6.2 Experiencia post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de ERLEADA. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

[ver

Advertencias y precauciones (5.6)]

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SJS/TEN) y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

7.1 Efecto de Otros Medicamentos en ERLEADA

7.2 Efecto de ERLEADA en Otros Medicamentos

8.1 Embarazo

8.2 Lactancia

8.3 Mujeres y hombres con potencial reproductivo

8.4 Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ERLEADA en pacientes pediátricos.

8.5 Uso geriátrico

De los 1327 pacientes que recibieron ERLEADA en estudios clínicos, el 19 % de los pacientes eran menores de 65 años, el 41 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años y el 40 % tenían 75 años o más.

No se observaron diferencias generales en la eficacia entre pacientes mayores y jóvenes.

De los pacientes tratados con ERLEADA (n=1073), se produjeron reacciones adversas de grado 3 a 4 en el 39 % de los pacientes menores de 65 años, el 41 % de los pacientes de 65 a 74 años y el 49 % de los pacientes de 75 años o más. Las caídas en pacientes que recibieron ERLEADA con terapia de privación de andrógenos fueron elevadas en los ancianos, y ocurrieron en el 8 % de los pacientes menores de 65 años, el 10 % de los pacientes de 65 a 74 años y el 19 % de los pacientes de 75 años o más.

12.1 Mecanismo de acción

Apalutamida es un inhibidor del receptor de andrógenos (AR) que se une directamente al dominio de unión al ligando del AR. Apalutamida inhibe la translocación nuclear del AR, inhibe la unión al ADN e impide la transcripción mediada por AR. Un metabolito principal, la N-desmetilapalutamida, es un inhibidor menos potente del AR y exhibió un tercio de la actividad de la apalutamida en un ensayo de reporter de transcripción

in vitro. La administración de apalutamida provocó una disminución de la proliferación de células tumorales y un aumento de la apoptosis, lo que condujo a una disminución del volumen tumoral en modelos de xenotrasplantes de ratón de cáncer de próstata.

12.2 Farmacodinamia

Apalutamida 240 mg diarios además de ADT en pacientes con mCSPC (TITAN) redujo el PSA a niveles indetectables (<0,2 ng/mL) en el 68% de los pacientes en comparación con el 32% de los pacientes que tomaron ADT solo.

Apalutamida 240 mg diarios además de ADT en pacientes con nmCRPC (SPARTAN) redujo el PSA a niveles indetectables (<0,2 ng/mL) en el 38% de los pacientes en comparación con ningún paciente (0%) que tomó ADT solo.

La relación exposición-respuesta y la evolución temporal de la respuesta farmacodinámica para la seguridad y la eficacia de la apalutamida no se han caracterizado completamente.

12.3 Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos de la apalutamida se presentan como la media [desviación estándar (DE)] a menos que se especifique lo contrario. Apalutamida C

maxy el área bajo la curva de concentración (AUC) aumentaron proporcionalmente después de la administración repetida una vez al día de 30 a 480 mg (0,125 a 2 veces la dosis recomendada). Después de la administración de la dosis recomendada, la apalutamida alcanzó el estado estacionario después de 4 semanas y la relación de acumulación media fue de aproximadamente 5 veces. Apalutamida C

maxfue de 6,0 mcg/mL (1,7) y el AUC fue de 100 mcg∙h/mL (32) en estado estacionario. Las fluctuaciones diarias en las concentraciones plasmáticas de apalutamida fueron bajas, con una relación pico-valle media de 1,63. Se observó un aumento en la depuración aparente (CL/F) con la administración repetida, probablemente debido a la inducción del propio metabolismo de la apalutamida. El efecto de autoinducción probablemente alcanzó su máximo a la dosis recomendada porque la exposición a la apalutamida en el rango de dosis de 30 a 480 mg es proporcional a la dosis.

El metabolito activo principal N-desmetilapalutamida C

maxfue de 5,9 mcg/mL (1,0) y el AUC fue de 124 mcg∙h/mL (23) en estado estacionario después de la dosis recomendada. La N-desmetilapalutamida se caracterizó por un perfil de concentración-tiempo plano en estado estacionario con una relación pico-valle media de 1,27. La relación AUC metabolito/fármaco original media para la N-desmetilapalutamida después de la administración de dosis repetidas fue de 1,3. Con base en la exposición sistémica, la potencia relativa y las propiedades farmacocinéticas, la N-desmetilapalutamida probablemente contribuyó a la actividad clínica de la apalutamida.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas macho, se administró apalutamida por sonda gástrica a dosis de 5, 15 y 50 mg/kg/día. Apalutamida aumentó la incidencia de adenoma de células intersticiales de Leydig en los testículos a dosis ≥ 5 mg/kg/día (0,2 veces la exposición humana basada en AUC). Se considera que los hallazgos en los testículos están relacionados con la actividad farmacológica de apalutamida. Las ratas se consideran más sensibles que los humanos al desarrollo de tumores de células intersticiales en los testículos. La administración oral de apalutamida a ratones transgénicos rasH2 machos durante 6 meses no provocó un aumento de la incidencia de neoplasias a dosis de hasta 30 mg/kg/día.

Apalutamida no indujo mutaciones en la prueba de reversión de mutación bacteriana (Ames) y no fue genotóxico en ninguna de las pruebas de aberración cromosómica

in vitroo en la prueba de micronúcleos de médula ósea de rata

in vivoo en la prueba de cometa de rata

in vivo.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas macho (hasta 26 semanas) y perros (hasta 39 semanas), se observó atrofia de la glándula prostática y las vesículas seminales, aspermia/hipospermia, degeneración tubular y/o hiperplasia o hipertrofia de las células intersticiales en el sistema reproductivo a ≥ 25 mg/kg/día en ratas (1,4 veces la exposición humana basada en AUC) y ≥ 2,5 mg/kg/día en perros (0,9 veces la exposición humana basada en AUC).

En un estudio de fertilidad en ratas macho, se observó una disminución en la concentración y motilidad de los espermatozoides, un aumento en la morfología anormal de los espermatozoides, tasas de copulación y fertilidad más bajas (al emparejarse con hembras no tratadas) junto con una reducción del peso de las glándulas sexuales secundarias y el epidídimo después de 4 semanas de dosificación a ≥ 25 mg/kg/día (0,8 veces la exposición humana basada en AUC). Se observó una reducción en el número de fetos vivos debido a un aumento de la pérdida pre y/o postimplantación después de 4 semanas de administración de 150 mg/kg/día (5,7 veces la exposición humana basada en AUC). Los efectos en las ratas macho fueron reversibles después de 8 semanas desde la última administración de apalutamida.

TITAN (NCT02489318): Cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (mCSPC)

TITAN fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multinacional en el que 1052 pacientes con mCSPC fueron aleatorizados (1:1) para recibir ERLEADA por vía oral a una dosis de 240 mg una vez al día (N=525) o placebo una vez al día (N=527). Todos los pacientes en el ensayo TITAN recibieron un análogo de la GnRH concomitante o se habían sometido previamente a una orquiectomía bilateral. Los pacientes se estratificaron por puntuación de Gleason en el momento del diagnóstico, uso previo de docetaxel y región del mundo. Los pacientes con mCSPC de alto y bajo volumen fueron elegibles para el estudio. El alto volumen de la enfermedad se definió como metástasis que afectaban a las vísceras con 1 lesión ósea o la presencia de 4 o más lesiones óseas, al menos 1 de las cuales debía estar en una estructura ósea más allá de la columna vertebral y los huesos pélvicos.

Los siguientes datos demográficos de los pacientes y las características basales de la enfermedad estaban equilibrados entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 68 años (rango 43–94) y el 23% de los pacientes tenían 75 años o más. La distribución racial fue 68% caucásica, 22% asiática y 2% negra. El sesenta y tres por ciento (63%) de los pacientes tenían enfermedad de alto volumen y el 37% tenían enfermedad de bajo volumen. El dieciséis por ciento (16%) de los pacientes se habían sometido previamente a cirugía, radioterapia de la próstata o ambas. La mayoría de los pacientes tenían una puntuación de Gleason de 8 o superior (67%). El sesenta y ocho por ciento (68%) de los pacientes recibieron tratamiento previo con un antiandrógeno (bicalutamida, flutamida o nilutamida). Todos los pacientes, excepto uno del grupo placebo, tenían una puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) de 0 o 1 al inicio del estudio.

Las principales medidas de resultado de eficacia del estudio fueron la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión radiográfica (SLP). La supervivencia libre de progresión radiográfica se basó en la evaluación del investigador y se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión radiográfica de la enfermedad o la muerte. La progresión radiográfica de la enfermedad se definió por la identificación de 2 o más nuevas lesiones óseas en una gammagrafía ósea con confirmación (criterios del Grupo de Trabajo 2 sobre Cáncer de Próstata) y/o progresión de la enfermedad en tejidos blandos.

Se demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG y la SLP en los pacientes aleatorizados para recibir ERLEADA en comparación con los pacientes aleatorizados para recibir placebo. Los resultados de la SG se basan en un análisis de eficacia intermedio preespecificado. Se realizó un análisis actualizado de la SG en el momento del análisis final del estudio, cuando se observaron 405 muertes. El tiempo medio de seguimiento fue de 44 meses. El 39% de los pacientes del grupo placebo pasaron a recibir ERLEADA. Los resultados de eficacia de TITAN se resumen en la Tabla 5 y las Figuras 1 y 2.

Se observó una mejora consistente en la rPFS en los siguientes subgrupos de pacientes: volumen de la enfermedad (alto vs bajo), uso previo de docetaxel (sí o no) y puntuación de Gleason en el momento del diagnóstico (≤7 vs. >7).

Se observó una mejora consistente en la OS en los siguientes subgrupos de pacientes: volumen de la enfermedad (alto vs bajo) y puntuación de Gleason en el momento del diagnóstico (≤7 vs. >7).

El tratamiento con ERLEADA dio lugar a un retraso estadísticamente significativo en el inicio de la quimioterapia citotóxica (HR = 0,39, IC del 95% = 0,27, 0,56; p < 0,0001).

Figura 1: Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia global (OS) actualizada; Población con mCSPC con intención de tratar (TITAN)

Figura 2: Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS); Población con mCSPC con intención de tratar (TITAN)

SPARTAN (NCT01946204): Cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (CnPRCm)

SPARTAN fue un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado (2:1), controlado con placebo en el que 1207 pacientes con CnPRCm fueron aleatorizados (2:1) para recibir ERLEADA por vía oral a una dosis de 240 mg una vez al día (N=806) o placebo una vez al día (N=401). Todos los pacientes del ensayo SPARTAN recibieron un análogo de la GnRH concomitante o se sometieron a una orquiectomía bilateral. Los pacientes se estratificaron según el tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (TDA-PSA), el uso de agentes ahorradores de hueso y la enfermedad locorregional. Los pacientes debían tener un TDA-PSA ≤ 10 meses y confirmación de enfermedad no metastásica mediante revisión central independiente ciega (RCIC). Los resultados del PSA se cegaron y no se utilizaron para la interrupción del tratamiento. Los pacientes aleatorizados a cualquiera de los brazos interrumpieron el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad radiográfica confirmada por RCIC, progresión solo locorregional, inicio de un nuevo tratamiento, toxicidad inaceptable o retirada.

Los siguientes datos demográficos de los pacientes y las características basales de la enfermedad estaban equilibrados entre los brazos de tratamiento. La mediana de edad fue de 74 años (rango 48–97) y el 26 % de los pacientes tenían 80 años o más. La distribución racial fue del 66 % de raza blanca, el 12 % de asiáticos y el 6 % de raza negra. El setenta y siete por ciento (77 %) de los pacientes de ambos brazos de tratamiento se habían sometido previamente a cirugía o radioterapia de próstata. La mayoría de los pacientes tenían una puntuación de Gleason de 7 o superior (78 %). El quince por ciento (15 %) de los pacientes presentaban ganglios linfáticos pélvicos de <2 cm al inicio del estudio. El setenta y tres por ciento (73 %) de los pacientes habían recibido tratamiento previo con un antiandrógeno; el 69 % de los pacientes habían recibido bicalutamida y el 10 % de los pacientes habían recibido flutamida. Todos los pacientes tenían una puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) de 0 o 1 al inicio del estudio.

La principal medida de resultado de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de metástasis (SLM), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el momento de la primera evidencia de metástasis a distancia confirmada por RCIC, definida como nuevas lesiones óseas o de tejidos blandos o ganglios linfáticos agrandados por encima de la bifurcación ilíaca, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero. Las variables principales de eficacia adicionales fueron el tiempo hasta la metástasis (TTM), la supervivencia libre de progresión (SLP), que también incluye la progresión locorregional, el tiempo hasta la progresión sintomática, la supervivencia global (SG) y el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica.

Se demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLM y la SG en los pacientes aleatorizados para recibir ERLEADA en comparación con los pacientes aleatorizados para recibir placebo. La variable principal de eficacia (SLM) se vio respaldada por mejoras en el TTM y la SLP. El análisis final de la SG y el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica se realizó 32 meses después del análisis de la SLM, el TTM y la SLP. Los resultados de eficacia de SPARTAN se resumen en la Tabla 6 y las Figuras 3 y 4.

Se observaron resultados consistentes para la MFS en todos los subgrupos de pacientes, incluidos el PSADT (≤ 6 meses o > 6 meses), el uso de un agente ahorrador de hueso previo (sí o no) y la enfermedad locorregional (N0 o N1).

El tratamiento con ERLEADA dio lugar a un retraso estadísticamente significativo en el inicio de la quimioterapia citotóxica [HR = 0,63 (IC del 95%: 0,49, 0,81), p=0,0002].

Figura 3: Curva de supervivencia libre de metástasis (MFS) de Kaplan-Meier en SPARTAN (nmCRPC)

Figura 4: Curva de supervivencia global (SG) de Kaplan-Meier en SPARTAN (nmCRPC)

Almacenamiento y manipulación

Conservar a una temperatura de 20 °C a 25 °C (68 °F a 77 °F); se permiten excursiones de temperatura de 15 °C a 30 °C (59 °F a 86 °F)

[ver USP Temperatura ambiente controlada].

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad. No deseche el desecante.

Eventos cerebrovasculares e isquémicos cardiovasculares

• Informe a los pacientes que ERLEADA se ha asociado con eventos cerebrovasculares e isquémicos cardiovasculares. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si se presenta algún síntoma que sugiera un evento cardiovascular o cerebrovascular

  [consulte

  Advertencias y precauciones (5.1)]

  .

Caídas y fracturas

• Informe a los pacientes que ERLEADA se asocia con una mayor incidencia de caídas y fracturas

  [consulte

  Advertencias y precauciones (5.2,

  5.3)]

  .

Convulsiones

• Informe a los pacientes que ERLEADA se ha asociado con un mayor riesgo de convulsiones. Hable sobre las afecciones que pueden predisponer a las convulsiones y los medicamentos que pueden reducir el umbral convulsivo. Aconseje a los pacientes sobre el riesgo de realizar cualquier actividad en la que una pérdida repentina del conocimiento pueda causarles daños graves a ellos mismos o a otras personas. Informe a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica de inmediato si experimentan una convulsión

  [consulte

  Advertencias y precauciones (5.4)]

  .

Reacciones adversas cutáneas graves (SCAR)

• Informe a los pacientes que ERLEADA se ha asociado con SCAR (incluidos SJS/TEN y DRESS), que pueden ser mortales o potencialmente mortales. Aconseje a los pacientes que dejen de tomar ERLEADA y que se comuniquen con su proveedor de atención médica o que busquen atención médica de inmediato si experimentan signos o síntomas de SCAR

  [consulte

  Advertencias y precauciones (5.5)]

  .

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis

• Informe a los pacientes sobre los riesgos de EPI/neumonitis mortales o potencialmente mortales. Aconseje a los pacientes que dejen de tomar ERLEADA y que se comuniquen con su proveedor de atención médica o que busquen atención médica de inmediato si presentan síntomas respiratorios nuevos o que empeoran

  [consulte

  Advertencias y precauciones (5.6)]

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Erupción cutánea

• Informe a los pacientes que ERLEADA se asocia con erupciones cutáneas y que informen a su proveedor de atención médica si desarrollan una erupción cutánea

  [consulte

  Reacciones adversas (6.1,

  6.2)]

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Dosificación y administración

• Informe a los pacientes que reciben tratamiento concomitante con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que deben mantener este tratamiento durante el curso del tratamiento con ERLEADA.
• Indique a los pacientes que tomen su dosis a la misma hora todos los días (una vez al día). ERLEADA puede tomarse con o sin alimentos. Cada comprimido debe tragarse entero. No triture ni parta los comprimidos

  [consulte

  Dosificación y administración (2.1)]

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• Indique a los pacientes que no puedan tragar los comprimidos enteros que sigan las instrucciones para la concentración prescrita de los comprimidos de ERLEADA para conocer los métodos alternativos de administración, incluida la administración a través de una sonda de alimentación

  [consulte

  Dosificación y administración (2.3)]

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• Informe a los pacientes que, en caso de que olviden una dosis diaria de ERLEADA, deben tomar su dosis normal tan pronto como sea posible el mismo día y volver a su horario normal al día siguiente. El paciente no debe tomar comprimidos adicionales para compensar la dosis olvidada

  [consulte

  Dosificación y administración (2.1)]

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Toxicidad embriofetal

• Informe a los pacientes que ERLEADA puede ser perjudicial para el feto en desarrollo. Aconseje a los pacientes varones con parejas femeninas con potencial reproductivo que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de ERLEADA. Aconseje a los pacientes varones que utilicen preservativo si mantienen relaciones sexuales con una mujer embarazada

  [consulte

  Advertencias y precauciones (5.7)]

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Infertilidad

• Aconseje a los pacientes varones que ERLEADA puede afectar a la fertilidad y que no donen esperma durante el tratamiento ni durante los 3 meses posteriores a la última dosis de ERLEADA

  [consulte

  Uso en poblaciones específicas (8.3)]

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