6.2 Experiencia postcomercialización

Además de las reacciones adversas informadas en los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de FASENRA. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Estos eventos se han elegido para su inclusión debido a su gravedad, frecuencia de notificación o conexión causal con FASENRA o una combinación de estos factores.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxis.

8.1 Embarazo

Resumen de riesgo

Los datos sobre la exposición durante el embarazo de los ensayos clínicos son insuficientes para informar sobre el riesgo asociado al fármaco. Los anticuerpos monoclonales como el benralizumab se transportan a través de la placenta durante el tercer trimestre del embarazo; por lo tanto, los efectos potenciales en el feto son probablemente mayores durante el tercer trimestre del embarazo. En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en monos cynomolgus, no hubo evidencia de daño fetal con la administración IV de benralizumab durante todo el embarazo en dosis que produjeron exposiciones de hasta aproximadamente 310 veces la exposición en la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 30 mg SC [ver Datos].

En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de fondo de defectos de nacimiento mayores y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y/o del embrión/feto asociado a la enfermedad

En mujeres con asma poco o moderadamente controlada, las evidencias demuestran que existe un mayor riesgo de preeclampsia en la madre y prematuridad, bajo peso al nacer y peso bajo para la edad gestacional en el neonato. El nivel de control del asma debe ser monitoreado estrechamente en mujeres embarazadas y el tratamiento ajustado según sea necesario para mantener un control óptimo.

Datos

Datos animales

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, monos cynomolgus embarazados recibieron benralizumab desde el inicio en GD20 hasta GD22 (dependiendo de la determinación del embarazo), en GD35, una vez cada 14 días a partir de entonces durante todo el período de gestación y 1 mes después del parto (máximo 14 dosis) en dosis que produjeron exposiciones de hasta aproximadamente 310 veces las alcanzadas con la MRHD (en base a AUC con dosis IV maternas de hasta 30 mg/kg una vez cada 2 semanas). Benralizumab no provocó efectos adversos en el crecimiento fetal o neonatal (incluyendo la función inmune) hasta 6,5 meses después del nacimiento. No hubo evidencia de malformaciones externas, viscerales o esqueléticas relacionadas con el tratamiento. Benralizumab no fue teratogénico en monos cynomolgus. Benralizumab cruzó la placenta en monos cynomolgus. Las concentraciones de benralizumab fueron aproximadamente iguales en madres e infantes en el día 7 postparto, pero fueron más bajas en los infantes en puntos de tiempo posteriores. Los recuentos de eosinófilos se suprimieron en los monos infantiles con recuperación gradual a los 6 meses postparto; sin embargo, la recuperación de los recuentos de eosinófilos no se observó en un mono infantil durante este período.

8.2 Lactancia

Resumen de riesgo

No hay información sobre la presencia de benralizumab en la leche humana o animal, y los efectos del benralizumab en el lactante amamantado y en la producción de leche no se conocen. Sin embargo, el benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (clase IgG1/κ), y la inmunoglobulina G (IgG) está presente en la leche humana en pequeñas cantidades. Si el benralizumab se transfiere a la leche humana, los efectos de la exposición local en el tracto gastrointestinal y la posible exposición sistémica limitada en el lactante al benralizumab son desconocidos. Se deben considerar los beneficios del desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de benralizumab y cualquier efecto adverso potencial en el niño amamantado por el benralizumab o por la condición materna subyacente.

8.4 Uso pediátrico

Asma

La seguridad y eficacia de FASENRA para el tratamiento de mantenimiento adicional de pacientes con asma grave y con un fenotipo eosinofílico se han establecido en pacientes pediátricos de 6 años o más. El uso de FASENRA para esta indicación está respaldado por la evidencia de lo siguiente:

Pacientes adolescentes de 12 a 17 años de edad

El uso de FASENRA en adolescentes con asma grave y con un fenotipo eosinofílico está respaldado por la evidencia de SIROCCO (n = 53) y CALIMA (n = 55) que incluyó 108 adolescentes de 12 a 17 años (edad media 14 años, 42% mujeres, 82% blancos, 2% asiáticos, 4% negros o afroamericanos) con asma. De estos pacientes, 46 recibieron placebo, 40 recibieron 30 mg de FASENRA cada 4 semanas durante 3 dosis, seguidas de cada 8 semanas después de eso, y 22 recibieron 30 mg de FASENRA cada 4 semanas. Los pacientes debían pesar 40 kg o más y tener un historial de 2 o más exacerbaciones de asma que requirieran tratamiento con corticosteroides orales o sistémicos en los últimos 12 meses y una función pulmonar reducida en la línea de base (FEV1 pre-broncodilatador <90%) a pesar del tratamiento regular con dosis media o alta de ICS y LABA con o sin OCS u otra terapia controladora [ver Estudios clínicos (14)]. La farmacocinética del benralizumab en adolescentes de 12 a 17 años de edad fue consistente con la de los adultos basada en el análisis farmacocinético poblacional y la reducción en los recuentos de eosinófilos en sangre fue similar a la observada en adultos después del mismo tratamiento de FASENRA. El perfil de reacciones adversas en adolescentes fue generalmente similar a la población general en los ensayos clínicos [ver Reacciones adversas (6.1)].

Pacientes pediátricos de 6 a 11 años de edad

El uso de FASENRA en pacientes pediátricos de 6 a 11 años con asma grave y con un fenotipo eosinofílico está respaldado por evidencias de ensayos adecuados y bien controlados en adultos y adolescentes, y por datos adicionales de farmacocinética, farmacodinámica y seguridad en pacientes pediátricos de 6 a 11 años. La eficacia de FASENRA en pacientes pediátricos de 6 a 11 años se extrapola de la eficacia en tres ensayos clínicos (SIROCCO, CALIMA y ZONDA) [ver Estudios Clínicos (14)] con el apoyo del análisis farmacocinético y la respuesta farmacodinámica en pacientes pediátricos de 6 a 11 años en comparación con adultos y adolescentes. TATE es un ensayo abierto de 48 semanas de farmacocinética y farmacodinámica que se realizó en 28 pacientes de 6 a 11 años (edad media 9 años; 6-8 años, n = 11; 9-11 años, n = 17; 32% mujeres, blancos 29%, asiáticos 32%, negros o afroamericanos 29%) con asma grave y con un fenotipo eosinofílico.

Según los datos farmacocinéticos de TATE, se determinó que una dosis subcutánea de 10 mg (pacientes < 35 kg) y una dosis subcutánea de 30 mg (pacientes ≥ 35 kg) de benralizumab administrada cada 4 semanas durante las primeras 3 dosis y luego cada 8 semanas a partir de entonces en pacientes de 6 a 11 años tuvo una exposición similar o mayor, respectivamente, en comparación con adultos y adolescentes que recibieron una dosis subcutánea de 30 mg con el mismo régimen de dosificación [ver Farmacología Clínica (12.3)]. La respuesta farmacodinámica observada en TATE en pacientes pediátricos de 6 a 11 años fue similar a la observada en adultos y adolescentes [ver Farmacología Clínica (12.2)]. No se observaron señales de seguridad nuevas en TATE y la seguridad para la mayor exposición al fármaco está respaldada por los datos de seguridad de SIROCCO y CALIMA en adultos y adolescentes, y ZONDA en adultos, que recibieron 30 mg de FASENRA cada 4 semanas durante 1 año.

La seguridad y la eficacia en pacientes menores de 6 años de edad no se han establecido.

EGPA

La seguridad y la eficacia de FASENRA en pacientes con EGPA menores de 18 años de edad no se han establecido.

8.5 Uso geriátrico

Asma

Del número total de pacientes en ensayos clínicos de asma de benralizumab, el 13% (n = 320) tenían 65 años o más, mientras que el 0,4% (n = 9) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes, y la experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.

EGPA

De los 70 pacientes con EGPA expuestos a FASENRA, un total de 13 (19%) tenían 65 años o más. Los estudios clínicos de FASENRA para EGPA no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

12.1 Mecanismo de acción

Benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado afucosilado (IgG1, kappa) que se une directamente a la subunidad alfa del receptor humano de la interleucina-5 (IL-5Rα) con una constante de disociación de 11 pM. El receptor de IL-5 se expresa en la superficie de los eosinófilos y los basófilos. En un entorno in vitro, la ausencia de fucosa en el dominio Fc de benralizumab facilita la unión (45,5 nM) a los receptores FcɣRIII en las células efectoras inmunitarias, como las células asesinas naturales (NK), lo que lleva a la apoptosis de los eosinófilos y los basófilos a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

La inflamación es un componente importante en la patogenia del asma y la EGPA. Múltiples tipos de células (por ejemplo, mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, linfocitos) y mediadores (por ejemplo, histamina, eicosanoides, leucotrienos, citocinas) están involucrados en la inflamación. Benralizumab, al unirse a la cadena IL-5Rα, reduce los eosinófilos a través de ADCC; sin embargo, el mecanismo de acción de benralizumab en el asma y la EGPA no se ha establecido definitivamente.

12.2 Farmacodinamia

En el ensayo de rango de dosis de fase 2 de 52 semanas, los pacientes con asma recibieron 1 de 3 dosis de benralizumab [2 mg (n = 81), 20 mg (n = 81) o 100 mg (n = 222)] o placebo (n = 222). Todas las dosis se administraron cada 4 semanas durante las primeras 3 dosis, seguidas de cada 8 semanas a partir de entonces. Los niveles medianos de eosinófilos en sangre en el inicio del estudio fueron 310, 280, 190 y 190 células/μL en los grupos de 2, 20 y 100 mg de benralizumab y placebo, respectivamente. Se observaron reducciones dependientes de la dosis en los eosinófilos en sangre. En el momento de la última dosis (semana 40), los recuentos medianos de eosinófilos en sangre fueron 100, 50, 40, 170 células/μL en los grupos de 2, 20 y 100 mg de benralizumab y placebo, respectivamente.

Se observó una reducción en los recuentos de eosinófilos en sangre 24 horas después de la administración en un ensayo de fase 2 de asma.

En SIROCCO y CALIMA, después de la administración SC de benralizumab en la dosis recomendada, los eosinófilos en sangre se redujeron a un recuento medio absoluto de eosinófilos en sangre de 0 células/μL [ver Estudios clínicos (14)]. Esta magnitud de reducción se observó en el primer punto de tiempo, 4 semanas de tratamiento, y se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

El tratamiento con benralizumab también se asoció con reducciones en los basófilos en sangre, lo que se observó constantemente en todos los estudios clínicos de asma. En el ensayo de rango de dosis de fase 2 de asma, los recuentos de basófilos en sangre se midieron mediante citometría de flujo. Los recuentos medianos de basófilos en sangre fueron 45, 52, 46 y 40 células/µL en los grupos de 2 mg, 20 mg y 100 mg de benralizumab y placebo, respectivamente. A las 52 semanas (12 semanas después de la última dosis), los recuentos medianos de basófilos en sangre fueron 42, 18, 17 y 46 células/µL en los grupos de 2 mg, 20 mg y 100 mg de benralizumab y placebo, respectivamente.

En TATE, un ensayo de 48 semanas con pacientes de 6 a 11 años que tenían asma grave y con un fenotipo eosinofílico [ver Uso en poblaciones específicas (8.4)], la magnitud de la reducción de eosinófilos en sangre fue similar a la observada en adultos y adolescentes. Los niveles medianos de eosinófilos en sangre en el inicio del estudio fueron 400 y 340 células/μL en pacientes que pesaban <35 kg y ≥35 kg, respectivamente. En todos los puntos de tiempo posteriores a la dosis, los recuentos medianos de eosinófilos se redujeron a 10 a 20 células/μL en pacientes que pesaban <35 kg y a 20 a 30 células/μL en pacientes que pesaban ≥35 kg. La reducción de eosinófilos en sangre se observó en el primer punto de tiempo, 4 semanas de tratamiento, y se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

En pacientes con EGPA, la reducción de eosinófilos en sangre fue consistente con el efecto observado en los ensayos de asma. Los niveles medianos absolutos de eosinófilos en sangre en el grupo de benralizumab en el inicio del estudio fueron 240 células/μL. Después de la administración SC de benralizumab en la dosis recomendada en pacientes con EGPA, los eosinófilos en sangre se redujeron a un recuento medio absoluto de eosinófilos en sangre de 20 a 30 células/μL. La reducción de eosinófilos en sangre se observó en el primer punto de tiempo observado, 1 semana de tratamiento, y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 52 semanas.

12.3 Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas de benralizumab que se indican a continuación se basan en los análisis farmacocinéticos poblacionales de los ensayos de asma. Los hallazgos en EGPA fueron generalmente consistentes con los del asma, aunque se predice una menor depuración para los pacientes con EGPA en relación con los pacientes con asma [ver Eliminación].

La farmacocinética de benralizumab fue aproximadamente proporcional a la dosis en pacientes adultos y adolescentes con asma después de la administración subcutánea en un rango de dosis de 20 a 200 mg.

Absorción

Después de la administración subcutánea a pacientes con asma, la semivida de absorción fue de aproximadamente 3,5 días. Según el análisis farmacocinético poblacional, la biodisponibilidad absoluta estimada fue de aproximadamente el 59% y no hubo diferencias clínicamente relevantes en la biodisponibilidad relativa en la administración al abdomen, muslo o brazo.

Distribución

Según el análisis farmacocinético poblacional, el volumen de distribución central y periférico de benralizumab fue de 3,1 L y 2,5 L, respectivamente, para un individuo de 70 kg.

Eliminación

A partir del análisis farmacocinético poblacional, benralizumab exhibió farmacocinética lineal y no hubo evidencia de una vía de depuración mediada por el receptor diana. La depuración sistémica típica estimada (CL) para benralizumab fue de 0,29 L/d para un paciente con asma que pesaba 70 kg. La CL típica estimada fue de 0,22 L/d para pacientes con EGPA. Después de la administración subcutánea en pacientes con asma, la semivida de eliminación fue de aproximadamente 15,5 días.

Metabolismo

Benralizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se degrada por enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas en el cuerpo y no restringidas al tejido hepático.

Poblaciones específicas:

Edad

Según el análisis farmacocinético poblacional, la edad no afectó la depuración de benralizumab.

Género, Raza

Un análisis farmacocinético poblacional indicó que no hubo un efecto significativo del género y la raza en la depuración de benralizumab.

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios clínicos formales para investigar el efecto de la insuficiencia renal en benralizumab. Con base en el análisis farmacocinético poblacional, la depuración de benralizumab fue comparable en sujetos con valores de depuración de creatinina entre 30 y 80 mL/min y pacientes con función renal normal. Hay datos limitados disponibles en sujetos con valores de depuración de creatinina inferiores a 30 mL/min; sin embargo, benralizumab no se elimina por vía renal.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se han realizado estudios clínicos formales para investigar el efecto de la insuficiencia hepática en benralizumab. Los anticuerpos monoclonales IgG no se eliminan principalmente a través de la vía hepática; no se espera que el cambio en la función hepática influya en la depuración de benralizumab. Con base en el análisis farmacocinético poblacional, los biomarcadores de función hepática basal (ALT, AST y bilirrubina) no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la depuración de benralizumab.

Pacientes pediátricos

Se investigó la farmacocinética de benralizumab después de la administración subcutánea de 10 mg o 30 mg en pacientes de 6 a 11 años con asma grave y con un fenotipo de asma eosinofílico en la fase inicial de tratamiento de 16 semanas de TATE, un ensayo abierto de 48 semanas. Entre los pacientes de 6 a 11 años que pesaban <35 kg que recibieron 10 mg, la concentración media en el valle en la semana 16 fue similar a la de los adultos y adolescentes que recibieron 30 mg. Entre los pacientes de 6 a 11 años que pesaban ≥35 kg que recibieron 30 mg, la concentración media en el valle en la semana 16 fue un 62% más alta en relación con los adultos y adolescentes que recibieron la misma dosis, debido al menor peso corporal en los pacientes pediátricos.

Estudios de interacción medicamentosa

No se han realizado estudios formales de interacción fármaco-fármaco.

Las enzimas del citocromo P450, las bombas de eflujo y los mecanismos de unión a proteínas no están involucrados en la depuración de benralizumab. No hay evidencia de expresión de IL-5Rα en los hepatocitos y la depleción de eosinófilos no produce alteraciones sistémicas crónicas de las citocinas proinflamatorias.

No se espera un efecto de benralizumab en la farmacocinética de los medicamentos administrados conjuntamente. Con base en el análisis poblacional, los medicamentos que se administran comúnmente de forma conjunta no tuvieron ningún efecto en la depuración de benralizumab en pacientes con asma.

12.6 Inmunogenicidad

La incidencia observada de anticuerpos anti-fármaco (ADA) depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Las diferencias en los métodos de ensayo excluyen comparaciones significativas de la incidencia de ADA en los estudios descritos a continuación con la incidencia de ADA en otros estudios, incluidos los de benralizumab o de otros productos de benralizumab.

En pacientes adultos y adolescentes con asma, la incidencia de ADA a benralizumab en pacientes tratados con FASENRA en el régimen de dosificación recomendado durante el período de tratamiento de 48 a 56 semanas fue del 13%. Un total del 12% de los pacientes tratados con FASENRA desarrollaron anticuerpos neutralizantes.

En pacientes pediátricos de 6 a 11 años con asma grave y con un fenotipo eosinofílico, la incidencia de ADA a benralizumab durante un período de tratamiento abierto de 48 semanas fue comparable a la de los pacientes adultos y adolescentes.

En pacientes con EGPA, la incidencia de ADA a benralizumab durante el período de tratamiento controlado activo de 52 semanas fue del 9% (6 de 67 pacientes). Se detectó actividad de anticuerpos neutralizantes en uno de los pacientes positivos a ADA.

Efectos de los anticuerpos anti-fármaco en la farmacocinética y la farmacodinamia

Los anticuerpos anti-benralizumab se asociaron con un aumento de la depuración de benralizumab y un aumento de los niveles de eosinófilos en sangre en pacientes con asma con títulos altos de ADA en comparación con los pacientes negativos a anticuerpos. Se observaron concentraciones en el valle de benralizumab reducidas en un paciente con EGPA con títulos altos de ADA.

En los ensayos de asma con pacientes adultos y adolescentes y en el ensayo de EGPA, no se observó evidencia de una asociación de ADA con la eficacia o la seguridad.

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de benralizumab. La literatura publicada que utiliza modelos animales sugiere que la IL-5 y los eosinófilos son parte de una reacción inflamatoria temprana en el sitio de la tumorigénesis y pueden promover el rechazo tumoral. Sin embargo, otros informes indican que la infiltración de eosinófilos en los tumores puede promover el crecimiento tumoral. Por lo tanto, se desconoce el riesgo de malignidad en humanos por un anticuerpo que se une a IL-5Rα como benralizumab.

La fertilidad masculina y femenina no se vio afectada en base a la ausencia de hallazgos histopatológicos adversos en los órganos reproductivos de los monos cynomolgus tratados con benralizumab durante 9 meses a dosis IV de hasta 25 mg/kg o a dosis SC de hasta 30 mg/kg una vez cada 2 semanas (aproximadamente 400 y 270 veces la MRHD en base al AUC).

14.1 Estudios clínicos en pacientes con asma

La eficacia de FASENRA para el tratamiento de mantenimiento complementario del asma grave con fenotipo eosinofílico se evaluó en dos ensayos aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos, controlados con placebo y de exacerbación, SIROCCO (NCT01928771) y CALIMA (NCT01914757), durante 48 y 56 semanas de duración, respectivamente. Además, los efectos de FASENRA en la reducción del uso de corticosteroides orales y el efecto sobre la función pulmonar se evaluaron en ensayos clínicos, ZONDA (NCT02075255) y un ensayo de función pulmonar de 12 semanas (NCT02322775), respectivamente.

SIROCCO y CALIMA fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos, controlados con placebo y de exacerbación en pacientes de 12 años o mayores y de 48 y 56 semanas de duración, respectivamente. En los ensayos se aleatorizaron un total de 2510 pacientes. Los pacientes debían tener antecedentes de 2 o más exacerbaciones del asma que requirieran tratamiento con corticosteroides orales o sistémicos en los últimos 12 meses, una puntuación del ACQ‑6 de 1,5 o más en el cribado y una función pulmonar reducida al inicio [FEV1 prebroncodilatador inferior al 80 % en adultos e inferior al 90 % en adolescentes] a pesar del tratamiento regular con dosis altas de ICS (SIROCCO) o con dosis medias o altas de ICS (CALIMA) más un agonista beta de acción prolongada (LABA) con o sin corticosteroides orales (OCS) y medicamentos adicionales para el control del asma. Los pacientes se estratificaron por geografía, edad y recuento de eosinófilos en sangre (≥300 células/μL o <300 células/μL). Se evaluó FASENRA administrado una vez cada 4 semanas durante las primeras 3 dosis, y luego cada 4 u 8 semanas a partir de entonces como complemento del tratamiento de fondo en comparación con placebo.

Todos los sujetos continuaron con su tratamiento de fondo para el asma durante todo el tiempo que duraron los ensayos.

ZONDA fue un ensayo de reducción de OCS aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, en 220 pacientes adultos con asma. Los pacientes fueron requeridos tratamiento con OCS diarios (7,5 a 40 mg por día) además del uso regular de ICS y LABA en dosis altas con o sin controlador(es) adicional(es). El ensayo incluyó un período de preinclusión de 8 semanas durante el cual se ajustó la dosis de OCS a la dosis mínima eficaz sin perder el control del asma. A efectos del ajuste de la dosis de OCS, el investigador evaluó el control del asma en función del FEV1, el flujo espiratorio máximo, los despertares nocturnos, el uso de medicación de rescate con broncodilatadores de acción corta o cualquier otro síntoma que requiriera un aumento de la dosis de OCS. La mediana de la dosis inicial de OCS fue similar en todos los grupos de tratamiento. Los pacientes debían tener recuentos de eosinófilos en sangre superiores o iguales a 150 células/μL y antecedentes de al menos una exacerbación en los últimos 12 meses. La mediana de la dosis inicial de OCS fue de 10 mg (rango: de 8 a 40 mg) para los 3 grupos de tratamiento (placebo, FASENRA cada 4 semanas y FASENRA cada 4 semanas durante las primeras 3 dosis y, a continuación, una vez cada 8 semanas).

Si bien se estudiaron 2 regímenes de dosificación en SIROCCO, CALIMA y ZONDA, el régimen de dosificación recomendado es de 30 mg de FASENRA administrados cada 4 semanas durante las primeras 3 dosis, y luego cada 8 semanas a partir de entonces [ver Dosificación y administración (2.1)].

Exacerbaciones

El criterio principal de valoración para SIROCCO y CALIMA fue la tasa de exacerbaciones del asma en pacientes con recuentos basales de eosinófilos en sangre superiores o iguales a 300 células/μL que estaban tomando dosis altas de ICS y LABA. La exacerbación del asma se definió como un empeoramiento del asma que requirió el uso de corticosteroides orales/sistémicos durante al menos 3 días, y/o visitas al departamento de emergencias que requirieron el uso de corticosteroides orales/sistémicos y/u hospitalización. Para los pacientes que recibían corticosteroides orales de mantenimiento, una exacerbación del asma que requirió corticosteroides orales se definió como un aumento temporal de los corticosteroides orales/sistémicos estables durante al menos 3 días o una dosis única de corticosteroides inyectables de depósito. En SIROCCO, el 35 % de los pacientes que recibieron FASENRA experimentaron una exacerbación del asma en comparación con el 51 % que recibieron placebo. En CALIMA, el 40 % de los pacientes que recibieron FASENRA experimentaron una exacerbación del asma en comparación con el 51 % que recibieron placebo (Tabla 4).

El tiempo hasta la primera exacerbación fue más prolongado en los pacientes que recibieron FASENRA en comparación con el placebo en el estudio SIROCCO (Figura 2). Se observaron hallazgos similares en el estudio CALIMA.

Figura 2. Curvas de Incidencia Acumulada de Kaplan-Meier para el Tiempo hasta la Primera Exacerbación, SIROCCO

Los análisis de subgrupos de los estudios SIROCCO y CALIMA identificaron a los pacientes con un mayor historial de exacerbaciones previas y un recuento inicial de eosinófilos en sangre como posibles factores predictivos de una mejor respuesta al tratamiento. Se observaron reducciones en las tasas de exacerbación independientemente de los recuentos iniciales de eosinófilos periféricos; sin embargo, los pacientes con un recuento inicial de eosinófilos en sangre ≥300 células/μL mostraron una respuesta numéricamente mayor que aquellos con recuentos <300 células/μL. En ambos ensayos, los pacientes con un historial de 3 o más exacerbaciones en los 12 meses previos a la aleatorización a FASENRA mostraron una respuesta de exacerbación numéricamente mayor que aquellos con menos exacerbaciones previas.

Reducción de los Corticosteroides Orales

El estudio ZONDA evaluó el efecto de FASENRA en la reducción del uso de corticosteroides orales de mantenimiento en pacientes adultos con asma. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de reducción con respecto al valor inicial de la dosis final de OCS durante las semanas 24 a 28, mientras se mantenía el control del asma (véase la definición de control del asma en la descripción del ensayo). En comparación con el placebo, los pacientes que recibieron FASENRA lograron mayores reducciones en la dosis diaria de corticosteroides orales de mantenimiento, al tiempo que mantuvieron el control del asma. La mediana del porcentaje de reducción en la dosis diaria de OCS con respecto al valor inicial fue del 75 % en los pacientes que recibieron FASENRA (IC del 95 %: 60, 88) en comparación con el 25 % en los pacientes que recibieron placebo (IC del 95 %: 0, 33). Se observaron reducciones del 50 % o más en la dosis de OCS en 48 (66 %) pacientes que recibieron FASENRA en comparación con los que recibieron placebo 28 (37 %). La proporción de pacientes con una dosis final media inferior o igual a 5 mg en las semanas 24 a 28 fue del 59 % para FASENRA y del 33 % para el placebo (odds ratio 2,74, IC del 95 %: 1,41, 5,31). Solo los pacientes con una dosis inicial optimizada de OCS de 12,5 mg o menos fueron elegibles para lograr una reducción del 100 % en la dosis de OCS durante el estudio. De esos pacientes, el 52 % (22 de 42) que recibieron FASENRA y el 19 % (8 de 42) que recibieron placebo lograron una reducción del 100 % en la dosis de OCS. Las exacerbaciones que dieron lugar a hospitalización o visita a urgencias también se evaluaron como criterio de valoración secundario. En este ensayo de 28 semanas, los pacientes que recibieron FASENRA tuvieron 1 evento, mientras que los que recibieron placebo tuvieron 14 eventos (tasa anualizada de 0,02 y 0,32, respectivamente; razón de tasas de 0,07, IC del 95 %: 0,01, 0,63).

Función Pulmonar

El cambio con respecto al valor inicial en el FEV1 medio se evaluó en los estudios SIROCCO, CALIMA y ZONDA como criterio de valoración secundario. En comparación con el placebo, FASENRA proporcionó mejoras constantes a lo largo del tiempo en el cambio medio con respecto al valor inicial en el FEV1 (Figura 3 y Tabla 5).

Figura 3. Cambio Medio con respecto al Valor Inicial en el FEV1 Previo al Broncodilatador (L), CALIMA

Los análisis de subgrupos también mostraron mayores mejoras en el VEF1 en pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre basales más altos y antecedentes de exacerbaciones más frecuentes.

El programa clínico para FASENRA también incluyó un ensayo de función pulmonar de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 211 pacientes adultos con asma de leve a moderada. Los pacientes fueron tratados con placebo o benralizumab 30 mg SC cada 4 semanas durante 3 dosis. La función pulmonar, medida por el cambio desde el inicio en el VEF1 en la semana 12, mejoró en el grupo de tratamiento con benralizumab en comparación con el placebo.

Resultados informados por el paciente

El Cuestionario de control del asma-6 (ACQ-6) y el Cuestionario estandarizado de calidad de vida del asma para mayores de 12 años (AQLQ(S)+12) se evaluaron en SIROCCO, CALIMA y ZONDA. La tasa de respondedores para ambas medidas se definió como una mejora en la puntuación de 0,5 o más como umbral al final de SIROCCO, CALIMA y ZONDA (48, 56 y 28 semanas, respectivamente). En SIROCCO, la tasa de respondedores al ACQ-6 para FASENRA fue del 60 % frente al 50 % del placebo (odds ratio 1,55; IC del 95 %: 1,09 a 2,19). En CALIMA, la tasa de respondedores al ACQ-6 para FASENRA fue del 63 % frente al 59 % del placebo (odds ratio 1,16; IC del 95 %: 0,80 a 1,68). En SIROCCO, la tasa de respondedores para AQLQ(S)+12 para FASENRA fue del 57 % frente al 49 % del placebo (odds ratio 1,42; IC del 95 %: 0,99 a 2,02), y en CALIMA, 60 % FASENRA frente al 59 % del placebo (odds ratio de 1,03; IC del 95 %: 0,70 a 1,51). Se observaron resultados similares en ZONDA.

14.2 Estudios clínicos en pacientes con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis

La eficacia de FASENRA para la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA) se evaluó en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, de no inferioridad (MANDARA [NCT04157348]) de 52 semanas de duración. En el ensayo participaron un total de 140 adultos mayores de 18 años con GEPA. Los pacientes debían tener asma, eosinofilia (1000 células/uL o >10 % de leucocitos) y antecedentes de enfermedad recidivante o refractaria tratada con prednisolona/prednisona de fondo con o sin terapia inmunosupresora. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir FASENRA 30 mg administrados por vía subcutánea cada 4 semanas o mepolizumab 300 mg administrados por vía subcutánea cada 4 semanas, además de la terapia de fondo continua. A partir de la semana 4, la dosis de corticosteroides orales (OCS) se redujo a criterio del investigador. El ensayo MANDARA fue un ensayo de no inferioridad y no se diseñó para evaluar si FASENRA era superior a mepolizumab. El margen de no inferioridad (NI) preespecificado fue una diferencia de tratamiento del -25 %. Los criterios de valoración secundarios (duración acumulada de la remisión, recaída, reducción de OCS y el cuestionario de control del asma-6) no se incluyeron en el procedimiento de pruebas múltiples preespecificado para determinar la significancia estadística.

Las características demográficas y basales de los pacientes en MANDARA se proporcionan en la Tabla 6.

Remisión

El criterio principal de valoración en MANDARA fue la proporción de pacientes en remisión, definida como una puntuación de actividad de la vasculitis de Birmingham (BVAS, por sus siglas en inglés) = 0 (sin vasculitis activa) más una dosis de prednisolona/prednisona ≤ 4 mg/día, tanto en la semana 36 como en la semana 48. La BVAS es una herramienta completada por el médico, que se divide en 9 sistemas basados en órganos, para evaluar la vasculitis clínicamente activa que probablemente requeriría tratamiento, después de la exclusión de otras causas. Como se muestra en la Tabla 7, FASENRA demostró no inferioridad a mepolizumab para el criterio principal de valoración de la remisión y los componentes de la remisión.

Utilizando una definición alternativa de remisión de BVAS=0 más prednisolona/prednisona ≤7,5 mg/día, se observó una eficacia consistente entre los grupos para estos criterios de valoración.

Duración acumulada de la remisión

La duración total acumulada de la remisión fue similar en FASENRA en comparación con mepolizumab (odds ratio 1,4, IC del 95%: 0,75, 2,5). Los resultados de la duración acumulada de la remisión se muestran en la Tabla 8. La proporción de pacientes que lograron la remisión dentro de las primeras 24 semanas de tratamiento y que permanecieron en remisión hasta la semana 52 fue del 42% para FASENRA y del 37% para mepolizumab (diferencia en la tasa de respuesta del 5,5%, IC del 95%: -9,3, 20). Este resultado no fue estadísticamente significativo, ya que no se especificó previamente ningún procedimiento de prueba múltiple.

Recaída

El índice de riesgo para el tiempo hasta la primera recaída (definido como empeoramiento relacionado con vasculitis, asma o síntomas nasosinusales que requieren un aumento en la dosis de corticosteroides o terapia inmunosupresora u hospitalización) fue de 0.98 (IC del 95%: 0.53, 1.8). Se observó recaída en el 30% de los pacientes con FASENRA y en el 30% de los pacientes con mepolizumab. La tasa de recaída anualizada fue de 0.50 para los pacientes que recibieron FASENRA frente a 0.49 para los pacientes que recibieron mepolizumab (razón de tasas 1.0, IC del 95%: 0.56, 1.9). Los tipos de recaída fueron consistentes para los pacientes que recibieron FASENRA o mepolizumab.

Reducción de corticosteroides orales

Durante las semanas 48 a 52, se observó una reducción del 100% en la dosis de OCS en el 41% de los pacientes que recibieron FASENRA en comparación con el 26% de los que recibieron mepolizumab (diferencia del 16%, IC del 95%: 0.67, 31). Durante las semanas 48 a 52, se observaron reducciones del 50% o más en el 86% de los pacientes que recibieron FASENRA en comparación con el 74% de los que recibieron mepolizumab (diferencia del 12%, IC del 95%: -0.57, 25). Estos resultados no fueron estadísticamente significativos ya que no hubo un procedimiento de prueba múltiple preespecificado.

Cuestionario de control del asma-6 (ACQ-6)

El ACQ-6 es un cuestionario de 6 ítems que completa el paciente para medir la idoneidad del control del asma y el cambio en el control del asma. La tasa de respondedores al ACQ-6 durante las semanas 48 a 52 (definida como una disminución en la puntuación de 0.5 o más en comparación con el valor inicial) fue del 42% para FASENRA y del 48% para mepolizumab (diferencia -6.2%, IC del 95%: -19, 6.2).