Fabricante de medicamentos: Takeda Pharmaceuticals America, Inc. (Updated: 2024-03-27)
ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
FEIBA (complejo coagulante anti-inhibidor)
polvo liofilizado para solución, para uso intravenoso
Aprobación inicial en Estados Unidos: 1986
ADVERTENCIA: EVENTOS EMBÓLICOS Y TROMBÓTICOS
Consulte la información completa para obtener la advertencia completa en recuadro.
- Se han reportado eventos tromboembólicos durante la vigilancia posterior a la comercialización, especialmente después de la administración de dosis altas y/o en pacientes con factores de riesgo trombótico.
- Monitoree a los pacientes que reciben FEIBA en busca de signos y síntomas de eventos tromboembólicos (5.1, 6.2).
INDICACIONES Y USO
FEIBA es un complejo coagulante anti-inhibidor indicado para su uso en pacientes con hemofilia A y B con inhibidores para:
- Control y prevención de episodios de sangrado.
- Manejo perioperatorio.
- Profilaxis rutinaria para prevenir o reducir la frecuencia de episodios de sangrado.
FEIBA no está indicado para el tratamiento de episodios de sangrado resultantes de deficiencias de factor de coagulación en ausencia de inhibidores del factor VIII o factor IX. (1)
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
Para uso intravenoso después de la reconstitución solamente (2)
- Cada vial de FEIBA contiene la cantidad etiquetada de actividad de bypass de inhibidor del factor VIII en unidades. (2.1)
| Tipo de Sangrado | Dosis (unidad/kg) | Frecuencia/Duración |
|---|---|---|
| Control y Prevención de Sangrado | 50 – 100 | Determinado por el tipo de episodio de sangrado |
| Manejo Perioperatorio | 50 – 100 | Determinado por el tipo de intervención quirúrgica |
| Profilaxis Rutinaria | 85 | Día por medio |
La velocidad máxima de inyección o infusión no debe exceder las 10 unidades por kg de peso corporal por minuto. (2.3)
FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
FEIBA está disponible como polvo liofilizado en viales de dosis única que contienen nominalmente 500, 1000 o 2500 unidades por vial. (3)
CONTRAINDICACIONES
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
- FEIBA puede causar eventos tromboembólicos después de dosis superiores a 200 unidades por kg por día y en pacientes con factores de riesgo trombótico. Monitoree a los pacientes que reciben FEIBA en busca de signos y síntomas de eventos tromboembólicos. (5.1)
- Pueden ocurrir anafilaxis y reacciones de hipersensibilidad graves. Si se presentan síntomas, suspenda el tratamiento con FEIBA y administre el tratamiento adecuado. (5.2)
- FEIBA se elabora a partir de plasma humano y puede contener agentes infecciosos, como virus, la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) y teóricamente, el agente de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). (5.3)
REACCIONES ADVERSAS
- Las reacciones adversas más comunes observadas en >5% de los sujetos fueron anemia, diarrea, hemartrosis, anticuerpos positivos de superficie de hepatitis B, náuseas y vómitos. (6.1)
- Las reacciones adversas graves al medicamento son hipersensibilidad y eventos tromboembólicos, incluyendo accidente cerebrovascular, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda. (5.1, 5.2, 6)
Para informar sospechas de reacciones adversas, comuníquese con Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. al 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS
Considere la posibilidad de eventos trombóticos cuando se usen antifibrinolíticos sistémicos como el ácido tranexámico y el ácido aminocaproico. No se recomienda el uso de antifibrinolíticos aproximadamente de 6 a 12 horas después de la administración de FEIBA. (7)
Consulte la INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE en la sección 17.
Revisado: 3/2024
Tabla de Contenido
INFORMACIÓN COMPLETA SOBRE LA PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO*
ADVERTENCIA: EVENTOS EMBÓLICOS Y TROMBÓTICOS
1 INDICACIONES Y USOS
2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Dosis
2.2 Preparación y reconstitución
2.3 Administración
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y POTENCIAS
4 CONTRAINDICACIONES
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Eventos embólicos y trombóticos
5.2 Reacciones de hipersensibilidad
5.3 Transmisión de agentes infecciosos
5.4 Presencia de isohemaglutininas e interferencia con tests de laboratorio
6 REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
6.2 Experiencia postcomercialización
7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
7.1 Medicamentos concomitantes
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
8.2 Lactancia
8.4 Uso pediátrico
8.5 Uso geriátrico
11 DESCRIPCIÓN
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
12.2 Farmacodinámica
12.3 Farmacocinética
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Disminución de la Fertilidad
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
15 REFERENCIAS
16 SUMINISTRO/CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN
17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
- *
- Secciones o subsecciones omitidas de la información completa sobre la prescripción no se enumeran.
ADVERTENCIA RECUADRADA
ADVERTENCIA: EVENTOS EMBÓLICOS Y TROMBÓTICOS
- Se han notificado eventos trombóticos embólicos durante la vigilancia postcomercialización tras la infusión de FEIBA, en particular después de la administración de dosis altas y/o en pacientes con factores de riesgo trombótico.
- Monitoree a los pacientes que reciban FEIBA por signos y síntomas de eventos trombóticos embólicos.
1 INDICACIONES Y USO
FEIBA es un Complejo Coagulante Anti-Inhibidor indicado para su uso en pacientes con hemofilia A y B que tengan inhibidores para:
- Control y prevención de episodios de hemorragia
- Manejo perioperatorio
- Profilaxis rutinaria para prevenir o reducir la frecuencia de episodios de hemorragia.
FEIBA no está indicado para el tratamiento de episodios de hemorragia causados por deficiencias de factores de coagulación en ausencia de inhibidores de los factores de coagulación VIII o IX.
2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
Únicamente para uso intravenoso después de la reconstitución.
2.1 Dosis
Se proporciona una guía para la dosificación de FEIBA en la Tabla 1.
| Dosis (unidad/kg) | Frecuencia de Dosis (horas) | Duración de la Terapia | |
|---|---|---|---|
| Control y Prevención de Hemorragia | |||
| Hemorragia Articular | 50 – 100 | 12 | Hasta que el dolor y las incapacidades agudas mejoren. |
| Hemorragia de la Mucosa | 50 – 100 | 6 | Al menos 1 día o hasta que la hemorragia se resuelva. |
| Hemorragia en Tejidos Blandos (por ejemplo, hemorragia retroperitoneal) |
100 | 12 | Hasta que se resuelva la hemorragia. |
| Otras Hemorragias Graves (por ejemplo, hemorragias en el SNC) |
100 | 6 – 12 | Hasta que se resuelva la hemorragia. |
| Gestión Perioperatoria | |||
| Preoperatoria | 50 – 100 | Dosis única | Inmediatamente antes de la cirugía. |
| Postoperatoria | 50 – 100 | 6 – 12 | Hasta que se resuelva la hemorragia y se logre la cicatrización. |
| Profilaxis Rutinaria | |||
| 85 | Cada dos días | ||
- La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la ubicación y la extensión de la hemorragia, así como del estado clínico del paciente. Es necesaria una monitorización cuidadosa de la terapia de reemplazo en casos de cirugía mayor o episodios de hemorragia que amenazan la vida.
- Cada vial de FEIBA contiene la cantidad indicada de actividad de paso inhibitoria del factor VIII en unidades.
- Base la dosis y la frecuencia de FEIBA en la respuesta clínica individual. La respuesta clínica al tratamiento con FEIBA puede variar de paciente a paciente y puede no correlacionarse con el título inhibitorio del paciente.
- Registre el nombre del paciente y el número de lote del producto para mantener un vínculo entre el paciente y el lote del producto.
- No exceda una dosis única de 100 unidades por kg de peso corporal o una dosis diaria de 200 unidades por kg de peso corporal [ver Advertencias y Precauciones (5.1)].
2.2 Preparación y Reconstitución
- Use técnica aséptica durante todo el proceso de reconstitución.
- Si el paciente utiliza más de un vial por inyección, reconstituya cada vial de acuerdo con las siguientes instrucciones.
- Permita que los viales de FEIBA y de Agua Estéril para Inyección (diluyente) alcancen la temperatura ambiente, si se han refrigerado.
- Retire las tapas de plástico de los viales de concentrado y diluyente.
- Limpie los tapones de ambos viales con una torunda de alcohol estéril y espere a que se sequen antes de usarlos.
- Abrir el paquete del dispositivo BAXJECT II Hi-Flow quitando la tapa por completo sin tocar el interior (Fig. A). No retire el dispositivo del paquete. No toque el pico transparente.
- Coloque el vial de diluyente sobre una superficie plana y sólida. Voltee el paquete y inserte el pico de plástico transparente a través del tapón del diluyente presionando directamente hacia abajo (Fig. B).
- Agarre el paquete del dispositivo BAXJECT II Hi-Flow por los bordes y retire el paquete del dispositivo (Fig. C). No retire la tapa protectora azul del dispositivo BAXJECT II Hi-Flow. No toque el pico púrpura.
- Voltee el sistema de modo que el vial de diluyente esté arriba. Inserte rápidamente el pico púrpura del dispositivo BAXJECT II Hi-Flow completamente en el vial de FEIBA. El vacío atraerá el diluyente en el vial de FEIBA (Fig. D). La conexión de los dos viales debe realizarse rápidamente para cerrar el camino abierto de fluido creado por la primera inserción del pico en el vial de diluyente.
- Agite suavemente (no agite) el vial hasta que FEIBA esté completamente disuelto. Asegúrese de que FEIBA se ha disuelto completamente; de lo contrario, el material activo no pasará a través del filtro del dispositivo. La solución reconstituida debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas antes de la administración. La solución deberá desecharse si no es clara o tiene un color anormal.
- Después de que la reconstitución de FEIBA se complete, la inyección o infusión deberá comenzar inmediatamente y deben completarse dentro de las tres horas posteriores a la reconstitución. No refrigere después de la reconstitución. Deseche la porción no utilizada.
Figura A |
Figura B |
Figura C |
Figura D |
2.3 Administración
Sólo para inyección intravenosa o perfusión intravenosa después de la reconstitución.
- Inspeccione visualmente la solución de FEIBA reconstituida en busca de partículas y cambios de color antes de la administración. La apariencia de la solución debe ser incolora a ligeramente amarillenta. No use si se observan partículas o cambios de color.
- Lave las líneas de acceso venoso con solución salina isotónica antes y después de la perfusión de FEIBA. No administre en el mismo tubo o recipiente que otros productos medicinales.
- Use jeringas plásticas con cierre Luer lock, ya que la proteína como la FEIBA tiende a pegarse a la superficie de las jeringas de todo cristal.
- Retire la tapa protectora azul del dispositivo BAXJECT II Hi-Flow. Conecte firmemente la jeringa al dispositivo BAXJECT II Hi-Flow (NO INGRESE AIRE EN LA JERINGA) girando la jeringa en sentido horario hasta la posición de detención. Se recomienda mucho el uso de una jeringa con cierre Luer lock para garantizar una conexión apretada entre la jeringa y el dispositivo BAXJECT II Hi-Flow (Fig. E).
- Invierta el sistema de modo que el producto FEIBA disuelto esté en la parte superior. Extraiga el producto disuelto con cuidado en la jeringa tirando del émbolo hacia atrás lentamente para evitar la formación de espuma (Fig. F).
- Asegúrese de mantener la conexión apretada entre el dispositivo BAXJECT II Hi-Flow y la jeringa.
- Desconecte la jeringa.
- Adjunte una aguja adecuada e inyecte o perfunda por vía intravenosa a una velocidad que no supere 10 unidades por kg de peso corporal por minuto. Se puede utilizar una bomba de infusión para controlar la velocidad de administración. Para un paciente con un peso corporal de 75 kg, esto corresponde a una velocidad de perfusión de hasta 15 mL por minuto.
Figura E |
Figura F |
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
FEIBA está disponible como polvo liofilizado en frascos de vidrio de dosis única que contienen nominalmente 500, 1000 o 2500 unidades por frasco.
4 CONTRAINDICACIONES
- Reacciones anafilácticas o hipersensibilidades graves conocidas al FEIBA o a cualquiera de sus componentes, incluidos los factores del sistema generador de cininas.
- Coagulación intravascular diseminada (CID).
- Trombosis aguda o embolismo (incluyendo infarto de miocardio).
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Eventos embolizantes y trombóticos
Pueden ocurrir eventos tromboembólicos (incluyendo trombosis venosa, embolismo pulmonar, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) con FEIBA, particularmente tras la administración de dosis altas (superiores a 200 unidades por kg por día) y/o en pacientes con factores de riesgo trombótico [véase Reacciones adversas (6)].
Los pacientes con DIC, enfermedad aterosclerótica avanzada, lesión por aplastamiento, septicemia o tratamiento concomitante con factor VIIa recombinante tienen un riesgo mayor de desarrollar eventos trombóticos debido al factor tisular circulante o a una coagulopatía predisponente. El beneficio potencial del tratamiento con FEIBA debe sopesarse frente al riesgo potencial de estos eventos tromboembólicos.
Monitorizar a los pacientes que reciben más de 100 unidades por kg de peso corporal de FEIBA para el desarrollo de DIC, isquemia coronaria aguda y signos y síntomas de otros eventos tromboembólicos. Si se presentan signos o síntomas clínicos, como dolor o presión en el pecho, falta de aire, alteración de la conciencia, visión o habla, hinchazón y/o dolor en las extremidades o el abdomen, interrumpir la infusión e iniciar las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas.
La seguridad y eficacia de FEIBA para el sangrado de rebrote en pacientes que reciben emicizumab no ha sido establecida. Se informaron casos de microangiopatía trombótica (TMA) en un ensayo clínico en el que los sujetos recibieron FEIBA como parte de un régimen de tratamiento para el sangrado de rebrote tras el tratamiento con emicizumab.6 Considerar los beneficios y riesgos de FEIBA si se considera necesario para pacientes que reciben profilaxis con emicizumab. Si el tratamiento con FEIBA es necesario para pacientes que reciben emicizumab, el médico que trata la hemofilia debe monitorizar de cerca los signos y síntomas de TMA. En los estudios clínicos de FEIBA no se ha informado microangiopatía trombótica (TMA).
5.2 Reacciones de hipersensibilidad
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad y alergia tras la infusión de FEIBA, incluidas reacciones anafiláctoides graves. Los síntomas incluyen urticaria, angioedema, manifestaciones gastrointestinales, broncospasmo e hipotensión. Estas reacciones pueden ser graves y sistémicas (p. ej., anafilaxia con urticaria y angioedema, broncospasmo y shock circulatorio). También se han notificado otras reacciones a la infusión, como escalofríos, fiebre y hipertensión. Si se presentan signos y síntomas de reacciones alérgicas graves, interrumpir inmediatamente la administración de FEIBA y proporcionar la atención de apoyo adecuada.
5.3 Transmisión de agentes infecciosos
Debido a que FEIBA se elabora a partir de plasma humano, puede conllevar un riesgo de transmisión de agentes infecciosos, p. ej., virus y el agente de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD), y teóricamente, el agente de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). El riesgo ha sido minimizado mediante la selección de donantes de plasma en busca de exposición previa a ciertos virus, la prueba de la presencia de ciertas infecciones virales actuales y la inactivación y eliminación de ciertos virus durante el proceso de fabricación [véase Descripción (11)]. A pesar de estas medidas, el producto aún puede transmitir potencialmente agentes patógenos humanos. También existe la posibilidad de que aún puedan estar presentes agentes infecciosos desconocidos.
Todas las infecciones que un médico crea que hayan podido ser transmitidas por este producto deben ser reportadas por el médico u otros proveedores de atención médica a Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. al 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) (en los EE. UU.) y/o a FDA Med Watch (1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch).
5.4 Presencia de isohemaglutininas y interferencia con las pruebas de laboratorio
FEIBA contiene isohemaglutininas de grupo sanguíneo (anti-A y anti-B). La transmisión pasiva de anticuerpos contra antígenos eritrocitarios, p. ej., A, B, D, puede interferir en algunas pruebas serológicas para anticuerpos de glóbulos rojos, como la prueba de antiglobulina (prueba de Coombs).
6 REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas observadas en >5% de los sujetos en el ensayo de profilaxis fueron anemia, diarrea, hemartrosis, positividad del anticuerpo de la superficie de la hepatitis B, náuseas y vómitos.
Las reacciones adversas graves observadas con FEIBA son reacciones de hipersensibilidad y eventos tromboembólicos, incluyendo accidente cerebrovascular, embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda.
6.1 Experiencia en Ensayos Clínicos
Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.
La evaluación de seguridad de FEIBA se basa en la revisión de los datos de dos ensayos clínicos prospectivos en los que se usó FEIBA para el tratamiento de episodios de sangrado agudo y un ensayo prospectivo que comparó el uso de FEIBA en profilaxis frente al tratamiento bajo demanda.
Las reacciones adversas reportadas de dos ensayos clínicos prospectivos en los que se usó FEIBA para el tratamiento de episodios de sangrado agudo fueron escalofríos, dolor torácico, molestias torácicas, mareos, disgeusia, disnea, hipoestesia, aumento del título del inhibidor (respuesta anamnésica), náuseas, fiebre y somnolencia. Específicamente, el primer ensayo fue un ensayo multicéntrico aleatorizado, doble ciego en 15 sujetos con hemofilia A con inhibidores contra el factor VIII. El segundo ensayo fue un estudio multicéntrico de FEIBA realizado en 44 sujetos con hemofilia A con inhibidores, 3 sujetos con hemofilia B con inhibidores y 2 sujetos con inhibidor adquirido del factor VIII. De las 489 infusiones utilizadas para tratar sangrados agudos durante el segundo ensayo, 18 (3,7%) causaron reacciones menores y transitorias como escalofríos, fiebre, náuseas, mareos y disgeusia. De los 49 sujetos, 10 (20%) tuvieron un aumento en sus títulos de inhibidores después del tratamiento con FEIBA. Cinco de estos sujetos (50%) tuvieron aumentos de diez veces o más, y 3 (30%) de estos sujetos recibieron concentrado de factor VIII o IX dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento con FEIBA. Estos aumentos anamnésicos no se asociaron con una disminución de la eficacia de FEIBA.
La Tabla 2 enumera las reacciones adversas en >5% de los sujetos informadas en el ensayo de profilaxis aleatorizado y prospectivo que comparó la profilaxis de FEIBA con el tratamiento bajo demanda en 36 sujetos con hemofilia A y B con inhibidores contra el factor VIII o IX 3. La población del ensayo incluyó a 33 (92%) sujetos con hemofilia A y 3 (8,3%) sujetos con hemofilia B. Cuatro (11%) sujetos tenían ≥ 7 a < 12 años de edad, 5 (14%) tenían ≥ 12 a < 16 años de edad, y 27 (75%) tenían ≥ 16 años de edad. Un total de 29 (80,6%) sujetos eran caucásicos, 3 (8,3%) asiáticos, 2 (5,6%) negros/afroamericanos y 2 (5,6%) otros. Los sujetos recibieron un total de 4.513 infusiones (3.131 para profilaxis y 1.382 bajo demanda).
| Clase de Órganos de Sistema según MedDRA | Reacción Adversa | Número de RA | Número de Sujetos | Porcentaje de Sujetos (N=36) |
|---|---|---|---|---|
| Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático | Anemia | 2 | 2 | 5,6 |
| Trastornos Gastrointestinales | Diarrea | 2 | 2 | 5,6 |
| Náuseas | 2 | 2 | 5,6 | |
| Vómitos | 2 | 2 | 5,6 | |
| Investigaciones | Positividad de Anticuerpo de la Superficie de la Hepatitis B | 4 | 4 | 11,1 |
| Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo | Hemartrosis | 5 | 3 | 8,3 |
La Tabla 3 enumera las reacciones adversas y los eventos adversos relacionados con la infusión que se reportaron en >5% de los sujetos en cualquiera de los tres grupos (Volumen Reducido en un 50%, Velocidad Aumentada 4 U/kg/min; Volumen Reducido en un 50%, Velocidad Aumentada 10 U/kg/min; volumen reducido en un 50% en general) del ensayo aleatorio, prospectivo cruzado que evaluó la tolerabilidad y seguridad de la infusión de un volumen reducido de FEIBA a la velocidad de infusión estándar de 2 U/kg/min y a velocidades aumentadas de 4 y 10 U/kg/min en un total de 33 sujetos tratados con hemofilia A congénita con inhibidores.
| Clase de Órgano del Sistema MedDRA | Reacción Adversa | Volumen Reducido en un 50%; Velocidad Aumentada 4 U/kg/min (N=30) n (%); m |
Volumen Reducido en un 50%; Velocidad Aumentada 10 U/kg/min (N=28) n (%); m |
Total Volumen Reducido en un 50%* (N=30) n (%); m |
|
|---|---|---|---|---|---|
| n=Número de sujetos, m=Número de eventos | |||||
|
|||||
| Reacciones adversas (RA) | Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 0 | 0 | 2 (6,7%); 2 |
| Eventos adversos relacionados con la infusión | Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 0 | 0 | 2 (6,7%); 2 |
6.2 Experiencia posterior a la comercialización
Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de FEIBA. Debido a que el reporte de reacciones adversas posterior a la comercialización es voluntario y proviene de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable la frecuencia de estas reacciones o establecer una relación causal con la exposición al producto.
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: coagulación intravascular diseminada
Trastornos cardíacos: taquicardia, enrojecimiento
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: broncoespasmo, sibilancias
Trastornos gastrointestinales: malestar abdominal
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: prurito
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: malestar general, sensación de calor, dolor en el sitio de inyección
Investigaciones: aumento de d-dímero fibrinógeno
7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
7.1 Medicamentos concomitantes
Considere la posibilidad de eventos trombóticos cuando se utilizan antifibrinolíticos sistémicos como ácido tranexámico y ácido aminocaproico durante el tratamiento con FEIBA. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso combinado o secuencial de FEIBA y antifibrinolíticos como el factor VIIa recombinante o emicizumab. No se recomienda el uso de antifibrinolíticos aproximadamente de 6 a 12 horas después de la administración de FEIBA.
La experiencia clínica de un ensayo clínico con emicizumab sugiere que puede existir una posible interacción medicamentosa con emicizumab cuando se utilizó FEIBA como parte de un régimen de tratamiento para el sangrado intercurrente6 [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
Resumen del riesgo
No hay datos sobre el uso de FEIBA en mujeres embarazadas para informar sobre un riesgo asociado al medicamento. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con FEIBA. También se desconoce si FEIBA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva.
En la población general de los Estados Unidos, el riesgo estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo en embarazos reconocidos clínicamente es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
No hay información disponible sobre el efecto de FEIBA en el trabajo de parto y el parto.
8.2 Lactancia
Resumen del riesgo
No hay información sobre la presencia de FEIBA en la leche materna, el efecto en el niño amamantado o los efectos en la producción de leche.
Los beneficios del desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de FEIBA y cualquier efecto adverso potencial en el niño amamantado debido a FEIBA o a la afección subyacente.
8.4 Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de FEIBA se han evaluado en nueve sujetos pediátricos tratados en el ensayo de profilaxis de rutina, incluidos 4 sujetos de ≥7 a <12 años de edad y 5 sujetos de ≥12 a <16 años de edad. La dosificación para todos los sujetos pediátricos se basó en el peso corporal. Se administraron un total de 576 infusiones para el tratamiento de 223 episodios de sangrado (504 infusiones para episodios de sangrado en las articulaciones, 72 infusiones para episodios de sangrado en los músculos y tejidos blandos). En 223 (100%) de los episodios, se logró la hemostasia con una o más infusiones. La eficacia hemostática se calificó como excelente o buena en la mayoría (96.9%) de los episodios de sangrado en ambos regímenes a las 24 horas después de la infusión. La tasa media de episodios de sangrado anualizada (ABR, por sus siglas en inglés) para niños de ≥7 a <12 años de edad fue de 7.7 sangrados por paciente por año, en comparación con 39 para los sujetos tratados con terapia a demanda [ver Estudios clínicos (14)].
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de FEIBA en recién nacidos.
8.5 Uso en personas de edad avanzada
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de FEIBA en sujetos de ≥65 años de edad.
11 DESCRIPCIÓN
FEIBA (Complejo coagulante anti-inhibidor) es una fracción de plasma humano estéril liofilizado con actividad de bypass de inhibidores del factor VIII para ser reconstituido para administración intravenosa. La actividad de bypass de inhibidores del factor VIII se expresa en unidades arbitrarias. Una unidad de actividad se define como la cantidad de FEIBA que acorta el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) del plasma de referencia de inhibidor de factor VIII de alto título al 50% del valor en blanco.
FEIBA contiene principalmente factores no activados II, IX y X y principalmente factor VII activado. Contiene aproximadamente la misma cantidad de actividad de bypass de inhibidores del factor VIII y factores complejos de protrombina. Además, la preparación contiene de 1 a 6 unidades de antígeno coagulante del factor VIII (FVIII C:Ag) por mL. El producto contiene trazas de factores del sistema generador de cininas. No contiene heparina. FEIBA reconstituido contiene 4 mg de citrato de trisodio y 8 mg de cloruro de sodio por mL.
FEIBA se fabrica a partir de grandes lotes de plasma humano. La detección de agentes infecciosos potenciales comienza con el proceso de selección de donantes y continúa durante la recolección y preparación del plasma. Cada donación individual de plasma utilizada en la fabricación de FEIBA se recoge en establecimientos de sangre aprobados por la FDA y se somete a pruebas serológicas con licencia de la FDA para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y para los anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1/VIH-2) y el virus de la hepatitis C (VHC). Los mini-pools del plasma se prueban y se encuentran negativos para la presencia de VIH-1 y VHC mediante pruebas de ácido nucleico con licencia de la FDA.
Para reducir el riesgo de transmisión viral, el proceso de fabricación de FEIBA incluye dos pasos dedicados e independientes de eliminación/inactivación de virus, a saber, nanofiltración de 35 nm y un proceso de tratamiento con calor por vapor. Además, la adsorción de DEAE-Sephadex contribuye al perfil de seguridad viral de FEIBA.
Estudios de contaminación in vitro se han utilizado para validar la capacidad del proceso de fabricación para eliminar e inactivar virus. La Tabla 4 resume los resultados de los estudios de reducción viral para FEIBA.
| Tipo de Virus | ARN Envolvente | ADN Envolvente | ARN No Envolvente | ADN No Envolvente | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Familia de Virus | Retroviridae | Flaviviridae | Herpesviridae | Picornaviridae | Parvoviridae | ||
|
|||||||
| Virus* | VIH-1 | BVDV | WNV | PRV | HAV | B19V† | MMV |
| Adsorción de DEAE Sephadex | 3.2 | 1.8 | ND | 2.5 | 1.5 | 1.7 | 1.2 |
| Nanofiltración de 35 nm | >5.3 | 2.1 | 4.7 | >5.7 | 2.6 | 0.2‡ | 1.0 |
| Tratamiento con Calor por Vapor | >5.9 | >5.6 | >8.1 | >6.7 | >5.2 | 3.5 | 0.9‡ |
| Factor de reducción viral general (log10) | >14.4 | >9.5 | >12.8 | >14.9 | >9.3 | 5.2 | 2.2 |
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de FEIBA sigue siendo tema de discusión científica. FEIBA contiene múltiples componentes, principalmente factores II, IX, X no activados y principalmente factor VII activado. Estos factores pueden interactuar con los factores de coagulación plasmática y las plaquetas para aumentar la generación de trombina deteriorada de los pacientes con hemofilia que tienen inhibidores, logrando así la hemostasia.
12.2 Farmacodinámica
La evaluación del laboratorio de la coagulación no necesariamente se correlaciona o predice la eficacia hemostática de FEIBA. La actividad de paso de inhibidores del factor VIII de FEIBA se ha demostrado in vitro así como in vivo. FEIBA puede acortar el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) y aumentar la generación de trombina en el plasma que contiene inhibidores del factor VIII.4,5
12.3 Farmacocinética
FEIBA está compuesto por diferentes factores de coagulación, con vidas medias variables para los componentes individuales. Las propiedades farmacocinéticas de FEIBA no se han estudiado formalmente en humanos.
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad
No se han realizado estudios animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de FEIBA o estudios para determinar la genotoxicidad o el efecto de FEIBA en la fertilidad. Se realizó una evaluación del potencial carcinogénico de FEIBA para demostrar un riesgo carcinogénico mínimo por el uso del producto.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
Control y prevención de episodios hemorrágicos
La eficacia de FEIBA en el tratamiento de episodios hemorrágicos ha sido demostrada mediante dos estudios clínicos prospectivos.1,2
El primer ensayo fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que comparó el efecto de FEIBA y un concentrado de protrombina complejo no activado en 15 sujetos con hemofilia A e inhibidores del factor VIII. Los criterios de inclusión eran historia de inhibidores de título alto, estatus de alta respuesta, más de 1 episodio hemorrágico por mes en el año previo y la ausencia de signos de insuficiencia hepática. Un total de 150 episodios hemorrágicos, incluidos 117 articulares, 20 musculoesqueléticos y 4 mucocutáneos, se trataron. Se utilizó una dosis única de 88 unidades por kg de peso corporal de forma uniforme en los tratamientos con FEIBA. Se permitió un segundo tratamiento para hemorragias musculares después de 12 horas y 6 horas después de hemorragias mucocutáneas, si era necesario.
A los sujetos y a los investigadores se les pidió que calificaran la eficacia hemostática en base a una escala de eficaz, parcialmente eficaz, ineficaz o no seguro. Los criterios para la evaluación de la eficacia eran la intensidad del dolor, la mejora subjetiva, la circunferencia del músculo o la articulación, la limitación de la movilidad articular, la interrupción de la hemorragia abierta, el inicio de rehemorragia y la cantidad y la naturaleza de los analgésicos. FEIBA fue eficaz en el 41% y parcialmente eficaz en el 25% de los episodios (es decir, una efectividad combinada del 66%), mientras que el concentrado de protrombina complejo se calificó como eficaz en el 25% y parcialmente eficaz en el 21% de los episodios (es decir, una efectividad combinada del 46%).
El segundo ensayo con FEIBA fue un estudio multicéntrico aleatorizado, prospectivo. Este estudio se llevó a cabo en 44 sujetos con hemofilia A con inhibidores, 3 sujetos con hemofilia B con inhibidores y 2 sujetos con inhibidor adquirido del factor VIII. Está diseñado para evaluar la eficacia de FEIBA en el tratamiento de episodios hemorrágicos articulares, mucosos, musculocutáneos y emergencias como hemorragias del sistema nervioso central y hemorragias quirúrgicas. Los criterios de inclusión utilizados eran edad > 4 años, historia de título de inhibidor ≥ 4 Unidades Bethesda (BU) y sin enfermedad hepática crónica. Los sujetos se excluyeron si tenían historia de eventos tromboembólicos o reacciones alérgicas a FEIBA.
Cuarenta y nueve (49) sujetos con títulos de inhibidor mayores de 5 BU se inscribieron en nueve centros cooperantes de hemofilia. Los sujetos fueron tratados con 50 unidades por kg de peso corporal, repetidos a intervalos de 12 horas (intervalos de 6 horas en hemorragias mucosas), si era necesario. Se administraron un total de 489 infusiones para el tratamiento de 165 episodios hemorrágicos (102 articulares, 33 musculares y de tejido blando, 20 mucosas y 10 emergencias hemorrágicas, incluidos 3 hemorragias del sistema nervioso central y 4 procedimientos quirúrgicos). La hemorragia se controló en 153 episodios (93%). En 130 (78%) de los episodios, la hemostasia se logró con una o más infusiones en menos de 36 horas. De estos, el 36% se controlaron con una infusión en menos de 12 horas. Un 14% adicional de los episodios respondieron después de más de 36 horas.
Profilaxis rutinaria
En un estudio clínico multicéntrico, abierto, prospectivo y aleatorizado que comparó sujetos que recibieron FEIBA para profilaxis con sujetos que recibieron FEIBA para tratamiento a demanda, se analizaron 36 sujetos con hemofilia A y B con inhibidores al factor VIII o IX en el análisis intencion de tratar. La población de estudio incluyó 29 (80,6%) caucásicos, 3 (8,3%) asiáticos, 2 (5,6%) negros/afroamericanos y 2 (5,6%) otros. Los criterios de inclusión eran sujetos con una historia de inhibidores de título alto o de bajo título refractario a un aumento de la dosis de factor VIII o IX, rango de edad entre 4 y 65 años y sujetos que recibían agentes de derivación con ≥ 12 hemorragias en los 12 meses anteriores al inicio del ensayo. Se excluyeron los sujetos con una historia de eventos tromboembólicos, enfermedad hepática sintomática o un recuento de plaquetas < 100.000 por mL, y aquellos que recibían inducción de tolerancia inmune o profilaxis rutinaria.
Los sujetos se aleatorizaron para recibir 12 meses de tratamiento profiláctico o a demanda con FEIBA. Diecisiete sujetos aleatorizados al brazo de profilaxis recibieron 85 unidades por kg de FEIBA cada dos días. Diecinueve sujetos aleatorizados al brazo a demanda recibieron FEIBA para el tratamiento de episodios hemorrágicos agudos según la dosis y el régimen de dosificación recomendado. Las articulaciones diana se definieron como ≥ 4 episodios hemorrágicos en 6 meses. En este ensayo, los tobillos, las rodillas, los codos y las caderas eran las localizaciones de las articulaciones diana. Las articulaciones diana preexistentes no se consideraron como nuevas articulaciones diana.
La eficacia hemostática para el tratamiento de hemorragias agudas se evaluó a las 6 y 24 horas de acuerdo con una escala de cuatro puntos predefinida de excelente, buena, regular o nula. Una evaluación de “nula” se consideró un fracaso del tratamiento. Los criterios para la evaluación de la eficacia eran el alivio del dolor, la interrupción de la hemorragia y el número de infusiones requeridas para tratar una hemorragia.
Se reportaron un total de 825 episodios hemorrágicos, incluidos 196 que ocurrieron durante la profilaxis y 629 que ocurrieron durante el tratamiento a demanda. La mayoría (78%) de los 794 episodios hemorrágicos que se calificaron de eficacia se trataron con 1 o 2 infusiones. La eficacia hemostática se calificó como excelente o buena en el 74% de los episodios hemorrágicos calibrados a las 6 horas posteriores a la infusión y en el 87% de los episodios a las 24 horas posteriores a la infusión. Un total de 19 (2,4%) hemorragias se calificaron como “nula” a las 6 horas post infusión; 1 hemorragia (0,1%) se calificó como “nula” a las 24 horas.
La eficacia hemostática para la profilaxis rutinaria se evaluó en comparación con los sujetos que recibieron tratamiento a demanda.
La tasa media anual de hemorragia (ABR) total para el brazo a demanda era de 28,7 en comparación con 7,9 para el brazo de profilaxis, lo que representa una reducción del 72% en la ABR mediana con la profilaxis. Cuando se analizó por sitio (por ejemplo, articular, no articular) y causa de la hemorragia (por ejemplo, espontánea, traumática), el tratamiento profiláctico con FEIBA resultó en una reducción de más del 50% en ABR. Hubo menos sujetos en el brazo de profilaxis que desarrollaron nuevas articulaciones diana (7 nuevas articulaciones diana en 5 sujetos tratados con profilaxis en comparación con 23 nuevas articulaciones diana en 11 sujetos en el brazo a demanda). Las articulaciones diana se desarrollaron en dos sujetos en el brazo a demanda y tres en el brazo de profilaxis que no tenían articulaciones diana reportadas en la inscripción al ensayo. Un total de 3 de 17 (18%) sujetos no tuvieron episodios hemorrágicos con la profilaxis. En el brazo a demanda, todos los sujetos tuvieron un episodio hemorrágico.
La ABR por categoría de edad entre los regímenes a demanda y profilácticos se proporciona en la Tabla 5. Un sujetos adolescente en profilaxis tuvo una tasa de hemorragia más alta posiblemente debido a un aumento de la actividad física después de la inscripción en el estudio.
| Categoría de edad | A demanda: Número de sujetos |
A demanda: Mediana de ABR |
Profilaxis: Número de sujetos |
Profilaxis: Mediana de ABR |
|---|---|---|---|---|
| Niños (≥7 a <12 años) |
2 | 39,3 | 2 | 7,7 |
| Adolescente (≥12 a <16 años) |
2 | 30,9 | 3 | 27,5 |
| Adultos (≥16 años) |
15 | 23,9 | 12 | 6,9 |
15 REFERENCIAS
- Sjamsoedin LJ, Heijnen L, Mauser-Bunschoten EP, van Geijlswijk JL, van Houwelingen H, van Asten P, Sixma JJ. El efecto del Concentrado Complejo de Protrombina Activada (FEIBA) en el sangrado articular y muscular en pacientes con Hemofilia A y anticuerpos contra el Factor VIII. N Engl J Med. 1981;305(13): 717-721.
- Hilgartner MW, Knatterud GL. El uso del producto Factor-Eight-Inhibitor-By-Passing-Activity (FEIBA IMMUNO) para el tratamiento de episodios de sangrado en Hemofílicos con inhibidores. Blood. 1983;61(1): 36-40.
- Antunes SV, Tangada S, Stasyshyn O, Mamonov V, Phillips J, Guzman-Becerra N, Grigorian A, Ewenstein B, Wong WY. Comparación aleatorizada de regímenes de profilaxis y a demanda con FEIBA NF en el tratamiento de la hemofilia A y B con inhibidores. Haemophilia. 2013; DOI 10.1111/hae.12246.
- Turecek PL, Varadi K, Gritsch H, Auer W, Pichler L, Eder G, Schwarz HP. Factor Xa y protrombina: mecanismo de acción de FEIBA. Vox Sanguinis 1999;77 Suppl 1:72-79.
- Turecek PL, Varadi K, Gritch H, Schwarz HP. FEIBA: Modo de acción Haemophilia 2004;10: Suppl. 2:3-9
- Oldenburg et al. Profilaxis con Emicizumab en Hemofilia A con inhibidores. N Engl J Med 2017:377:809-818.
16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
Cómo se suministra
FEIBA está disponible en viales de dosis única en las siguientes concentraciones nominales:
| Concentración Nominal | Código de Color | Rango de Potencia del Factor VIII | NDC del Kit | Volumen de Agua Estéril |
|---|---|---|---|---|
| 500 unidades | Naranja | 350-650 unidades por vial | 64193-426-02 | 10 mL |
| 1000 unidades | Verde | 700-1300 unidades por vial | 64193-424-02 | 20 mL |
| 2500 unidades | Morado | 1750-3250 unidades por vial | 64193-425-02 | 50 mL |
El número de unidades de actividad de bypass de inhibidores del factor VIII se indica en la etiqueta de cada vial.
FEIBA se presenta con un volumen adecuado (10 mL, 20 mL o 50 mL) de Agua Estéril para Inyección, U.S.P., un Dispositivo de Transferencia sin Aguja BAXJECT II Hi-Flow y un Inserto de Paquete.
No contiene látex de caucho natural.
Almacenamiento y Manipulación
- Almacenar a una temperatura de 36°F a 77°F (2°C a 25°C)
- Almacenar en el paquete original para protegerlo de la luz.
- No congelar.
- Antes de la preparación y reconstitución, permitir que los viales de FEIBA y Agua Estéril para Inyección (diluyente) alcancen la temperatura ambiente, si han estado refrigerados.
17 INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
Informe a los pacientes:
- sobre los signos y síntomas de trombosis, como dolor o presión en el pecho, falta de aliento, cambios en el estado de conciencia, la visión o el habla, hinchazón y/o dolor en las extremidades o el abdomen. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si ocurren cualquiera de estos síntomas.
- sobre los signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad, como urticaria, angioedema, manifestaciones gastrointestinales, broncospasmo e hipotensión. Aconseje a los pacientes que interrumpan el uso del producto si ocurren estos síntomas y busquen tratamiento de emergencia inmediato.
- que debido a que FEIBA está fabricado con sangre humana, puede conllevar el riesgo de transmisión de agentes infecciosos, por ejemplo, virus, el agente de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD) y, en teoría, el agente de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD).
- si están en terapia de profilaxis con emicizumab y necesitan FEIBA para tratar un episodio de sangrado repentino, entonces deben ser monitoreados por su médico tratante de hemofilia, preferiblemente en el centro de tratamiento de la hemofilia (HTC).
- que informen cualquier reacción adversa o problema después de la administración de FEIBA a su médico tratante de hemofilia.
Para inscribirse en el Sistema de Notificación Confidencial de Pacientes a Nivel Industrial, llame al 1-888-873-2838.
SECCIÓN NO CLASIFICADA SPL
FEIBA® es una marca registrada de Baxalta Incorporated, una compañía de Takeda.
TAKEDA® y el logotipo TAKEDA® son marcas registradas de Takeda Pharmaceutical Company Limited.
Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.
Lexington, MA 02421
U.S. License No. 1898
PANEL DE MOSTRACIÓN PRINCIPAL – Kit Cartón – NDC 64193-424-02
Tamaño de 20 mL, seco
NDC 64193-424-02
Complejo anti-inhibidor coagulante
FEIBA
Nanofiltrado y calentado por vapor
Para uso intravenoso después de la reconstitución
No contiene conservantes
Dosis y administración: Ver inserto de empaque adjunto.
Almacenamiento: 36°F a 77°F (2°C a 25°C). Almacenar en el paquete original para protegerse de la luz.
Reconstitución: Usar 20 mL de sWFI, U.S.P.; No refrigerar después de la reconstitución.; Usar dentro de 3 horas de
la reconstitución.
No congelar
Sólo por prescripción
Takeda
Incluye
BAXJECT II Hi-Flow
Dispositivo de transferencia sin aguja
Panel principal de visualización – Etiqueta de frasco de 20 mL
Tamaño de 20 mL, seco
NDC 64193-324-01
Complejo coagulante anti-inhibidor
FEIBA
Nanofiltrado y calentado por vapor
Para uso intravenoso después de la reconstitución
No contiene conservantes
Dosificación y administración: Ver el inserto del paquete adjunto.
Almacenamiento: 36°F a 77°F (2°C a 25°C).
Reconstitución: Use 20 mL de sWFI, U.S.P.; No refrigerar
después de la reconstitución; Usar dentro de las 3 horas de la reconstitución.
Solo bajo receta médica
0754401
Panel de visualización principal – Caja de kit – NDC 64193 – 425 – 02
Vial de dosis única
NDC 64193-425-02
Complejo anti-inhibidor del coagulante
FEIBA
Nanofiltrado y calentado por vapor
Para uso intravenoso después de la reconstitución
No contiene conservantes
Dosificación y administración: Ver el prospecto adjunto.
Almacenamiento: 36°F a 77°F (2°C a 25°C).
Almacenar en el paquete original para protegerse de la luz.
Reconstitución: Usar 50 mL de sWFI, U.S.P.; No refrigerar después de la reconstitución.; Usar dentro de las 3 horas de
reconstitución.
No congelar
Rx solamente
Takeda
Incluye
BAXJECT II Hi-Flow
Dispositivo de transferencia sin aguja
PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL – Etiqueta del vial de 50 mL
Tamaño de 50 mL, seco
NDC 64193-325-01
Complejo coagulante anti-inhibidor
FEIBA
Nanofiltrado y calentado al vapor
Para uso intravenoso después de la reconstitución
No contiene conservantes
Dosificación y administración: Ver el inserto adjunto al paquete.
Almacenamiento: 36 °F a 77 °F (2 °C a 25 °C).
Reconstitución: Utilizar 50 mL de sWFI, U.S.P.; No refrigerar
después de la reconstitución; Usar dentro de las 3 horas de la reconstitución.
Receta médica solamente
0754404
PANEL DE MONITOR PRINCIPAL – Kit de Cartón – NDC 64193-426-02
Vial de dosis única
NDC 64193-426-02
Anti-Inhibidor
Complejo coagulante
FEIBA
Nanofiltrado y calentado al vapor
Para uso intravenoso tras la reconstitución
No contiene conservantes
Dosificación y administración: Ver el inserto del paquete adjunto.
Almacenamiento: 36°F a 77°F (2°C a 25°C). Almacenar en el envase original para protegerse
de la luz.
Reconstitución: Usar 10 mL sWFI, U.S.P.; No refrigerar después de la reconstitución.; Usar en un
periodo de 3 horas tras la reconstitución.
No congelar
Rx Solo
Takeda
Incluye
BAXJECT II Hi-Flow
Dispositivo de transferencia sin aguja
Panel de visualización principal – Etiqueta de frasco de 10 mL
Vial de dosis única
NDC 64193-326-01
Complejo anticoagulante anti-inhibidor
FEIBA
Nanofiltrado y calentado por vapor
Para uso intravenoso después de la reconstitución
Sin conservante
Dosificación y administración: Ver inserto del paquete adjunto.
Almacenamiento: 36 °F a 77 °F (2 °C a 25 °C).
Reconstitución: Utilizar 10 mL de sWFI, U.S.P.; No refrigerar después de
la reconstitución.; Usar dentro de 3 horas de la reconstitución.
Sólo con receta médica
Takeda
0754406
