1.1 Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC)

Los comprimidos de erlotinib están indicados para:

• El tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico cuyos tumores tienen deleciones del exón 19 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o mutaciones de sustitución del exón 21 (L858R) detectadas por una prueba aprobada por la FDA que reciben tratamiento de primera línea, mantenimiento o segunda línea o superior después de la progresión después de al menos un régimen de quimioterapia previo [ver Estudios Clínicos (14.1, 14.3)].

Limitaciones de uso:

• No se ha establecido la seguridad y eficacia de los comprimidos de erlotinib en pacientes con NSCLC cuyos tumores tienen otras mutaciones de EGFR [ver Estudios Clínicos (14.1, 14.2)].
• No se recomienda el uso de los comprimidos de erlotinib en combinación con quimioterapia a base de platino [ver Estudios Clínicos (14.4)].

1.2 Cáncer de Páncreas

El comprimido de erlotinib en combinación con gemcitabina está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico [ver Estudios Clínicos (14.5)].

2.1 Selección de pacientes con NSCLC metastásico

Seleccione a los pacientes para el tratamiento del NSCLC metastásico con comprimidos de erlotinib en función de la presencia de deleciones del exón 19 del EGFR o mutaciones de sustitución del exón 21 (L858R) en muestras de tumor o plasma [Ver Estudios Clínicos (14.1, 14.2)]. Si estas mutaciones no se detectan en una muestra de plasma, analice el tejido tumoral si está disponible. La información sobre las pruebas aprobadas por la FDA para la detección de mutaciones de EGFR en NSCLC está disponible en: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

2.2 Dosis recomendada – NSCLC

La dosis diaria recomendada de comprimidos de erlotinib para NSCLC es de 150 mg tomados con el estómago vacío, es decir, al menos una hora antes o dos horas después de la ingestión de alimentos. El tratamiento debe continuar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

2.3 Dosis recomendada – Cáncer de páncreas

La dosis diaria recomendada de comprimidos de erlotinib para el cáncer de páncreas es de 100 mg tomados una vez al día en combinación con gemcitabina. Tome los comprimidos de erlotinib con el estómago vacío, es decir, al menos una hora antes o dos horas después de la ingestión de alimentos. El tratamiento debe continuar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable [ver Estudios Clínicos (14.5)].

2.4 Modificaciones de dosis

† Para información adicional, ver Advertencias y precauciones (5).

* Reduzca las tabletas de erlotinib en decrementos de 50 mg al reiniciar el tratamiento después de retener el tratamiento por una toxicidad limitante de la dosis que se haya resuelto a la línea de base o grado ≤ 1.

‡ Para información adicional, ver Interacciones medicamentosas (7).

§ Para información adicional, ver Farmacología Clínica (12.3).

5.1 Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Pueden ocurrir casos graves de EPI, incluyendo casos fatales, con el tratamiento con erlotinib. La incidencia general de EPI en aproximadamente 32,000 pacientes tratados con erlotinib en estudios no controlados y estudios con quimioterapia concurrente fue de aproximadamente 1.1%. En pacientes con EPI, el inicio de los síntomas ocurrió entre 5 días a más de 9 meses (mediana 39 días) después de iniciar la terapia con erlotinib.

Suspenda erlotinib en caso de aparición aguda de síntomas pulmonares nuevos o progresivos inexplicables como disnea, tos y fiebre, en espera de una evaluación diagnóstica. Si se confirma EPI, suspenda permanentemente erlotinib [ver Dosificación y Administración (2.4)].

5.2 Insuficiencia renal

Pueden ocurrir síndrome hepatorrenal, insuficiencia renal aguda grave, incluyendo casos fatales, e insuficiencia renal con el tratamiento con erlotinib. La insuficiencia renal puede surgir por exacerbación de deterioro hepático basal subyacente o deshidratación severa. La incidencia agrupada de insuficiencia renal grave en los 3 estudios de monoterapia de cáncer de pulmón fue de 0.5% en los brazos de erlotinib y 0.8% en los brazos de control. La incidencia de insuficiencia renal en el estudio de cáncer de páncreas fue de 1.4% en el brazo de erlotinib más gemcitabina y 0.4% en el brazo de control. Suspenda erlotinib en pacientes que desarrollen insuficiencia renal grave hasta que se resuelva la toxicidad renal. Realice monitoreo periódico de la función renal y electrolitos séricos durante el tratamiento con erlotinib [ver Reacciones Adversas (6.1) y Dosificación y Administración (2.4)].

5.3 Hepatotoxicidad con o sin insuficiencia hepática

Pueden ocurrir insuficiencia hepática y síndrome hepatorrenal, incluyendo casos fatales, con el tratamiento con erlotinib en pacientes con función hepática normal; el riesgo de toxicidad hepática se incrementa en pacientes con deterioro hepático basal. En estudios clínicos en los que se excluyeron pacientes con deterioro hepático moderado a severo, la incidencia agrupada de insuficiencia hepática en los 3 estudios de monoterapia de cáncer de pulmón fue del 0.4% en los brazos de erlotinib y 0% en los brazos de control. La incidencia de insuficiencia hepática en el estudio de cáncer de páncreas fue de 0.4% en el brazo de erlotinib más gemcitabina y 0.4% en el brazo de control. En un estudio farmacocinético en 15 pacientes con deterioro hepático moderado (Child-Pugh B) asociado con una carga tumoral hepática significativa, 10 de estos 15 pacientes murieron dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de erlotinib. Un paciente murió de síndrome hepatorrenal, 1 paciente murió de insuficiencia hepática rápidamente progresiva y los 8 pacientes restantes murieron de enfermedad progresiva. Seis de los 10 pacientes que murieron tenían bilirrubina total basal > 3 x LSN.

Realice pruebas hepáticas periódicas (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) durante el tratamiento con erlotinib. Se requiere una mayor frecuencia de monitoreo de la función hepática en pacientes con deterioro hepático preexistente u obstrucción biliar. Suspenda erlotinib en pacientes sin deterioro hepático preexistente con niveles de bilirrubina total superiores a 3 veces el límite superior normal o transaminasas superiores a 5 veces el límite superior normal. Suspenda erlotinib en pacientes con deterioro hepático preexistente u obstrucción biliar con duplicación de los valores de bilirrubina o triplicación de los valores de transaminasas con respecto al inicio. Suspenda erlotinib en pacientes cuyos resultados anormales de las pruebas hepáticas que cumplan con los criterios anteriores no mejoren significativamente o se resuelvan dentro de las tres semanas [ver Dosificación y Administración (2.4) y Farmacología Clínica (12.3)].

5.4 Perforación gastrointestinal

Puede ocurrir perforación gastrointestinal, incluidos casos fatales, con el tratamiento con erlotinib. Los pacientes que reciben agentes antiangiogénicos, corticosteroides, AINE o quimioterapia basada en taxanos concomitantes, o que tienen antecedentes de ulceración péptica o enfermedad diverticular, pueden tener un mayor riesgo de perforación [ver Reacciones Adversas (6.1, 6.2)]. La incidencia agrupada de perforación gastrointestinal en los 3 estudios de monoterapia de cáncer de pulmón fue del 0.2% en los brazos de erlotinib y 0.1% en los brazos de control. La incidencia de perforación gastrointestinal en el estudio de cáncer de páncreas fue de 0.4% en el brazo de erlotinib más gemcitabina y 0% en el brazo de control. Suspenda permanentemente erlotinib en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal [ver Dosificación y Administración (2.4)].

5.5 Trastornos cutáneos ampollosos y exfoliativos

Pueden ocurrir afecciones cutáneas ampollosas, con ampollas y exfoliativas, incluidos casos sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron fatales, con el tratamiento con erlotinib [ver Reacciones Adversas (6.1, 6.2)]. La incidencia agrupada de trastornos cutáneos ampollosos y exfoliativos en los 3 estudios de monoterapia de cáncer de pulmón fue del 1.2% en los brazos de erlotinib y 0% en los brazos de control. La incidencia de trastornos cutáneos ampollosos y exfoliativos en el estudio de cáncer de páncreas fue de 0.4% en el brazo de erlotinib más gemcitabina y 0% en el brazo de control. Suspenda el tratamiento con erlotinib si el paciente desarrolla condiciones graves ampollosas, con ampollas o exfoliativas [ver Dosificación y Administración (2.4)].

5.6 Accidente cerebrovascular

En el ensayo de carcinoma de páncreas, siete pacientes en el grupo de erlotinib/gemcitabina desarrollaron accidentes cerebrovasculares (incidencia: 2.5%). Uno de estos fue hemorrágico y fue el único evento fatal. En comparación, en el grupo de placebo/gemcitabina no hubo accidentes cerebrovasculares. La incidencia agrupada de accidente cerebrovascular en los 3 estudios de monoterapia de cáncer de pulmón fue del 0.6% en los brazos de erlotinib y no fue mayor que la observada en los brazos de control.

5.7 Anemia hemolítica microangiopática con trombocitopenia

La incidencia agrupada de anemia hemolítica microangiopática con trombocitopenia en los 3 estudios de monoterapia de cáncer de pulmón fue del 0% en los brazos de erlotinib y 0.1% en los brazos de control. La incidencia de anemia hemolítica microangiopática con trombocitopenia en el estudio de cáncer de páncreas fue del 1.4% en el brazo de erlotinib más gemcitabina y 0% en el brazo de control.

5.8 Trastornos oculares

Pueden ocurrir disminución de la producción de lágrimas, crecimiento anormal de las pestañas, queratoconjuntivitis seca o queratitis con el tratamiento con erlotinib y pueden conducir a perforación o ulceración corneal [ver Reacciones Adversas (6.1) y (6.2)]. La incidencia agrupada de trastornos oculares en los 3 estudios de monoterapia de cáncer de pulmón fue del 17.8% en los brazos de erlotinib y 4% en los brazos de control. La incidencia de trastornos oculares en el estudio de cáncer de páncreas fue del 12.8% en el brazo de erlotinib más gemcitabina y 11.4% en el brazo de control. Interrumpa o suspenda la terapia con erlotinib si los pacientes presentan trastornos oculares agudos o que empeoran, como dolor ocular [ver Dosificación y Administración (2.4)].

5.9 Hemorragia en pacientes que toman warfarina

Pueden ocurrir hemorragias graves y fatales asociadas con elevaciones del índice internacional normalizado (INR) cuando se administran simultáneamente erlotinib y warfarina. Monitoree regularmente el tiempo de protrombina y el INR durante el tratamiento con erlotinib en pacientes que toman warfarina u otros anticoagulantes derivados de la cumarina [ver Reacciones Adversas (6.1) e Interacciones con otros medicamentos (7)].

5.10 Toxicidad embriofetal

Con base en datos en animales y su mecanismo de acción, erlotinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Cuando se administró durante la organogénesis, la administración de erlotinib resultó en letalidad embriofetal y aborto en conejos a exposiciones aproximadamente 3 veces la exposición a la dosis diaria humana recomendada de 150 mg. Informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante la terapia y durante un mes después de la última dosis de erlotinib [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1) y (8.3), Farmacología Clínica (12.1)].

6.1 Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones ampliamente variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La evaluación de seguridad de erlotinib se basa en más de 1200 pacientes con cáncer que recibieron erlotinib como monoterapia, más de 300 pacientes que recibieron erlotinib 100 o 150 mg más gemcitabina, y 1228 pacientes que recibieron erlotinib de forma concurrente con otras quimioterapias. Las reacciones adversas más comunes con erlotinib son erupción cutánea y diarrea, generalmente con inicio durante el primer mes de tratamiento. La incidencia de erupción cutánea y diarrea de los estudios clínicos de erlotinib para el tratamiento de NSCLC y cáncer de páncreas fue del 70% para erupción cutánea y 42% para diarrea.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Tratamiento de primera línea de pacientes con mutaciones de EGFR

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 30%) en pacientes tratados con erlotinib fueron diarrea, astenia, erupción cutánea, tos, disnea y disminución del apetito. En pacientes tratados con erlotinib, la mediana de tiempo hasta el inicio de la erupción cutánea fue de 15 días y la mediana de tiempo hasta el inicio de la diarrea fue de 32 días.

Las reacciones adversas de Grado 3 a 4 más frecuentes en pacientes tratados con erlotinib fueron erupción cutánea y diarrea.

En el 37% de los pacientes tratados con erlotinib se produjeron interrupciones o reducciones de dosis debido a reacciones adversas, y el 14,3% de los pacientes tratados con erlotinib suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas. En pacientes tratados con erlotinib, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia que llevaron a la modificación de la dosis fueron erupción cutánea (13%), diarrea (10%) y astenia (3,6%).

Las reacciones adversas comunes en el Estudio 1, que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes que recibieron erlotinib o quimioterapia y un aumento de ≥ 5% en el grupo tratado con erlotinib, se clasifican según los Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos versión 3.0 (NCI-CTCAE v3.0) Grado en la Tabla 1. La mediana de duración del tratamiento con erlotinib fue de 9,6 meses en el Estudio 1.

Tabla 1: Reacciones adversas con una tasa de incidencia ≥ 10% y un aumento de ≥ 5% en el grupo tratado con erlotinib (Estudio 1)

† Quimioterapia basada en platino (cisplatino o carboplatino con gemcitabina o docetaxel).

‡ Erupción cutánea como un término compuesto incluye erupción cutánea, acné, foliculitis, eritema, dermatitis acneiforme, dermatitis, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, erupción exfoliativa, erupción eritematosa, erupción prurítica, toxicidad cutánea, eczema, erupción folicular, úlcera cutánea.

Toxicidad hepática: Un paciente tratado con erlotinib experimentó insuficiencia hepática fatal y otros cuatro pacientes experimentaron anomalías en las pruebas hepáticas de grado 3 a 4 en el Estudio 1 [ver Advertencias y precauciones (5.3)].

Tratamiento de mantenimiento

Las reacciones adversas, independientemente de la causalidad, que ocurrieron en al menos el 3% de los pacientes tratados con erlotinib en monoterapia a 150 mg y al menos un 3% más a menudo que en el grupo de placebo en el ensayo de mantenimiento aleatorizado (Estudio 3) se resumen por Grado NCI-CTCAE v3.0 en la Tabla 2.

Las reacciones adversas más comunes en pacientes que recibieron erlotinib en monoterapia a 150 mg fueron erupción cutánea y diarrea. Se produjo erupción cutánea y diarrea de grado 3 a 4 en el 9% y el 2%, respectivamente, en pacientes tratados con erlotinib. La erupción cutánea y la diarrea resultaron en la interrupción del estudio en el 1% y el 0,5% de los pacientes tratados con erlotinib, respectivamente. Se necesitó reducción de dosis o interrupción por erupción cutánea y diarrea en el 5% y el 3% de los pacientes, respectivamente. En pacientes tratados con erlotinib, la mediana de tiempo hasta la aparición de la erupción cutánea fue de 10 días y la mediana de tiempo hasta la aparición de la diarrea fue de 15 días.

Tabla 2: Estudio de mantenimiento de NSCLC: Reacciones adversas que ocurren con una tasa de incidencia ≥ 10% y un aumento de ≥ 5% en el grupo de erlotinib en monoterapia en comparación con el grupo de placebo (Estudio 3)

†Erupción como término compuesto incluye: erupción, acné, dermatitis acneiforme, fisuras de la piel, eritema, erupción papular, erupción generalizada, erupción pruriginosa, exfoliación de la piel, urticaria, dermatitis, eccema, erupción exfoliativa, dermatitis exfoliativa, furúnculo, erupción macular, erupción pustular, hiperpigmentación de la piel, reacción cutánea, úlcera cutánea.

Se observaron anomalías en las pruebas hepáticas, incluidas elevaciones de ALT, de grado 2 o mayor en el 3% de los pacientes tratados con erlotinib y en el 1% de los pacientes tratados con placebo. Se observaron elevaciones de bilirrubina de grado 2 y superiores en el 5% de los pacientes tratados con erlotinib y en <1% en el grupo placebo [ver Dosificación y administración (2.4) y Advertencias y precauciones (5.3)].

Tratamiento de segunda/tercera línea

Las reacciones adversas, independientemente de la causalidad, que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con erlotinib en monoterapia a 150 mg y al menos un 5% más a menudo que en el grupo placebo en el ensayo aleatorizado de pacientes con NSCLC se resumen por grado NCI-CTC v2.0 en la Tabla 3.

Las reacciones adversas más comunes en esta población de pacientes fueron erupción cutánea y diarrea. La erupción y la diarrea de grado 3 a 4 ocurrieron en el 9% y el 6%, respectivamente, en los pacientes tratados con erlotinib. La erupción cutánea y la diarrea provocaron la interrupción del estudio en el 1% de los pacientes tratados con erlotinib. El seis por ciento y el uno por ciento de los pacientes necesitaron reducción de la dosis por erupción y diarrea, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición de la erupción fue de 8 días y la mediana de tiempo hasta la aparición de la diarrea fue de 12 días.
Tabla 3: Estudio de NSCLC de 2ª/3ª línea: Reacciones adversas que ocurren con una tasa de incidencia ≥ 10% y un aumento de ≥ 5% en el grupo de erlotinib en monoterapia en comparación con el grupo placebo (Estudio 4)

†Rash como término compuesto incluye: rash, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, acné, trastorno de la piel, trastorno de la pigmentación, eritema, úlcera cutánea, dermatitis exfoliativa, rash papular, descamación de la piel.

Se observaron anomalías en las pruebas de función hepática [incluido el aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina] en pacientes que recibieron erlotinib en monoterapia de 150 mg. Estas elevaciones fueron principalmente transitorias o asociadas con metástasis hepáticas. Las elevaciones de ALT de Grado 2 [> 2,5 a 5 veces el límite superior de lo normal (LSN)] ocurrieron en el 4% y < 1% de los pacientes tratados con erlotinib y placebo, respectivamente. No se observaron elevaciones de Grado 3 (> 5 a 20 x LSN) en pacientes tratados con erlotinib. La dosis de erlotinib debe interrumpirse o discontinuarse si los cambios en la función hepática son graves [ver Dosificación y Administración (2.4)].

Cáncer de páncreas-Erlotinib administrado simultáneamente con gemcitabina

Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de erlotinib (150 mg o 100 mg diarios) o placebo más gemcitabina (1000 mg/m2 por infusión intravenosa) en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico (Estudio 5). La población de seguridad comprendió 282 pacientes en el grupo de erlotinib (259 en la cohorte de 100 mg y 23 en la cohorte de 150 mg) y 280 pacientes en el grupo de placebo (256 en la cohorte de 100 mg y 24 en la cohorte de 150 mg).

Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con erlotinib 100 mg más gemcitabina en el ensayo aleatorizado de pacientes con cáncer de páncreas (Estudio 5) se clasificaron según NCI-CTC v2.0 en la Tabla 4.

Las reacciones adversas más comunes en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib 100 mg más gemcitabina fueron fatiga, erupción cutánea, náuseas, anorexia y diarrea. En el brazo de erlotinib más gemcitabina, se informó erupción cutánea y diarrea de Grado 3 a 4 en el 5% de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición de la erupción y la diarrea fue de 10 días y 15 días, respectivamente. La erupción y la diarrea resultaron en reducciones de dosis en el 2% de los pacientes y resultaron en la interrupción del estudio en hasta el 1% de los pacientes que recibieron erlotinib más gemcitabina. Las reacciones adversas graves (≥ Grado 3 NCI-CTC) en el grupo de erlotinib más gemcitabina con incidencias <5% incluyeron síncope, arritmias, íleo, pancreatitis, anemia hemolítica, incluida la anemia hemolítica microangiopática con trombocitopenia, infarto de miocardio/isquemia, accidentes cerebrovasculares, incluida hemorragia cerebral, e insuficiencia renal [ver Advertencias y Precauciones (5)].

La cohorte de 150 mg se asoció con una tasa más alta de ciertas reacciones adversas específicas de clase, incluida la erupción, y requirió una reducción o interrupción de la dosis más frecuente.
Tabla 4: Reacciones adversas que ocurren con una tasa de incidencia ≥ 10% y un aumento de ≥ 5% en pacientes con cáncer de páncreas tratados con erlotinib: cohorte de 100 mg (Estudio 5)

* Las infecciones como término compuesto incluyen infecciones con patógenos no especificados, así como trastornos infecciosos bacterianos (incluyendo clamidiales, rickettsiales, micobacterianos y micoplásmicos), parasitarios (incluyendo helmínticos, ectoparasitarios y protozoarios), virales y fúngicos.

† Rash como término compuesto incluye: rash, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, trastorno de la pigmentación, dermatitis acneiforme, foliculitis, reacción de fotosensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria, rash eritematoso, trastorno de la piel, úlcera de la piel.

Diez pacientes (4%) en el grupo de erlotinib/gemcitabina y tres pacientes (1%) en el grupo de placebo/gemcitabina desarrollaron trombosis venosa profunda. La incidencia general de eventos trombóticos de grado 3 o 4, incluida la trombosis venosa profunda, fue del 11% para erlotinib más gemcitabina y del 9% para placebo más gemcitabina.

Las incidencias de anormalidades en las pruebas hepáticas (≥ Grado 2) en el Estudio 5 se proporcionan en la Tabla 5 [ver Dosificación y Administración (2.4) y Advertencias y Precauciones (5.3)].


Tabla 5: Anormalidades en las Pruebas Hepáticas en Pacientes con Cáncer de Páncreas: Cohorte de 100 mg (Estudio 5)

Indicaciones para NSCLC y páncreas: Reacciones adversas seleccionadas de baja frecuencia

Trastornos gastrointestinales

Se han reportado casos de hemorragia gastrointestinal (incluidas muertes), algunos asociados con la administración concomitante de warfarina o AINE [ver Advertencias y precauciones (5.9) e Interacciones farmacológicas (7)]. Estas reacciones adversas se reportaron como hemorragia por úlcera péptica (gastritis, úlceras gastroduodenales), hematemesis, hematoquecia, melena y hemorragia por posible colitis.

6.2 Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de erlotinib. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, incluyendo rabdomiólisis, en combinación con terapia con estatinas

Trastornos oculares: inflamación ocular incluyendo uveítis

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos

Según datos en animales y su mecanismo de acción, erlotinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los datos limitados disponibles sobre el uso de erlotinib en mujeres embarazadas no son suficientes para informar un riesgo de defectos congénitos importantes o aborto espontáneo. Cuando se administró durante la organogénesis, la administración de erlotinib resultó en letalidad embriofetal y aborto en conejos a exposiciones aproximadamente 3 veces la exposición a la dosis diaria humana recomendada de 150 mg. Informe a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.

En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente.

Datos

Datos en animales

Se ha demostrado que erlotinib causa toxicidad materna que resulta en letalidad embriofetal y aborto en conejos cuando se administra durante el período de organogénesis en dosis que resultan en concentraciones plasmáticas de fármaco aproximadamente 3 veces las alcanzadas con la dosis recomendada en humanos (AUC a dosis diaria de 150 mg). Durante el mismo período, no hubo aumento en la incidencia de letalidad embriofetal o aborto en conejos o ratas a dosis que resultan en exposiciones aproximadamente iguales a las de los humanos a la dosis diaria recomendada. En un estudio independiente de fertilidad, las ratas hembra tratadas con 30 mg/m2/día o 60 mg/m2/día (0.3 o 0.7 veces la dosis diaria recomendada, sobre una base de mg/m2) de erlotinib tuvieron un aumento en las reabsorciones tempranas que resultó en una disminución en el número de fetos vivos.

No se observaron efectos teratogénicos en conejos o ratas dosificados con erlotinib durante la organogénesis en dosis de hasta 600 mg/m2/día en el conejo (3 veces la concentración plasmática del fármaco observada en humanos a 150 mg/día) y hasta 60 mg/m2/día en la rata (0.7 veces la dosis recomendada de 150 mg/día sobre una base de mg/m2).

8.2 Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de erlotinib en la leche humana, o los efectos de erlotinib en el lactante o en la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes por erlotinib, que incluyen enfermedad pulmonar intersticial, hepatotoxicidad, trastornos cutáneos ampollosos y exfoliativos, anemia hemolítica microangiopática con trombocitopenia, trastornos oculares y diarrea. Aconseje a las mujeres en período de lactancia que no amamanten durante el tratamiento con erlotinib y durante 2 semanas después de la dosis final.

8.3 Mujeres y hombres con capacidad reproductiva

Anticoncepción

Mujeres

Erlotinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticoncepción efectiva durante el tratamiento con erlotinib y durante un mes después de la última dosis de erlotinib.

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de erlotinib en pacientes pediátricos.

En un ensayo abierto, multicéntrico, 25 pacientes pediátricos (mediana de edad 14 años, rango de 3 a 20 años) con ependimoma recurrente o refractario fueron aleatorizados (1:1) a erlotinib o etopósido. Trece pacientes recibieron erlotinib a una dosis de 85 mg/m2/día por vía oral hasta la progresión de la enfermedad, muerte, solicitud del paciente, decisión del investigador de suspender el fármaco del estudio o toxicidad intolerable. Cuatro pacientes aleatorizados a etopósido también recibieron erlotinib después de la progresión de la enfermedad. El ensayo se terminó prematuramente por falta de eficacia; no se observaron respuestas objetivas en estos 17 pacientes tratados con erlotinib.

No se identificaron nuevos eventos adversos en la población pediátrica.

Según el análisis de farmacocinética poblacional realizado en 105 pacientes pediátricos (de 2 a 21 años) con cáncer, las estimaciones de la media geométrica de CL/F/BSA (clearance aparente normalizado al área de superficie corporal) fueron comparables entre los tres grupos de edad: 2 a 6 años (n = 29), 7 a 16 años (n = 59) y 17 a 21 años (n = 17).

8.5 Uso geriátrico

De los 1297 sujetos en estudios clínicos de erlotinib para el tratamiento de NSCLC y cáncer de páncreas, el 40 % tenían 65 años o más, mientras que el 10 % tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre los sujetos de 65 años o más y los menores de 65 años.

8.6 Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática y el síndrome hepatorrenal, incluidos los casos mortales, pueden ocurrir con el tratamiento con erlotinib en pacientes con función hepática normal; el riesgo de toxicidad hepática aumenta en pacientes con deterioro hepático basal [ver Advertencias y precauciones (5.3), Reacciones adversas (6.1, 6.2) y Dosificación y administración]. Monitoree a los pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina total mayor que el límite superior normal (ULN) o Child-Pugh A, B y C) durante la terapia con erlotinib. El tratamiento con erlotinib debe usarse con mayor monitoreo en pacientes con bilirrubina total mayor que 3 x ULN [ver Advertencias y precauciones (5.3), Reacciones adversas (6.1, 6.2) y Dosificación y administración (2.4)].

12.1 Mecanismo de acción

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se expresa en la superficie celular tanto de células normales como cancerosas. En algunas células tumorales, la señalización a través de este receptor juega un papel en la supervivencia y proliferación de las células tumorales, independientemente del estado mutacional de EGFR. Erlotinib inhibe de forma reversible la actividad quinasa de EGFR, evitando la autofosforilación de los residuos de tirosina asociados con el receptor y, por lo tanto, inhibiendo la señalización posterior. La afinidad de unión de erlotinib por las mutaciones de EGFR de deleción del exón 19 o del exón 21 (L858R) es mayor que su afinidad por el receptor de tipo salvaje. La inhibición de otros receptores de tirosina quinasa por erlotinib no se ha caracterizado completamente.

12.3 Farmacocinética

Absorción

Erlotinib se absorbe aproximadamente un 60% después de la administración oral. Los niveles plasmáticos máximos ocurren 4 horas después de la dosificación.

Efecto de los alimentos

Los alimentos aumentaron la biodisponibilidad de erlotinib a aproximadamente el 100%.

Distribución

Erlotinib se une en un 93% a la albúmina plasmática y a la glicoproteína ácida alfa-1 (AAG).

Erlotinib tiene un volumen aparente de distribución de 232 litros.

Eliminación

Erlotinib se elimina con una vida media de 36,2 horas en pacientes que reciben el régimen de erlotinib en monoterapia de 2a/3a línea. Por lo tanto, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática en estado estacionario sería de 7 a 8 días.

Metabolismo

Erlotinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP1A2, y por la isoforma extrahepática CYP1A1, in vitro.

Excreción

Después de una dosis oral de 100 mg, se recuperó el 91% de la dosis: 83% en heces (1% de la dosis como compuesto original) y 8% en orina (0,3% de la dosis como compuesto original).

Poblaciones específicas

Ni la edad, el peso corporal ni el sexo tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica a erlotinib en pacientes con NSCLC que recibieron erlotinib en monoterapia para el tratamiento de 2a/3a línea o para el tratamiento de mantenimiento, y en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib más gemcitabina. Se desconoce la farmacocinética de erlotinib en pacientes con función renal comprometida.

Pacientes con insuficiencia hepática

La evidencia in vitro e in vivo sugiere que erlotinib se elimina principalmente por el hígado. Sin embargo, la exposición a erlotinib fue similar en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) en comparación con pacientes con función hepática adecuada, incluidos pacientes con cáncer de hígado primario o metástasis hepáticas.

Pacientes fumadores de cigarrillos

En un ensayo de farmacocinética de dosis única en voluntarios sanos, fumar cigarrillos (inductor moderado de CYP1A2) aumentó el aclaramiento de erlotinib y disminuyó el AUC0-inf de erlotinib en un 64% (IC del 95%: 46 a 76%) en fumadores actuales en comparación con ex fumadores o personas que nunca habían fumado. En un ensayo de NSCLC, los fumadores actuales alcanzaron concentraciones plasmáticas mínimas de erlotinib en estado estacionario que fueron aproximadamente 2 veces menores que las de los ex fumadores o los pacientes que nunca habían fumado. Este efecto se acompañó de un aumento del 24% en el aclaramiento plasmático aparente de erlotinib. En otro estudio realizado en pacientes con NSCLC que eran fumadores actuales, los análisis farmacocinéticos en estado estacionario indicaron un aumento proporcional a la dosis en la exposición a erlotinib cuando la dosis de erlotinib se aumentó de 150 mg a 300 mg. [ver Dosificación y administración (2.4), Interacciones farmacológicas (7) e Información de asesoramiento al paciente (17)].

Estudios de interacción farmacológica

La coadministración de gemcitabina no tuvo efecto sobre el aclaramiento plasmático de erlotinib.

Inhibidores de CYP3A4

La coadministración con un potente inhibidor de CYP3A4, ketoconazol, aumentó el AUC de erlotinib en un 67%. La coadministración con un inhibidor combinado de CYP3A4 y CYP1A2, ciprofloxacino, aumentó la exposición a erlotinib [AUC] en un 39% y aumentó la concentración máxima de erlotinib [Cmax] en un 17%. [ver Modificaciones de la dosis (2.4), Interacciones farmacológicas (7)].

Inductores de CYP3A4

El pretratamiento con el inductor de CYP3A4 rifampicina, durante 7 a 11 días antes de erlotinib, disminuyó el AUC de erlotinib en un 58% a 80% [ver Modificaciones de la dosis (2.4), Interacciones farmacológicas (7)].

Inductores de CYP1A2 o tabaquismo

Ver la sección Poblaciones específicas [ver Modificaciones de la dosis (2.4), Interacciones farmacológicas (7)].

Medicamentos que aumentan el pH gástrico

La solubilidad de erlotinib depende del pH y disminuye a medida que aumenta el pH. Cuando se coadministró un inhibidor de la bomba de protones (omeprazol) con erlotinib, la exposición a erlotinib [AUC] disminuyó en un 46% y la concentración máxima de erlotinib [Cmax] disminuyó en un 61%. Cuando se administró erlotinib 2 horas después de una dosis de 300 mg de un antagonista del receptor H-2 (ranitidina), el AUC de erlotinib se redujo en un 33% y la Cmax de erlotinib se redujo en un 54%. Cuando se administró erlotinib con ranitidina 150 mg dos veces al día (al menos 10 horas después de la dosis anterior de ranitidina por la noche y 2 horas antes de la dosis matutina de ranitidina), el AUC de erlotinib disminuyó en un 15% y la Cmax de erlotinib disminuyó en un 17% [ver Modificaciones de la dosis (2.4), Interacciones farmacológicas (7)].

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años en ratones y ratas con erlotinib a dosis orales de hasta 60 mg/kg/día en ratones, 5 mg/kg/día en ratas hembra y 10 mg/kg/día en ratas macho. Los estudios fueron negativos para hallazgos carcinogénicos. La exposición en ratones a la dosis más alta probada fue aproximadamente 10 veces la exposición en humanos a la dosis de erlotinib de 150 mg/día. La dosis más alta evaluada en ratas macho resultó en exposiciones que fueron el doble de las de los humanos y las exposiciones a la dosis más alta probada en ratas hembra fueron ligeramente más bajas que las de los humanos.

Erlotinib no causó daño genético en una serie de ensayos in vitro (mutación bacteriana, aberración cromosómica de linfocitos humanos y mutación de células de mamíferos) y en la prueba de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo.

Erlotinib no perjudicó la fertilidad en ratas macho o hembra.

14.1 Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) – Tratamiento de primera línea de pacientes con mutaciones EGFR

Estudio 1

La seguridad y eficacia de erlotinib como monoterapia para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico que contienen deleciones del exón 19 de EGFR o mutaciones de sustitución del exón 21 (L858R) se demostró en el Estudio 1, un ensayo clínico aleatorizado, abierto, realizado en Europa. Ciento setenta y cuatro (174) pacientes blancos fueron aleatorizados 1:1 para recibir 150 mg de erlotinib una vez al día hasta la progresión de la enfermedad (n = 86) o cuatro ciclos de quimioterapia estándar basada en doblete de platino (n = 88); los regímenes de quimioterapia estándar fueron cisplatino más gemcitabina, cisplatino más docetaxel, carboplatino más gemcitabina y carboplatino más docetaxel. La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (PFS) según lo evaluado por el investigador. La aleatorización se estratificó por mutación EGFR (deleción del exón 19 o sustitución del exón 21 (L858R)) y el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) (0 frente a 1 frente a 2). El estado de la mutación EGFR para la selección e inscripción de pacientes se determinó mediante un ensayo de ensayos clínicos (CTA). Las muestras tumorales de 134 pacientes (69 pacientes del brazo de erlotinib y 65 pacientes del brazo de quimioterapia) se analizaron retrospectivamente mediante el diagnóstico complementario aprobado por la FDA, cobas® EGFR Mutation Test.

Los datos demográficos de referencia de la población general del estudio fueron: mujeres (72 %), blancos (99 %), edad ≥65 años (51 %), ECOG PS 1 (53 %), con ECOG PS 0 (33 %) y ECOG PS 2 (14 %), fumadores actuales (11 %), exfumadores (20 %) y nunca fumadores (69 %). Las características de la enfermedad fueron 93% en estadio IV y 7% en estadio IIIb con derrame pleural según la clasificación de la American Joint Commission on Cancer (AJCC, 6a edición), 93% de adenocarcinoma, 66% de deleciones de mutación del exón 19 y 34% de mutación puntual del exón 21 (L858R) por CTA.

Se demostró una mejora estadísticamente significativa en la PFS determinada por el investigador (basada en RECIST 1 o progresión clínica) para los pacientes aleatorizados a erlotinib en comparación con los aleatorizados a quimioterapia (ver Tabla 6 y Figura 1). Se observaron resultados similares para PFS (basados en RECIST 1) para el subgrupo evaluado por un comité de revisión independiente (aproximadamente el 75% de los pacientes evaluados en el Estudio 1) y en el subgrupo de 134 pacientes (77% de la población del Estudio 1) con mutaciones EGFR confirmadas por cobas® EGFR Mutation Test.

Un análisis de la supervivencia global (OS) especificado en el protocolo realizado en el momento del análisis final de PFS no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los brazos de erlotinib y quimioterapia. En el momento del corte de datos, el 84% de los pacientes en el brazo de quimioterapia habían recibido al menos un tratamiento posterior, de los cuales el 97% recibió un inhibidor de la tirosina quinasa EGFR. En el brazo de erlotinib, el 66% de los pacientes había recibido al menos un tratamiento posterior.

Tabla 6: Resultados de eficacia (Estudio 1)

(1) Modelo de regresión de Cox no estratificado.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de PFS evaluada por el investigador en el Estudio 1

En análisis exploratorios de subgrupos basados en el subtipo de mutación EGFR, el HR para PFS fue 0.27 (IC del 95%: 0.17 a 0.43) en pacientes con deleciones del exón 19 y 0.52 (IC del 95%: 0.29 a 0.95) en pacientes con sustitución del exón 21 (L858R). El HR para OS fue 0.94 (IC del 95%: 0.57 a 1.54) en el subgrupo de deleción del exón 19 y 0.99 (IC del 95%: 0.56 a 1.76) en el subgrupo de sustitución del exón 21 (L858R).

16 FORMA DE SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

Los comprimidos de erlotinib de 25 mg son redondos, biconvexos, comprimidos recubiertos con película blanca grabados con “L55” en un lado y lisos en el otro lado.

Frasco de 30 comprimidos con cierre resistente a niños, NDC 62332-565-30

Frasco de 90 comprimidos con cierre resistente a niños, NDC 62332-565-90

Los comprimidos de erlotinib de 100 mg son redondos, biconvexos, comprimidos recubiertos con película blanca grabados con “L630” en un lado y lisos en el otro lado.

Frasco de 30 comprimidos con cierre resistente a niños, NDC 62332-566-30

Frasco de 90 comprimidos con cierre resistente a niños, NDC 62332-566-90

Los comprimidos de erlotinib de 150 mg son redondos, biconvexos, comprimidos recubiertos con película blanca grabados con “L631” en un lado y lisos en el otro lado.

Frasco de 30 comprimidos con cierre resistente a niños, NDC 62332-567-30

Frasco de 90 comprimidos con cierre resistente a niños, NDC 62332-567-90

Almacenar a 25°C (77°F); se permiten excursiones de 15° a 30°C (59° a 86°F). Ver USP Temperatura Ambiente Controlada.

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE

Sarpullido, trastornos cutáneos ampollosos y exfoliativos

• Informe a los pacientes que pueden ocurrir o empeorar reacciones cutáneas en áreas expuestas al sol mientras toman comprimidos de erlotinib, y la intervención proactiva puede incluir una crema emoliente sin alcohol y el uso de protector solar o evitar la exposición al sol. Informe a los pacientes que se ha reportado hiperpigmentación o piel seca, con o sin fisuras digitales en la piel, y en la mayoría de los casos se asociaron con sarpullido [ver Reacciones Adversas (6.1)].
• Informe a los pacientes que los comprimidos de erlotinib pueden aumentar el riesgo de trastornos cutáneos ampollosos y exfoliativos y que deben buscar atención médica inmediata para reacciones cutáneas graves [ver Advertencias y Precauciones (5.5)].

Diarrea

Informe a los pacientes que la diarrea generalmente se puede manejar con loperamida y que deben comunicarse con su proveedor de atención médica en caso de diarrea grave o persistente [ver Reacciones Adversas (6.1)].

Enfermedad pulmonar intersticial

Informe a los pacientes sobre el riesgo de ILD grave o mortal, incluida la neumonitis. Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica de inmediato para informar sobre la aparición o el empeoramiento de la falta de aire o tos inexplicables [ver Dosificación y Administración (2.4) y Advertencias y Precauciones (5.1)].

Insuficiencia renal

Informe a los pacientes sobre el riesgo de desarrollar insuficiencia renal. Informe a los pacientes sobre la necesidad de que el proveedor de atención médica controle la función renal y los electrolitos [ver Advertencias y Precauciones (5.2)].

Hepatotoxicidad

Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente signos o síntomas de hepatotoxicidad [ver Advertencias y Precauciones (5.3)].

Perforaciones gastrointestinales

Informe a los pacientes que los comprimidos de erlotinib pueden aumentar el riesgo de perforación gastrointestinal o fístula y que busquen atención médica inmediata para dolor abdominal intenso [ver Dosificación y Administración (2.4) y Advertencias y Precauciones (5.4)].

Accidente cerebrovascular

Informe a los pacientes sobre el riesgo de accidente cerebrovascular y que busquen atención médica inmediata [ver Dosificación y Administración (2.4) y Advertencias y Precauciones (5.6)].

Trastornos oculares

Aconseje a los pacientes que se comuniquen de inmediato con su proveedor de atención médica si desarrollan signos o síntomas oculares, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular, ojo rojo o cambios en la visión [ver Dosificación y Administración (2.4) y Advertencias y Precauciones (5.8)].

Hemorragia en pacientes que toman warfarina

Informe a los pacientes que reciben warfarina sobre la necesidad de controlar el INR u otros anticoagulantes derivados de la cumarina [ver Advertencias y Precauciones (5.9) e Interacciones Medicamentosas (7)].

Trastornos del cabello y las uñas

Informe a los pacientes que se han reportado trastornos del cabello y las uñas, incluido hirsutismo y uñas quebradizas y sueltas [ver Reacciones Adversas (6.1)].

Toxicidad embriofetal

• Informe a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres en edad fértil que informen a su proveedor de atención médica sobre un embarazo conocido o sospechado [ver Advertencias y Precauciones (5.10), Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].
• Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con comprimidos de erlotinib y durante 1 mes después de la última dosis [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.3)].

Lactancia

• Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con comprimidos de erlotinib y durante 2 semanas después de la dosis final [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.2)].

Tabaquismo

• Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica para cualquier cambio en el estado de tabaquismo y que es posible que sea necesario ajustar la dosis de los comprimidos de erlotinib si fuman [ver Interacciones Medicamentosas (7) y Farmacología Clínica (12.3)]
• Aconseje a los pacientes que dejen de fumar [ver Farmacología Clínica (12.3)].

Llame a su médico para obtener asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

Para obtener más información, llame al 1-866-210-9797.

Las marcas enumeradas son marcas comerciales de sus respectivos propietarios.

Fabricado por:

Alembic Pharmaceuticals Limited

Formulation Division II, Survey No. 84,

87 And 88, Panelav, Taluka Halol,

Panchmahal, Gujarat 389350, India

Fabricado para:

Alembic Pharmaceuticals, Inc.

Bedminster, NJ 07921, USA

Revisado: 02/2023

ETIQUETA DEL ENVASE. PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL 25 mg

NDC 62332-565-30
Tabletas de Erlotinib
25 mg
Rx solamente
30 Tabletas
Alembic

ETIQUETA DEL ENVASE. PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL 100 mg

NDC 62332-566-30

Tabletas de Erlotinib

100 mg

Rx only

30 Tabletas

Alembic

ETIQUETA DEL ENVASE. PANEL DE VISUALIZACIÓN PRINCIPAL 150 mg

NDC 62332-567-30

Tabletas de Erlotinib

150 mg

Solo con receta

30 Tabletas

Alembic