2.1 Antes de iniciar FARXIGA

•

Evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con FARXIGA y luego según esté clínicamente indicado [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

•

Evaluar el estado de volumen. En pacientes con depleción de volumen, corregir esta condición antes de iniciar FARXIGA [ver Advertencias y precauciones (5.2) y Uso en poblaciones específicas (8.5, 8.6)].

2.2 Dosis recomendada para el control glucémico en adultos y pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2

En adultos y pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2, la dosis inicial recomendada de FARXIGA es de 5 mg por vía oral una vez al día para mejorar el control glucémico. Para un control glucémico adicional, la dosis se puede aumentar a 10 mg por vía oral una vez al día.

Para pacientes adultos y pediátricos con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal:

•

La dosis recomendada de FARXIGA en pacientes con un eGFR mayor o igual a 45 mL/min/1,73 m2 es la misma que la dosis recomendada en pacientes con función renal normal.

•

No se recomienda el uso de FARXIGA para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con un eGFR menor a 45 mL/min/1,73 m2. Es probable que FARXIGA sea ineficaz para mejorar el control glucémico en este contexto según su mecanismo de acción.

2.3 Dosis recomendada para otras indicaciones en adultos

La dosis recomendada de FARXIGA es de 10 mg por vía oral una vez al día en adultos para las siguientes indicaciones:

•

Para reducir el riesgo de disminución sostenida del eGFR, enfermedad renal en etapa terminal (ESKD), muerte cardiovascular (CV) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (hHF) en pacientes con enfermedad renal crónica en riesgo de progresión.

•

Para reducir el riesgo de muerte CV, hHF y visita urgente por insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca.

•

Para reducir el riesgo de hHF en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad CV establecida o múltiples factores de riesgo CV.

Para adultos con insuficiencia renal que reciben FARXIGA para indicaciones distintas del control glucémico:

•

La dosis recomendada de FARXIGA en pacientes con un eGFR mayor o igual a 25 mL/min/1,73 m2 es la misma que la dosis recomendada en pacientes con función renal normal.

•

No se recomienda iniciar el tratamiento con FARXIGA en pacientes con un eGFR menor a 25 mL/min/1,73 m2.

•

Si el eGFR cae por debajo de 25 mL/min/1,73 m2 mientras recibe tratamiento con FARXIGA, los pacientes pueden continuar con FARXIGA 10 mg por vía oral una vez al día para reducir el riesgo de disminución del eGFR, ESKD, muerte CV y hHF.

2.4 Interrupción temporal para cirugía

 

Suspenda FARXIGA durante al menos 3 días, si es posible, antes de una cirugía mayor o procedimientos asociados con ayuno prolongado. Reanude FARXIGA cuando el paciente esté clínicamente estable y haya reanudado la ingesta oral [ver Advertencias y precauciones (5.1) y Farmacología clínica (12.2)].

3 FORMAS Y FUERZAS DE DOSIFICACIÓN

Tabletas:

•

5 mg tabletas de recubrimiento pelicular, de color amarillo, biconvexas, redondas, con “5” grabado en un lado y “1427” grabado en el otro lado.

•

10 mg tabletas de recubrimiento pelicular, de color amarillo, biconvexas, en forma de diamante, con “10” grabado en un lado y “1428” grabado en el otro lado.

5.1 Cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y otras cetoacidosis

En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, FARXIGA aumenta significativamente el riesgo de cetoacidosis diabética, un evento que pone en peligro la vida, más allá de la tasa de fondo. En ensayos controlados con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, el riesgo de cetoacidosis aumentó marcadamente en los pacientes que recibieron inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) en comparación con los pacientes que recibieron placebo. FARXIGA no está indicado para el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

La diabetes mellitus tipo 2 y los trastornos pancreáticos (por ejemplo, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) también son factores de riesgo de cetoacidosis. Se han notificado casos de eventos fatales de cetoacidosis en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que utilizan inhibidores de SGLT2, incluido FARXIGA, después de su comercialización.

Las condiciones precipitantes de la cetoacidosis diabética u otras cetoacidosis incluyen la subinsulinización debido a la reducción de la dosis de insulina o las dosis perdidas de insulina, la enfermedad febril aguda, la reducción de la ingesta calórica, la dieta cetogénica, la cirugía, la depleción de volumen y el abuso del alcohol.

Los signos y síntomas son consistentes con la deshidratación y la acidosis metabólica grave e incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general y dificultad para respirar. Los niveles de glucosa en sangre en la presentación pueden estar por debajo de los que normalmente se esperan para la cetoacidosis diabética (por ejemplo, menos de 250 mg/dL). La cetoacidosis y la glucosuria pueden persistir más tiempo de lo que normalmente se espera. La excreción urinaria de glucosa persiste durante 3 días después de suspender FARXIGA [ver Farmacología clínica (12.2)]; sin embargo, se han notificado casos de cetoacidosis y/o glucosuria que duran más de 6 días y algunos hasta 2 semanas después de la suspensión de los inhibidores de SGLT2.

Considere la monitorización de cetonas en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y considere la monitorización de cetonas en otros con riesgo de cetoacidosis si la situación clínica lo indica. Evalúe la cetoacidosis independientemente de los niveles de glucosa en sangre que se presenten en los pacientes que presenten signos y síntomas compatibles con acidosis metabólica grave. Si se sospecha cetoacidosis, suspenda FARXIGA, evalúe y trate la cetoacidosis de inmediato, si se confirma. Controle a los pacientes para que la cetoacidosis se resuelva antes de reiniciar FARXIGA.

Suspenda FARXIGA, si es posible, en situaciones clínicas temporales que puedan predisponer a los pacientes a la cetoacidosis. Reanude FARXIGA cuando el paciente esté clínicamente estable y haya reanudado la ingesta oral [ver Dosificación y administración (2.3)].

Eduque a todos los pacientes sobre los signos y síntomas de la cetoacidosis e instruya a los pacientes para que suspendan FARXIGA y busquen atención médica de inmediato si se presentan signos y síntomas.

5.2 Depleción de volumen

FARXIGA puede causar depleción del volumen intravascular que a veces puede manifestarse como hipotensión sintomática o cambios agudos transitorios en la creatinina. Se han notificado casos de lesión renal aguda, algunos de los cuales requirieron hospitalización y diálisis, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron inhibidores de SGLT2, incluido FARXIGA, después de su comercialización. Los pacientes con función renal deteriorada (TFGe inferior a 60 mL/min/1,73 m2), los pacientes de edad avanzada o los pacientes que reciben diuréticos de asa pueden tener un mayor riesgo de depleción de volumen o hipotensión. Antes de iniciar FARXIGA en pacientes con una o más de estas características, evalúe el estado de volumen y la función renal. Controle los signos y síntomas de hipotensión y la función renal después de iniciar el tratamiento.

5.3 Urosepsis y pielonefritis

Se han notificado casos de infecciones graves del tracto urinario, incluida la urosepsis y la pielonefritis que requieren hospitalización, en pacientes que reciben inhibidores de SGLT2, incluido FARXIGA. El tratamiento con inhibidores de SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trate de inmediato, si está indicado [ver Reacciones adversas (6)].

5.4 Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina y secretagogos de insulina

Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina (por ejemplo, las sulfonilureas) causan hipoglucemia. FARXIGA puede aumentar el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina o un secretagogo de insulina [ver Reacciones adversas (6.1)]. Por lo tanto, puede ser necesaria una dosis más baja de insulina o un secretagogo de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia cuando estos agentes se utilizan en combinación con FARXIGA [ver Interacciones medicamentosas (7)].

5.5 Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

Se han identificado informes de fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier), una infección necrosante rara pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica urgente, en la vigilancia postcomercialización en pacientes con diabetes mellitus que reciben inhibidores de SGLT2, incluido FARXIGA. Se han notificado casos tanto en mujeres como en hombres. Los resultados graves han incluido hospitalización, múltiples cirugías y muerte.

Los pacientes tratados con FARXIGA que presenten dolor o sensibilidad, eritema o hinchazón en el área genital o perineal, junto con fiebre o malestar general, deben ser evaluados para detectar fascitis necrosante. Si se sospecha, comience el tratamiento de inmediato con antibióticos de amplio espectro y, si es necesario, desbridamiento quirúrgico. Suspenda FARXIGA, controle estrechamente los niveles de glucosa en sangre y proporcione una terapia alternativa adecuada para el control glucémico.

5.6 Infecciones micóticas genitales

FARXIGA aumenta el riesgo de infecciones micóticas genitales. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales tenían más probabilidades de desarrollar infecciones micóticas genitales [ver Reacciones adversas (6.1)]. Controle y trate adecuadamente.

6.1 Experiencia en Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

FARXIGA ha sido evaluada en ensayos clínicos en pacientes adultos y pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2, en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca y en pacientes adultos con enfermedad renal crónica. El perfil de seguridad general de FARXIGA fue consistente en las indicaciones estudiadas. No se identificaron nuevas reacciones adversas en los ensayos DAPA-HF y DELIVER de insuficiencia cardíaca, ni en el ensayo DAPA-CKD en pacientes con enfermedad renal crónica. Hipoglucemia grave y cetoacidosis diabética (DKA) solo se observaron en pacientes con diabetes mellitus.

EnsayosClínicos para el Control Glucémico en Pacientes Adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2

Conjunto de 12 Ensayos Controlados con Placebo en Adultos para FARXIGA 5 y 10 mg para el Control Glucémico

Los datos de la Tabla 1 se derivan de 12 ensayos controlados con placebo en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que oscilan de 12 a 24 semanas. En 4 ensayos, FARXIGA se utilizó como monoterapia y en 8 ensayos, FARXIGA se utilizó como adyuvante a la terapia antidiabética de fondo o como terapia de combinación con metformina [ver Estudios Clínicos (14.1)].

Estos datos reflejan la exposición de 2338 pacientes adultos a FARXIGA con una duración media de exposición de 21 semanas. Los pacientes recibieron placebo (N = 1393), FARXIGA 5 mg (N = 1145) o FARXIGA 10 mg (N = 1193) una vez al día. La edad media de la población fue de 55 años y el 2% tenía más de 75 años. El cincuenta por ciento (50%) de la población era masculina; el 81% era blanca, el 14% era asiática y el 3% era negra o afroamericana. En el punto de partida, la población tenía diabetes durante un promedio de 6 años, tenía una hemoglobina A1c (HbA1c) media de 8,3% y el 21% tenía complicaciones microvasculares de la diabetes establecidas. La función renal basal era normal o levemente alterada en el 92% de los pacientes y moderadamente alterada en el 8% de los pacientes (media eGFR 86 mL/min/1.73 m2).

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas comunes en adultos asociadas con el uso de FARXIGA. Estas reacciones adversas no estaban presentes en el punto de partida, ocurrieron más comúnmente con FARXIGA que con placebo y ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con FARXIGA 5 mg o FARXIGA 10 mg.

Grupo de 13 ensayos controlados con placebo en adultos para FARXIGA 10 mg para el control glucémico

FARXIGA 10 mg también se evaluó en un grupo más amplio de ensayos controlados con placebo para el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2. Este grupo combinó 13 ensayos controlados con placebo, incluidos 3 ensayos de monoterapia, 9 ensayos de adición a la terapia antidiabética de fondo y un ensayo de combinación inicial con metformina. En estos 13 ensayos, 2360 pacientes fueron tratados una vez al día con FARXIGA 10 mg durante una duración media de exposición de 22 semanas. La edad media de la población fue de 59 años y el 4% tenía más de 75 años. El 58% de la población era masculina; el 84% era blanca, el 9% era asiática y el 3% era negra o afroamericana. En la línea de base, la población tenía diabetes durante un promedio de 9 años, tenía una HbA1c media del 8,2% y el 30% tenía enfermedad microvascular establecida. La función renal en la línea de base era normal o levemente deteriorada en el 88% de los pacientes y moderadamente deteriorada en el 11% de los pacientes (TFGe media de 82 ml/min/1,73 m2).

Otras reacciones adversas en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Depleción de volumen

FARXIGA causa una diuresis osmótica, que puede conducir a una reducción del volumen intravascular. Las reacciones adversas relacionadas con la depleción de volumen (incluidos los informes de deshidratación, hipovolemia, hipotensión ortostática o hipotensión) en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 para los grupos de 12 y 13 ensayos, a corto plazo, controlados con placebo y para el ensayo DECLARE se muestran en la Tabla 2 [ver Advertencias y precauciones (5.2)].

Hipoglucemia

La frecuencia de hipoglucemia por ensayo en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 [ver Estudios clínicos (14.1)] se muestra en la Tabla 3. La hipoglucemia fue más frecuente cuando FARXIGA se agregó a la sulfonilurea o la insulina [ver Advertencias y precauciones (5.4)].

Tabla 3: Incidencia de hipoglucemia grave* e hipoglucemia con glucosa < 54 mg/dL† en ensayos clínicos controlados de control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2

	Placebo/Control activo	FARXIGA 5 mg	FARXIGA 10 mg
* Los episodios graves de hipoglucemia se definieron como episodios de deterioro grave de la conciencia o el comportamiento, que requieren asistencia externa (de terceros), y con recuperación rápida después de la intervención, independientemente del nivel de glucosa. † Los episodios de hipoglucemia con glucosa <54 mg/dL (3 mmol/L) se definieron como episodios de hipoglucemia reportados que cumplen con los criterios de glucosa que tampoco calificaron como un episodio grave. ‡ OAD = terapia antidiabética oral.
Monoterapia (24 semanas)	N=75	N=64	N=70
Grave [n (%)]	0	0	0
Glucosa <54 mg/dL [n (%)]	0	0	0
Añadir a Metformina (24 semanas)	N=137	N=137	N=135
Grave [n (%)]	0	0	0
Glucosa <54 mg/dL [n (%)]	0	0	0
Añadir a Glimepirida (24 semanas)	N=146	N=145	N=151
Grave [n (%)]	0	0	0
Glucosa <54 mg/dL [n (%)]	1 (0.7)	3 (2.1)	5 (3.3)
Añadir a Metformina y una Sulfonilurea (24 Semanas)	N=109	–	N=109
Grave [n (%)]	0	–	0
Glucosa <54 mg/dL [n (%)]	3 (2.8)	–	7 (6.4)
Añadir a Pioglitazona (24 semanas)	N=139	N=141	N=140
Grave [n (%)]	0	0	0
Glucosa <54 mg/dL [n (%)]	0	1 (0.7)	0
Añadir a inhibidor de DPP4 (24 semanas)	N=226	–	N=225
Grave [n (%)]	0	–	1 (0.4)
Glucosa <54 mg/dL [n (%)]	1 (0.4)	–	1 (0.4)
Añadir a Insulina con o sin otros OADs‡ (24 semanas)	N=197	N=212	N=196
Grave [n (%)]	1 (0.5)	2 (0.9)	2 (1.0)
Glucosa <54 mg/dL [n (%)]	43 (21.8)	55 (25.9)	45 (23.0)

En el ensayo DECLARE [ver Estudios Clínicos (14.3)], se reportaron eventos graves de hipoglucemia en 58 (0.7%) de 8574 pacientes adultos tratados con FARXIGA y 83 (1.0%) de 8569 pacientes adultos tratados con placebo.

Infecciones micóticas genitales

En los ensayos de control glucémico en adultos, las infecciones micóticas genitales fueron más frecuentes con el tratamiento con FARXIGA. Las infecciones micóticas genitales se reportaron en el 0.9% de los pacientes con placebo, el 5.7% con FARXIGA 5 mg y el 4.8% con FARXIGA 10 mg, en el grupo de 12 ensayos controlados con placebo. La interrupción del ensayo debido a una infección genital se produjo en el 0% de los pacientes tratados con placebo y el 0.2% de los pacientes tratados con FARXIGA 10 mg. Las infecciones se reportaron con más frecuencia en mujeres que en hombres (ver Tabla 1). Las infecciones micóticas genitales más frecuentemente reportadas fueron las infecciones micóticas vulvovaginales en mujeres y la balanitis en hombres. Los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales tuvieron más probabilidades de tener una infección micótica genital durante el ensayo que aquellos sin antecedentes previos (10.0%, 23.1% y 25.0% versus 0.8%, 5.9% y 5.0% con placebo, FARXIGA 5 mg y FARXIGA 10 mg, respectivamente). En el ensayo DECLARE [ver Estudios Clínicos (14.3)], se reportaron infecciones micóticas genitales graves en <0.1% de los pacientes tratados con FARXIGA y <0.1% de los pacientes tratados con placebo. Las infecciones micóticas genitales que causaron la interrupción del fármaco del ensayo se reportaron en el 0.9% de los pacientes tratados con FARXIGA y <0.1% de los pacientes tratados con placebo.

Reacciones de hipersensibilidad

Se reportaron reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema, urticaria, hipersensibilidad) con el tratamiento con FARXIGA. En los ensayos de control glucémico en adultos, se reportaron reacciones anafilácticas graves y reacciones adversas cutáneas graves y angioedema en el 0.2% de los pacientes tratados con comparador y el 0.3% de los pacientes tratados con FARXIGA. Si ocurren reacciones de hipersensibilidad, suspenda el uso de FARXIGA; trate según el estándar de atención y controle hasta que los signos y síntomas desaparezcan.

Cetoacidosis en pacientes con diabetes mellitus

En el ensayo DECLARE [ver Estudios Clínicos (14.3)], se reportaron eventos de cetoacidosis diabética (CAD) en 27 de 8574 pacientes adultos en el grupo tratado con FARXIGA y 12 de 8569 pacientes adultos en el grupo placebo. Los eventos se distribuyeron uniformemente durante el período del ensayo.

Pruebas de laboratorio en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Aumentos en la creatinina sérica y disminuciones en la TFG

La iniciación de los inhibidores de SGLT2, incluido FARXIGA, causa un pequeño aumento en la creatinina sérica y una disminución en la TFG. Estos cambios en la creatinina sérica y la TFG generalmente ocurren dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento y luego se estabilizan independientemente de la función renal basal. Los cambios que no se ajustan a este patrón deben provocar una evaluación adicional para excluir la posibilidad de lesión renal aguda [ver Advertencias y precauciones (5.2)]. En dos ensayos que incluyeron pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 con insuficiencia renal moderada, el efecto agudo sobre la TFG se revirtió después de la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que los cambios hemodinámicos agudos pueden desempeñar un papel en los cambios de la función renal observados con FARXIGA.

Aumento del hematocrito

En el grupo de 13 ensayos controlados con placebo de control glucémico, se observaron aumentos desde el inicio en los valores medios del hematocrito en pacientes adultos tratados con FARXIGA a partir de la semana 1 y continuando hasta la semana 16, cuando se observó la máxima diferencia media desde el inicio. En la semana 24, los cambios medios desde el inicio en el hematocrito fueron -0.33% en el grupo placebo y 2.30% en el grupo FARXIGA 10 mg. Para la semana 24, se reportaron valores de hematocrito >55% en el 0.4% de los pacientes tratados con placebo y el 1.3% de los pacientes tratados con FARXIGA 10 mg.

Aumento del colesterol de lipoproteínas de baja densidad

En el grupo de 13 ensayos controlados con placebo de control glucémico, se reportaron cambios desde el inicio en los valores medios de lípidos en pacientes adultos tratados con FARXIGA en comparación con los pacientes tratados con placebo. Los cambios porcentuales medios desde el inicio en la semana 24 fueron 0.0% versus 2.5% para el colesterol total y -1.0% versus 2.9% para el colesterol LDL en los grupos placebo y FARXIGA 10 mg, respectivamente. En el ensayo DECLARE [ver Estudios Clínicos (14.3)], los cambios medios desde el inicio después de 4 años fueron 0.4 mg/dL versus -4.1 mg/dL para el colesterol total y -2.5 mg/dL versus -4.4 mg/dL para el colesterol LDL, en los grupos tratados con FARXIGA y placebo, respectivamente.

Disminución del bicarbonato sérico

En un ensayo de terapia concomitante de FARXIGA 10 mg con exenatida de liberación prolongada (sobre un fondo de metformina) en adultos, cuatro pacientes (1.7%) en terapia concomitante tuvieron un valor de bicarbonato sérico menor o igual a 13 mEq/L en comparación con uno cada uno (0.4%) en los grupos de tratamiento con FARXIGA y exenatida de liberación prolongada [ver Advertencias y precauciones (5.1)].

Ensayo clínico en pacientes pediátricos con diabetes mellitus tipo 2

El perfil de seguridad de FARXIGA observado en un ensayo clínico controlado con placebo de 26 semanas con una extensión de 26 semanas en 157 pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2 fue similar al observado en adultos [ver Estudios Clínicos (14.2)].

6.2 Experiencia postcomercialización

Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de FARXIGA en pacientes con diabetes mellitus. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Infecciones: Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier), urosepsis y pielonefritis

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Cetoacidosis

Trastornos renales y urinarios: Lesión renal aguda

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Erupción cutánea

7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Tabla 4: Interacciones clínicamente relevantes con FARXIGA

Insulina o secretagogos de insulina
Impacto clínico	El riesgo de hipoglucemia puede aumentar cuando FARXIGA se usa concomitantemente con insulina o secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilurea) [ver Advertencias y precauciones (5.4)].
Intervención	El uso concomitante puede requerir dosis más bajas de insulina o el secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.
Litio
Impacto clínico	El uso concomitante de un inhibidor de SGLT2 con litio puede disminuir las concentraciones séricas de litio.
Intervención	Controle la concentración sérica de litio con más frecuencia durante el inicio de FARXIGA y los cambios de dosis.
Prueba de glucosa en orina positiva
Impacto clínico	Los inhibidores de SGLT2 aumentan la excreción de glucosa en orina y darán lugar a pruebas de glucosa en orina positivas.
Intervención	No se recomienda el control glucémico con pruebas de glucosa en orina en pacientes que toman inhibidores de SGLT2. Utilice métodos alternativos para controlar el control glucémico.
Interferencia con el ensayo de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)
Impacto clínico	Las mediciones de 1,5-AG no son confiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores de SGLT2.
Intervención	No se recomienda el control glucémico con el ensayo de 1,5-AG. Utilice métodos alternativos para controlar el control glucémico.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Resumen de Riesgos

Basado en datos de animales que muestran efectos renales adversos, FARXIGA no se recomienda durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Los datos limitados con FARXIGA en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar el riesgo asociado al fármaco para defectos de nacimiento mayores o aborto espontáneo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con la diabetes mal controlada y la insuficiencia cardíaca no tratada durante el embarazo (ver Consideraciones Clínicas).

En estudios con animales, se observaron dilataciones renales de la pelvis y los túbulos adversas, que no fueron completamente reversibles, en ratas cuando se administró dapagliflozina durante un período de desarrollo renal correspondiente al final del segundo y tercer trimestre del embarazo humano, en todas las dosis probadas; la más baja de las cuales proporcionó una exposición 15 veces mayor que la dosis clínica de 10 mg (ver Datos).

El riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores es del 6 al 10% en mujeres con diabetes pregestacional con una HbA1c mayor al 7% y se ha informado que es tan alto como del 20 al 25% en mujeres con HbA1c mayor al 10%. El riesgo de fondo estimado de aborto espontáneo para la población indicada es desconocido. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.

Consideraciones Clínicas

Riesgo materno y/o embrionario/fetal asociado a la enfermedad

La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos de nacimiento mayores, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomía.

Datos

Datos de animales

La dapagliflozina administrada directamente a ratas jóvenes desde el día postnatal (PND) 21 hasta el PND 90 a dosis de 1, 15 o 75 mg/kg/día, aumentó el peso de los riñones y aumentó la incidencia de dilataciones de la pelvis renal y los túbulos en todos los niveles de dosis. La exposición a la dosis más baja probada fue 15 veces mayor que la dosis clínica de 10 mg (basado en AUC). Las dilataciones de la pelvis renal y los túbulos observadas en animales jóvenes no se revirtieron por completo dentro de un período de recuperación de 1 mes.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, se administró dapagliflozina a ratas madres desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia a dosis de 1, 15 o 75 mg/kg/día, y las crías se expusieron indirectamente in útero y durante toda la lactancia. Se observó una mayor incidencia o gravedad de la dilatación de la pelvis renal en crías de 21 días de edad de madres tratadas a 75 mg/kg/día (las exposiciones maternas y de las crías a dapagliflozina fueron 1415 veces y 137 veces, respectivamente, los valores humanos a la dosis clínica de 10 mg, basado en AUC). Se observaron reducciones relacionadas con la dosis en el peso corporal de las crías a 29 veces o más que la dosis clínica de 10 mg (basado en AUC). No se observaron efectos adversos en los puntos finales del desarrollo a 1 mg/kg/día (19 veces la dosis clínica de 10 mg, basado en AUC). Estos resultados ocurrieron con la exposición al fármaco durante períodos de desarrollo renal en ratas que corresponde al final del segundo y tercer trimestre del desarrollo humano.

En estudios de desarrollo embrionario/fetal en ratas y conejos, se administró dapagliflozina durante toda la organogénesis, correspondiente al primer trimestre del embarazo humano. En ratas, la dapagliflozina no fue ni embrioletal ni teratógena a dosis de hasta 75 mg/kg/día (1441 veces la dosis clínica de 10 mg, basado en AUC). Los efectos relacionados con la dosis en el feto de rata (anomalías estructurales y reducción del peso corporal) solo ocurrieron a dosis más altas, iguales o mayores a 150 mg/kg (más de 2344 veces la dosis clínica de 10 mg, basado en AUC), que se asociaron con toxicidad materna. No se observaron toxicidades de desarrollo en conejos a dosis de hasta 180 mg/kg/día (1191 veces la dosis clínica de 10 mg, basado en AUC).

8.2 Lactancia

Resumen de Riesgos

No hay información sobre la presencia de dapagliflozina en la leche materna, los efectos en el lactante amamantado o los efectos en la producción de leche. La dapagliflozina está presente en la leche de ratas lactantes (ver Datos). Sin embargo, debido a las diferencias específicas de la especie en la fisiología de la lactancia, la relevancia clínica de estos datos no está clara. Dado que la maduración renal humana ocurre en el útero y durante los primeros 2 años de vida cuando puede ocurrir la exposición lactante, puede haber riesgo para el riñón humano en desarrollo.

Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes amamantados, se debe aconsejar a las mujeres que el uso de FARXIGA no se recomienda durante la lactancia.

Datos

La dapagliflozina estuvo presente en la leche de rata a una proporción leche/plasma de 0,49, lo que indica que la dapagliflozina y sus metabolitos se transfieren a la leche a una concentración que es aproximadamente el 50% de la que se encuentra en el plasma materno. Las ratas jóvenes expuestas directamente a dapagliflozina mostraron riesgo para el riñón en desarrollo (dilataciones de la pelvis renal y los túbulos) durante la maduración.

8.4 Uso en poblaciones específicas

La seguridad y eficacia de FARXIGA como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se han establecido en pacientes pediátricos de 10 años de edad o mayores. El uso de FARXIGA para esta indicación está respaldado por un ensayo controlado con placebo de 26 semanas con una extensión de 26 semanas en 157 pacientes pediátricos de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2, datos farmacocinéticos pediátricos y ensayos en adultos con diabetes mellitus tipo 2 [ver Farmacología clínica (12.3) y Estudios clínicos (14.1, 14.2)]. El perfil de seguridad observado en el ensayo controlado con placebo en pacientes pediátricos con diabetes mellitus tipo 2 fue similar al observado en adultos [ver Reacciones adversas (6.1)].

La seguridad y eficacia de FARXIGA para el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 10 años de edad.

La seguridad y eficacia de FARXIGA no se han establecido en pacientes pediátricos para reducir el riesgo de [ver Indicaciones y uso (1)].

•

declinación sostenida del eGFR, enfermedad renal en etapa terminal, muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con enfermedad renal crónica en riesgo de progresión.

•

muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca y visita urgente por insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca.

•

hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo cardiovascular.

8.5 Uso geriátrico

No se recomienda ningún cambio en la dosis de FARXIGA en función de la edad.

Un total de 1424 (24%) de los 5936 pacientes tratados con FARXIGA tenían 65 años o más y 207 (3,5%) pacientes tenían 75 años o más en un conjunto de 21 ensayos clínicos controlados con doble ciego que evaluaron la eficacia de FARXIGA para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Después de controlar el nivel de función renal (eGFR), la eficacia fue similar para los pacientes menores de 65 años y los de 65 años o más. En pacientes ≥65 años de edad, una mayor proporción de pacientes tratados con FARXIGA para el control glucémico tuvo reacciones adversas de hipotensión [ver Advertencias y precauciones (5.2) y Reacciones adversas (6.1)].

En los ensayos DAPA-CKD, DAPA-HF y DELIVER, la seguridad y eficacia fueron similares para los pacientes de 65 años o menos y los mayores de 65 años. En el estudio DAPA-HF, 2714 (57%) de los 4744 pacientes con HFrEF tenían más de 65 años. En el estudio DELIVER, 4759 (76%) de los 6263 pacientes con insuficiencia cardíaca (LVEF >40%) tenían más de 65 años. En el estudio DAPA-CKD, 1818 (42%) de los 4304 pacientes con CKD tenían más de 65 años.

8.6 Insuficiencia renal

FARXIGA se evaluó en 4304 pacientes adultos con enfermedad renal crónica (eGFR de 25 a 75 mL/min/1,73 m2) en el ensayo DAPA-CKD. FARXIGA también se evaluó en 1926 pacientes adultos con un eGFR de 30 a 60 mL/min/1,73 m2 en el ensayo DAPA-HF. El perfil de seguridad de FARXIGA en los subgrupos de eGFR en estos estudios fue consistente con el perfil de seguridad conocido [ver Reacciones adversas (6.1) y Estudios clínicos (14.4, 14.5)].

FARXIGA se evaluó en dos ensayos de control glucémico en adultos que incluyeron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con insuficiencia renal moderada (un eGFR de 45 a menos de 60 mL/min/1,73 m2[ver Estudios clínicos (14.1)], y un eGFR de 30 a menos de 60 mL/min/1,73 m2, respectivamente). Los pacientes con diabetes e insuficiencia renal que usan FARXIGA pueden tener más probabilidades de experimentar hipotensión y pueden tener un mayor riesgo de lesión renal aguda secundaria a la depleción de volumen. En el ensayo de pacientes adultos con un eGFR de 30 a menos de 60 mL/min/1,73 m2, 13 pacientes que recibieron FARXIGA experimentaron fracturas óseas en comparación con ninguno que recibió placebo. No se recomienda el uso de FARXIGA para el control glucémico en pacientes sin enfermedad CV establecida o factores de riesgo CV cuando el eGFR es inferior a 45 mL/min/1,73 m2[ver Dosificación y administración (2.1)].

Los ensayos de eficacia y seguridad con FARXIGA no incluyeron pacientes con un eGFR inferior a 25 mL/min/1,73 m2 o en diálisis. Una vez inscritos en los ensayos DAPA-CKD y DELIVER, los pacientes adultos no estaban obligados a interrumpir el tratamiento si el eGFR descendía por debajo de 25 mL/min/1,73 m2 o si se iniciaba la diálisis. Una vez inscritos en el ensayo DAPA-HF, los pacientes adultos no estaban obligados a interrumpir el tratamiento si el eGFR descendía por debajo de 30 mL/min/1,73 m2 o si se iniciaba la diálisis [ver Dosificación y administración (2.3) y Estudios clínicos (14.4,14.5)].

8.7 Insuficiencia hepática

No se recomienda ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. Sin embargo, el beneficio-riesgo para el uso de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia hepática grave debe evaluarse individualmente, ya que la seguridad y eficacia de dapagliflozina no se han estudiado específicamente en esta población [ver Farmacología clínica (12.3)].

10 SOBREDOSIS

No se reportaron casos de sobredosis durante el programa de desarrollo clínico de FARXIGA.

En caso de sobredosis, considere comunicarse con la línea de ayuda para envenenamiento (1-800-222-1222) o con un toxicólogo médico para obtener recomendaciones adicionales sobre el manejo de la sobredosis. También es razonable emplear medidas de apoyo según lo dicte el estado clínico del paciente. No se ha estudiado la eliminación de dapagliflozina por hemodiálisis.

11 DESCRIPCIÓN

Dapagliflozin, un inhibidor de SGLT2, se describe químicamente como D-glucitol, 1,5-anhidro-1-C-[4-cloro-3-[(4-etoxi fenil) metil] fenil]-, (1S)-, compuesto con (2S)-1,2-propanodiol, hidrato (1:1:1). La fórmula empírica es C21H25ClO6•C3H8O2•H2O y el peso molecular es 502.98. La fórmula estructural es:

FARXIGA está disponible como una tableta recubierta con película para administración oral que contiene el equivalente de 5 mg de dapagliflozin como dapagliflozin propanodiol o el equivalente de 10 mg de dapagliflozin como dapagliflozin propanodiol, y los siguientes ingredientes inactivos: lactosa anhidra, crospovidona, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y dióxido de silicio. Además, el recubrimiento de la película contiene los siguientes ingredientes inactivos: polietilenglicol, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de Acción

El cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2), expresado en los túbulos renales proximales, es responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa filtrada de la luz tubular. Dapagliflozin es un inhibidor de SGLT2. Al inhibir SGLT2, dapagliflozin reduce la reabsorción de glucosa filtrada y por lo tanto promueve la excreción urinaria de glucosa.

Dapagliflozin también reduce la reabsorción de sodio y aumenta el suministro de sodio al túbulo distal. Esto puede influir en varias funciones fisiológicas, incluyendo, pero no restringido a, la reducción de la precarga y la poscarga del corazón y la regulación a la baja de la actividad simpática, y la disminución de la presión intraglomerular que se cree que está mediada por un aumento de la retroalimentación tubuloglomerular.

12.2 Farmacodinamia

General

Se observaron aumentos en la cantidad de glucosa excretada en la orina en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 después de la administración de dapagliflozin (ver Figura 1). Dosis de dapagliflozin de 5 o 10 mg por día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas resultaron en la excreción de aproximadamente 70 gramos de glucosa en la orina por día en la semana 12. Se observó una excreción de glucosa casi máxima con la dosis diaria de dapagliflozin de 20 mg. Esta excreción urinaria de glucosa con dapagliflozin también resulta en aumentos en el volumen urinario [ver Reacciones Adversas (6.1)]. Después de la interrupción de dapagliflozin, en promedio, la elevación en la excreción urinaria de glucosa se aproxima a la línea de base en aproximadamente 3 días para la dosis de 10 mg.

Figura 1: Diagrama de Dispersión y Línea Ajustada del Cambio desde la Línea de Base en la Cantidad de Glucosa Urinaria de 24 Horas versus la Dosis de Dapagliflozin en Sujetos Sanos y Sujetos con Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM) (Gráfico Semilogarítmico)

Electrofisiología Cardíaca

Dapagliflozin no se asoció con una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc a dosis diarias de hasta 150 mg (15 veces la dosis máxima recomendada) en un estudio de sujetos sanos. Además, no se observó ningún efecto clínicamente significativo en el intervalo QTc después de dosis únicas de hasta 500 mg (50 veces la dosis máxima recomendada) de dapagliflozin en sujetos sanos.

12.3 Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral de dapagliflozin, la concentración plasmática máxima (Cmax) generalmente se alcanza dentro de las 2 horas en estado de ayuno. Los valores de Cmax y AUC aumentan proporcionalmente a la dosis con el aumento de la dosis de dapagliflozin en el rango de dosis terapéuticas. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozin después de la administración de una dosis de 10 mg es del 78%. La administración de dapagliflozin con una comida rica en grasas disminuye su Cmax hasta en un 50% y prolonga el Tmax en aproximadamente 1 hora, pero no altera el AUC en comparación con el estado de ayuno. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos y dapagliflozin se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución

Dapagliflozin se une a las proteínas en aproximadamente un 91%. La unión a proteínas no se altera en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Metabolismo

El metabolismo de dapagliflozin se media principalmente por UGT1A9; el metabolismo mediado por CYP es una vía de eliminación menor en humanos. Dapagliflozin se metaboliza ampliamente, principalmente para producir dapagliflozin 3-O-glucurónido, que es un metabolito inactivo. Dapagliflozin 3-O-glucurónido representó el 61% de una dosis de 50 mg de [14C]-dapagliflozin y es el componente principal relacionado con el fármaco en el plasma humano.

Eliminación

Dapagliflozin y los metabolitos relacionados se eliminan principalmente a través de la vía renal. Después de una dosis única de 50 mg de [14C]-dapagliflozin, el 75% y el 21% de la radiactividad total se excreta en la orina y las heces, respectivamente. En la orina, menos del 2% de la dosis se excreta como fármaco original. En las heces, aproximadamente el 15% de la dosis se excreta como fármaco original. La vida media plasmática terminal media (t½) para dapagliflozin es de aproximadamente 12.9 horas después de una dosis oral única de FARXIGA 10 mg.

Poblaciones Específicas

Pacientes Pediátricos

La farmacocinética y la farmacodinamia (glucosuria) de dapagliflozin en pacientes pediátricos de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2 fueron similares a las observadas en pacientes adultos con la misma función renal.

Efectos de la edad, el sexo, la raza y el peso corporal en la farmacocinética

Según un análisis farmacocinético poblacional, la edad, el sexo, la raza y el peso corporal no tienen un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de dapagliflozina y, por lo tanto, no se recomienda un ajuste de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

En estado estacionario (20 mg de dapagliflozina una vez al día durante 7 días), los pacientes adultos con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal leve, moderada o grave (según lo determinado por la TFGe) tuvieron exposiciones sistémicas medias geométricas de dapagliflozina que fueron 45 %, 100 % y 200 % más altas, respectivamente, en comparación con los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con función renal normal. No hubo diferencias significativas en la exposición entre pacientes con enfermedad renal crónica con y sin diabetes tipo 2. Una mayor exposición sistémica a dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con insuficiencia renal no dio lugar a una excreción urinaria de glucosa en 24 horas correspondientemente mayor. La excreción urinaria de glucosa en 24 horas en estado estacionario en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal leve, moderada y grave fue 42 %, 80 % y 90 % menor, respectivamente, que en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con función renal normal.

Se desconoce el impacto de la hemodiálisis en la exposición a dapagliflozina [ver Advertencias y precauciones (5.2), Uso en poblaciones específicas (8.6) y Estudios clínicos (14)]

Pacientes con insuficiencia hepática

En sujetos adultos con insuficiencia hepática leve y moderada (clases A y B de Child-Pugh), la Cmáx y el AUC medios de dapagliflozina fueron hasta un 12 % y un 36 % más altos, respectivamente, en comparación con los sujetos de control sanos emparejados después de la administración de una dosis única de 10 mg de dapagliflozina. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. En pacientes adultos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), la Cmáx y el AUC medios de dapagliflozina fueron hasta un 40 % y un 67 % más altos, respectivamente, en comparación con los controles sanos emparejados [ver Uso en poblaciones específicas (8.7)].

Interacciones medicamentosas

Evaluación in vitro de las interacciones medicamentosas

En estudios in vitro, dapagliflozina y dapagliflozina 3-O-glucurónido no inhibieron CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4, ni indujeron CYP 1A2, 2B6 o 3A4. La dapagliflozina es un sustrato débil del transportador activo de la glicoproteína P (P-gp), y dapagliflozina 3-O-glucurónido es un sustrato para el transportador activo OAT3. Dapagliflozina o dapagliflozina 3-O-glucurónido no inhibieron significativamente los transportadores activos P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3. En general, es poco probable que dapagliflozina afecte la farmacocinética de los medicamentos administrados concomitantemente que son sustratos de P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3.

Efectos de otros fármacos sobre dapagliflozina

La Tabla 5 muestra el efecto de los fármacos coadministrados sobre la farmacocinética de dapagliflozina en adultos. No se recomiendan ajustes de dosis para dapagliflozina.

Tabla 5: Efectos de los fármacos coadministrados sobre la exposición sistémica a dapagliflozina

* Dosis única a menos que se indique lo contrario. † AUC = AUC(INF) para fármacos administrados en dosis única y AUC = AUC(TAU) para fármacos administrados en dosis múltiples.
Fármaco coadministrado (Régimen de dosis)*	Dapagliflozina (Régimen de dosis)*	Efecto sobre la exposición a Dapagliflozina (% Cambio [90% CI])
		Cmáx	AUC†
No se requieren ajustes de dosis para lo siguiente:
Agentes antidiabéticos orales
Metformina (1000 mg)	20 mg	↔	↔
Pioglitazona (45 mg)	50 mg	↔	↔
Sitagliptin (100 mg)	20 mg	↔	↔
Glimepirida (4 mg)	20 mg	↔	↔
Voglibose (0.2 mg tres veces al día)	10 mg	↔	↔
Otros Medicamentos
Hidroclorotiazida (25 mg)	50 mg	↔	↔
Bumetanida (1 mg)	10 mg una vez al día durante 7 días	↔	↔
Valsartan (320 mg)	20 mg	↓12% [↓3%, ↓20%]	↔
Simvastatina (40 mg)	20 mg	↔	↔
Agente Antiinfeccioso
Rifampicina (600 mg una vez al día durante 6 días)	10 mg	↓7% [↓22%, ↑11%]	↓22% [↓27%, ↓17%]
Agente Antiinflamatorio No Esteroideo
Ácido Mefenámico (dosis de carga de 500 mg seguida de 14 dosis de 250 mg cada 6 horas)	10 mg	↑13% [↑3%, ↑24%]	↑51% [↑44%, ↑58%]
↔ = sin cambio (relación de la media geométrica de la prueba: referencia dentro de 0.80 a 1.25); ↓ o ↑ = el parámetro fue menor o mayor, respectivamente, con la coadministración en comparación con dapagliflozina administrada sola (la relación de la media geométrica de la prueba: referencia fue inferior a 0.80 o superior a 1.25).

Efectos de Dapagliflozin en Otros Medicamentos

La Tabla 6 muestra el efecto de dapagliflozin en otros medicamentos coadministrados en adultos. Dapagliflozin no afectó significativamente la farmacocinética de los medicamentos coadministrados.

Tabla 6: Efectos de Dapagliflozin en las Exposiciones Sistémicas de Medicamentos Coadministrados

* Dosis única a menos que se indique lo contrario. † AUC = AUC(INF) para medicamentos administrados en dosis única y AUC = AUC(TAU) para medicamentos administrados en dosis múltiples.
Medicamento Coadministrado (Régimen de Dosis)*	Dapagliflozin (Régimen de Dosis)*	Efecto en la Exposición al Medicamento Coadministrado (% Cambio [90% CI])
		Cmax	AUC†
No se requieren ajustes de dosis para los siguientes:
Agentes Antidiabéticos Orales
Metformin (1000 mg)	20 mg	↔	↔
Pioglitazone (45 mg)	50 mg	↓7% [↓25%, ↑15%]	↔
Sitagliptin (100 mg)	20 mg	↔	↔
Glimepiride (4 mg)	20 mg	↔	↑13% [0%, ↑29%]
Otros Medicamentos
Hydrochlorothiazide (25 mg)	50 mg	↔	↔
Bumetanide (1 mg)	10 mg una vez al día durante 7 días	↑13% [↓2%, ↑31%]	↑13% [↓1%, ↑30%]
Valsartan (320 mg)	20 mg	↓6% [↓24%, ↑16%]	↑5% [↓15%, ↑29%]
Simvastatin (40 mg)	20 mg	↔	↑19%
Digoxin (0.25 mg)	20 mg dosis de carga luego 10 mg una vez al día durante 7 días	↔	↔
Warfarin (25 mg)	20 mg dosis de carga luego 10 mg una vez al día durante 7 días	↔	↔
↔ = sin cambio (relación de la media geométrica de prueba: referencia dentro de 0.80 a 1.25); ↓ o ↑ = el parámetro fue menor o mayor, respectivamente, con la coadministración en comparación con el otro medicamento administrado solo (la relación de la media geométrica de prueba: referencia fue menor que 0.80 o mayor que 1.25).

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Dapagliflozina no indujo tumores en ratones ni en ratas a ninguna de las dosis evaluadas en estudios de carcinogenicidad de 2 años. Las dosis orales en ratones consistieron en 5, 15 y 40 mg/kg/día en machos y 2, 10 y 20 mg/kg/día en hembras, y las dosis orales en ratas fueron 0,5, 2 y 10 mg/kg/día tanto en machos como en hembras. Las dosis más altas evaluadas en ratones fueron aproximadamente 72 veces (machos) y 105 veces (hembras) la dosis clínica de 10 mg por día, según la exposición al AUC. En ratas, la dosis más alta fue aproximadamente 131 veces (machos) y 186 veces (hembras) la dosis clínica de 10 mg por día, según la exposición al AUC.

Dapagliflozina fue negativa en la prueba de mutagenicidad de Ames y fue positiva en una serie de ensayos de clastogenicidad in vitro en presencia de activación S9 y a concentraciones mayores o iguales a 100 µg/mL. Dapagliflozina fue negativa para la clastogenicidad en una serie de estudios in vivo que evaluaron micronúcleos o reparación del ADN en ratas a múltiplos de exposición mayores que 2100 veces la dosis clínica.

No hubo señal de carcinogenicidad o mutagenicidad en estudios con animales, lo que sugiere que dapagliflozina no representa un riesgo genotóxico para los humanos.

Dapagliflozina no tuvo efectos sobre el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano en ratas macho o hembra tratadas a múltiplos de exposición menores o iguales a 1708 veces y 998 veces la dosis humana máxima recomendada en machos y hembras, respectivamente.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Control Glucémico en Adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2

Descripción General de los Ensayos Clínicos de FARXIGA en Adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2

FARXIGA se ha estudiado en pacientes adultos como monoterapia, en combinación con metformina, pioglitazona, sulfonilurea (glimepirida), sitagliptina (con o sin metformina), metformina más una sulfonilurea, o insulina (con o sin otra terapia antidiabética oral), en comparación con una sulfonilurea (glipizida), y en combinación con un agonista del receptor GLP-1 (exenatida de liberación prolongada) añadido a la metformina. FARXIGA también se ha estudiado en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal moderada.

El tratamiento con FARXIGA como monoterapia y en combinación con metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina o insulina produjo mejoras estadísticamente significativas en el cambio medio desde el inicio en HbA1c en comparación con el control en la semana 24. Se observaron reducciones en HbA1c en todos los subgrupos, incluidos el sexo, la edad, la raza, la duración de la enfermedad y el índice de masa corporal (IMC) basal.

Monoterapia

Un total de 840 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlada participaron en 2 ensayos controlados con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de la monoterapia con FARXIGA.

En un ensayo de monoterapia, un total de 558 pacientes con diabetes inadecuadamente controlada participaron en un ensayo de 24 semanas (NCT00528372). Después de un período de 2 semanas de dieta y ejercicio con placebo, 485 pacientes con HbA1c ≥7% y ≤10% fueron aleatorizados a FARXIGA 5 mg o FARXIGA 10 mg una vez al día, ya sea por la mañana (QAM, cohorte principal) o por la noche (QPM), o placebo.

En la semana 24, el tratamiento con FARXIGA 10 mg QAM proporcionó mejoras significativas en HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas (FPG) en comparación con el placebo (ver Tabla 7).

Tabla 7: Resultados en la semana 24 (LOCF*) en un ensayo controlado con placebo de FARXIGA en monoterapia en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (cohorte principal dosis AM)

Parámetro de Eficacia	FARXIGA 10 mg N=70†	FARXIGA 5 mg N=64†	Placebo N=75†
* LOCF: última observación (antes del rescate para los pacientes rescatados) llevada hacia adelante. † Todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis de medicación de ensayo doble ciego durante el período doble ciego a corto plazo. ‡ Media de mínimos cuadrados ajustada al valor basal. § valor p <0,0001 versus placebo. Los análisis de sensibilidad arrojaron estimaciones más pequeñas de la diferencia de tratamiento con placebo. ¶ No se evaluó para significancia estadística como resultado del procedimiento de prueba secuencial para los puntos finales secundarios.
HbA1c (%)
Basal (media)	8.0	7.8	7.8
Cambio desde el basal (media ajustada‡)	−0.9	−0.8	−0.2
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	−0.7§ (−1.0, −0.4)	−0.5 (−0.8, −0.2)
Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c <7%   ajustado al basal	50.8%¶	44.2%¶	31.6%
FPG (mg/dL)
Línea de base (media)	166.6	157.2	159.9
Cambio desde la línea de base (media ajustada‡)	−28.8	−24.1	−4.1
Diferencia con respecto al placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	−24.7§ (−35.7, −13.6)	−19.9 (−31.3, −8.5)

Terapia de combinación inicial con metformina XR

Un total de 1236 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 no controlada adecuadamente (HbA1c ≥7.5% y ≤12%) participaron en 2 ensayos controlados con activo de 24 semanas de duración para evaluar la terapia inicial con FARXIGA 5 mg o 10 mg en combinación con metformina de liberación prolongada (XR) formulación.

En un ensayo (NCT00859898), 638 pacientes aleatorizados a 1 de 3 brazos de tratamiento después de un período de inducción de 1 semana recibieron: FARXIGA 10 mg más metformina XR (hasta 2,000 mg por día), FARXIGA 10 mg más placebo, o metformina XR (hasta 2,000 mg por día) más placebo. La dosis de metformina XR se aumentó semanalmente en incrementos de 500 mg, según la tolerancia, con una dosis mediana alcanzada de 2,000 mg.

El tratamiento combinado de FARXIGA 10 mg más metformina XR proporcionó mejoras estadísticamente significativas en HbA1c y FPG en comparación con cualquiera de los tratamientos de monoterapia y una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con la metformina XR sola (ver Tabla 8 y Figura 2). FARXIGA 10 mg como monoterapia también proporcionó mejoras estadísticamente significativas en FPG y una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con la metformina sola y no fue inferior a la monoterapia con metformina XR en la reducción de HbA1c

Tabla 8: Resultados en la semana 24 (LOCF1) en un ensayo controlado con activo de terapia de combinación inicial de FARXIGA con metformina XR

Parámetro de eficacia	FARXIGA 10 mg + Metformina XR	FARXIGA 10 mg	Metformina XR
	N=211*	N=219*	N=208*
* Todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis de medicación de ensayo a doble ciego durante el período de doble ciego a corto plazo. † Media de mínimos cuadrados ajustada al valor basal. ‡ valor p <0.0001. § No inferior a metformina XR. ¶ valor p <0.05.
HbA1c (%)
Basal (media)	9.1	9.0	9.0
Cambio desde el basal (media ajustada†)	−2.0	−1.5	−1.4
Diferencia de FARXIGA (media ajustada†)   (IC del 95%)	−0.5‡ (−0.7, −0.3)
Diferencia de metformina XR (media ajustada†)   (IC del 95%)	−0.5‡ (−0.8, −0.3)	0.0§ (−0.2, 0.2)
Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c <7%   ajustado al basal	46.6%¶	31.7%	35.2%
FPG (mg/dL)
Basal (media)	189.6	197.5	189.9
Cambio desde la línea de base (media ajustada†)	−60.4	−46.4	−34.8
Diferencia de FARXIGA (media ajustada†)   (IC del 95%)	−13.9‡ (−20.9, −7.0)
Diferencia de metformina XR (media ajustada†)   (IC del 95%)	−25.5‡ (−32.6, −18.5)	−11.6¶ (−18.6, −4.6)
Peso corporal (kg)
Línea de base (media)	88.6	88.5	87.2
Cambio desde la línea de base (media ajustada†)	−3.3	−2.7	−1.4
Diferencia de metformina XR (media ajustada†)   (IC del 95%)	−2.0‡ (−2.6, −1.3)	−1.4‡ (−2.0, −0.7)

Figura 2: Cambio medio ajustado desde el inicio en el tiempo en HbA1c (%) en un ensayo controlado con activo de 24 semanas de FARXIGA en terapia de combinación inicial con metformina XR

En un segundo ensayo (NCT00643851), 603 pacientes fueron asignados aleatoriamente a 1 de 3 brazos de tratamiento después de un período de inducción de 1 semana: FARXIGA 5 mg más metformina XR (hasta 2.000 mg por día), FARXIGA 5 mg más placebo, o metformina XR (hasta 2.000 mg por día) más placebo. La dosis de metformina XR se aumentó semanalmente en incrementos de 500 mg, según la tolerancia, con una dosis mediana alcanzada de 2.000 mg.

El tratamiento combinado de FARXIGA 5 mg más metformina XR proporcionó mejoras estadísticamente significativas en HbA1c y FPG en comparación con cualquiera de los tratamientos de monoterapia y una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con la metformina XR sola (ver Tabla 9).

Tabla 9: Resultados en la semana 24 (LOCF*) en un ensayo controlado con activo de FARXIGA en terapia de combinación inicial con metformina XR

* LOCF: última observación (antes del rescate para los pacientes rescatados) llevada hacia adelante. † Todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis de medicación de ensayo a doble ciego durante el período a doble ciego a corto plazo. ‡ Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor inicial. § valor p <0,0001. ¶ valor p <0,05.
Parámetro de eficacia	FARXIGA 5 mg + Metformina XR	FARXIGA 5 mg	Metformina XR
	N=194†	N=203†	N=201†
HbA1c (%)
Inicial (media)	9.2	9.1	9.1
Cambio desde el inicio (media ajustada‡)	−2.1	−1.2	−1.4
Diferencia de FARXIGA (media ajustada‡)   (IC del 95%)	−0.9§ (−1.1, −0.6)
Diferencia de metformina XR (media ajustada‡)   (IC del 95%)	−0.7§ (-0.9, -0.5)
Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c <7%   ajustado para el valor inicial	52.4%¶	22.5%	34.6%
FPG (mg/dL)
Inicial (media)	193.4	190.8	196.7
Cambio desde el inicio (media ajustada‡)	-61.0	-42.0	-33.6
Diferencia de FARXIGA (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-19.1§ (-26.7, -11.4)
Diferencia de metformina XR (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-27.5§ (-35.1, -19.8)
Peso corporal (kg)
Línea de base (media)	84.2	86.2	85.8
Cambio desde la línea de base (media ajustada‡)	-2.7	-2.6	-1.3
Diferencia de metformina XR (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-1.4§ (-2.0, -0.7)

Añadir a Metformina

Un total de 546 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7% y ≤10%) participaron en un ensayo controlado con placebo de 24 semanas para evaluar FARXIGA en combinación con metformina (NCT00528879). Los pacientes que tomaban metformina a una dosis de al menos 1.500 mg por día fueron aleatorizados después de completar un período de introducción de 2 semanas, ciego simple, con placebo. Después del período de introducción, los pacientes elegibles fueron aleatorizados a FARXIGA 5 mg, FARXIGA 10 mg o placebo además de su dosis actual de metformina.

Como tratamiento adicional a la metformina, FARXIGA 10 mg proporcionó mejoras estadísticamente significativas en HbA1c y FPG, y una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con el placebo en la semana 24 (ver Tabla 10 y Figura 3). Los cambios medios estadísticamente significativos (p <0,05 para ambas dosis) desde el inicio en la presión arterial sistólica en relación con el placebo más metformina fueron de −4,5 mmHg y −5,3 mmHg con FARXIGA 5 mg y 10 mg más metformina, respectivamente.

Tabla 10: Resultados de un ensayo controlado con placebo de 24 semanas (LOCF*) de FARXIGA en combinación adicional con metformina

* LOCF: última observación (antes del rescate para los pacientes rescatados) llevada hacia adelante. † Todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis de medicación de estudio de doble ciego durante el período de doble ciego a corto plazo. ‡ Media de mínimos cuadrados ajustada al valor inicial. § Valor p <0,0001 versus placebo + metformina. ¶ Valor p <0,05 versus placebo + metformina.
Parámetro de eficacia	FARXIGA 10 mg + Metformina N=135†	FARXIGA 5 mg + Metformina N=137†	Placebo + Metformina N=137†
HbA1c (%)
Inicial (media)	7.9	8.2	8.1
Cambio desde el inicio (media ajustada‡)	-0.8	-0.7	-0.3
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-0.5§ (-0.7, -0.3)	-0.4§ (-0.6, -0.2)
Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c <7%   ajustado al valor inicial	40.6%¶	37.5%¶	25.9%
FPG (mg/dL)
Inicial (media)	156.0	169.2	165.6
Cambio desde el inicio en la semana 24 (media ajustada‡)	-23.5	-21.5	-6.0
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-17.5§ (-25.0, -10.0)	-15.5§ (-22.9, -8.1)
Cambio desde el inicio en la semana 1 (media ajustada‡)	-16.5§ (N=115)	-12.0§ (N=121)	1.2 (N=126)
Peso corporal (kg)
Inicio (media)	86.3	84.7	87.7
Cambio desde el inicio (media ajustada‡)	-2.9	-3.0	-0.9
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-2.0§ (-2.6, -1.3)	-2.2§ (-2.8, -1.5)

Figura 3: Cambio medio ajustado desde el inicio en HbA1c (%) en un estudio de 24 semanas controlado con placebo de FARXIGA en combinación con metformina

Estudio controlado con glipizida activa como complemento a la metformina

Un total de 816 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c >6,5% y ≤10%) se aleatorizaron en un ensayo de no inferioridad de 52 semanas controlado con glipizida para evaluar FARXIGA como terapia complementaria a la metformina (NCT00660907). Los pacientes que tomaban metformina a una dosis de al menos 1.500 mg por día se aleatorizaron después de un período de inducción con placebo de 2 semanas a glipizida o dapagliflozina (5 mg o 2,5 mg, respectivamente) y se aumentaron la dosis durante 18 semanas hasta lograr el efecto glucémico óptimo (FPG <110 mg/dL, <6,1 mmol/L) o hasta el nivel de dosis más alto (hasta glipizida 20 mg y FARXIGA 10 mg) según la tolerancia de los pacientes. A partir de entonces, las dosis se mantuvieron constantes, excepto para la reducción de la dosis para prevenir la hipoglucemia.

Al final del período de titulación, el 87% de los pacientes tratados con FARXIGA habían sido titulados a la dosis máxima del ensayo (10 mg) frente al 73% tratados con glipizida (20 mg). FARXIGA condujo a una reducción media similar en HbA1c desde el inicio en la semana 52 (LOCF), en comparación con glipizida, demostrando así la no inferioridad (ver Tabla 11). El tratamiento con FARXIGA condujo a una reducción media estadísticamente significativa del peso corporal desde el inicio en la semana 52 (LOCF) en comparación con un aumento medio del peso corporal en el grupo de glipizida. El cambio medio estadísticamente significativo (p<0,0001) desde el inicio en la presión arterial sistólica en relación con glipizida más metformina fue de 5,0 mmHg con FARXIGA más metformina.

Tabla 11: Resultados en la semana 52 (LOCF*) en un estudio controlado con activo que compara FARXIGA con glipizida como complemento a la metformina

Parámetro de eficacia	FARXIGA + Metformina N=400†	Glipizida + Metformina N=401†
* LOCF: última observación llevada hacia adelante. † Pacientes aleatorizados y tratados con medición de eficacia al inicio y al menos 1 posterior al inicio. ‡ Media de mínimos cuadrados ajustada por el valor inicial. § No inferior a glipizida + metformina. ¶ Valor p <0,0001.
HbA1c (%)
Inicio (media)	7,7	7,7
Cambio desde el inicio (media ajustada‡)	-0,5	-0,5
Diferencia de glipizida + metformina (media ajustada‡)   (IC del 95%)	0,0§ (-0,1, 0,1)
Peso corporal (kg)
Inicio (media)	88,4	87,6
Cambio desde el inicio (media ajustada‡)	-3,2	1,4
Diferencia de glipizida + metformina (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-4,7¶ (-5,1, -4,2)

Terapia de combinación adicional con otros agentes antidiabéticos

Terapia de combinación adicional con una sulfonilurea

Un total de 597 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7% y ≤10%) fueron aleatorizados en este ensayo controlado con placebo de 24 semanas para evaluar FARXIGA en combinación con glimepirida (una sulfonilurea) (NCT00680745).

Los pacientes que recibieron al menos la mitad de la dosis máxima recomendada de glimepirida como monoterapia (4 mg) durante al menos 8 semanas de período de inducción fueron aleatorizados a FARXIGA 5 mg, FARXIGA 10 mg o placebo además de glimepirida 4 mg por día. Se permitió la reducción de la dosis de glimepirida a 2 mg o 0 mg para la hipoglucemia durante el período de tratamiento; no se permitió el aumento de la dosis de glimepirida.

En combinación con glimepirida, FARXIGA 10 mg proporcionó una mejora estadísticamente significativa en HbA1c, FPG y PPG a las 2 horas, y una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con placebo más glimepirida en la semana 24 (ver Tabla 12). Los cambios medios estadísticamente significativos (p<0.05 para ambas dosis) desde el inicio en la presión arterial sistólica en relación con placebo más glimepirida fueron −2.8 mmHg y −3.8 mmHg con FARXIGA 5 mg y 10 mg más glimepirida, respectivamente.

Terapia de combinación adicional con metformina y una sulfonilurea

Un total de 218 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7% y ≤10.5%) participaron en un ensayo controlado con placebo de 24 semanas para evaluar FARXIGA en combinación con metformina y una sulfonilurea (NCT01392677). Los pacientes que recibieron una dosis estable de metformina (formulaciones de liberación inmediata o prolongada) ≥1,500 mg/día más la dosis máxima tolerada, que debe ser al menos la mitad de la dosis máxima, de una sulfonilurea durante al menos 8 semanas antes de la inscripción fueron aleatorizados después de un período de inducción con placebo de 8 semanas a FARXIGA 10 mg o placebo. No se permitió el ajuste de la dosis de FARXIGA o metformina durante el período de tratamiento de 24 semanas. Se permitió la reducción de la dosis de la sulfonilurea para prevenir la hipoglucemia, pero no se permitió el aumento de la dosis. Como tratamiento adicional a la combinación de metformina y una sulfonilurea, el tratamiento con FARXIGA 10 mg proporcionó mejoras estadísticamente significativas en HbA1c y FPG y una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con placebo en la semana 24 (Tabla 12). Un cambio medio estadísticamente significativo (p <0.05) desde el inicio en la presión arterial sistólica en relación con placebo en combinación con metformina y una sulfonilurea fue -3.8 mmHg con FARXIGA 10 mg en combinación con metformina y una sulfonilurea en la semana 8.

Terapia de combinación adicional con una tiazolidinediona

Un total de 420 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7% y ≤10.5%) participaron en un ensayo controlado con placebo de 24 semanas para evaluar FARXIGA en combinación con pioglitazona [una tiazolidinediona (TZD)] sola (NCT00683878). Los pacientes que recibieron una dosis estable de pioglitazona de 45 mg por día (o 30 mg por día, si no se toleró 45 mg por día) durante 12 semanas fueron aleatorizados después de un período de inducción de 2 semanas a 5 o 10 mg de FARXIGA o placebo además de su dosis actual de pioglitazona. No se permitió el ajuste de la dosis de FARXIGA o pioglitazona durante el ensayo.

En combinación con pioglitazona, el tratamiento con FARXIGA 10 mg proporcionó mejoras estadísticamente significativas en HbA1c, PPG a las 2 horas, FPG, la proporción de pacientes que lograron HbA1c <7% y una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con los grupos de tratamiento con placebo más pioglitazona (ver Tabla 12) en la semana 24. Un cambio medio estadísticamente significativo (p <0.05) desde el inicio en la presión arterial sistólica en relación con placebo en combinación con pioglitazona fue −4.5 mmHg con FARXIGA 10 mg en combinación con pioglitazona.

Terapia de combinación adicional con un inhibidor de DPP4

Un total de 452 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que eran fármaco-ingenuos, o que fueron tratados al ingreso con metformina o un inhibidor de DPP4 solo o en combinación, y tenían control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7.0% y ≤10.0% en la aleatorización), participaron en un ensayo controlado con placebo de 24 semanas para evaluar FARXIGA en combinación con sitagliptina (un inhibidor de DPP4) con o sin metformina (NCT00984867).

Los pacientes elegibles fueron estratificados en función de la presencia o ausencia de metformina de fondo (≥1,500 mg por día), y dentro de cada estrato fueron aleatorizados a FARXIGA 10 mg más sitagliptina 100 mg una vez al día, o placebo más sitagliptina 100 mg una vez al día. Los puntos finales se probaron para FARXIGA 10 mg versus placebo para el grupo total del ensayo (sitagliptina con y sin metformina) y para cada estrato (sitagliptina sola o sitagliptina con metformina). El treinta y siete por ciento (37%) de los pacientes eran fármaco-ingenuos, el 32% estaban en metformina sola, el 13% estaban en un inhibidor de DPP4 solo y el 18% estaban en un inhibidor de DPP4 más metformina. No se permitió el ajuste de la dosis de FARXIGA, sitagliptina o metformina durante el ensayo.

En combinación con sitagliptina (con o sin metformina), FARXIGA 10 mg proporcionó mejoras estadísticamente significativas en HbA1c, FPG y una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con el grupo placebo más sitagliptina (con o sin metformina) en la semana 24 (ver Tabla 12). Estas mejoras también se observaron en el estrato de pacientes que recibieron FARXIGA 10 mg más sitagliptina sola (cambio medio corregido por placebo para HbA1c −0.56%; n=110) en comparación con placebo más sitagliptina sola (n=111), y el estrato de pacientes que recibieron FARXIGA 10 mg más sitagliptina y metformina (cambio medio corregido por placebo para HbA1c −0.40; n=113) en comparación con placebo más sitagliptina con metformina (n=113).

Terapia de combinación adicional con insulina

Un total de 808 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que tenían un control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7.5% y ≤10.5%) fueron aleatorizados en un ensayo controlado con placebo de 24 semanas para evaluar FARXIGA como terapia adicional a la insulina (NCT00673231). Los pacientes con un régimen estable de insulina, con una dosis media de al menos 30 UI de insulina inyectable por día, durante un período de al menos 8 semanas antes de la inscripción y con un máximo de 2 medicamentos antidiabéticos orales (MAO), incluida la metformina, fueron aleatorizados después de completar un período de inscripción de 2 semanas para recibir FARXIGA 5 mg, FARXIGA 10 mg o placebo además de su dosis actual de insulina y otros MAO, si corresponde. Los pacientes fueron estratificados según la presencia o ausencia de MAO de fondo. La titulación ascendente o descendente de la insulina solo se permitió durante la fase de tratamiento en pacientes que no lograron alcanzar los objetivos glucémicos específicos. No se permitieron modificaciones de la dosis de la medicación del ensayo ciego o de los MAO durante la fase de tratamiento, con la excepción de la disminución de los MAO cuando había preocupaciones sobre la hipoglucemia después de la suspensión de la terapia con insulina.

En este ensayo, el 50% de los pacientes estaban en monoterapia con insulina al inicio, mientras que el 50% estaban en 1 o 2 MAO además de la insulina. En la semana 24, la dosis de FARXIGA 10 mg proporcionó una mejora estadísticamente significativa en HbA1c y una reducción en la dosis media de insulina, y una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con el placebo en combinación con insulina, con o sin hasta 2 MAO (ver Tabla 12); el efecto de FARXIGA en HbA1c fue similar en pacientes tratados solo con insulina y pacientes tratados con insulina más MAO. El cambio medio estadísticamente significativo (p<0.05) desde el inicio en la presión arterial sistólica en relación con el placebo en combinación con insulina fue de −3.0 mmHg con FARXIGA 10 mg en combinación con insulina.

En la semana 24, FARXIGA 5 mg (−5.7 UI, diferencia del placebo) y 10 mg (−6.2 UI, diferencia del placebo) una vez al día dieron como resultado una reducción estadísticamente significativa en la dosis media diaria de insulina (p<0.0001 para ambas dosis) en comparación con el placebo en combinación con insulina, y una proporción estadísticamente significativamente mayor de pacientes con FARXIGA 10 mg (19.6%) redujo su dosis de insulina en al menos un 10% en comparación con el placebo (11.0%).

Tabla 12: Resultados de los ensayos controlados con placebo de 24 semanas (LOCF*) de FARXIGA en combinación con agentes antidiabéticos

* LOCF: última observación (antes del rescate para los pacientes rescatados) llevada hacia adelante. † Pacientes aleatorizados y tratados con una medición de eficacia inicial y al menos una posterior. ‡ Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor inicial según un modelo ANCOVA. § Valor p <0.0001 versus placebo. ¶ Nivel de PPG a las 2 horas como respuesta a una prueba de tolerancia a la glucosa oral (TTGO) de 75 gramos. # Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor inicial según un modelo longitudinal de medidas repetidas. Þ Todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis de medicación de estudio a doble ciego durante el período a corto plazo a doble ciego. ß Valor p <0.05 versus placebo. à NT: No probado formalmente debido a que no se logró una diferencia estadísticamente significativa en un punto final que fue anterior en la secuencia de pruebas.
Parámetro de eficacia	FARXIGA 10 mg	FARXIGA 5 mg	Placebo
En combinación con sulfonilurea (glimepirida)
Población por intención de tratar	N=151†	N=142†	N=145†
HbA1c (%)
Inicial (media)	8.1	8.1	8.2
Cambio desde el inicio (media ajustada‡)	-0.8	-0.6	-0.1
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-0.7§ (-0.9, -0.5)	-0.5§ (-0.7, -0.3)
Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c <7% ajustado para el valor inicial	31.7%§	30.3%§	13.0%
FPG (mg/dL)
Valor inicial (media)	172.4	174.5	172.7
Cambio desde el valor inicial (media ajustada‡)	-28.5	-21.2	-2.0
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-26.5§ (-33.5, -19.5)	-19.3§ (-26.3, -12.2)
2-hour PPG¶ (mg/dL)
Valor inicial (media)	329.6	322.8	324.1
Cambio desde el valor inicial (media ajustada‡)	-60.6	–54.5	-11.5
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-49.1§ (-64.1, -34.1)	-43.0§ (–58.4, -27.5)
Peso corporal (kg)
Valor inicial (media)	80.6	81.0	80.9
Cambio desde el valor inicial (media ajustada‡)	-2.3	-1.6	-0.7
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-1.5§ (-2.2, -0.9)	-0.8§ (-1.5, -0.2)
En combinación con metformina y una sulfonilurea
Población por intención de tratar	N=108†	–	N=108†
HbA1c (%)
Línea de base (media)	8.08	–	8.24
Cambio desde la línea de base (media ajustada‡#)	-0.86	–	-0.17
Diferencia del placebo (media ajustada‡#)   (IC del 95%)	-0.69§ (-0.89, -0.49)	–
Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c <7%   ajustado para la línea de base	31.8%§	–	11.1%
FPG (mg/dL)
Línea de base (media)	167.4	–	180.3
Cambio desde la línea de base (media ajustada‡)	-34.2	–	-0.8
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-33.5§ (-43.1, -23.8)	–
Peso corporal (kg)
Línea de base (media)	88.57	–	90.07
Cambio desde la línea de base (media ajustada‡)	-2.65	–	-0.58
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-2.07§ (-2.79, -1.35)	–
En combinación con tiazolidinediona (pioglitazona)
Población por intención de tratar	N=140Þ	N=141Þ	N=139Þ
HbA1c (%)
Línea de base (media)	8.4	8.4	8.3
Cambio desde la línea de base (media ajustada‡)	-1.0	-0.8	-0.4
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-0.6§ (-0.8, -0.3)	-0.4§ (-0.6, -0.2)
Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c <7%   ajustado para el valor inicial	38.8%ß	32.5%ß	22.4%
FPG (mg/dL)
Valor inicial (media)	164.9	168.3	160.7
Cambio desde el valor inicial (media ajustada‡)	-29.6	-24.9	-5.5
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-24.1§ (-32.2, -16.1)	-19.5§ (-27.5, -11.4)
2-hour PPG¶ (mg/dL)
Valor inicial (media)	308.0	284.8	293.6
Cambio desde el valor inicial (media ajustada‡)	-67.5	-65.1	-14.1
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-53.3§ (-71.1, -35.6)	-51.0§ (-68.7, -33.2)
Peso corporal (kg)
Valor inicial (media)	84.8	87.8	86.4
Cambio desde el valor inicial (media ajustada‡)	-0.1	0.1	1.6
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-1.8§ (-2.6, -1.0)	-1.6§ (-2.3, -0.8)
En combinación con inhibidor de DPP4 (sitagliptina) con o sin metformina
Población por intención de tratar	N=223†	–	N=224†
HbA1c (%)
Línea de base (media)	7.90	–	7.97
Cambio desde la línea de base (media ajustada‡)	-0.45	–	0.04
Diferencia con respecto al placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-0.48§ (-0.62, -0.34)	–
Pacientes con disminución de HbA1c ≥0.7% (porcentaje ajustado)	35.4%	–	16.6%
FPG (mg/dL)
Línea de base (media)	161.7	–	163.1
Cambio desde la línea de base en la semana 24 (media ajustada‡)	-24.1	–	3.8
Diferencia con respecto al placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-27.9§ (-34.5, -21.4)	–
Peso corporal (kg)
Línea de base (media)	91.02	–	89.23
Cambio desde la línea de base (media ajustada‡)	-2.14	–	-0.26
Diferencia con respecto al placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-1.89§ (-2.37, -1.40)	–
En combinación con insulina con o sin hasta 2 terapias antidiabéticas orales
Población por intención de tratar	N=194†	N=211†	N=193†
HbA1c (%)
Línea de base (media)	8.6	8.6	8.5
Cambio desde la línea de base (media ajustada‡)	-0.9	-0.8	-0.3
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-0.6§ (-0.7, -0.5)	-0.5§ (-0.7, -0.4)
GMA (mg/dL)
Valor inicial (media)	173.7	NTà	170.0
Cambio desde el valor inicial (media ajustada‡)	-21.7	NTà	3.3
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-25.0§ (-34.3, -15.8)	NTà
Peso corporal (kg)
Valor inicial (media)	94.6	93.2	94.2
Cambio desde el valor inicial (media ajustada‡)	-1.7	-1.0	0.0
Diferencia del placebo (media ajustada‡)   (IC del 95%)	-1.7§ (-2.2, -1.2)	-1.0§ (-1.5, -0.5)

Terapia de combinación con exenatida de liberación prolongada como complemento a la metformina

Se evaluó un total de 694 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ≥8.0 y ≤12.0%) con metformina, en un ensayo doble ciego, controlado con activo de 28 semanas para comparar FARXIGA en combinación con exenatida de liberación prolongada (un agonista del receptor GLP 1) con FARXIGA solo y exenatida de liberación prolongada solo, como complemento a la metformina (NCT02229396). Los pacientes con metformina a una dosis de al menos 1.500 mg por día se asignaron aleatoriamente después de un período de inducción con placebo de 1 semana para recibir FARXIGA 10 mg una vez al día (QD) en combinación con exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez por semana (QW), FARXIGA 10 mg QD o exenatida de liberación prolongada 2 mg QW.

En la semana 28, FARXIGA en combinación con exenatida de liberación prolongada proporcionó reducciones estadísticamente significativamente mayores en HbA1c (-1,77%) en comparación con FARXIGA solo (-1,32%, p=0,001) y exenatida de liberación prolongada solo (-1,42%, p=0,012). FARXIGA en combinación con exenatida de liberación prolongada proporcionó reducciones estadísticamente significativamente mayores en FPG (-57,35 mg/dL) en comparación con FARXIGA solo (-44,72 mg/dL, p=0,006) y exenatida de liberación prolongada solo (-40,53, p <0,001).

Uso en adultos con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal moderada

FARXIGA se evaluó en dos ensayos controlados con placebo en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal moderada.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y un eGFR entre 45 y menos de 60 mL/min/1,73 m2 inadecuadamente controlados con la terapia actual para la diabetes participaron en un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas (NCT02413398). Los pacientes se asignaron aleatoriamente a FARXIGA 10 mg o placebo, administrados por vía oral una vez al día. En la semana 24, FARXIGA proporcionó reducciones estadísticamente significativas en HbA1c en comparación con placebo (Tabla 13).

Tabla 13: Resultados en la semana 24 del ensayo controlado con placebo para FARXIGA en adultos con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal (eGFR 45 a menos de 60 mL/min/1,73 m2)

	FARXIGA 10 mg	Placebo
Número de pacientes:	N=160	N=161
* Media de mínimos cuadrados ajustada al valor basal; en la semana 24, HbA1c faltaba para el 5,6% y el 6,8% de los individuos tratados con FARXIGA y placebo, respectivamente. Se utilizaron las abandonos recuperados, es decir, HbA1c observada en la semana 24 de los sujetos que interrumpieron el tratamiento, para imputar los valores faltantes en HbA1c. † p-valor =0,008 frente a placebo.
HbA1c (%)
Basal (media)	8,3	8,0
Cambio desde el basal (media ajustada*)	-0,4	-0,1
Diferencia del placebo (media ajustada*)   (IC del 95%)	-0,3† (-0,5, – 0,1)

14.2 Control glucémico en pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2

En un ensayo pediátrico (NCT03199053), pacientes de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2 no controlada adecuadamente (HbA1c ≥ 6.5% y ≤ 10.5%) fueron aleatorizados a FARXIGA (81 pacientes) o placebo (76 pacientes) como adición a la metformina, insulina o una combinación de metformina e insulina. En este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas con una extensión de seguridad de 26 semanas, los pacientes recibieron 5 mg de FARXIGA o placebo después de un período de inducción. En la semana 14, los pacientes con valores de HbA1c < 7% permanecieron en 5 mg, mientras que los pacientes con valores de HbA1c ≥ 7% fueron aleatorizados a continuar con 5 mg o aumentar a 10 mg.

Al inicio, el 88% de los pacientes tratados con FARXIGA y el 89% de los pacientes tratados con placebo estaban tomando metformina con o sin insulina como medicación de fondo. El promedio de HbA1c al inicio fue del 8.2% en los pacientes tratados con FARXIGA y del 8.0% en los pacientes tratados con placebo, y la duración promedio de la diabetes mellitus tipo 2 fue de 2.3 años en los pacientes tratados con FARXIGA y de 2.5 años en los pacientes tratados con placebo. La edad promedio fue de 14.4 años en los pacientes tratados con FARXIGA y de 14.7 años en los pacientes tratados con placebo, y aproximadamente el 61% de los pacientes tratados con FARXIGA y el 58% de los pacientes tratados con placebo eran mujeres. En los pacientes tratados con FARXIGA, aproximadamente el 52% eran blancos, el 22% eran asiáticos, el 9% eran negros o afroamericanos y el 56% eran de etnia hispana o latina. En los pacientes tratados con placebo, aproximadamente el 42% eran blancos, el 32% eran asiáticos, el 4% eran negros o afroamericanos y el 45% eran de etnia hispana o latina. El IMC promedio fue de 29.7 kg/m2 en los pacientes tratados con FARXIGA y de 28.5 kg/m2 en los pacientes tratados con placebo, y el puntaje Z del IMC promedio fue de 1.7 en los pacientes tratados con FARXIGA y de 1.5 en los pacientes tratados con placebo. El eGFR promedio al inicio fue de 115 mL/min/1.73 m2 en los pacientes tratados con FARXIGA y de 113 mL/min/1.73 m2 en los pacientes tratados con placebo.

En la semana 26, el tratamiento con FARXIGA proporcionó mejoras estadísticamente significativas en HbA1c en comparación con el placebo (Tabla 14). Este efecto fue consistente en todos los subgrupos, incluidos la raza, la etnia, el sexo, el grupo de edad (≥ 10 a < 15 años de edad y ≥ 15 a < 18 años de edad), el tratamiento antidiabético de fondo y el IMC basal.

Tabla 14: Resultados en la semana 26 en un ensayo controlado con placebo de FARXIGA como adición a la metformina y/o insulina en pacientes pediátricos de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2

Parámetro de eficacia	FARXIGA 5 mg y 10 mg	Placebo
Población con intención de tratar (N)*	81	76
* Todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de medicamento de ensayo doble ciego durante el período de tratamiento. Incluye datos independientemente del rescate o la interrupción prematura del tratamiento. † Imputaciones múltiples utilizando el enfoque de lavado de placebo para el punto final de eficacia faltante. Imputado para HbA1c (FARXIGA N = 6 (7.4%), placebo N = 6 (7.9%)), para FPG (FARXIGA N = 6 (7.4%), placebo N = 8 (10.5%))>. ‡ Media de mínimos cuadrados ajustada para el valor basal, el tratamiento, la edad, el género y la medicación diabética basal. § Valor p versus placebo < 0.001. El valor p es bilateral. ¶ Valor p versus placebo < 0.05. El valor p es bilateral.
HbA1c (%)
Basal (media)	8.2	8.0
Cambio desde el basal (media ajustada†)	-0.6	0.4
Diferencia con el placebo (media ajustada†)   (IC 95%)	-1.0‡ (-1.6, -0.5)
FPG (mg/dL)
Basal (media)	162.2	152.1
Cambio desde el basal (media ajustada†)	-10.3	9.2

  Diferencia con placebo (media ajustada†)

 

  (IC del 95%)

-19.5§

(-36.4, -2.5)

Porcentaje de sujetos con HbA1c basal ≥7% que alcanzan un nivel de HbA1c <7%

26.6%§

(N¶=64)

10.0%

(N¶=50)

IC=intervalo de confianza

14.3 Resultados cardiovasculares en adultos con diabetes mellitus tipo 2

Efecto de dapagliflozina en eventos cardiovasculares (DECLARE, NCT01730534) fue un ensayo clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado para determinar el efecto de FARXIGA en comparación con el placebo en los resultados cardiovasculares (CV) cuando se añade a la terapia de fondo actual. Todos los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2 y tenían enfermedad cardiovascular establecida o dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales (edad ≥ 55 años en hombres o ≥ 60 años en mujeres y uno o más de dislipidemia, hipertensión o consumo actual de tabaco). Las terapias antidiabéticas y ateroscleróticas concomitantes podían ser ajustadas, a discreción de los investigadores, para garantizar que los participantes fueran tratados de acuerdo con el cuidado estándar para estas enfermedades.

De los 17 160 pacientes aleatorizados, 6974 (40,6%) tenían enfermedad cardiovascular establecida y 10 186 (59,4%) no tenían enfermedad cardiovascular establecida. Un total de 8582 pacientes fueron aleatorizados a FARXIGA 10 mg, 8578 a placebo, y los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 4,2 años.

Aproximadamente el 80% de la población del ensayo era blanca, el 4% negra o afroamericana y el 13% asiática. La edad media era de 64 años y aproximadamente el 63% eran hombres.

La duración media de la diabetes era de 11,9 años y el 22,4% de los pacientes tenían diabetes por menos de 5 años. La eGFR media era de 85,2 mL/min/1,73 m2. En la línea de base, el 23,5% de los pacientes tenían microalbuminuria (UACR ≥ 30 a ≤ 300 mg/g) y el 6,8% tenían macroalbuminuria (UACR > 300 mg/g). La HbA1c media era del 8,3% y el IMC medio era de 32,1 kg/m2. En la línea de base, el 10% de los pacientes tenían un historial de insuficiencia cardíaca.

La mayoría de los pacientes (98,1%) usaban uno o más medicamentos antidiabéticos en la línea de base. El 82,0% de los pacientes estaban siendo tratados con metformina, el 40,9% con insulina, el 42,7% con una sulfonilurea, el 16,8% con un inhibidor de DPP4 y el 4,4% con un agonista del receptor de GLP-1.

Aproximadamente el 81,3% de los pacientes estaban siendo tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina, el 75,0% con estatinas, el 61,1% con terapia antiplaquetaria, el 55,5% con ácido acetilsalicílico, el 52,6% con betabloqueantes, el 34,9% con bloqueadores de los canales de calcio, el 22,0% con diuréticos tiazídicos y el 10,5% con diuréticos de asa.

Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para probar la no inferioridad frente al margen de riesgo preespecificado de 1,3 para la razón de riesgos (HR) del compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (MI) o accidente cerebrovascular isquémico (MACE) y, si se demostraba la no inferioridad, para probar la superioridad en los dos puntos finales primarios: 1) el compuesto de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular, y 2) MACE.

La tasa de incidencia de MACE fue similar en ambos brazos de tratamiento: 2,30 eventos MACE por 100 pacientes-año con dapagliflozina frente a 2,46 eventos MACE por 100 pacientes-año con placebo. La razón de riesgos estimada de MACE asociada con dapagliflozina en comparación con el placebo fue de 0,93 con un IC del 95% de (0,84, 1,03). El límite superior de este intervalo de confianza, 1,03, excluía el margen de no inferioridad preespecificado de 1,3.

FARXIGA fue superior al placebo en la reducción de la incidencia del punto final compuesto primario de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular [HR 0,83 (IC del 95% 0,73, 0,95)].

El efecto del tratamiento se debió a una reducción significativa en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en los sujetos aleatorizados a FARXIGA [HR 0,73 (IC del 95% 0,61, 0,88)], sin cambios en el riesgo de muerte cardiovascular (Tabla 15 y Figuras 4 y 5).