

La tasa anualizada de recaídas fue significativamente menor en los pacientes tratados con clorhidrato de fingolimod que en los que recibieron placebo. El criterio secundario de valoración fue el tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad a los 3 meses, medido como un aumento de al menos 1 punto respecto al inicio en la EDSS (aumento de 0,5 puntos para los pacientes con una EDSS inicial de 5,5) sostenido durante 3 meses. El tiempo hasta el inicio de la progresión confirmada de la discapacidad a los 3 meses se retrasó significativamente con el tratamiento con clorhidrato de fingolimod en comparación con el placebo. La dosis de 1,25 mg no resultó en un beneficio adicional sobre la dosis de 0,5 mg de clorhidrato de fingolimod. Los resultados de este estudio se muestran en la

Tabla 2 y la

Figura 1

Figura 1 Tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad a los 3 meses – Estudio 1 (población por intención de tratar)

El estudio 2 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, de doble simulación y controlado con un comparador activo de 1 año en pacientes con EMRR que no habían recibido natalizumab en los 6 meses anteriores. Hasta el momento de la aleatorización se permitió el tratamiento previo con interferón beta o acetato de glatiramer.

Se realizaron evaluaciones neurológicas en el cribado, cada 3 meses y en el momento de sospecha de recaídas. Las evaluaciones mediante RM se realizaron en el cribado y en el mes 12. El criterio principal de valoración fue la tasa anualizada de recaídas.

La mediana de edad fue de 36 años, la duración media de la enfermedad fue de 5,9 años y la puntuación media de la EDSS al inicio fue de 2,0. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 0,5 mg de clorhidrato de fingolimod (N=431), 1,25 mg (N=426) o interferón beta-1a, 30 mcg por vía intramuscular (IM) una vez por semana (N=435) durante un máximo de 12 meses. El tiempo medio en el fármaco del estudio fue de 365 días con 0,5 mg de clorhidrato de fingolimod, 354 días con 1,25 mg y 361 días con interferón beta-1a IM.

La tasa anualizada de recaídas fue significativamente menor en los pacientes tratados con 0,5 mg de clorhidrato de fingolimod que en los que recibieron interferón beta-1a IM. Los criterios secundarios clave fueron el número de lesiones nuevas y recientemente agrandadas en T2 y el tiempo hasta el inicio de la progresión confirmada de la discapacidad a los 3 meses, medido como un aumento de al menos 1 punto respecto al inicio en la EDSS (aumento de 0,5 puntos para los que tenían una EDSS inicial de 5,5) sostenido durante 3 meses. El número de lesiones nuevas y recientemente agrandadas en T2 fue significativamente menor en los pacientes tratados con clorhidrato de fingolimod que en los que recibieron interferón beta-1a IM. No hubo diferencia significativa en el tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad a los 3 meses entre el clorhidrato de fingolimod y los pacientes tratados con interferón beta-1a a 1 año. La dosis de 1,25 mg no resultó en un beneficio adicional sobre la dosis de 0,5 mg de clorhidrato de fingolimod. Los resultados de este estudio se muestran en la

Tabla 3.

Los resultados agrupados de los estudios 1 y 2 mostraron una reducción consistente y estadísticamente significativa de la tasa anualizada de recaídas en comparación con el comparador en los subgrupos definidos por sexo, edad, tratamiento previo para la EM y actividad de la enfermedad.

14.2 Pacientes pediátricos (de 10 a menos de 18 años de edad)

El Estudio 4 (NCT 01892722) evaluó la eficacia de dosis orales una vez al día de 0,5 mg de fingolimod hidroclórido en pacientes pediátricos de 10 a menos de 18 años de edad con esclerosis múltiple remitente-recurrente. El Estudio 4 fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de 215 pacientes que comparó fingolimod hidroclórido con interferón beta-1a intramuscular. Se permitió el tratamiento previo con interferón-beta, dimetilfumarato o acetato de glatirámero hasta el momento de la aleatorización. El estudio incluyó pacientes que habían experimentado al menos 1 recaída clínica durante el año previo o 2 recaídas durante los 2 años previos al cribado, o evidencia de 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la IRM dentro de los 6 meses previos a la aleatorización, y tenían una puntuación EDSS de 0 a 5,5. Se programaron evaluaciones neurológicas en el cribado, cada 3 meses y en el momento de las sospechas de recaída. Las evaluaciones de IRM se realizaron en el cribado y cada 6 meses durante todo el estudio. El criterio principal de valoración fue la tasa anualizada de recaídas.

Al inicio, la mediana de edad era de 16 años, la duración media de la enfermedad desde el primer síntoma era de 1,5 años y la puntuación media en la EDSS era de 1,5. Un paciente no recibió el medicamento del estudio y se excluyó del análisis de eficacia. La duración media de la exposición al medicamento del estudio fue de 634 días en el grupo de fingolimod hidroclórido (n = 107) y 547 días en el grupo de interferón beta-1a (n=107). En el grupo de fingolimod hidroclórido, el 6,5% de los pacientes no completaron el estudio, en comparación con el 18,5% en el grupo de interferón beta-1a.

La tasa anualizada de recaídas (ARR), criterio principal de valoración, fue significativamente menor en los pacientes tratados con fingolimod hidroclórido (0,122) que en los pacientes que recibieron interferón beta-1a (0,675). La reducción relativa en la ARR fue del 81,9%. La tasa anualizada del número de nuevas lesiones o lesiones T2 aumentadas de tamaño hasta el mes 24 (criterio secundario clave) fue significativamente menor en los pacientes tratados con fingolimod hidroclórido, al igual que el número de lesiones T1 con realce de gadolinio por exploración hasta el mes 24.

La Tabla 4 resume los resultados del Estudio 4.

16.1 Presentación

Las cápsulas de fingolimod de 0,5 mg son cápsulas duras de gelatina tamaño “3” opacas amarillas brillantes / blancas opacas con la inscripción “FO 0,5 mg” en la tapa y dos bandas radiales en el cuerpo de la cápsula con tinta amarilla que contienen polvo blanco a blanquecino. Las cápsulas de fingolimod se suministran en envases HDPE y blísteres como se indica a continuación.

Botellas HDPE:

Botellas de 7 unidades en envase a prueba de niños: NDC 16729-342-89

Botellas de 30 unidades en envase a prueba de niños: NDC 16729-342-10

Botellas de 90 unidades en envase a prueba de niños: NDC 16729-342-15

Botellas de 1000 unidades: NDC 16729-342-17

Blísteres:

Caja de 28 cápsulas que contiene 4 tiras de blíster de 7 cápsulas por tira de blíster en envase a prueba de niños: NDC 16729-342-88

Caja de 7 cápsulas que contiene 1 tira de blíster de 7 cápsulas por tira de blíster en envase a prueba de niños: NDC 16729-342-87

16.2 Almacenamiento y Manipulación

Las cápsulas de clorhidrato de fingolimod deben almacenarse a 20°C a 25°C (68°F a 77°F); se permiten desviaciones de 15°C a 30°C (59°F a 86°F) [Ver Temperatura Ambiente Controlada USP]. Proteger de la humedad.